DE2419198C3 - Benzolsulfonylharnstoffe und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Diabetes - Google Patents

Benzolsulfonylharnstoffe und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Diabetes

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Description

worin R S-Chlor^-methoxy-S-pyridyl oder 5-Brom-2-methoxy-3-pyridyl ist und R' Cyclohexyl ist, und die Basensalze davon mit pharmakologisch geeigneten Kationen.
2. Verwendung der Benzolsulfonylharnstoffe nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von Diabetes.
Erfindungsgegenstand sind die durch den Anspruch gekennzeichneten Benzolsulfonylharnstoffe und ihre Verwendung zur Bekämpfung der Diabetes.
Es sind auf dem Gebiet der organischen medizinischen Chemie viele Versuche unternommen worden, neue und bessere orale hypoglykämiscfte Mittel zu gewinnen. Größtenteils bestanden diese Bemühungen hauptsächlich in der Herstellung und dem Testen zahlreicher neuer und bisher nicht erhältlichen organischer Verbindungen, insbesondere auf dem Gebiet der Sulfonylharnstoffe und der zahlreichen !^guanidinderivate. Bei der Suche nach noch neueren und besseren oralen hypoglykanischen Mitteln ist jedoch weit weniger über die Aktivität von verschiedenen substituierten Carboxamidobenzosulfonylharnstoffen, wie solchen, die sich von bestimmten heterocyclischen Monocarbonsäure ableiten, bekannt, z. B. beschreibt die belgische Patentschrift 6 67 769 mehrere Acylaminoabkömmlinge von Benzolsulfonylharnstoffen, die einen Pyridinring enthalten und von denen berichtet wird, daß sie als hypoglykämische Mittel wirksam seien, doch besitzt keine dieser vorstehenden erwähnten Verbindungen zur Zeit einen bekannten klinischen Vorteil gegenüber Chlorpropemid oder Tolbutamid, wenn sie zur Behandlung von Diabetes benutzt wird.
Glibenclamid mit der chemischen Bezeichnung N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl]-phenylsulfonal-N'-cyclohexylharnstoff ist als orales Antidiabetikum bekannt. Die Blutplasmakonzentration und die biologische Plasma-Halbwertszeit von Glibenclamid beim Menschen sind jedoch nicht völlig zufriedenstellend.
Ziel der Erfindung sind neue Benzolharnstoffe,
die den Blutzuckerspiegel erheblich zu senken vermögen, in der Terapie als orale hypoglykanische Mittel zur Behandlung von Diabetes geeignet sind und gleichzeitig eine hohe Blutplasmakonzentration und eine lange biologische Plasma-Halbwertszeit zeigen.
Dieses Ziel wird gemäß der Erfindung durch Benzolsulfonylharnstoffe-der allgemeinen Formel
RCONHCH2CH2
-SO2NHCONHR'
worin R 5-Chlor-metnoxy-3-pyridyl oder 5-Brom-2-methoxy-3-pyridyl ist und R' Cyclohexyl ist, und die Basensalze davon mit pharmakologisch geeigneten Kationen erreicht
Die Benzolsulfonylharnstoffe der Erfindung können chemisch auch als 1 -CycIohexyl-3-{4-[2r{5 -örom-2- methoxynicotinamido)äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff (nachfolgend Verbindung 29 097 genannt) und 1-Cyclo hexyl-3-{4-[2-(5-chlor-2-methoxynicotinamido)äthyl]- benzolsulfonylj-harnstoff bezeichnet werden.
