DE2000339B

DE2000339B - Isochinolinderivate

Info

Publication number: DE2000339B
Authority: DE
Inventors: Eberhard Dipl.-Chem. Dr.; Griss Gerhart Dipl.-Chem. Dr.; Grell Wolfgang Dipl.-Chem. Dr.; Kleemann Manfred DipL-Chem. Dr.; 7950 Biberach Kutter
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG

Description

Die Patentanmeldung P 19 19 570.1-44 betrifft Isochinolinderivate der allgemeinen Formel

H,C

C/XTo

klin. Biochemie, 7, Heft 6 [1969]) nach der Hexokinasemethode (Phosphorylierung der Glucose mit ATP zu Glucose-6-phosphat, danach Reduktion mit Glucose-6-phosphatdehydrogenase zu Gluconat-6-phosphat, die Messung des gleichzeitig aus NADP entstehenden NADPH₂ erfolgte photometrisch bei 334 nm).

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

SO₇-NH-CO-NHR,

. in der R₁ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und R₂ den Cyclohexyl- oder Adamantyl-(l)-rest darstellt, und ihre Alkalimetallsalze. Diese Verbindungen zeichnen sich durch eine sehr gute blutzuckersenkende Wirkung in niederen Dosen und durch eine geringe Toxizität aus.

Es wurde nun gefunden, daß Isochinolinderivate der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen niederen Alkoxyrest bedeutet und R₂ wie oben definiert ist, und deren Alkalisalze die gleichen wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften aufweisen; überdies weisen sie wie die Verbindungen der Patentanmeldung P 19 19 570.1-44 nur geringe Nebenwirkungen auf den Blutdruck auf.

Die Verbindungen

Substanz	Mindest effektive Dosis mg/kg p.o.	Blutzuckersenkung in mg	Toxizität
A	0,20	-10
B	0,62	-10 bis -15
C	0,62	-20
D	0,62	-20
E	0,62	-10
F	0,31	-2 bis -6
G	10,0	-20
	Akute

A = N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxyl,2,3,4-tetrahydro -1,3 - dioxo - 4,4 - dimethyl - isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff,

B = N-Adamantyl-(l)-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3-4-tetrahydro-l,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthylJ-benzolsulfonyl}-harnstoff,

C = N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-äthoxy-l,2,3,4-tetrahydro -1,3 - dioxo - 4,4 - dimethyl - isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff,

D = N-Adamantyl-(l)-N'-{4-[2-(7-äthoxy-l,2,3,4-tetrahydro -1,3 - dioxo - 4,4 - dimethyl - isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff,

E = N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-isopropoxy-1,2,3, 4-tetrahydro-l,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff,

F = N-Cyclohexyl-N^/-{4-[2-(7-n-butoxy-l,2,3,4-tetrahydro -1,3 - dioxo - 4,4 - dimethyl - isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff

wurden auf ihre blutzuckersenkende Wirkung im Vergleich zu

G = N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-n-propyl-harnstoff

untersucht.

Die Bestimmung der mindestens effektiven peroralen Dosis und der hierbei auftretenden Blutzuckersenkung (in mg%) wurde an männlichen Ratten (gefüttert) mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 180 g durchgeführt. Die Natriumsalze der Substanzen A bis G wurden in Methylcellulose suspendiert, mittels Schlundsonde peroral appliziert, und die Blutentnahme erfolgte stündlich aus dem Schwanz (pro Probe 20 μΐηΐ).

Die Bestimmung des Glucdsegehalts geschieht automatisch am Technicon-Äutoanalyzer (s. U. Harding, G. Heinzel, Zeitschrift f. klin. Chem. und Die akute intravenöse Toxizität der Verbindungen A bis G wurde an Gruppen zu je 10 weißen, wachen Mäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht von 18 bis 25 g bestimmt. Hierbei wurden die Substanzen Tieren verabreicht, die 16 Stunden nüchtern waren.

