NO140820B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonylurinstoffderivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse vedrører fremstilling av nye og

nyttige sulfonylurinstoff-derivater som i en bemerkelsesverdig høy grad er effektive til å.redusere blodsukker-nivåer. Mer spesielt vedrører den fremstilling av visse benzensulfonylurinstoffer og basesalter derav med farmakologisk akseptable kationer, som er nyttige i terapien som oralhypoglykemiske midler for behandling av sukkersyke.

I den forløpne tid har det vært gjort forskjellige

forsøk av tallrike forskere på området organisk medisinsk kjemi

på å oppnå nye og bedre oralhypoglykemiske midler. I de

fleste tilfeller har disse forsøk først og fremst medført synteser og testing av forskjellige nye og hittil utilgjenge-

lige organiske forbindelser, spesielt på området sulfonyl-

urinstoffer og de forskjellige biguanidin-derivater. Men ved forskningen etter enda nyere og mer forbedrede oral-hypoglykemiske midler, er langt mindre kjent om aktiviteten til forskjellige substituerte karboksamidobenzensulfonylurinstoffer så som slike som er avledet fra visse heterocykliske mono-karboksylsyrer. For eksempel åpenbarer fransk patent nr.

8220M flere acylamino-avledete benzensulfonylurinstoffer som inneholder en isotiazol-ring, og som er angitt å være aktive som hypoglykemiske midler, men ingen av disse forannevnte forbindelser innehar for tiden noen kjente kliniske fordeler fremfor enten klorpropamid eller tolbutamid ved anvendelse til behandling av sukkersyke.

I henhold til foreliggende oppfinnelse har det nå ganske overraskende blitt funnet at visse nye benzensulfonyl-urinstof f er som er avledet fra 4-metyl-5-tiazolkarboksylsyre, er umåtelig nyttige når de blir anvendt som oral-hypoglykemiske midler ved dosering flere ganger daglig til sukkersykepasienter. I henhold til denne oppfinnelse fremstilles forbindelser

valgt fra gruppen bestående av benzensulfonyl-

urinstof f er med formelen:

og basesalter derav med farmakologisk akseptable kationer, hvor R er bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-endo-metyl eller cykloalkyl med fra fem til syv karbonatomer. Typiske forbindelser som spesielt fremstilles ifølge oppfinnelsen, innbefatter 1-(bicyklo-[2.2.lhept-5-en-2-yl-endo-mety1)-3-{ 4-[2-(4-mety1-5-tiazolkarboksamido)etyl]benzensulfonyl} urinstoff , l-cyklopentyl-3- {. 4-[ 2- (4-mety 1-5-tiazolkarboksamido) etyl] -benzensulf onyl}urinstoff ,( l-cykloheksyl-3-{4- [ 2 (4-mety 1-5-tiazolkarboksamido) etyl]benzensulfo-nyl-urinstof f og l-cykloheptyl-3-{. 4-[ 2-(4-mety 1-5-tiazolkarboksamido) etylbenzensulfonyl} urinstoff, og deres tilsvarende natriumsalter. Disse spesielle forbindelser er alle meget kraftige med hensyn til deres hypoglykemiske aktivitet og er derfor overmåte nyttige til å nedsette blodsukker-nivåer når

de blir administrert oralt. Dessuten innehar alle disse nye midler en ultrakort halveringstid, og de gir derfor jevnere regulering av blodglukose-nivåer når de blir anvendt flere ganger om dagen i ved hånd oppdelte doser for foreliggende formål.