Diese Verbindungen besitzen eine starke hypoglykämische Aktivität und vermögen bei oraler Applikation den Blutzuckerspiegel zu senken. Diese Ver- bindungen haben den weiteren Vorteil einer langen Plasma-Halbwertszeit und brauchen daher nur einmal am Tag verabreicht zu werden, wenn sie zur Behandlung von Diabetikern für den vorgesehenen Zweck präventiv benutzt werden.
jo Die im Vergleichsversuch ermittelten Toxizitätswerte von der Verbindung 29 097 und von Glibenclamid bei der Ratte und der Maus und die Werte für die blutdrucksenkende Wirkung dieser beiden Verbindungen bei der Ratte sind wie folgt:
LD»-Maus LDm- Ratte (g/kg) (g/kg)
40 Verbindung 29 097 5
peroral 5
intraperitoneal
Glibenclamid 20
peroral 5,9
45 intraperitoneal
4 4
20 3,75
Im Vergleichsversuch wurde die Wirkung der Verbindung 29 097 und von Glibenclamid auf Glucose-Konzentrationen im Blut bei nuchterr^en Ratten bei intraperitonealer Verabreichung ermittelt. Nachfolgend wird jeweils der Mittelwert von 6 Tieren je Gruppe angegeben.
Behandlungsmittel Blut-Glucose mg % 2 4
Stunden nach Behandlung 69±2 71 ±3
0 I
Kontrolle 71 ±2 71 ±3 37 ±1 41 ±2
Verbindung 29 097 (mg/kg) 42±1 46±2
1.0 69±1 40±1 52±3 54±3
0,5 73±2 42±2 72±2 77±4
0,1 71 ±2 58 ±2
Kontrolle 75±3 73 + 2 4I±1 45±1
Glibenclamid (mg/kg) 35 ± I 44 ±3
1.0 69±3 49±6 59 ±2 59 + 4
0,5 73±4 43 ±2
0.1 71 ±3 66±2
Beim Menschen ermittelten Werte für die Plasma-Konzentrationen und biologischen Halbwertszeiten von der Verbindung29 097 und Glibenclamid sind wie folgt:
Plasma- Biologische
konzentrationen Halbwerts
zeit
(Peak) (nMol/ml) (h)
Verbindung 29 097
5 mg peroral 0.52 ±0,08 4/18
15 mg peroral 3,73 ±1^2 4/14
Glibenclamid
5 mg peroral 0,089 ±0,008 4.8
Bei dem zur Herstellung der neuen Verbindungen der Erfindung angewendeten Verfahren wird die in geeigneter Weise substituierte Sulfonamidverbindung der allgemeinen Formel
a—\ RCONHCH2CH2-f ^-SO2NH2
mit einem organischen Isocyanatreaktionsmittel R'NCO umgesetzt Auf diese Weise wird die entsprechende Benzolsulfonylharnstoffve-bindung gebildet, worin R die oben angegebene Bedeutung hat Diese spezielle Umsetzung wird normalerweise in einem basischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei es am geeignetsten ist, ein aprotisches organisches Lösungsmittel zu verwende;·, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, und zwar vorzugsweise unter Anwendung eines leichten molaren Überschusses von einer Base wie Triethylamin oder Natriumhydrid (in Mineralöl), die dann mit dem organischen Lösungsmittel vermischt werden kann. In der Praxis ist es im allgemeinen vorteilhaft mindestens etwa ein Moläquivalent von dem Isocyanatreaktionsmittel bei der vorstehend angegebenen Umsetzung zu verwenden, wobei die besten Ergebnisse häufig unter Anwendung eines leichten Überschusses davon erzielt werden. Obwohl irgendwelche Temperaturen unter der Rückflußtemperatur zur Durchführung der Reaktion angewendet werden können, ist festgestellt worden, daß es normalerweise in der Praxis am einfachsten ist, erhöhte Temperaturen anzuwenden, um so die erforderliche Reaktionszeit zu verkürzen, die von mehreren Minuten bis zu etwa 24 Stunden reichen kann. Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt leicht aus dem verbrauchten Reaktionsgemisch nach üblicher Art und Weise gewonnen, wie z. B. durch Gießen des Gemisches in überschüssiges Eiswasser, das einen leichten Überschuß Säure, wie z. B. Salzsäure, enthält, wodurch der Benzolsulfonylharnstoff leicht aus der Lösung ausgefällt und nachfolgend durch Saugfiltration isoliert werden kann.