Jede Verbindung wurde mindestens in vier Dosierungen mit je 10 Tieren/Dosis geprüft. Hierzu wurden die Natriumsalze in Ο,ΟΙη-Natronlauge gelöst und während 30 Sekunden 0,2 ml/10 g Körpergewicht der Lösung in die Schwanzvene injiziert. Die DL₅₀, die Dosis, bei deren intravenöser Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 7 Tagen verstarben, wurde nach der Methode von Licht field und WiI-c ο χ ο η bestimmt:

Substanz	DL₅₀ mg/kg i.v.
A	300
B	212
C	292
D	196
E	285
F	305
G	400

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung eines Sulfonamids der allgemeinen Formel

CH,

N — CH,- CH,-n

SO₂-NH₂

in der R₁ einen niederen Alkoxyrest bedeutet, Vorzugs-

weise eines Alkalisalzes hiervon, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

= C = N-R,

III

Die Reaktion wird in der Weise durchgeführt, daß ein Sulfonamid der allgemeinen Formel II zunächst in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid, Aceton oder N-Methylpyrrolidon, gelöst wird, mit einer starken wasserfreien Base, z. B. mit einem Alkoholat, wie Kalium-tert.-butylat, einem Alkalihydrid oder Alkalihydroxyd, in das jeweilige Alkalisalz übergeführt wird und anschließend unter Kühlung ein Isocyanat der Formel III zugefügt wird. Die Reaktion wird dann bei niederen oder mäßig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen —5 und +5⁰C, zu Ende geführt.

Die erhaltenen Alkoxyverbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ihre Alkalisalze übergeführt werden.

Die Sulfonamide der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu, sie können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen und von anderen am Amidstickstoff substituierten Derivaten verwendet werden.

Sie lassen sich durch Kondensation von 4-Aminosulfonyl-2-phenyl-äthylamin mit einem 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-7-alkoxy-isochroman-dion-(l,3) herstellen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in Xylol, und bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels am Wasserabscheider.

Die l^^-Tetrahydro^^-dimethyl^-alkoxy-isochroman-dione-(l,3) lassen sich durch Alkylierung des l,4,4-Trimethyl-7-hydroxy-isochinolin-dions-(l,3), anschließendes Erhitzen mit wäßriger Natronlauge unter Rückfluß und nachfolgendes Ansäuern herstellen.

Das 2,4,4 - Trimethyl - 7 - hydroxy - isochinolin - dion-(l,3) läßt sich seinerseits durch Nitrierung von 2,4,4-Trimethyl-isochinolin-dion-(l,3), durch anschließende katalytische Reduktion der Nitrogruppe, Diazotierung und Verkochen der entstandenen Diazoniumverbindung darstellen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Isocyanate der allgemeinen Formel III sind lieteraturbekannt.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

a) l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-(4-aminosulfonyl-2-phenäthyl)-
7-methoxy-isochinolin-dion-( 1,3)

b) N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-

l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dioxo-4,4-dimethyl-

isochinolin-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}harnstoff

32,2 g 1,2,3,4- Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-(4-aminosulfonyl - 2 - phenäthyl) - 7 - methoxy - isochinolin - dion-(l,3) werden in 700 ml Dimethylformamid gelöst, 9,1 g Kalium-tert.-butylat zugegeben und unter Eiskühlung 14,9 g Cyclohexylisocyanat zugetropft. Anschließend wird weitere 5 Stunden unter Eiskühlung gerührt und die Reaktionsmischung über Nacht bei — 2° C stehengelassen. Anschließend wird mit Wasser versetzt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und das Filtrat nach weiterem Versetzen mit Wasser mit 2 η-Salzsäure angesäuert. Es fällt ein schmieriges Produkt aus, welches nach Aufkochen in Methanol kristallin wird.

Ausbeute: 26 g (85% der Theorie); F. 180 bis 182° C. 10,5g N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3, 4-tetrahydro-l,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolin-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff werden in 500 ml Aceton gelöst und bei —5 bis 0⁰C die stöchiometrische Menge Natriumäthylat, gelöst in 20 ml Äthanol, langsam zugetropft. Man erhält 10,1 g (91% der Theorie) N - Cyclohexyl - N' - {4 - [2 - (7 - methoxy -1,2,3,4 - tetrahydro-l,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolin-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff-Natriumsalz als farblose Kristalle, die ab 160⁰C sintern.