I henhold til fremgangsmåten

ifølge oppfinnelsen, blir

4-[2-(4-mety1-5-tiazolkarboksamido)etyl]benzensulfonamid om-

satt med et organisk isocyanat-reagens med formelen RNCO hvor R tilsvarer den tidligere definerte 1-substituent på urinstoff-andelen av det ønskede endelige produkt. På denne måte blir den tilsvarende 4-[2-(4-mety1-5-tiazolkarboksamido)etyl]benzensulfonylurinstoff-forbindeIse dannet, og denne har den for-

langte strukturformel som tidligere er angitt. Denne spesielle omsetning blir vanligvis utført i et basisk oppløsningsmidde1-medium, og det er mest ønskelig å anvende et aprotisk organisk oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid, og fortrinnsvis anvende et lite mol-overskudd av en base så som trietylamin eller natriumhydrid

(i mineralolje), som i så fall kan blandes med oppløsningsmidlet. Mange av de forannevnte isocyanat-reagenser (RNCO) er enten

kjente forbindelser eller de kan lett fremstilles ved an-

vendelse av velkjente metoder for fagfolk, ved å gå ut fra lett tilgjengelige materialer,. I praksis er det vanligvis foretrukket å anvende minst omkring en molar ekvivalent av isocyanat-reagenset ved den forannevnte omsetning i henhold til foreliggende oppfinnelse, og de beste resultater blir ofte oppnådd ved anvendelse av et lite overskudd av samme. Selv om hvilken som helst temperatur under tilbakeløpstemperaturen kan anvendes for å utføre omsetningen, er det i praksis vanligvis funnet mest bekvemt å anvende forhøyede temperaturer for å for-korte den nødvendige omsetningstid, hvilken kan variere hvor som helst fra flere minutter opptil omkring 24 timer, selvsagt avhengig av det spesielle benzensulfonylurinstoff som i det aktuelle tilfelle blir fremstilt. Etter fullføring av omsetningen, blir produktet lett utvunnet fra den brukte reaksjonsblanding på konvensjonell måte, f.eks. ved å helle blandingen inn i et overskudd av isvann inneholdende et lite overskudd med syre, slik som saltsyre, hvorved det ønskede benzensulfonyl-

urinstoff raskt utfelles fra oppløsning og blir deretter samlet sammen med slike midler som sugefiltrering og lignende.

En annen fremgangsmåte

i henhold til denne oppfinnelse innebærer å om-

sette 4-[2-(4-metyl-5-tiazolkarboksamido)etyl]benzensulfonamid i form av et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt (enten anvendt som sådant eller dannet in situ) med et bestemt 1,1,3-tri-substituert urinstoff med formelen (R 1)2NCONHR, hvor R' er en arylgruppe så som fenyl, p-klorfenyl, p-bromfenyl, p-nitrofenyl, p-acetylaminofenyl, p-tolyl, p-anisyl, a-naftyl, /3-naftyl og lignende. Denne omsetning blir fortrinnsvis utført i nærvær av et inert, polart, organisk oppløsningsmiddel-medium. Typiske organiske oppløsningsmidler for anvendelse i denne forbindelse innbefatter N,N-dialkyl-lavere alkanoamider så som dimetylformamid, dimetylacetamid, dietylformamid og dietylacetamid, og også lavere dialkylsulfoksyder så som dimetylsulfoksyd, dietyl-sulfoksyd og di-n-propylsulfoksyd, etc. Det er ønskelig at forannevnte oppløsningsmiddel for denne omsetning er tilstede i tilstrekkelig mengde til å oppløse hvert av de tidligere nevnte utgangsmaterialer. I alminnelighet blir omsetningen utført ved en temperatur som er i området fra omkring 20°C

opptil omkring 150°C i en tidsperiode på fra omkring e n halv til omkring ti timer. De relative mengder med reagenser som blir anvendt, er slik at molforholdet mellom nevnte benzen-sulf onamid og 1.1-diary1-3-(monosubstituert)-urinstoff fortrinnsvis ligger i området fra omkring 1:1 til 1:2, henholds-

vis. Utvinning av det ønskede produkt fra reaksjonsblandingen blir så oppnådd ved først å fortynne reaksjonsoppløsningen med vann og deretter om nødvendig justere pH i den resulterende oppløsning til en verdi på minst omkring 8,0, fulgt av en grundig ekstrahering av den vandige basis-oppløsning med hvilket som helst organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, for å fjerne diarylamin-biproduktet med formelen (R')2NH

og også små mengder med uomsatt eller overskytende utgangsmateriale som muligens enda kan være tilstede. Isolering av det ønskede benzensulfonylurinstoff fra det basiske vandige sjikt blir så til sist utført ved å tilsette en tilstrekkelig mengde av en fortynnet vandig syre til forannevnte basiske oppløsning for å forårsake utfelning av det ønskede sulfonyl-

urinstoff derfra.