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Erfindung enthält die Umsetzung des Benzolfulfonamids in der Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes (wobei dieses entweder als solches verwendet oder in situ gebildet wird) mit einem geeigneten 1,1,3-trisubstiuiierten Harnstoff der allgemeinen Formel (R")2NCONHR', worin R" eine Arylgruppe, wie z. B. Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Nitrophenyl, p-Acetaminophenyl, p-Tolyl, p-Anisyl, «-Napthyl, /?-Napthyl ist. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten polaren organischen Lösungsmittels durchgeführt. Zu typischen organischen Lösungsmitteln für eine solche Verwendung gehören N,N-Dialkylniedr.-alkanolamide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diäthylformamid und Diäthylacetamid, sowie niedrg.-Dialkylsulfoxide, wie B. Dimethylsulfoxid, Diäthylfulfoxid und Di-n-propylsulfoxid. Es ist erwünscht, daß das besagte Lösungsmittel für die Umsetzung in genügender Menge vorhanden ist, um jedes der vorstehend genannten Ausgangsmaterialien zu lösen. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 20° C bis zu etwa 50 150° C innerhalb einer Zeitspanne von etwa einer halben Stunde bis zu etwa 10 Stunden durchgeführt Die angewendeten relativen Mengen der Reaktionsmittel sind derart, daß das Molverhältnis des genannten Benzolsulfonamids zu dem l,l-Diaryl-3-(monosubstituierten)harnstoff am geeignesten in dem Bereich von etwa 1 :1 bis zu etwa 1 :2 liegt Die Isolierung des gewünschten Produkts aus dem Reaktionsgemisch wird dann erreicht, indem zunächst die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und dann erforderlichenfalls der pH-Wert der erhaltenen Lösung auf einen Wert von mindestens etwa 8 eingestellt wird und anschließend die basische wäßrige Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert wird, um das Diarylnebenprodukt (R'^NH sowie kleinere Mengen von unumgesetztem oder überschüssigem Ausgangsmaterial, das möglicherweise noch vorhanden ist, zu entfernen. Die Isolierung des gewünschten Benzolsulfonylharnstoffs aus der basischen wäßrigen Schicht wird dann schließlich durch Zugabe einer ausreichenden Menge einer verdünnten wäßrigen Säure zu der genannten basischen Lösung bewirkt wobei der gewünschte Sulfonylharnstoff aus der Lösung ausfällt.
Die für diese Reaktion erforderlichen beiden Haupt-
)5 ausgangsmaterialientypen, nämlich die Benzolsulfonamide und die l,l-Diaryl-3-(monosubstituierten)harnstoffe, können leicht nach dem Fachmann geläufigen Methoden der organischen Chemie hergestellt werden. Zum Beispiel werden die Benzoli'jlfona.^ide, die neue Verbindungen sind und auch als Ausgangsmaterialien bei dem oben beschriebenen Isocyanatverfahren benutzt werden können, in geeigneter Weise unter Anwendung klassischer Methoden der organischen Synthese, ausgehend von dem bekannten 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid, und unter Weiterführung des Verfahrens nach der im einzelnen in dem experimentellen Teil der Beschreibung beschriebenen Verfahrensweise (vgl. z. B. in dieser Hinsicht die Präparate A bis C), hergestellt. Die l,l-Diaryl-3-(monosubstituierten)harnstof-
>o fe andererseits werden leicht aus gewöhnlichen organischen Reaktionsmitteln unter Anwendung bekannter Standard verfahren hergestellt. Zum Beispiel kann der gewünschte 1,13-trisubstituierte Harnstoff in einfacher Weise durch Behandlung des entsprechenden disubstituierten Carbamylchlorids (R'^NCOCI mit dem geeigneten Amin R'NH2 nach dem allgemeinen von J. F. L. Reudler in Receuil des Travaux des Pays-Bas, Volumen 33, Seite 64 (1914) beschriebenen Verfahren erhalten werden.