B e i s ρ i e 1 2

\ N-Adamantyl-(l)-N'-{4-[2-(7-methoxy-

lAS^-tetrariydro-l^-dioxo^^-dimethylisochinolin-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff 35

Hergestellt aus l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2 - (4 - aminosulfonyl - 2 - phenäthyl) - 7 - methoxy - isochinolin-dion-(l,3) und Adamantyl-(l)-isocyanat analog Beispiel 1 b); Ausbeute: 71% der Theorie; Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 235 bis 238°C.

Beispiel 3

N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-äthoxy-l,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolin-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff

Hergestellt aus l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-(4-aminosulfonyl-2-phenäthyl)-7-äthoxy-isochino- lin-dion-(l,3) [F. 149°C, hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-7-äthoxy-isochroman-dion-(l,3) und 4-Aminosulfonyl-2-phenäthylamin analog Beispiel 1 a)] und Cyclohexylisocyanat analog Beispiel Ib); F.: 90⁰C; Ausbeute: 79% der Theorie; Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 175°C.

6o

chroma'n-dion-(l,3) (F. 95 bis 97°C) und 2,53 g 4-Aminosulfonyl-2-phenäthylamin werden in 150 ml Xylol 2 Stunden am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und der Rückstand aus n-Propanol unter Aktivkohlezusatz umkristallisiert.
Ausbeute: 2,9 g (58% der Theorie); F. 203 bis 205°C.

Beispiel 4

N-Adamantyl-(l)-N'-{4-[2-(7-äthoxy-

l^S^-tetraliydro-l^-dioxo^^-dimethyl-

isochinolin-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff

Hergestellt aus l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-(4-aminosulfonyl-2-phenäthyl)-7-äthoxy-isochino- lin-dion-(l,3) und Adamantyl-(l)-isocyanat analog Beispiel Ib); F.: 107⁰C; Ausbeute: 71% der Theorie; Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 225°C.

Beispiel 5
N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-isopropoxy-

isochinolin-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff

Hergestellt aus l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2 - (4 - aminosulfonyl - 2 - phenäthyl) - 7 - isopropoxy - isochinolin-dion-(1,3) [F.: 154° C, hergestellt aus 1,2,3,4 - Tetrahydro - 4,4 - dimethyl - 7 - isopropoxy - isochroman-dion-(l,3) und 4-Aminosulfonyl-2-phenyläthylamin analog Beispiel Ia)] und Cyclohexylisocyanat analog Beispiel 1 b); F.: 124° C; Ausbeute: 67% der Theorie; Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 183⁰C.

B eispiel 6 . *5

N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-n-butoxy-

isochinolin-(2))-äthyl]-benzosulfonyl}-harnstoff

20

Hergestellt aus l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2 - (4 - aminosulfonyl - 2 - phenäthyl) - 7 - η - butoxy - isochinolin - dion - (1,3) -[F.: 107⁰C, hergestellt aus 1,2,3,4 - Tetrahydro - 4,4 - dimethyl - 7 - η - butoxy - isochroman-dion-(l,3) und 4-Aminosulfonyl-2-phenäthylamin analog Beispiel Ia)] und Cyclohexylisocyanat analog Beispiel Ib); F.: 95°C; Ausbeute: 15% der Theorie.

Claims

Patentansprüche:
1. Isochinolinderivate der allgemeinen Formel

H,C CH

SO₂ — NH — CO — NHR₂

in der R₁ einen niederen Alkoxyrest und R₂ den Cyclohexyl- oder Adamantyl-(l)-rest bedeutet, und deren Alkalisalze.
2. N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro -1,3- dioxo - 4,4 - dimethyl-isochinolin - (2))-' äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff und dessen Alkalisalze.
3.N- Adamantyl - (1) - N' - {4 - [2 - (7 - methoxy-1,2,3,4 - tetrahydro -1,3 - dioxo - 4,4 - dimethyl - isochinolin-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff und dessen Alkalisalze.