Hoved-utgangsmaterialene som kreves for denne omsetning, det vil si 4-[2(4-mety1-5-tiazolkarboksamido)etyl]-benzensulfonamid og 1,1-diary1-3-(mono-substituerte)-urin-

stoff er , blir lett fremstilt av fagfolk i industrien i sams-

var med konvensjonelle metoder i organisk kjemi. 4-[2-(4-mety1-5-tiazolkarboksamido)etyl]-benzensulfonamid som også

er samme forbindelse som ble anvendt som utgangsmateriale ved.

den tidligere beskrevne isocyanat-metode, erholdes for eksempel passende ved anvendelse av klassiske metoder i organiske synteser ved å gå ut fra det kjente 4-(2-aminoetyl)-benzen-sulfonamid og gå frem i samsvar med fremgangsmåten beskrevet noe detaljert i den eksperimentelle del av denne beskrivelse

(se for eksempel preparat A med hensyn til dette). På den

annen side blir alle 1,1-diary1-3-(monosubstituerte)urin-

stoffer lett fremstilt fra vanlige organiske reagenser ved anvendelse av standard-fremgangsmåter som er vel kjent i industrien. Det ønskede 1,1,3-trisubstituerté urinstoff kan for eksempel lett erholdes ved å behandle det tilsvarende di-substituerte karbamylklorid [(R')2NC0C1] med det bestemte amin (RNH2) i samsvar med den generelle reaksjonsprosess be-

skrevet av J.F.L. Reudler i Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas., Vol. 33, s. 64 (1914).

De kjemiske baser som blir anvendt som reagenser

i henhold til denne oppfinnelse for å fremstille de foran-

nevnte farmasøytisk akseptable basesalter, er slike som danner ikke-toksiske salter med de heri beskrevne sure benzensulfonylurinstoffer slik som l-cykloheksyl-3-{, 4-[2-(4-mety1-5-tiazolkarboksamido)etyl]benzensulfonyl}urinstoff, for eksempel. Disse spesielle ikke-toksiske base-salter er av en slik natur at deres kationer er holdt for å være vesentlig ikke-toksiske i karakter over det omfattende dosis-området som blir administrert. Eksempler på slike kationer innbefatter kationer av natrium,

kalium, kalsium og magnesium, etc. Disse salter kan lett fremstilles ved ganske enkelt å behandle forannevnte benzensulfonylurinstoffer med en vandig oppløsning av den ønskede farmakologisk akseptable base, dvs. de oksyder, hydroksyder eller karbonater som inneholder farmakologisk akseptable kationer, og så inn-

dampe den resulterende oppløsning til tørrhet mens den fortrinns-

vis blir anbragt under redusert trykk. De kan også alternativt fremstilles ved å blande sammen lavere alkanol-oppløsninger av nevnte sure forbindelser og det ønskede alkalimetallalkoksyd,

og så inndampe den resulterende forannevnte oppløsning på samme måte som før. I begge tilfeller må det anvendes støkiometriske mengder av reagensene for å være sikker på at omsetningen blir fullført og følgelig at det oppnåes en maksimal produksjon med hensyn til det ønskede saltprodukt.

Som tidligere angitt er alle benzensulfonylurinstoff-forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ferdig avpasset til terapeutisk anvendelse som oralhypoglykemiske midler, med hen-

blikk på deres evne til å nedsette blodsukkernivåene hos sukker-

syke og ikke-sukkersyke personer i en statistisk betydelig grad.