bo Dig chemischen Basen, die als Reaktionsmittel zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Basensalze verwendet werden, sind solche, die nicht-toxische Salze mit den hier beschriebenen sauren Benzolsulfonylharnstoffen, wie z.B. l-Cyclohexyl-3-(4-[2-(5-brom-
(T) 2-methoxynicotinamido)äthyl]-benzoIsulfonyl|-harnstoff bilden. Diese speziellen nicht-toxischen Basensalze sind von einer solchen Art, daß die Kationen davon, wie angenommen wird, im wesentlichen nichttoxisch inner-
halb eines großen Bereichs verabreichter Dosen sind. Zu Beispielen für diese Kationen gehören solche von Natrium, Calcium, Magnesium. Diese Salze können leicht hergestellt werden durch einfaches Behandeln der genannten Benzolsulfonylharnstoffe mit einer wäßrigen Lösung der gewünschten pharmakologisch geeigneten Base, d.h. von Oxiden, Hydroxiden oder Carbonaten, die pharmakologisch geeigneten Kationen enthalten, and anschließendes Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck. Die Salze können andererseits auch durch Vermischen von niedr.-alkoholischen Lösungen der genannten sauren Verbindungen und dem gewünschten Alkalialkoxid und anschließendes Eindampfen der erhaltenen Lösung in der vorstehend angegebenen Weise hergestellt werden. In jedem Fall müssen stöchiometrische Mengen von den Reaktionsmitteln angewendet werden, um eine vollständige Umsetzung und dementsprechend eine maximale Ausbeute von dem gewünschten Salzprodukt sicherzustellen.
Wie oben angegeben ist, sind die Benzolsulfonylharnstoffverbindungen der Erfindung in beque-ner Weise für die therapeutische Anwendung als orale hypoglykämische Mittel im Hinblick auf ihre Fähigkeit geeignet, den Blutzuckerspiegel von Diabetikern und Nichtdiabetikern auf einen statistisch Signifikaten Grad zu senken. Zum Beispiel ist festgestellt worden, daß 1-CycIohexyl- ^piJhrjb
sulfonylf-harnstoff (in Form des Natriumsalzes) den Blutzuckerspiegel bei der normalen nüchternen Ratte auf einen statistisch signifikanten Trad senkt, wenn dieses Mittel peroral oder intraperitoneal unter Anwendung von Dosierungen, die in jedem Fall von 0,1 mg/kg bis 5,0 mg/kg reichen, verabreicht wird, und zwar ohne daß irgendwelche Anzeichen von toxischen Nebenwirkungen zu beobachten sind. Die entsprechende 5-ChIorverbindung führt zu ähnlichen Ergebnissen. Ferner können die Verbindungen der Erfindung für die vorgesehenen Zwecke präventiv verabreicht werden, und zwi.r peroral, ohne daß irgendwelche signifikanten ungünstigen Nebenwirkungen bei der Person, der sie mit Dosierungen von etwa 0,05 mg bis etwa 1,0 mg je kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden, auftreten, obwohl bei der Dosierung Abwandlungen erforderlich sein können, und zwar je nach dem Zustand und der individuellen Empfindlichkeit ier zu behandelnden Person und dem besonderen Typ der gewählten oralen Formulierung.
