DE2410003A1 - Benzolsulfonylharnstoffderivate - Google Patents

Description

Dr. -h.i. w.'c's v::^ra/Y£ P^¹--'-ν.. 0!/.F πυ:..~:-:κΕ

Dipl.-I. 2.HA; .G E. KUSCHKE

1 CEaLIN 33
- P 795 - A"gu$;e-YiKtorja-Siraaa 65

Pfizer Inc., IVeid York, N.Y.

Bonzalsulfany!harnstoffderivate

Die ErfinrkjHH bezieht sich auf nsL:s und nützliche SuIf any] harnstoff derivate, die den B.H'tzuckerspieael um eiⁿen erheblichen Grad zu senken vermnren. Im seeziel leiten betrifft die Erfindung bestimmte Benzolsulfanylharnstaffe und deren Etenensslze mit pharrnakolagisch geeigneten Kationen, ujobei diese Benzol sulfonyl bnrnstpffe und die genannten Salze in der Therapie als hynnnlykämischr: Mitte] zur Behandlung von Diabetes nesinnet sind.

Bisher sind zahlreiche Versuche van vielen Forschern auf dem Gebiet der ar-

I ganisch-medizinischen Chemie unternahmen warden, um neue und bessere orale ; hypoklyksmische Mittel zu entwickeln. Größtenteils bestanden diese Bemühun- ' gen hauptsächlich in dem Herstellen und Testen von zahlreichen neuen und bis- ; her nicht erhältlichen organischen l/erhindunnen, insbesondere auf dem Gebiet j

der Sulfonylharnstoffe und der -zahlreichen Biguanudinderivate. Auf dem Forschungsgebiet zur Entiuicklung noch neuerer und verbesserterer oraler hypogly- ; kämischer Mittel ist bis jetzt uienig über die Aktivität VDn verschiedenen j substituierten Carboxamidobenzolsulfony!harnstoffen, ujie z.B. von solchen,

■ die sich von bestimmten heterocyclischen Monacarbonssuren ableiten, bekannt. ! i

; Z.B. sind in der französischen Patentschrift 822nM einige van der Acylenino- | gruppe abgeleitete Benzalsulfonylharnstoffε beschrieben, die einen Isathia- | zolring enthalten, und die, ujie angegeben ist, als hypoglykämische Mittel " wirksam sind, doch besitzt keine dieser vorstehend erwähnten Verbindunnen zur Zeit irgenduelche bekannten klinischen V/orteile geaenüber entuseder Chlarpro-

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pamid oder Tolbutamid, wenn sie z>>r Behandlung van Diabetes eingesetzt wird.

GetnäB der Erfindung ist nun überraschenden·-¹^? fs nefLinden worden, da-T beFtif-'"-te neue, von ^-Methyl-S-thiazolcarbonssure abneleltstf? Ben^alsulfDnylharnstoffe äußerst nützlich sind, wenn sie als orale hyponlyksnn sehe Mittel für
die mehrfache tätliche Uerahreichung bei Diabetikern angewendet werden. Die
neuen Su]fonylhsrnstoffverbindungen der Erfindung sind alle Bsnzolsulfanylharnstoffe der Formel

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COMHCH CH —' V- SD NHCOiMHR

und Basensalze davon mit pharmaknlonisch oeeinneten Kationen, worin R Bicyclo

■ /2,2,il-hent-S-en-^-yl-Endn-rethuJ oder Cycloalkyl mit 5 his 7 HnhlenFtoffato-

men ist. Typische l/erbindungen dieser Gruppe, die von der Erfindung erf^^t | werden, sind z.B. 1-(Bicyclo£2,2,j/ hept-5-en-2-yl-endo-methyl)-3-J^-Zj-C+- j methyl-5-thiazolcarboxamido)äthylJbenzalsulfonyjjharristoff, i-Cyclopentyl-3- i ft-/2!-(^ί^-Πlethyl-5-thiazolvaΓbox3mir^!e)äthyτ/benzolpulfonyTs-harnstaff, 1-Cyclahexyl-3-j^f-/ 2-(ⁱf-methyl-5-thie2GlccirbüX£]TidG)äthyl/ benznlsulfonylvharnstaff ι und 1-Cycloheptyl-3~rJt-/2-(4~methyl-5-thiazalcarbax3mida)2thy]/ benzolsLjlfonylV '

harnstoff und die entsprechenden Watriumsalze davon. Dies? speziellen l/erhin-
^! 'i

j düngen sind alle in bezug auf eine hypcnlykänische Aktivität stark lüirksom j

■ und daher zur Erniedrigung des Blutzuckerspiegels sehr geeignet, wenn sie auf j

oralem UJeoe verabreicht werden. Außerdem besitzen diese neuen Mittel eile '