For eksempel har l-cykloheksyl-3-{ 4-[2(4-mety1-5-tiazolkarboksamido) etyl] benzensulf onyl} urinstoff (som natriumsaltet), som er en typisk og foretrukket forbindelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, blitt funnet konsekvent å nedsette blodsukker-nivåene i rotter som har fastet normalt, i en statistisk betydningsfull grad når det blir administrert enten oralt eller intraperitonealt med dosis-nivåer som i begge tilfeller omfatter områdene fra 0,5 mg/kg til 5,0 mg/kg uten å vise noen vesentlige tegn på toksiske bi-effekter. De andre forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelse forårsaker også lignende resultater. Videre kan alle de her beskrevne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres ved hånd for foreliggende formål uten å forårsake at noen betydelig kjedelige farmakologiske side-reaksjoner foregår i personen som de blir administrert til. Generelt blir disse forbindelser vanligvis administrert ved dosis-nivåer som ligger i området fra omkring 0,05 mg til omkring 1,0 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, selv om variasjoner nødvendigvis vil fore-

komme i avhengighet av tilstanden og individuell mottagelighet til den person som blir behandlet og av den spesielle type oral-sammensetning som velges.

I forbindelse med anvendelsen av benzensulfonylurinstoff-forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen til behandling av sukkersyke personer, må det bemerkes at de kan administreres enten alene eller sammen med farmasøytisk akseptable bærere, og at slik administrering kan utføres med både en og flere dosiser.

Mer spesielt kan de nye forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres i en rekke forskjellige dosisformer, dvs. at de kan blandes sammen med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bærere i form av tabletter, kapsler, terninger, trocheer, hårdt sukkertøy, pulvere, vandige suspensjoner, eliksirer,

sirupper og lignende. Slike bærere innbefatter faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandige medier og forskjellige ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler, etc. Dessuten kan slike oralfarmasøytiske komposisjoner bli

passende søtgjort og/eller aromatisert ved hjelp av for-

skjellige midler av den type som vanligvis blir anvendt for nettopp slike formål. I alminnelighet er de terapeutisk-

effektive forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen til-

stede i slike dosisformer ved konsentrasjonsnivåer som ligger i området fra omkring 0,5 til omkring 90 vekt% av den totale komposisjon, dvs. i mengder som er tilstrekkelig til å til-veiebringe den ønskede enhets-dosis.

Med tanke på oral administrasjon kan tabletter inneholdende forskjellige inerte formgivningsmidler så som natrium-citrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat, anvendes sammen med forskjellige oppsmuldringsmidler så som stivelse og fortrinnsvis potet- eller tapioka-stivelse, alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med bindemidler så som polyvinyl-pyrrolidon, gelatin og akasia. Dessuten er det også ofte nyttig med smøremidler så som magnesiumstearat', natriumlaurylsulfat og talkum, i det øyemed å lage tabletter. Faste komposisjoner av lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i myk- og hård-fylte gelatin-kapsler; foretrukne materialer i denne forbindelse kan også innbefatte de høymolekylære polyetylenglykoler. Når vandige suspensjoner og/eller eliksirer er ønsket for oral administrasjon, kan de vesentlige aktive bestanddeler deri blandes sammen med forskjellige søtnings- eller aromamidler, fargestoffer eller farger, og om ønskes også emulgerings- og/

eller suspensjonsmidler, sammen med slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og forskjellige passende kombinasjoner derav.

Aktiviteten til forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, som hypoglykemiske midler, blir bestemt ved deres evne til å nedsette blodsukkernivåer i rotter som har fastet normalt, når de blir undersøkt på disse for slike formål i samsvar med fremgangsmåten beskrevet av W.S. Hoffman, som angitt i Journal of Biological Chemistry, Vol. 120, s. 51 (1937).

Den sistnevnte metode måler direkte mengden av glukose i blodet

ved hvilken som helst gitt tid, og av dette kan den maksimale prosentvise minskning med blodsukker lett beregnes, og angis som hypoglykemisk aktivitet i og for seg. På denne måte har det vist seg at foreliggende benzensulfonylurinstoff-

forbindelser markert reduserer blodsukker-nivåene i ikke-anestetiserte rotter når de administreres til dem med dosis-

nivåer så lave som 0,5 mg/kg.

Fremstilling A (utgangsmateriale for eksempel I)

Til en suspensjon av 0,715 g (0,005 mol) 4-metyl-5-tiazolkarboksylsyre [fremstilt i henhold til fremgangsmåten til J. D 'Amico et al., Journal of Organic Chemistry, Vol. 25, s.

