JPS6026386B2 - 新規イソインド−ル化合物 - Google Patents

新規イソインド−ル化合物

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JPS6026386B2
JPS6026386B2 JP54134114A JP13411479A JPS6026386B2 JP S6026386 B2 JPS6026386 B2 JP S6026386B2 JP 54134114 A JP54134114 A JP 54134114A JP 13411479 A JP13411479 A JP 13411479A JP S6026386 B2 JPS6026386 B2 JP S6026386B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ィソィンドール化合物に関する。
更に詳しくは、本発明は糖尿病治療用経口血糖低下剤と
して治療に有用且つ新規な２，３ージヒドロ−２−〔２
一（４ーモルホリノメチル）フエニルメチル〕−ＩＨー
ィソィンドール及びその薬学的に適当な酸付加塩に関す
る。過去、合成有機薬品化学の専門分野における多数の
研究者らにより新規かつより良好な経口血糖低下剤を得
るべく様々な試みがなされた。
殆んどの場合、これらの努力は各種の今まで知られず且
つ得られていなかった有機化合物；特にスルホニル尿素
の分野におけるもの、をそれらの血糖（すなわちブドウ
糖）値を実質的にかなりの程度低下させる能力を決定す
るために合成、試験することから主としてなっていた。
しかしながら、より新しく、しかもより効果的な抗糖尿
病剤の追求において、この分野における非スルホニル尿
素、例えば第一、第二または第三アルキル及び／または
シクロアルキルアミン類または環窒素化合物（例えばイ
ンドール類及びその側鎖譲導体）のような各種有機塩基
化合物、の効果についてははるかに僅かしか知られてい
ない。例えば、米国特許第３，４５９ ７６７号及び同
第３．私２，班７号において特定のアミノメチルィンド
ール化合物が、他のものではみられないが、血糖低下剤
として活性があると報告された。一方、米国特許第３，
５６４，０１２号では数種の５，７−ジメトキシトリプ
タミン類がこの分野で非常に有用であることが見出され
たが、これらに対応する５ーメトキシ及び７一メトキシ
トリプタミン類は興奮剤として有用であるのみである（
英国特許第９７４，８９３号、同第９７４，聡４号及び
同第９７４，８９５号参照）、更に、米国特許第３，５
１０，４雛号、同第３，５１０，４９３号、同第３，畝
７，８０４号及び同第３，６５１，２３２号は全て経口
抗糖尿病剤として有用だと主張された各種２ーアニリ／
及びアミノメチルシクロアルキルアミン類について報告
しているが、これらの化合物は何れもこの点に関して用
いられた場合クロルプロパミドまたはトルプタミドより
優れた顕著な臨床的利点を有していない。本発明の化合
物は全て経口投与により血糖値を低下させるのに有用で
ある。
すなわち、これは経口血糖低下剤として有用であり、特
に体内に顕著な量のブドウ糖の存在下でもこれらがイン
シュリンを放出できるという経口抗糖尿病剤として有用
である。後者のいわゆる「ブドウ糖の許容量向上（ｉｍ
ｐｍｖｅｄｂｉｅｒａｔｉｏｎｏｆｇｌ比ｏｓｅ）」効
果は非常に望ましい性質であるが、スルホニル尿素にお
いてですら見出されていない。上述したように、本発明
の有機ジアミン塩基化合物は全て、糖尿病及び非糖尿病
被検者の血糖値を実質的に顕著な程低下させる能力があ
るので、容易に治療的用途に適用される。
例えば、絶食させた糖尿病（すなわち過血糖症）のラツ
トにおいて、各々２５の９／ｋ９から１００柵／ｋ９に
亘る投薬水準で腹腔内投与したとき毒性副作用の何ら実
質的な徴候を示すことなく、皿糖値を実質的に顕著な程
継続的に低下させることがわかった。本発明化合物は投