In Verbindung mit der Verwendung der Benzolsulfonylharnstoffver Windungen der Erfindung zur Behandlung von Diabetikern soll festgestellt werden, daß diese Verbindungen entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen verabreicht werden können, und daß eine derartige Verabreichung in Form einer Einzeldosierung als auch einer Mehrfachdosierung erfolgen kann. Im spezielleren können die neuen Verbindungen der Erfindung in einer Vielfalt von unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, d. h. sie können mit zahlreichen pharmazeutisch geeigneten inerten Trägerstoffen in der Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pillen, harten Kandies, Pulvern, wäßrigen Suspensionen, Elixieren, Sirups kombiniert werden. Zu solchen Trägerstoffen gehören feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Mittel und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel. Außerdem können solche oralen pharmazeutischer. Mittel in geeigneter Weise gesüßt und/oder aromatisiert werden, und zwar mit zahlreichen Mitteln des Typs, der üblicherweise gerade für einen solchen Zweck benutzt wird. Im allgemeinen sind die therapeutisch wirksamen Verbindungen der Erfindung in solchen Dosierungsformen in Konzentrationen von etwa 0,5Gew.-% bis etwa 90 Gew.-% des gesamten Mittels vorhanden, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um die gewünschte Dosierungseinheit zur Verfugung zu stellen.
Für die Zwecke der oralen Verabreichung können
ίο Tabletten, die verschiedene Exzipientien, wie z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, enthalten, zusammen mit verschiedenen Zerteilungshilfsmitteln, bzw. Zerfallmitteln, wie z.B. Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten, gemeinsam mit Bindemitteln, wie z. B. polyvinylpyrrolidon, Gelatine und Akaziengummi, angewendet werden. Außerdem sind Schmiermittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylfuifat und Talk häufig für Tablettierungszwecke sehr geeignet Feste M'ftel bzw. Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weichen oder gehärteten Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugten Materialien in diesem Zusammenhang gehören außerdem die Polyäthylenglyko-Ie hohen Molekulargewichts. Wenn wäßrige Suspensionen und der Elixiere für die orale Verabreichung erwünscht sind, kann der erforderlich wirksame Bestandteil mit verschiedenen SüßmiUe'n oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und gegebenenfalls Emulgiermitteln und/oder Suspendiermitteln sowie auch mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin kombiniert werden. ...
Die Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung als hypoglykämische Mittel wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, den Blutzuckerspiegel bei der normalen nüchternen Ratte nach einem Test nach der von M. S. Hoffmann beschriebenen Methode,wie sie in dem Journal of Biological Chemistry, Volumen 120, Seite 51
(1937) angegeben ist, zu senken. Die letztere Methode mißt direkt die Glukosemenge in dem Blut zu irgendeinem bestimmten Zeitspunkt, und von diesem Zeitpunkt an kann die maximale prozentuale Senkung des Blutzuckers leicht berechnet und ah hypoglykämisehe Wirksamkeit per se angegeben werden. Auf diese Weise zeigen die Benzolsulfonylharnstoffverbindungen der Erfindung eine erhebliche Senkung des Blutzuckerspiegels von nichtanästhesierten Ratten bei einer Verabreichung der Mittel in Dosen von nur 0,1 mg/kg.
Präparat A
Eine Suspension von 10 g (0,065 Mol) 2-Methoxynicotinsäure in 750 ml Wasser wurde mit Chlorgas durch einblasen eines molaren Überschusses davon in das genannte wäßrige Gemisch unter Rühren desselben behandelt, während letzteres bei Raumtemperatur (etwa 250C) während der gesamten Zugabe gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe (diese Verfahrensstufe erforderte annähernd 30 Minuten) wurde die gebildete ausgefallene feste Substanz durch Filtrieren entfernt und anschließend bis zu einem konstanten Gewicht an der Luft getrocknet. Es wurden 10,2 g (84%) reine 5-Chlor-2-methoxynicotinsäure (F.: 149—1500C) erhalten.
Analyse für C7H6CINO3:
Berechnet:C=44,84, H =
gefunden: C = 44,99, H =
= 3,22, N = 7,40;
= 3,33, N = 7,56.