1336 (1960)] i 7,0 ml karbontetraklorid ble det satt 7,0 ml tionylklorid som også var blitt oppløst i 7,0 ml karbontetraklorid. Den resulterende blanding ble så tilbakeløpsbehandlet på et dampbad i en periode på en time, og ved dette tidspunkt kunne det ikke påvises noen ytterligere utvikling av hydrogen-klorid og svoveldioksyd. Den således erholdte homogene reaksjonsblanding ble så tilbakeløpsbehandlet i ytterligere en periode på 10 minutter, ble avkjølt til omgivelsenes temperatur og til sist inndampet til nær tørrhet mens den var under redusert trykk, for å gi et residuum som var vesentlig fritt for oppløsningsmiddel og overskytende tionylklorid.

Dette materiale (dvs. det urensede produkt) ble deretter opp-

løst i 20 ml benzen og igjen inndampet til nær tørrhet mens trykket var redusert. Dette spesielle rensetrinn ble gjentatt to ganger for å fjerne de siste rester av gjenværende hydrogen-klorid og tionylklorid fra det ønskede produkt. På denne måte ble det endelig erholdt et kvantitativt utbytte med vesentlig rent 4-mety1-5-tiazol-karboksylsyreklorid, hvilket ble anvendt i neste reaksjonstrinn uten at det var nødvendig med noen som helst ytterligere rensing.

Til en blanding av 1,18 g (0,005 mol) 4-(2-amino-etyl)-benzensulfonamidhydroklorid [E. Miller et al.. Journal of the American Chemical Society, Vol. 62, s. 2099 (1940)] og 1,4 ml

(0,010 mol) trietylamin i 15 ml tørr tetrahydrofuran, ble det satt 805 mg (0,005 mol) 4-mety1-5-tiazolkarboksylsyre-klorid

oppløst i 15 ml tetrahydrofuran. Tilsetningen forårsaket at det ble en lett eksoterm reaksjon, og deretter ble reaksjons-

blandingen hensatt ved omgivelsenes temperatur i en periode på tilnærmet 16 timer mens det ble opprettholdt konstant agi-

tering under hele trinnet. Ved dette tidspunkt ble denne blanding hellet inn i 50 ml isvann og deretter surgjort med neon få dråper 3N vandig saltsyre. Den resulterende krem-

fargede utfelning ble så utvunnet ved hjelp av sugefiltrering,

ble vasket godt med kaldt vann og ble deretter krystallisert fra acetonitril (etter behandling med aktivert karbon) for å

gi 1,8 g (73 %) med rent 4-[2-(4-mety1-5-tiazolkarboksamido)-etyl]benzensulfonamid, s.p. 182-183°C.

Anal.

Beregnet for <C>13H15N303<S>2<:> C, 47,98; H, 4,65; N, 12,91.

Funnet: C, 48,13; H, 4,60; N, 12,91.

Fremstilling B (utgangsmateriale for eksempel II)

En 500 ml's trehalset, rundbunnet kolbe ble fylt

med 14,6 g (0,119 mol) endo-2-aminometylbicyklo[2.2.1]hept-

5-en [P. Wilder et al., Journal of Organic Chemistry, Vol.

30, s. 3078 (1965)], 18,0 g (0,178 mol) trietylamin og 100 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble så hurtig avkjølt og rørt i et isbad mens den sakte dråpevis ble tilsatt en oppløsning bestående av 27,4 g (0,119 mol) N,N-difenylkarbamoyl-klorid opp-

løst i 100 ml tetrahydrofuran. Etter at tilsetningen var full-ført, ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur (~25°C)

i en periode på en' time, og den resulterende oppløsning ble så konsentrert i vakuum (til tilnærmet en tredjedel av dens opp-rinnelige volum) for å fjerne det meste av tetrahydrofuranen.