与される被検者に対して何ら実質的な不都合な薬学的副
反応を起こすことなくこの目的のために経口投与できる
。一般に、これらの化合物は１日当り約０．２〜２５の
ｏ／ｋ９一体車の範囲の投薬水準で通常投与される。し
かしながら、治療中の被検体の状態及び個人的反応及び
選択した経口薬学的処方の特定のタイプによって変更が
当然起きるであろう。本発明の化合物を糖尿病被検体の
治療に用いることに関し、これらは単独でも、また薬学
的に適当な担体と組合わせて投与できること及びこのよ
うな投与は単一及び複数の何れの投薬量としても行なう
ことができることに注目すべきである。
更に詳しくは、本発明の化合物は各種の投薬剤型として
投与でき、すなわちこれらは錠剤、カプセル剤、ロゼン
ジ剤、トローチ剤、ハードキャンデー、粉末剤、水性懸
濁剤、ェリキシル剤、シロップ剤等の型で各種の薬学的
に適当な不宿性挺体と組合わせることができる。このよ
うな担体には固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体及
び各種非毒性有機溶媒等が含まれる。更に、このような
経口薬学的組成物は好適にはこの目的のために普通用い
られるタイプの各種薬剤によって甘味付け及び／または
風味付けされる。一般に、本発明の化合物は全組成物の
約０．５〜９０重量％の範囲の濃度水準で、すなわち所
望の単位投薬量を与えるのに充分な量で、このような投
薬型中に存在する。経口投与の目的にはクエン酸ナトリ
ウム、１１炭酸カルシウム及び燐酸二カルシウムのよう
な各種賦形剤を含有する錠剤が澱粉、好ましくはバレィ
ショまたはタピオカ澱粉、アルギン酸及びある種の珪酸
銭酸のような各種崩壊剤並びにポリピニルピロリドン、
ゼラチン及びアラビアゴムのような結合剤と共に使用す
るとができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウム及び滑石のよう幻函糟剤が打錠目的
のために応々にして非常に有用である。同様のタイプの
固体組成物もまたソフト及びハード充填ゼラチンカプセ
ル剤中の充填剤として使用できる。これに関して好まし
い物質にはまた高分子塁ポリエチレングリコールが含ま
れる。水性懸濁液及び／またはェリキシル剤が経口投与
に望ましい場合は、その中の必須活性成分は各種の甘味
剤または風味剤、着色剤または色素及びもし所望ならば
乳化剤及び／または懸濁剤、並びに希釈剤、例えば水、
エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそ
の各種の同様な組合せ、と共に混合できる。本発明の化
合物の血糖低下活性はｔｈｅＪｏｕｍａｌｏｆ Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔび ， Ｖｏー．１２
０ ， ｐ．５１（１９３７）に報告されたようにＷ．
Ｓ．ＨＯＨｍａｎにより記載された方法に従ってこの目
的のため試験したとき絶食させた過血糖症のラットにお
いて血糖値を低下させるこれらの能力により決定される
。
この方法は任意時における血中ブドウ糖の量を直接測定
するものであり、この値から、血糖の最大低下率（％）
が容易に計算でき血糖低下活性そのものとして記録され
る。これにより、本発明の化合物は２５のｃ／ｋ９とい
う程低い投与水準で、麻酔をかけていない過血糖症のラ
ットに投与したときその血糖値を著しく低下することが
わかった。参考例 １ 還流冷却器、窒素入口管及びマグネチックスタラーを備
えた１１の１口丸底反応フラスコに、２５．咳（０．０
滋ｍｏｌｅ）のｏ，Ｑ′−ジブロム−ｏーキシレン及び
１０雌（１．１７肋ｏｌｅ）のピベリジンを２００の‘
のベンゼンに溶解して入れた。
次いで得られた混合物を室温（〜２９０）で澄んだ溶液
として数時間縄拝し、次いで蟹時間還流加熱した。還流
終了後、反応混合物（このときは褐色懸濁液になってい
る）を室温まで冷却し、５００の【酢酸エチルで希釈し