¹ I eine äußerst kurze Lebensdauer und ermöglichen daher eine glattere RegulaerLjng

j des Blutglukasespiegels, wenn sie mehrere Male täglich in Teildosierunnen für j I die vorgesehenen Zwecke verabreicht werden. j

! j

j Wach dem zur Herstellung der neuen Uerbindunren nach der Erfindunn anregende— '

ten Verfahren wird ⁱf-^2-(ⁱ'-Methyl-5-thiazalcarbax2^ido)äthyl7benzol8ulfona^rpid ■ mit einem organischen Isocyanatreaktiüns^ittel der Formel RriCO ungesetzt, worin R dem oben definierten 1-Sutstituenten an den Harnstoffteil des ceuijnschten

Endprodukts entspricht. Auf diese Ueise wird die entsprechende h-Jz-CU-Methyl- !

5-thiazolcarboxamido)äthyljbenzolsulfonylharnstoffverbindung mit der oben an- '

gegebenen erforderlichen Strukturformel gebildet. Diese spezielle Umsetzung -

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wird im allnemeinen in einem basischen Lösungsmittel, am vorteilhaftesten unter Anuendunn eines aorotischen organischen Lösungsmittels, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dimothylsulfnxid cder Dimethylformamid, und vorteilhafterweise unter Anu-'sndunp eines leichten molaren Überschusses von einer Bass, wie Triäthylamin oder Natriumhydrid (in Mineralöl), das dann mit dc:n Lösungsmittel vermischt werden kann, durchgeführt. Viele der üben erwähnten Isocyanatreaktionsmittel (RNCIi) sind entweder bekannte Verbindungen oder können leicht hergestellt werden, und zwar nach dem Fachmann bekannten Methoden, ausgehend von leicht erhältlichen Materialien. Bei Durchführung der Erfindung ist es im allgemeinen vorteilhaft, mindestens etwa ein Maläquivalent von dem Isocyanatreaktionsmittel bei der genannten Umsetzung gemäß der Erfindung zu verwenden, wobei beste Ergebnisse häufig erzielt werden, wenn ein leichter Überschuß von dem Isocyanatreaktionsmittel angewendet uird. Obwohl irgendeine Temperatur unter der Rückflußtemperatur angewendet werden kann, um die Umsetzung durchzuführen, ist es, wie gefunden worden ist, normalerweise am einfachsten, bei Durchführung der Erfindung erhöhte Temperaturen anzuwenden, um so die erforderliche Reaktionszeit zu verkürzen, die von mehreren Minuten bis zu etwa Zk Stunden reichen kann und natürlich von dem speziellen herzustellenden ßenznlsulfonvlharnstoff abhännio ist.

[Mach Beendigung der Umsetzung wird das Produkt leicht aus dem erschöpften Reaktionsnemisch in bequemer Weise gewonnen, wie z.B. durch Gießen des GeTiischs ; in überschüssiges Eiswasser, das einen leichten Säureüberschuß enthält, wie ; z.B. von Salzsäure, wodurch der gewünschte Benzolsulfony]harnstoff aus der Lösung ausfällt und durch Saugfiltration und dergl. anschließend isoliert wird.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen nach der Erfindung besteht darin, daß man ^t/2-(it-Methyl-5-thiazolcarboxamida)äthyl/benzol- | sulfona.mid in der Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes (wobei dieses ent- ! weder als solches verwendet oder in situ gebildet wird) mit einem geeigneten j 1,1,3-trisubstituiexten Harnstoff der Formel (RO₂NCONHR umsetzt, worin R¹ eine Ary!gruppe, uie z.B. Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, p-Nitrophenyl, p-Acetylaminophenyl, p-Tolyl, p-Anisyl, crC-Naphthyl, ß-Naphthyl und dernl. ist