Ved avkjøling ble det erholdt en krystallinsk utfelning som etterpå ble samlet ved hjelp av sugefiltrering og deretter sus-pendert i 250 ml IN vandig saltsyre. Ekstraksjon av denne vandige oppløsning med tre 200 ml's porsjoner med kloroform,

fulgt av tørring av de samlede organiske ekstrakter, ga en klar organisk oppløsning etter filtrering. Etter inndamping til nær tørrhet av det klare filtrat mens det var under redu-

sert trykk, ble der til sist erholdt en tung viskøs olje som deretter krystalliserte etter finfordeling med n-heksan. Om-krystallisering av dette faste materiale fra dietyleter/n-

heksan ga så rent 1,l-difenyl-3-(bicyklo[2.2.l]hept-5-en-2-yl-endo-metyl)urinstoff, s.p. 129-130°C. Den analytiske prøve var et krystallinsk, hvitt, fast stoff. Utbytte 7 7%.

Anal.

Beregnet for C21H22N20: C, 79,22; H, 6,96; N, 8,80.

Funnet: C, 79,19; H, 7,05; N, 8,93.

EKSEMPEL I

Til en godt rørt oppløsning (avkjølt i et isbad) bestående av 651 mg (0,002 mol) 4-[2-(4-mety1-5-tiazolkarboksamido) etyl]benzensulfonamid oppløst i 5,0 ml tørt N,N-dimetylformamid, ble det satt 500 mg (0,004 mol) cykloheksylisocyanat, fulgt av 180 mg (0,004 mol) med 56 % natriumhydrid i mineral-

olje. Det ble snart dannet en hvit utfelning og det ble iakttatt en kraftig utvikling av hydrogengass. Den resulter-

ende blanding ble så rørt -ved omgivelsenes temperatur i en periode på tilnærmet to timer, og ved dette punkt viste analyse med tynnsjiktkromatografi (TCL) av en aliquot del vesentlig fullstendig omdannelse. Etter at blandingen var hellet inn i 50 ml vannfri dietyleter, falt natriumsaltet av produktet ut som et hvitt fast stoff, og dette ble deretter samlet ved hjelp av sugefiltrering. Filterkaken ble vasket godt med dietyleter og så oppløst i 20 ml vann. Etter surgjøring med 3N saltsyre og ekstrahering inn i kloroform, fulgt av avfarging med trekull og tørring over vannfritt magnesiumsulfat, ble der til sist erholdt en klar kloroform-oppløsning av det ønskede endelige produkt. Inndampning av denne oppløsning til nær tørrhet mens den var under redusert trykk, ga så 704 mg med rent l-cykloheksyl-3- {4-[ 2-(4 -mety1-5-tiazolkarboksamido)-etyl]benzensulfonyl}urinstoff som en fargeløs olje, som der-

etter krystalliserte fra acetonitril i form av hvite nåler som smeltet ved 199-200°C. Utbyttet av rent krystallinsk materiale beløp seg til 506 mg (56 %).

Anal.

Beregnet for C20H26<N>4<0>4<S>2<:> C' 53'31; H, 5,81; N, 12,43.

Funnet: C, 53,53; H, 5,94; N, 12,13.

EKSEMPEL II

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel I ble gjentatt bortsett fra at l,l-difenyl-3-(bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-endo-metyl)urinstoff var valgt som reagens i stedet for cykloheksylisocyanat, på samme mol-basis som før. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende erholdte endelige produkt 1-(bi-cyklo[2.2.l]hept-5-en-2-yl-endo-metyl)-3- {4-[2-(4-mety1-5-tiazolkarboksamido) etyljbenzensulfonyljurinstoff, s.p. 153-155°C. Utbytte: 38%.

Beregnet for C22H26N4°4S2: C' 55'65; H' 5«52»* N' H/81.

Funnet: C, 55,41; H, 5,54; N, 11,72.

EKSEMPEL III

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel I ble gjentatt bortsett fra at cyklopentylisocyanat var valgt som reagens i stedet for cykloheksylisocyanat, på samme mol-basis som før. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende endelige produkt l-cyklopentyl-3- {4-[4-mety1-5-tiazolkarboksamido)etyljbenzen-sulf onylurinstof f .