、水洗し（５回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤を炉週により除き、揮発性液状物質を減圧下で蒸発
により除くことにより澄んだ粘鋼な褐色油状物質を得た
。このものは遊離塩基化合物として１２．巡（巡％）の
不純な１，１′一〔１，２ーフエニレンビス（メチレン
）〕ビスピベリジンであった。上記粗製油状物質（１２
．松）を次いで１００の‘のジェチルェーテルに取り、
１００の‘のジェチルェーテルに溶解した３５．雌（０
．３０２ｈｏｌｅ）のマレイン酸を含有している２その
広口三角フラスコに徐々に注いだ、この間マグネチツク
スタラーを用いて添加工程中を通して一定の縄拝を保持
した。
得られた白色半固体混合物を次いで２時間額粒化し、次
いで上澄液（すなわちジェチルェーテル）を捨てて約２
００の‘のインプロピルアルコールで置換した。次いで
この混合物を緩かに還流することにより、溶液を得、こ
れを次いで水浴上最初の容積の２／３程度までに濃縮し
た。１晩（〜１．畑時間）室温まで放冷した後、徴晶質
形態のニマレィン酸塩の微細白色沈澱を得た。
次いで新しいインプロピルアルコールからこの物質を再
結晶することにより分析的に純粋な１，１′−〔１，２
ーフェニレンビス（メチレン）〕ビスピベリジンニマレ
ィン酸塩（ｍ．ｐ．１５１〜１５チ○）を２３．雌（４
７％）得た。元素分析（Ｃ，８日２８Ｎ２・本４日４０
４として）計算値：Ｃ，６１．８９：日，７．１９：Ｎ
，５．５５実験値：Ｃ，６２．１６：日，７．２３：Ｎ
，５．８９純粋なニマレィン酸塩の試料を次いで、水に
溶解し、溶液に刈水酸化カリウム水溶液を、得られた生
成物のｐＨが強塩基性になるまで添加することにより遊
離塩基化合物に再び転換した。この塩基性にした溶液を
クロロホルムで抽出し、有機抽出物を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、炉過することにより（炉液として）澄ん
だ有機溶液を得、次いでこれを真空下で濃縮するとによ
り無色の粘鋼な油状物を得た。この物質はマススベクト
ル法及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）データにより立証された
ように純粋な１′．１′一〔１，２−フェニレンビス（
メチレン）〕ビスピベリジンであることがわかつた。参
考例 ２ マグネチックスタラー、油格、還流冷却器及び窒素入口
管で備えた乾燥２５０の‘丸底反応フラスコに、５．雌
（０．２９１ｍｏｌｅ）のトランス一１，２ーシクロヘ
キサンジカルボン酸及び４０．蟹（０．私２ｍｏｌｅ）
の塩化チオニル（２５叫）を仕込んだ。
次いで得られた懸濁液を４時間還流加熱し、技後に室温
（〜２９０）まで冷却した。先ず用いた混合物を減圧下
で濃縮することにより揮発性液体を除去することにより
、粗製トランス一１，２−シクロヘキサンジカルボン酸
クロリドを銭澄物質として得た。上記の酸クロリドを次
いで塩化メチレン（１００の‘）に溶解し、得られた溶
液を氷裕中で（耀梓下で）冷却し、その間２１．舷（０
．２５３ｈｏｌｅ）のピベリジン（２５の【）を１００
似の塩化メチレンに溶解して滴下ロートに入れ、この内
容物を上記溶液に徐々に全添加工程中一定の蝿梓が保持
されるように滴下した（これには約３時間要した）。
得られた濁った反応物を室温で１晩（〜１印時間）縄拝
し、最後にクロロホルムで希釈した。次いで得られた有
機溶液を５０の【ずつの洲塩酸で２回２５地ずつの飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、次いで２５の‘の飽
和食塩水（ＮａＣＩ）で１回順次洗浄した。有機溶液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、炉過し、次いで減圧下
で蒸発させることによって溶媒を除去することにより、
１０．舷の粗製ジアミドを薄黄色の油状物質として得、