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Diese Umsetzung wird vorzunsweise in Gegenwart eines inerten polaren organischen Lösungsmittels ausgeführt. Zu typischen dafür geeigneten organischen Lösungsmitteln gehören .die IM,r\l-Dialkyl(niedrigeren)alkanalamidE, wie Dimethylformamid, Dimethy!acetamid, Diäthylformsrnid und Diäthy!acetamid sowie such niedrioEre DialkylsulfDxide, wie Dimethylsulfoxid, Diäthylsulfoxid und Di-npropylsulfoxid und so weitsr. Es ist erwünscht, daß das genannte Lösungsmit- [ tel für diese Umsetzung in einer solchen ausreichenden Menge vorhanden ist, : daß jedes der vorstehend genannten Auscannsmaterialien oelöst uird. Im all- _;

gemeinen wird die Umsetzung dei einer Temperatur, die in dsm Bereich von etwa 2o bis etwa 15o C liegt, und für'eine Zeitspanne von etwa einer halben Stunde bis zu etna 1c Stunden durchgeführt. Die angewendeten relativen Mengen der Reaktionsteilnehmer sind so, daß das Malverhältnis von dem genannten Benzolsulfonamid zu dem 1,1-Diaryl-3-(monosubstituierten)harnstaff an vorteilhaftesten in dem Bereich von etwa 1:1 bis etwa 1:2 liegt. Das gewünschte Produkt wird aus dem Roaktionsgenisch isoliert, indem zunächst die Ucp.kticnslösung mit Wasser verdünnt und erforderlichenfalls anschließend der pH-L'Jert der erhaltenen Lösung auf einen Wert von mindestens etwa 8,ο eingestellt wird und dann die basische wässrige Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel zur Entfernung des Diarylaminnebenprcdukts der Formel (ROpNH und geringerer Anteile von unumgesetztem oder überschüssigem Ausgangsmaterial, die möglicherweise noch vorhanden sein können, extrahiert uird. Der gewünschte Benzolsulfonylharnstoff uird dann schließlich aus der basischen wässrigen Schicht durch Zugabe einer ausreichenden Menge von einer verdünnten wässrigen Säure zu der genannten basischen Lösung unter Ausfällen des gewünschten Sulfonylharnstaffs isoliert.

Die für die Umsetzung erforderlichen Hauptausgangsmaterialien, nämlich ^L~J2~ (ⁱt-MEthyl-5-thiazolcsrboxamido)äthyJ benzolsulfonymid und die 1,1-Diaryl-3-(manosubstituierten)-harnstoffe, werden leicht nach dem Fachmann geläufigen üblichen Methodenebr organischen Chemie hergestellt. Z.B. wird ^-/^-(^-Methyl· 5-thiazolcarboxamida)äthyl|benzalsulfonamid, das die gleiche Verbindung ist, die als Ausgangsmaterial in dem oben beschriebenen Isocyanatverfahren benutzt iiiird, in geeigneter Weise nach klassischen Methoden der organischen Synthese, ausgehend von dem bekannten 4-(2-Aminoäthyl)benzalsulfonamid, unter Anwendung der in dem experimentellen Teil dieser Beschreibung im einzel-

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nen angegebenen Maßnahmen (vgl. z.B. in dieser Hinsicht das Herstellunnsver- ! fahren A) erhalten. Die 1,1-Diaryl-3-(monasubstituierten)-harnstoffe uerden ; andererseits leicht aus üblichen organischen Reaktionsmitteln unter Anwendung von auf diesem Gebiet bekannten Standardverfahren hergestellt. Z.B. kann der Gewünschte 1,1,3-trisubstituierte Harnstoff einfach durch Behandlunn des entsprechenden disubstituierten Carbamylchlorids (R')r,NC0Cl mit dem pe-' eigneten Amin (RNH„) nach dem allgemeinen von 3.F.L. Reudler in Receuil des Travaux Chimigues des Pays-Bas, Uolumen 33, Seite 64 (1914) beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Die chemischen Basen, die als Reanentien gemäß der Erfindung zur Bilduno der oben genannten pharmazeutisch verträglichen Basensalze verwendet werden, sind solche, die nicht-toxische Salze mit den hier beschriebenen sauren Benzolsulf onylharnstoffen, wie z.B. 1-Cyclohexyl-3-/4-^2^(4-methyl-5-thiazolcarboxamida)äthy]7-bsnzalsulfonyiXharnstoff, bilden. Diese einzelnen nicht-toxisehen Basensalze sind solcher Art, daß deren Kationen als im wesentlichen nicht-toxisch innerhalb eines großen Bereichs für eine anzuwendende Dosierung gehalten werden. Zu Beispielen für solche Kationen gehören Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium und so weiter.

Diese Salze können leicht durch einfaches Behandeln der oben genannten Benzolsulf onylharnstof fe mit einer Lösung der gewünschten, pharmakologisch geeigneten Base, d.h. von Oxiden, Hydroxiden oder Carbonaten, die pharmakologisch geeignete Kationen enthalten, und nachfolgendes Eindampfen der erhaltenen Lösung bis zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck hergestellt werden. Diese Salze können auch durch Mischen niedrigerer-alkanolischer Lösungen von den genannten sauren Verbindungen und dem gewünschten Alkalialknxid und anschließendes Eindampfen der erhaltenen Lösung in der vorstehend angegebenen Weise hergestellt werden. In jedem Fall müssen stöchiometrische Mengen von den Reaktionsteilnehmern angewendet werden, um eine vollständige Umsetzung und dementsprechend eine maximale Ausbeute von dem gewünschten Natriumsalz sicherzustellen.