Einer Suspension von 3,76 g (0,02 Mol) 5-Chlor-2-methoxynicotinsäure in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 100 ml Thionylchlorid in einer Portion zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde dann auf einem Dampfbad für 90 Minuten am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung dieser Verfahrensstufe wurde die so erhaltene klare Lösung abgekühlt und dann im Vakuum bei Raumtemperatur konzentriert, wobei als Rückstand ein Öl erhalten wurde. Das vorhandene überschüssige Thionylchlorid wurde dann in der gleichen Weise, wie es bei dem Präparat A für die Bildung von 2-Methoxynicotincylchlorid angegeben ist, entfernt mit der Ausnahme jedoch, daß dieses Mal nur 100 ml Benzol zugegeben wurden (d. h. während jeder Reinigungsstufe). Die Ausbeute von reinem 5-Chlor-2-methoxynicotinoylchlorid, das als zurückbleibendes Produkt erhalten wurde, war in diesem besonderen Fall quantitativ.
Eine Lösung, die aus 4,74 g (0,02 Mol) 5-Chlor-2-methoxynicotinoylchlorid, gelöst in 75 ml Chloroform bestand, und eine Lösung von 5,1 g (0,048 Mol) Natriumcarbonat in 45 ml Wasser wurden gleichzeitig tropfenweise zu 4,74 g (0,02 Mol) 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamidhydrochlorid, gelöst in 30 ml Wasser, das außerdem 3,4 g (0,032 Mol) Natriumcarbonat enthielt, gegeben. Während der gesamten Zugabe wurde stark gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch noch wei'?r bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die gebildete ausgefallene feste Substanz direkt durch Saugfiltration gewonnen, an der Luft bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet und dann aus Acetonitril-Methanol umkristallisiert. wobei 5,43 g (73%) reines 4-[5-Chlor-2-methoxynicotinamido)äthyl]benzolsulfonamid (F.: 210-2110C) erhalten wurden.
Analyse für CnH16CIiN)O4S:
Berechnet:C = 48.71. H = 4,36, N = 11.36,
gefunden: C = 48.85. H =4.41, N= 11,51.
Präparat B
Eine Suspension von 15,3 g (0.10 Mol) 2-Methoxynicoiinsaure in 500 mi Wasser wurde mil i 7,6 g (0,i i iviui) flüssigem Brom behandelt, und das erhaltene Gemisch wurde auf 45 —500C für 70 Minuten erwärmt. Beim Abkühlen auf O0C wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten, der anschließend durch Saugfiltration isoliert und an der Luft bis zu konstanten Gewicht getrocknet wurde. Durch Umkristallisieren des letzteren Materials aus Äthylacetat-n-Hexan wurden 15,5 g (67%) reines 5-Brom-2-methoxynicotinsäure (F.: 158,5—160°C erhalten.
Analyse für C7H6BrNO3:
Berechnet: C = 36,24, H = 2,61, N=6,04;
gefunden: C = 3639, H = 2,75, N = 5,85.
Zu einer Suspension von 15,4 g (0,067 Mol) 5-Brom-2-methoxynicotinsäure in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 200 ml Thionylchlorid in einer Portion zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde dann in genau der gleichen Weise, wie es oben bei dem Präparat B für die Herstellung der betreffenden 5-Chlorverbindung beschrieben ist, behandelt In diesem speziellen Fall bestand das entsprechende erhaltene Endprodukt aus 5-Brom-2-methoxynicotinoylchlorid und war die Ausbeute nahezu quantitativ.
Eine Lösung, bestehend aus 16,7 g (0,067 Mol) 5-Brom-2-methoxynicotinoylchlorid, gelöst in 200 ml Chloroform, und eine Lösung von 14,2 g (0,134 Mol) Natriumcarbonat in 100 ml Wasser wurden gleichzeitig tropfenweise zu 15.8 g (0.067 Mol) 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid, gelöst in 100 ml Wasser, das außerdem 14,2 g Natriumcarbonat enthielt, gegeben.
> Während der gesamten Zugabe wurde stark gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt. Zu diesem Zeitpunkt dann wurde der gebildete feste Niederschlag direkt durch Saugfiltration isoliert, an der Luft bis zu κι einem konstanten Gewicht getrocknet und anschließend aus Acetonitril-Methanol umkristallisiert. Es wurden 16,6 g (60%) reines 4-[2-(5-Brom-2-methoxynicotinamido)äthyl]benzolsulfonamid (F.: 214 —215°C erhalten.