これは放置しておくと徐々に固化した。上記のジアミド
（１０．髭）を、マグネチックススタラ−、還流冷却器
及び窒素入口管を備え、かつ３００私の乾燥テトラヒド
ロフラン（このテトラヒドロフランは新しく水素化リチ
ウムアルミニウム上で蒸留し、次いでモレキュラーシー
ブ上に保存してあったものである）中に懸濁させた８．
０斑（０．２１１ｍｏｌｅ）の水素化リチウムアルミニ
ウムを含有する１夕丸底反応フラスコに入れた。
次いで得られた灰色の懸濁液を３日間（〜７幼時間）還
流加熱し、最後に氷格を用いて０℃に冷却した。用いた
反応混合物を次いで過剰の水素化物試薬を完全に分解す
るために山水酸化カリウム水溶液で慎重に処理し、次い
で生成した固体を額粒化するため室温で１時間燈拝した
後、炉週により除去した。かくして得られた処理した水
性混合物をジェチルェーテルで充分抽出し、分離したエ
ーテル層を合せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾
燥剤を炉過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させるこ
とによって除去することにより粗製ジアミン塩基からな
る薄黄色油状物質を残澄物質として得た。次いで粗製ジ
アミン塩基を、ジェチルェーテル（２００の‘）に溶解
し、この溶液を鮒塩酸水溶液で抽出することにより対応
する二塩酸塩に転換した。
次いで、合せた酸性化した水届を塩基性にし、得られた
有機塩基をクロロホルム中に再び抽出し、次いで無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、炉過することより、澄んだク
ロロホルム溶液を得、次いで真空下で濃縮するとにより
薄黄色の油状物質を得た。これにより、最終的に５．を
（６２％）の純粋な１，１′−〔トランス−１，２一シ
クロヘキシレンビス（メチレン）〕ピスピベリジンを遊
離塩基として得た。次いで、カラムクロマトグラフイー
により、５００の‘のシリカゲル（ＥＭ−６０，Ｅ．Ｍ
ｅｒｃｋ，Ａ．○．Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、西独から入手
）を用い、酢酸エチル／ベンゼン／ジェチルアミン（２
０：２０：１容量比）混合物で溶出させて１００の【の
フラクションを採取することにより、更に精製を行なっ
た。純粋なジアミン塩基は第４〜７番目のフラクション
中に単機されたので、これを合せ、ジェチルェーテル（
５０の【）に溶解し、乾燥塩化水素ガスで、このガスに
よる溶液の飽和が完了するまで処理した。まもなく粗製
油状物質が分離してきたのでこれをインプロピルアルコ
ールで粉砕することにより結晶性固体を得た。これをイ
ンプロピルアルコール／ジェチルェーテルから、次いで
アセトニトリル／ジェチルェーテルから再結晶すること
により分析的に純粋な１，１′−〔トランス一１，２−
シクロヘキシレンビス（メチレン）〕ビスピベリジン二
塩酸塩（ｍ．ｐ．２６５〜２６７ｏ０）を得た。純粋な
塩の収量は１．処（１４％）であった。元素分析（Ｃ，
８日３４Ｎ２・汎ＣＩとして計算値：Ｃ，６１．５２；
日，１０．３２：Ｎ，７．９７実験値：Ｃ，６１．４６
：日，１０．４３：Ｎ，７．９５純粋な二塩酸塩の試料
を次いで参考例１に記載したと同一の方法により遊離塩
基化合物に再び転換することにより澄んだ粘穂な油状物
質を得たが、これはマススベクトル法及び核磁気共は島
デ−夕の両者により立証されたように純粋な１，１′−
〔トランス一１，２一シクロヘキシレンビス（メチレン
）〕ビスピベリジンであることがわかった。実施例 １ １．８雌（０．００９０２ｍｏｌｅ）の２，３ージヒド
ロー２一（２ーカルボキシフエニルメチル）−ＩＨ−イ
ソィンドール、（酸クロリドとしてＵ．舷ｒｍｔｅｉｎ
ｅｔ ａｌ．，ＪｏｍＭ１ ｏｆ 比ｅ Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ的ｉｅツ，Ｖｏｌ．７８，ｐ