Wie oben angegeben ist, sind die Benzolsulfonylharnstoffverbindungen der Erfindung gut für "therapeutische Zuecke als orale hypaglykämische Mittel in

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Hinblick auf ihre Fähigkeit, den Blutzuckerspiegel von Diabetikern und IMichtdiabetikern auf einen statisch signifikanten Grad zu· senken, geeignet. Z.B. ; ist festgestellt worden, daß 1-Cyclohexy 1-3-7 'f-/2-(ⁱf-methyl-5-thiazolcarbGK-amido^thyl/benzol-sulfonyl^harnstaff (in Farm des IVatriumsalzqs), ein typisches und bevorzugtes Mittel der Erfindung, den Blutzuckerspiegel bei der normalen, nüchternen Ratte auf einen statistisch signifikanten Grad senkt, wann das Mittel auf oralem oder intraperitonealem Uece mit einer Dosierung in jedem Fall von d,5 bis 5,ο mg/kg verabreicht wird, ohne da3 wesentliche Anzeichen von toxischen Nebenwirkungen zu bemerken sind. Die anderen Verbindungen der Erfindung führen zu ähnlichen Ergebnissen. Alle hier beschriebenen Verbindungen der Erfindung können ferner vorsorglich (at hand) für die vorgesehenen Zwecke verabreicht werden, ohne daß irgendwelche ungünstigen pharmakolooischen Nebenreaktionen bei der Person, der diese Mittel verabreicht worden sind, auftreten. Diese Verbindungen werden in Dosen von etwa ü,o5 bis etwa 1,o mg je kg Körpergewicht je Tag verabreicht, obwohl je nach der Kondition und der individuellen Empfindlichkeit der zu behandelnden Person und der besonderen Art der gewählten Formulierung für die orale Applikation Abwandlungen erforderlich sein können.

Bei der Anwendung der Benzolsulfonylharnstoffverbindungen der Erfindung zur Behandlung von Diabetikern können diese.Verbindungen entweder als solche oder in Kombination mit pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen verabreicht werden, und eine solche Verabreichung kann in sowohl einer einzelnen Dosis als auch in mehrfachen Dosen erfolgen. Im einzelnen können die neuen Verbindungen der Bfindung innerhalb eines breiten Spielraums verschiedener Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit zahlreichen pharmazeutisch geeigneten interten Trägerstoffen in Farm von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pillen, Bonbons, Pulvern, wässrigen Suspensionen, Elixieren, Sirupen und dergl. kombiniert werden. Zu solchen Trägerstoffen gehören feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Mittel und zahlreiche nicht-toxische organische Lösungsmittel und so weiter. Außerdem können solche oralen pharmazeutischen Mittel in geeigneter Weise gesüßt und/oder aromatisiert werden, und zwar mit zahlreichen Mitteln des für einen solchen Zweck verwendeten Typs. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen der Erfindung sind im allgemeinen in solchen Dosierungsformen in Konzentrationen vorhanden, die etwa o,5 bis etwa 9o Gew.-%

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der gesamten Zusammensetzung des Mittels ausmachen, d.h. in Mengen, die ausreichen, eine geeignete DosierungcEinheit darzustellen.

j Für die prale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Excipientien, wie z.B. IMatriumzitrat, Carciumcarbonat und Dicalciumphosphat, gemeinsam mit verschiedenen Disintegrantien oder Zerfallmitteln, wie z.B. Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiostärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten zusammen mit Bindemitteln, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und ^Mkaziengummi, enthalten, angewendet werden. Außerdem sind häufig Schmierbzu. Gleitmittel, uiie z.B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, für dsn Tablettierungsvorgang sehr geeignet. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weichen oder hart-gefüllten Ge-latinekapseln verwendet werden; zu für diesen Zweck bevorzugten Materialien gehören such die Pclyäthylenglykole mit hohem Molekulargewicht.

Denn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Anwendung gewünscht werden, kann der darin enthaltene wesentliche wirksame Bestandteil mit zahlreichen Süß- oder Geschmacks- bzw. Aronamitteln, färbenden Substanzen oder Farbstoffen und gegebenenfalls Enulginr- und/oder Suspendiermitteln sowie auch mit Verdünnungsmitteln, wie z.B. Wasser, Äthanol, Propylennlykol, Glycerin und zahlreichen ähnliehen Kombinationen davon kombiniert werden.