1' Analyse für CH16BrN1O4S:
Berechnet: C = 43,39, H =3.90, N = 10.15;
gefunden: C = 43,79, H = 3,95, N = 10,08.
,„ B e i s ρ i e 1 1
Zu einer gut gerührten (in einem Eisbad gekühlten) Lösung, die aus 2,5 g (0,00675 Mol) 4-[2-(5-Chlor-2-methoxynicotinamido)äthyl]benzolsulfonamid, gelöst in 25 ml trockenem N.N-Dimethyl-Formamid, bestand,
r. wurden 845 mg (0,00675 Mol) Cyclohexylisocyanat und anschließend 324 mg (0,00675 Mol) 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl gegeben. Ein weißer Niederschlag wurde batd gebildet, und es wurde eine heftige Wasserstoffgasentwicklung festgestellt. Das erhaltene Ge-
i(i misch wurde dannn bei 60cC annähernd 17 Stunden gerührt, an welchem Zeitpunkt dann eine Analyse mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) eines aliquoten Teils ergab, daß im wesentlichen eine vollständige Umsetzung stattgefunden hatte. Nach dem Gießen
r. des erschöpften Gemischs in 150 ml wasserfreien Diäthyläther wurde das Natriumsalz des Produkts als weiße feste Substanz ausgefällt und anschließend durch Saugfiltration isoliert.
Der Filterkuchen wurde gut mit Diäthyläther gewa-
4(i sehen und dann in 60 ml Wasser gelöst. Nach dem Ansäuern mit 1-normaler Salzsäure und Extrahieren in
-•.ι c i_i:_n 1— c.i
ΐ»1ν·*» n-ti* I/ ηΚ ta
Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde schließlich eine klare Chloroformlösung des gewünschten Endprodukts erhalten. Durch Eindampfen der letzteren Lösung bis nahe zur Trockne unter vermindertem Druck wurde in einer Ausbeute von 139 g (41.5%) reiner 1-Cyclohexyl-3-|4-[2-(5-chlor-2-methoxynicotinamido)äthyl]benzolsulfonyl}-harnstoff (F.: 175- 176°C) erhalten.
Analyse für C33H27CIN4O5S:
Berechnet:C = 5338, H=5,50, N= 1132;
gefunden: C=53,07, H=5,44, N = 1135.
Beispiel 2
Dem in dem Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde im wesentlichen gefolgt, mit der Ausnahme jedoch, daß 11,5 g (0,0278 Mol) 4-[2-(5-Brom-2-methoxynicotinamido)äthyl]benzolsulfonamid und 3,48 g (0,0278 Mol) Cyclohexylisocyanat in 80 ml trockenem Ν,Ν-methylformamid in Gegenwart von 1,18 g (0,0278 Mol) 57%igem Natriumhydrid in Mineralöl umgesetzt wurden. Außerdem wurde das Reaktionsgemisch bei
fo 65—70° C nur 2 Stunden gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur (etwa 25° C) annähernd 16 Stunden stehengelassen, und zwar unter fortwährendem Rühren.
Auf diese Weise wurde eine Ausbeute von 7,6 g (50%) reinem 1-Cyclohexyl-3-{4-[2-(5-brom-2-methoxynicotinamido)äthyl]benzolsulfonyl)-narnstoff (F.: 183-184° C) erhalten.
Analyse für C22H27BrN4O5S:
Berechnet:C = 48,98, H ==5,05, N = 10,39;
gef/iden: C = 49,06, H = 5,05, N = 10,29.