雛（１９球）〕）及び１．瓜笹（０．０１２４ｍｏｌｅ
）の乾燥モルホリンからなる懸濁液を還薪筋冷却器、乾
燥管及びマグネチックスタラーを備えた５０の‘丸底反
応フラスコ内で１細時間還流加熱することにより黄褐色
溶液を得た。
次いでこれを酢酸エチル（４００叫）で希釈し、２５の
‘ずつの水で３回、２５の【ずつの飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で２回次いで２５ｗ‘ずつの水で２回順次洗
浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、炉遇した後、得ら
れた炉液から溶媒を減圧下で蒸発することによって除去
することにより、白色結晶固体を得た。この物質を酢酸
エチル／ｎーヘキサンから再結晶することにより、純粋
な２，３−ジヒドロ−２−〔２一（４一モルホリノカル
ボニル）フエニルメチル〕一ＩＨーイソインドール（ｍ
．ｐ．１４１〜１４２．５℃）を得た。純粋なアミドの
収量は１．８７ｇ（５９％）であった。元素分析（Ｃ２
虹２４Ｎ幻２として） 計算値：Ｃ，筋．斑；日，５．１８：Ｎ，８．００実験
値：Ｃ，６８．５４：日，５．０２：Ｎ，８．４０次い
で、上記のフタルィミドモルホリンアミド（４．雌，０
．０１１４ｍｏｌｅ）はマグネチツクスタラー、還流冷
却器及び乾燥管を備え、２００の【中の乾燥テトラ ヒ
ドロフ ラ ンに懸濁させた５．雌（０．１３２ｈｏｌ
ｅ）の水素化リチウムアルミニウムを含有した乾燥した
５００机上の丸底反応フラスコに入れた。
得られた色の懸濁液を７勿時間還流過熱し、最終的に室
温まで冷却した。用いた反応混合物を次いで参考例２に
おける対応する混合物と丁度同一の方法で仕上げ、最終
的に黄褐色油状物質を得、これは粗製２，３−ジヒドロ
−２−〔２一（４ーモルホリノメチル）フエニルメチル
〕一ＩＨーイソインドールであるとがわかった。上記の
遊離塩基化合物として得られた粗製ジアミン油状物質を
クロロホルム中にとり、が塩酸水溶液で抽出し、水性層
を合せて塩基性化し、再びクロロホルムで低温再抽出し
た。
硫酸マグネシウムによる乾燥及び炉麹後、冷却溶液を得
、次いで真空下で濃縮することにより精製したジアミン
を残澄油状物質として得た。次いでこの物質をジェチル
ェーテル（１００Ｍ）で希釈し、炉過し、次いで炉液を
、マレィン酸（５．雌，０．０４３ｍｏｌｅ）をジェチ
ルェーテル（２００の【）に溶解して炉過した溶液に添
加することにより粗製沈澱を得た。沈澱をインプロピル
アルコールから（３回）再結晶することにより分析的に
純粋な２，３−ジヒドロー２一〔２一（４−モルホリノ
メチル）フエニルメチル〕−ＩＨーィソィンドールニマ
レイン酸塩（ｍ．ｐ．１２１〜ＩＺが０）を得た。純粋
な塩の収量は８２０Ｍｏ（１３％）であった。元素分析
（Ｃ２虹２ぶ２０・本４日４０４として）計算値：Ｃ，
６２．２１：日，５．９７：Ｎ，５．１８実験値：Ｃ，
６２．乳：日，６１１：Ｎ，５２１純粋なニマレィン酸
塩の試料を次いで水に溶解し、参考例１において対応す
る塩について記載したのと同一の方法によって遊離塩基
化合物に再び転換することにより無色の油状物質を得、
これは核磁気共鳴データにより立証されたように純粋な
２，３−ジヒドロー２−〔２一（４ーモルホリノメチル
）フエニルメチル〕一ＩＨーイソインドールであること
がわかった。
参考例 ３ 本発明の化合物の硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、燐酸
塩または酸性蟻配塩、酢酸塩、乳酸塩、マレィン酸塩、
フマル酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸
塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、糖酸