Die lilriksamkeit der Verbindungen nach der Erfindung als hypnnlykämische Mittel wird anhand der Fähigkeit, den Blutzuckerspiegel bei der normalen nüchte?- nen Ratte zu senken, bestimmt, und zwar nach der für solche Zwecke von U-.S. Hoffman beschriebenen Methode, wie sie in dem Journal of Biological Chemistry Volumen 12o, Seite 51 (1937) angegeben ist. Wach dieser letzteren Methode wird die Glukosemenge in dem Blut zu einem bestimmten Zeitpunkt direkt gemes- j sen, und anhand dieses Meßwerts kann die maximale prozentuale Abnahme des Blutzuckers leicht berechnet und als hypoglykämische Wirksamkeit angeoeben werden. Auf diese ideisE wird gezeigt, daß die Benzalsulfonylharnstaffverbindungen nach der Erfindung den Blutzuckerspiegel von nichtanästesierten Ratten bei Verabreichung von so geringen Dosen wie o,5 mg/kg von den Verbindungen erheblich senken.

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Herstellungsverfahren A

Einer Suspension von o,715 g (d,dd5 MdI) 't-Msthyl-S-thiazalcarbanESureJhergestellt nach dem Verfahren von J.D. Amico u.a., Journal of Organic Chemistry, Volumen 25, Seite 1336 (19Go) ] in 7,ο ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 7,ο ml Thionylchlorid zugegeben, die ebenfalls in 7,d ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst morden waren. Das erhaltene Gemisch uiurde dann eine Stunde auf einen Dampfbad am Rückfluß erhitzt, wonach keine weitere Entwicklung von Chlorwasserstoff- und Schwefeldioxidgas festgestellt werden konnte. Das so erhaltene homogene Reaktionsgemisch wurde dann für eine weitere Zeitspanne von 1o Mi- j nuten am Rückfluß erwärmt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und schließlich j

j bis nahe zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rück- :

stand erhalten wurde, der im wesentlichen frei von LösungsmiLLein und über- j schüssigem Thionylchlorid war. Das letztere Material (d.h. das rohe Produkt) wurde dann in 2o ml Benzol gelöst, und die Lösung wurde wiederum bis nahe _: zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft. Diese besondere Reinigunns- j stufe wurde zweimal wiederholt, um die letzten Spuren von restlichem Chlorwasserstoff und Thionylchlorid aus dem gewünschten Produkt zu entfernen. Auf diese Weise wurde gegebenenfalls ein im wesentlichen reines 4-Methyl-5-thiR-zolcarbnnsäurechlorid in quantitativer Ausbeute erhalten, das in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt wurde, ohne daß eine weitere Reinigung erforderlich war.

Einem Gemisch von 1,18 g (o,oo5 Mol) ^-^-AminoathyObenzolsulfonamidhydrochlrid £e. Miller u.a., Journal of the American Chemical Society, Volumen 62, Seite 2o99 (194o)J und 1,4 ml (o,o1o Mol) Triäthylamin in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden8o5 mg (o,oo5 Mol) if-Methyl-S-thiazolcarbonsäurechlorid, gelöst in 15 ml Tetrahydrofuran, zugegeben. Durch die Zugabe fand eine leichte exotherme Reaktion statt, und danach wurde das ReaktionsGemisch bei Umnebuncstemperatur etwa 16 Stunden unter konstantem Rühren während der gesamten Verfahrensstufe stehengelassen. Zu diesem Zeitpunkt wurde dann das erschöpfte Gemisch in 5o ml Eiswasser gegossen und anschließend mit eininen Tropfen 3-normaler wässriger Salzsäure angesäuert. Der erhaltene cremefarbene Niederschlag wurde mittels Saugfiltration gewonnen, gut mit kaltem Wasser gewsschen und dann aus Acetonitril kristallisiert, (nach Behandlung mit Aktivkohle). Es wurden 1,8 g (73 %) reines ⁱf-[2-(it-Methyl-5-thiazolcarboxamida)äthyl/ —benzolsülfonamia"~(F-*:-182-bis--1ß3^DC)-newonnenr

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Analyse:

Berechnet für C₁₃H₁₅N₃D₃S^ : C = 47,9B, H = ii,S5, W = 12,91

Gefunden: C = 48,13, H = 4,So, N = 12,91

Herstellunosv/Erfahren B

Ein 5oD-ml-DreihalsrundnadEnkolbEn wurde mit 14,6 g (α,119 MdI) endo-2-Aminomethylbicyclo/2,2,1jhept-5-en /P. LJiIdEr u.a., Journal of Organic Chemistry, Volumen 3a, Seite 3o78 (1965)] , 18,ο π (α,17θ Mal) Triethylamin und. 1ao ml Tetrahydrofuran beschickt. Das Gemisch wurde dann schnell si^ekühlt und in Einem Eisbnd gerührt, während eine Lösung, die aus 27,4 g (α,119 Mal) IMjN-Diphenylcarbamoylchlorid, gelöst in I00 ml Tetrahydrofuran bednnd, langsam tropfenweise zugegeben wurde. !Mach Beendigung der Zugabe wurde das Rcaktiansgemisch bei Raumtemperatur (etuia 25⁰C) einE Stunde gerührt, und die Erhaltene Lösung uiurds dann im Vakuum konzentriert (auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens), um den größten Teil des Tetrahydrofurans zu entfernen. Beim Abkühlen wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten, der anschließend durch Saugfiltration gesammelt und dann in 25n ml-1-normaler wässriger Salzsäure suspendiert wurde. Durch Extrahieren der letzteren wässrigen Lösung mit drei 2on-ml-Anteilen Chloroform, nachfolgendes Trocknen der vereinigten organischen Extrakte wurde nach dem Filtrieren eine klare organische Lösung erhalten. Nach dem Eindampfen des klaren Filtrats bis beinahe zur Trockne unter vermindertem Druck wurde schließlich ein schweres viskoses Dl erhalten, das anschließend nach dem Verreiben mit η-Hexan kristallisierte, θ Durch Umkristallisieren des letzteren festen Materials aus Diäthyläther-n-Hexan wurde reiner 1,1~Diphenyl-3-(bicyclo-/2,2,iJhept-5-en-2-yl-endD-mEthyl) harnstoff (F.: 129 bis 13a^DC) Erhalten. Die analytische Probe war eine kristalline weiße feste Substanz.

Analyse:

für ^_Λ ^Η ₂2^ΝΖ^{Ώ : C = 79}>^{22m H = 6}>⁹⁶> ^N = ⁸>⁸°

GefundEn: C = 79,19, H = 7,o5, N = 8,93

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- 1ο -

Beispiel 1

Eine-Lösung (In einem Eisbad gekühlt), die aus £51 Pn (α,na? Mol) it_/?-(ii_ j Kethyl-5-thlazalcarbaxBrnIdo)äthylJhenzolsulfDn2mid, gelöst in 5,o ml tronk-. nem W.W-Dimsthylformamid hestand, wurden unter starkem Rühren 5oo mg (α,?Φ Mol) CyclohexylIsncyanat und anschließend 18n mn (σ,πο'» Mol) 56%iges Pfetriumhydriri In Mineralöl eingetragen. Es wurde festgestellt, daß sich bald ein weißer Niederschlag bildete und eine heftine Wasserstoffnas^ntwinklunc- stattfand. Das erhaltene Gemisch wurde dann bei Umgebungstemperatur etwa 2 Stunden ' gerührt, und zu diesem Zeitpunkt wurde eine Analyse mittels Dünnschichtchrnmgtographie van einem aliquoten Teil durchgeführt, die ergab', daß im wesentlichen eine vollständige Umwandlung stattgefunden hatte. Nach dem Elnnleßen des Genischs In 5o ml wasserfreien Diäthyläther wurde das Natriumsalz des Produkts als weiße feste Substanz ausgefällt und anschließend durch Saur-fTitration gewonnen. Der Filterkuchen wurde gut mit Diäthyläther gewaschen und dann In 2o ml Wasser gelöst. Nach dem Ansäuern mit 3-normaler Chlorwasserstoffjsäure und Extrahieren mit Chloroform und anschließenden Entfärben mit Hohle und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde schließlich eine klare Chlorafcrnlösunn des gewünschten Endprodukts erhalten.

Durch Eindampfen der letzteren Lösung bis nahe zur Trockne unter vermindertem Druck wurden 7o4 mn reiner 1-Cyclohex\'l-3-/if-/2-(it-m^othvl-5-thlazc amldo)-äthyl/benzolsulfonyl^harnstoff in Form eines farblosen DIs erhalten, der dann aus Acetonitril in Form weißer Nadeln, die bei 199 bis 2oo°C schmolzen, umkristallisiert wurde. Die Ausbeute an reinen kristallinem Material betrug 5oS mg (5S %).