Beispiel 3
Das Natriumsalz von 1 Cyclohexyl-3-(4-[2-(5-brom-2-methoxynicotinamido)äthyl]-benzoIsulfonyl)-harnstoff wurde durch !.ösen von 4,5 g der genannten Verbindung in 30 ml wasserfreiem Äthanol (d. h. absolutem Alkohol) und anschließendes Zugeben einer äquivalenten Menge (in Mol) von Natriummethoxid (nämlich von 450 mg NaOCH]) zu der genannten alkoholischen Lösung hergestellt. Nach dem tntternen des erhaltenen Niederschlags durch Filtrieren und nachfolgendes Umkristallisieren desselben aus einem Äthanol-Methanol-Gemisch wurde eine Ausbeute von 3,05 g von dem gewünschten Alkalisalz in der Form einer weißen kristallinen festen Substanz (F·".: 250—252°C) erhalten, die in Wasser leicht löslich war.
In gleicher Weise wurden auch das Kalium- und Lithiumsalz sowie auch die Alkalisalze des anderen Benzolsulfonylharnstoffs der Erfindung, der in dem Beispiel 1 beschrieben ist, ergestellt.
Beispiel 4
Ein trockenes festes pharmazeutisches Mittel wurde durch Vermischen der folgenden Materialien in den nachfolgend angegebenen Gewichtsteilen hergestellt:
1 -Cyclohexyl-3-|4-[2-(5-brom-2-methoxynicotinamido)äthyl]-
i .„ι-..ir Μ u .„rf
Nach dem völligen Vermischen der trocknen Zusammensetzung wurden Tabletten aus dem erhaltenen Gemisch gepreßt, wobei jede Tablette eine solche Größe hatte, daß sie 50 mg von dem wirksamen Bestandteil enthielt. Andere Tabletten wurden ebenfalls in gleicher Weise hergestellt, die 2,5, 5, 10 und 25 mg von dem wirksamen Bestandteil enthielten, indem jeweils die geeignete Menge von dem Benzolsulfonylharnstnff verwendet wurde.
Beispiel 5
Die Benzolsulfonylharnstoffendprodukte der Beispiele 1 und 2 wurden auf ihre hypoglykämische Wirksamkeit an Gruppen von 6 männlichen Albinoratten (von denen jede etwa 190 bis 240 g wog) vom Sprague-Dawley-Stamm getestet. Bei diesem Versuch wurde nicht anästhesiert. Die Ratten wurden vor der Verabreichung der Mittel etwa 18 bis 24 Stunden nüchtern gehalten, dann wurde eine Blutprobe aus der Schwanzvene von jedem Tier entnommen und wurde die Testverbindung intraperitoneal (als Lösung in Form des Natriumsalzes in 0,9°/oiger physiologischer Kochsalzlösung) in Dosen von 1,0, 0,5 und 0.1 mg/kg appliziert. Weitere Blutproben wurden dann in 1-, 2- und 4-Sunden-lntervallen von der Verabreichung des Medikaments entnommen. Die Proben wurden sofort mit 1,0% Heparin in 0,4%iger physiologischer Kochsalzlösung im Verhältnis 1:10 (bezogen auf das Volumen) verdünnt. Die Blutglukose wurde entsprechend der Methode von U. S. Hoffman in Journal of Biological Chemistry, Volumen 120, Seite 51 (1937) bestimmt. Auf dieser Basis wurde die maximale prozentuale Blutzuckersenkung berechnet und wird als solche (d. h. als hypoglykämische Wirksamkeit) für die in der nachfolgenden Tabelle angeführten verschiedenen Verbindungen angegeben:
Natriumeitrat
Alginsäure
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
Gewichtsteile Stilfonylharnstoff 40 Produkt des Hypoglykämische 0.5 mg/kg Maximaie
Beispiels 1 Wirksamkeit 47 prozentuale
50 4-, Produkt des Senkung
Beispiels 2 0.1 mg/kg 42 1,0 mg/kg
9C 26 49
10
10 27 48
5

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Patentansprüche:
1. Benzolsulfonylharnstoffe Formel
der allgemeinen
RCONHCHXH
SO2NHCONHR'
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