塩、メタンスルホン酸塩、ェタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩及びｐ−トルェンスルホン酸塩を、適当
なモル量の各酸及び塩基を別々にエタノールに溶解し、
この両溶液を混合し、次いで得られた溶液に、所望の酸
付加塩の沈澱を達成するため、ジェチルェーテルを添加
することにより製造した。
この方法により、等モル量の２，３ージヒドロー２−〔
２−（１−ピベリジノメチル）フヱニルメチル〕一ＩＨ
ーイソィンドール及び濃硫酸を反応させるとにより対応
する硫酸付加塩を得た。同様な方法により、他の塩も各
々同様に製造した。参考例 ４ 下記の物質を指示した重量割合で混合することにより乾
燥固体薬学的組成物を製造した。
２，３ージヒドロー２−〔２一（１ーピベリジノメチル
）フエニルメチル〕−ＩＨ−ィソィンドールーマレィン
酸塩 ５０炭酸カルシウム
２０ポリエチレングリコール，平均分子量４０
００ ３０次いで、かく
して製造した乾燥混合物を、あらゆる点から完全に均一
な粉末性成物を得るため充分鷹梓した。
次いで各錠が２５咳ｏの活性成分を含有するカプセル剤
を得るため各場合に充分な量の物質を用いて、この薬学
的組成物を含有するソフト柔軟及びハード充填ゼラチン
カプセル剤を製造した。薬理試験例 １ 実施例１の生成物をＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ系の各群
５または６匹の雄白ラット（各体重約２００〜滋銀）に
おける改善されたブドウ糖許容量を示すこれら化合物の
能力で表わした血糖低下活性について試験した。
この謎険では麻酔は使用しなかった。ラツトは投与の約
１８〜２畑時間前から絶食させ、血液試料（零時間）を
各ラツトの尾の静脈から（尾の先端から丁度２級の点で
切開することにより）採取した。このように試験した各
ラットは次いで腹睦内投与経路により（０．９％食塩水
中に調製した）１．雌ノｋ９の投与水準のブドウ糖で処
理し、次いで食塩水単独（対照）または各１００，５０
及び２５奴／【９の投与水準の投与すべき試験化合物で
同じく腹睦内投与経路により処理した。次いで、薬剤投
与後０．５ １，２及び３時間間隔で上述したと同じ方
法で尾の静脈から更に血液試料を採取した。教科は直ち
に１：１０（容量比）に、０．９％食塩水中の０．１％
へパリン溶液で希釈した。次いで、Ｗ．Ｓ．Ｈｏｆｆｍ
ａｎ〔ＪｏｍＭ１ ｏｆ ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅ
ｍｉｓ口ｙ，Ｖｏｕ２０，ｐ５１（１９３７）の方法を
Ｔｅｃｈｎｉｃｏｎ ｌｎｓｔｍｍｅｎｂ Ｃ
ｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ，Ｃ舷ｕ比ｅｒｙ，Ｎ．Ｙ．
製のＡｕｔｏａｎａｌのｅｒ測定器に適用することによ
り血中ブドウ糖濃度（柵／山）を決定した。これに基ず
き、皿中ブドウ糖の最大低下率（％）を、下表に掲げた
各種化合物について計算し、そのままの形で（すなわち
改善されたブドウ糖許容量で表わした血糖低下活性とし
て）記した。薬理試験例 ２ 実施例１の化合物を、Ｃ舷ｒｌｅｓＲｉｖｅｒ系の（１
８〜２細時間）絶食させた雄白ラット（各体重約２００
〜２５雌）独立群におけるこれら化合物のインシュリン
放出性として表わした血糖低下活性について試験した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ２，３−ジヒドロ−２−〔２−（４−モルホリノメ
    チル）フエニルメチル〕−１Ｈ−イソインドールまたは
    その薬学的に適当な酸付加塩。
JP54134114A 1978-10-18 1979-10-17 新規イソインド−ル化合物 Expired JPS6026386B2 (ja)

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