Analyse:

Berechnet für C₂o^H26^Wif^Dif^S2 ^{: C = 53}>³¹' ^{H = 5}>⁰¹> ^W = ¹^³ Gefunden: C = 53,53, H = 5,94, W = 12,13

Beispiel 2

Das l/erfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme jedoch, daß

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1,1 -Diphsnyl^-CbicyclD^^.iJhEpt-S-sn-P.-yl-Gnda-rGthyDhernstDff dan Reakticnsmittel war, das anstelle von Cyclohexylisacyanat verueand+ wurde, und zwar auf der gleichen molarer: B?.rAz wis cbn^. Ii diesen cpcziellan Fall ι??.τ das entsprechende erhaltene Endprodukt 1-Bicycla/2,2,i/-hept-5-en~2-yl-end:3-methyl)-3-i'i-/2-(ⁱi-niethyl-5-thiazalcarbDxainidD)äthylyb2nzal£3ulfonylT-harnstoff; F.: 153 bis 155°C.

Analyse:

Berechnet für C_or,H_ocN. D, S,, : C = 55,65, H = 5,52, N = 11,81

Gefunden: C = 55,*f1, H = 5,5'f, N = 11,72 Beispiel 5

Das in dem Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt mit der Ausnahme jedoch, daß anstelle von Cyclohexylisacyanat als Reaktionsteilnehmer verwendet wurde, Cyclopentylisacyanat, und zwar auf der gleichen molaren Basis wie oben. In diesem Fall war das entsprechende Endprodukt 1-Cyclopentyl-3-Jⁱ»-//f-tnethyl-5-thiazalcarbax3mido)äthy]y benzolsulf any ^harnstoff .

In der gleichen Weise wurde bei Verwendung von iji-Dephenyl^-cycloheptylharn-f stoff anstelle von Cyclohexylisacyanat bei der gleichen Verfahrensweise, wie sie oben beschrieben ist, 1-Cycloheptyl-3-/ⁱf-^2-(ⁱf-methyl-5-thiazolcarboxamido)äthyl/benzolsulfonyljharnstoff als das gewünschte Endprodukt erhalten.

Beispiel h

Das Matriumsalz von 1-Cyclohexy 1-3-4 ⁱ(-/2-(it-methyl-5-thiazolcarboxamido)äthyj7 benzolsulfonyljharnstoff wurde durch Lösen der genannten Verbindung in wasserfreiem Methanol und Zugabe dieser Lösung zu einer anderen methanolischen Lösung, die eine äquimolare Menge IMatriummethoxid enthielt, hergestellt. Durch nachfolgendes Verdampfen der Lösung durch Gefriertrocknen wurde das gewünschte Alkalisalz in Form eines amorphen festsn Pulvers erhalten, das uneingeschränkt in Wasser löslich war.

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In gleicher Weise wurden das Natrium- und das Lithiumsalz hergestellt, sowie auch die Alkalisalze von den anderen Benzolsulfonylharnstoffen der Erfindunn, die in den vorstehenden .Beispielen beschrieben sind.

Beisniel 5

Γ Ί C Γ

Das Calciumsalz vorn 1-(Bicyclo/2,?',1!/hept-5-en-?.-yl-endD-methyl)-3-^-/Z-(''-

methyl-5-thiazalcarbaxanido)äthyiybenzalsulfDnyl^harnstDff uurde durch Läsen j

der genannten Verbindung in Wasser, das eine äquivalente molare Menge CaI- I

ciumhydroxiri enthielt, und anschließendes Gefriertrocknen der Lösunn herpe- j stellt, Das entsprechende Magnesiunsalz wurde ebenfalls in gleicher ItJe? se

hergestellt, und es wurden auch die anderen Erdalkalisalze hergestellt, und !

zwar nicht nur von dieser Verbindung, sondern auch von den oben in den Bei- \

spielen 1 bis 3 beschriebenen sauren Benzolsulfonylharnstoffen. ι

Beispiel 6

Ein trocknen festes pharmazeutisches Mittel wurde durch Vermischen der folgenden Materialien in den nachfolgend angegebenen Gewichtsteilen hergestellt:

1-Cyclohexyl-3-J4-[2-('f-methyl-5-thiazalcarbaxamirio)äthyl/benzalsulfDnyl -j

5e harnstoff

5α

IMatriumzitrat 25

Alginsäure _1α

Polyvinylpyrrolidon I₀

Magnesiumstearat 5

Nach dem völligen Vermischen der trocknen Zusammensetzung uurden Tabeletten aus dem erhaltenen Gemisch gestanzt, wobei jede Tablette eine solche Größe hatte, daß sie 5o mg von dem wirksamen Bestandteil enthielt. Andere Tabletten wurden ebenfalls in der gleichen Weise hergestellt, die 2,5, 5, 1o und 15 mg des wirksamen Bestandteils enthielten, wobei lediglich in jedem Fall die entsprechende Menge Benzolsulfonylharnstoff verwendet wurde.