På samme måte gir anvendelse av 1,l-difenyl-3-cykloheptylurinstoff i stedet for cykloheksylisocyanat ved den samme reaksjonsprosess som beskrevet ovenfor, 1-cykloheptyl-3-{4-[2-(4-mety1-5-tiazolkarboksamido)etyljbenzensulfonyl}urinstoff som det ønskede endelige produkt.

EKSEMPEL IV

Natriumsaltet av l-cykloheksyl-S-øf-[2-(4-mety1-5-tiazolkarboksamido) etyl]benzensulfonyl]urinstoff blir fremstilt ved å oppløse nevnte forbindelse i vannfri metanol og så tilsette nevnte oppløsning til en annen metanolisk oppløsning som inneholder en ekvivalent mol-mengde med natriummetoksyd. Etter påfølgende inndamping av oppløsningsmidlet derifra via fryse-tørring, blir det ønskede natriumsalt erholdt i form av et amorft fast pulver som er lett oppløselig i vann, sm.p. 196-198°C, utbytte: 90,5%.

Anal.

Beregnet for C20H25<N>4S2Na: C 50,83, H 5,33, N 11,86

Funnet: C 50,48, H 5,32, N 11,98.

På samme måte blir kalium- og litiumsaltene også fremstilt, og det blir også alkalimetallsaltene av de andre benzensulfonylurinstoffer i henhold til denne oppfinnelse som er omtalt i de foregående eksempler.

Eksempel V

Kalsiumsaltet av 1- (bicyklo[2.2.l]hept-5-en-2-yl-endometyl)-3-{4-[2-(4-metyl-5-tiazolkarboksamido)-etyllbenzen-sulfonyl}urinstoff blir fremstilt ved å oppløse nevnte forbindelse i vann inneholdende en ekvivalent molmengde med kalsiumhydroksyd og så frysetørre blandingen. Det tilsvarende magnesiumsalt blir også fremstilt på lignende måte, og det blir også alle de andre jordalkalimetallsaltene, ikke bare av denne spesielle forbindelse, men også av slike sure benzensulfonylurinstoffer som tidligere beskrevet i henholdsvis eksempel I

og eksempel III.

Benzensulfonylurinstoff-produktene fra eksempel I og eksempel II ble undersøkt med hensyn til hypoglykemisk aktivitet i grupper på seks hann-albino-rotter (hver med en vekt på tilnærmet 190-240 g) av Sprague-Dawley-slekten. Det ble ikke benyttet noe anestetisk middel ved denne undersøkelse. Rottene hadde fastet i tilnærmet 18-24 timer før administreringen, en blodprøve ble så tatt fra hale-blodåren på hvert dyr og prøve-forbindelsen ble administrert intraperitonealt (mens den var i oppløsning som natriumsaltet i 0,9 % saltoppløsning) med dosisnivåer på henholdsvis 5,0, 1,0 og 0,5 mg/kg. Ytterligere blodprøver ble så tatt ved intervaller på 1, 2 og 4 timer etter administreringen av medikamentet. Prøvene ble straks fortynnet 1:10 (volum) med 1,0 % heparin i 0,9 % saltoppløsning. Blod-glukose ble bestemt ved å avpasse metoden til W.S. Hoffman

[se Journal of Biological Chemistry, Vol. 120, s. 51 (1937)]

til autoanalysator-instrumentet fremstilt av Tecnicon Instruments Corporation of Chauncey, N.Y. På denne basis ble den prosentvise maksimale minskning med blodsukker beregnet og angitt som sådan (dvs. som hypoglykemisk aktivitet) for de to forbindelser som er oppført i tabellen nedenfor:

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv sulfonylurinstoff-forbindelse valgt fra gruppen bestående av benzensulfonylurinstoffer med formelen:

   og basesaltene derav med farmakologisk akseptable kationer, hvor R er bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-endo-metyl eller cykloalkyl som har fra fem til syv karbonatomer, karakterisert ved å omsette 4-[2-(4-mety1-5-tiazolkarboksamido) etyljbenzensulfonamid med formelen:

   med et isocyanat eller reaktiv beslektet forbindelse med formelen:

   K er -N=C=0 eller -NHCON(R')2

   hvor R er som definert ovenfor og R' er en utgående arylgruppe.