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Beispiel 7

Ein trccknes Festes pharmazeutischem Mittel wurde durch Mischen der fallenden Materialien in den nachfolgend angegebenen Gsuichtsteilen hergestellt:

1-(hicyc]a/^,2,i/hept-5-en-2-yi-enda-methyl)-3-[tf-/2-(if-methyl-5-thiazolcarboxarnideOathyl/fcenzalsulfanyl^ harnstoff 5n

Calciumcerfconat " 2o

Polyäthylenglykol, mittleres Molekulargewicht: ifDoo 3o

Das so hergestellte trockne feste Gemisch wurde dann gründlich gerührt, um ' ein gepulvertes Produkt zu erhalten, das in jeder Hinsicht völlig gleichmäs-

sig war. Weiche elastische und hart-gefüllte Gelatinekapseln, die dieses '

pharmazeutische Mittel enthielten, wurden dann hergestellt, und zwar unter ' Verwendung einer genügenden Menge Material in jedem Fall, so de3 jede Kapsel

75 mg von dem wirksamen Bestandteil enthielt. j

j Beispiel 8 . '

Die Benzolsulfonylharnsteffprodukte der Beispiele 1 und 2 wurden auf ihre | hypoglykanische Wirksamkeit an Gruppen VDn 6 männlichen Albinaratten (die jeweils etwa 19o bis 2'*o g wogen) des Spragus-Dawley-Stamms getestet. Bei i diesem Versuch wurde nicht anästhesiert. Die Ratten wurden etwa 18 bis 2k Stunden vor der Verabreichung nüchtern gehalten. Eine Blutprobe wurde dann \ aus der Schuanzvene von jedem Tier entnommen, und die Testverbindung wurde intraperitoneal verabreicht (in Lösung in Form des Natriumsalzes in ο,9-?3Ϊπξγ physiologischer Hochsalzlösung), und zwar mit Dosierungen von 5,o, 1,o und j o,5 mg/kg. Weitere Blutproben wurden dann in 1-, 2-, und 'f-Stundenintervallen ": nach dem Verabreichen des Mittels entnommen. Die Proben wurden sofort auf ' i 1:1o (bezogen auf das Volumen) mit 1,p % Heparin in o,9-%iger physiologischer ί Kochsalzlösung verdünnt. Der Glucosegehalt im Blut wurde unter Anpassung der Methode von W.5. Hoffman /_Journal of Biological Chemistry, Volumen 12α, Seite 51 (1937)Jan das Autoanalyzer Instrument (hergestellt von Technicon Instruments Corporation of Chauncey, IM.Y.) bestimmt. Auf dieser Basis wurde die maximale prozentuale Abnahme des Blutzuckers berechnet und in dieser Form für

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- Vl r-

die beiden in der nachfolgenden Tabelle angegebenen A/erbindunqen aufgezeichnet (d.h. in Form der hypoglykämischen Wirksamkeit):

SuIfnny3 harnstoff

Produkt des Beisniels 1

Produkt des Beispiels 2

Hyponlykämische Wirksamkeit (maximale prozentuale Senkunn)

D_t5.np/kn

17 11

1,o mo/kn

5,□ mo/kn

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Claims (5)

1. Patent an Sprüche

   Sulfonylharnstoffverbinriunp., bestehend aus einem Benzolsulfonylharnstoff der Formel

   N CH₃

   — SO NHCONHR

   oder einem BasEnsalz davon mit pharmazeutisch geeignetem Kation, uorin R Bicyclo ß!,2,1Jhept-5-en-2-yl-enda-methyl oder Cycloalkyl mit 5 bis 7 Καπίεπ-stoffatomen ist.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Bicyclo/2,2,y hept-5-En-e-yl-Endo-methyl ist.
3. 3. Uerbindunp nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Cyclohexyl ist.
4. if. 1-Cyclohexyl-3-^-[2-(if-methyl-5-thiazolcarboxamido)äthylJbenzalsulfonyl/ harnstoff.
5. 5. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend als wirksamen Bestandteil eine Verbin dung nach einem der vorhergehenden Ansprüche.

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   ORIGINAL WSPECTKi