KR930010703B1 - 아미노케톤 유도체의 제조방법 - Google Patents

아미노케톤 유도체의 제조방법 Download PDF

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미찌오 이시가와
기이찌 이즈미
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가즈히사 나리다
슈우지 구라시게
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사까노 쓰네가즈
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
아미노케톤 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 중추근육 이완작용을 갖고 있는 신규한 아미노케톤 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히, 다음 일반식(I)으로 표시되는 신규한 아미노케톤 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명 화합물은 강력한 근육 이완작용을 갖고 있으며, 그 효력을 장시간 동안 유지할 수 있고, 또한 독성이 낮기 때문에 탁월한 근육 이완제로서 이들 화합물의 사용이 기대되고 있다.
위의 식에서, R1과는 다음 I, II 또는 III에서 정의한 것과 같은 그룹이며 ; R2및 R3중 하나는 수소원자이고, 또 다른 하나는 저급 알킬 그룹이며 ; R1이 다음 I 또는 II에서 정의된 그룹인 경우 n은 0이고, 또 R1이 다음 III에서 정의된 그룹인 경우 n은 0또는 1이다.
[I] : R1은 아래에 나온 그룹 ①∼⑥중에서 선택되는 그룹이고,이다.
① 일반식 구조식(R5는 플루오르 원자, 브롬 원자, 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, CH2=CH-, 페닐 그룹 또는-의 그룹.
② 일반 구조식( R6는 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹,,CH2=CH- 또는 페닐 그룹)의 그룹.
③ 일반 구조식(R7과 R8은 각각 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 수소 원자)의 그룹.
④일반 구조식(R9과 R10은 각각 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이며, 또는 R10은 페닐고리의 4 또는 5위치에서의 치환기)의 그룹.
⑤일반 구조식(R9은 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 할로겐 원자이고, R11은 페닐 고리의 2또는 3위치에서의 치환기인 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, 또 R12는 페닐 고리의 5 또는 6위치에서의 치환기인 저급 알킬 그룹 또는 할로겐 원자)의 그룹.
⑥ 일반 구조식(R9은 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 할로겐 원자이고, R13은 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, 또 R14는 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹으로서, 단 R9이 페닐 고리의 4위치에서의 저급 알콕시 그룹인 경우 R14는 저급 알콕시 그룹)의 그룹.
[II] : R1은 아래에 나온 그룹 ① 또는 ②중에서 선택되는 그룹이고 ,이다.
① 일반 구조식(R15와 R16는 각각 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이고, 또 R17이 수소 원자 또는 저급 알콕시 그룹으로서, 단 R17이 저급 알콕시 그룹인 경우 R15와 R16중 1개는 저급 알콕시 그룹)의 그룹.
② 일반 구조식(R15와 R16는 각각 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이고, 또 R18은 저급 알킬 그룹으로서, 단 R16은 3 또는 4위치에서의 치환기)의 그룹.
[III] : R1은 아래에 나온 그룹 ①, ②, ③ 또는 ④중에서 선택되는 그룹이고,-는 일반식의 그룹이다.
① 일반 구조식(R20은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹)의 그룹.
② 일반 구조식(R21은 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹)의 그룹.
③ 일반 구조식(R22는 저급 알콕시 그룹)의 그룹.
④ 일반 구조식(R23는 할로겐 원자 또는 저급 알킬 그룹이고, R24와 R25는 각각 저급 알킬 그룹이며, 그리고 R26는 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹)의 그룹.
2-메틸-1-(4-메틸페닐)-3-피페리다노-1-프로판온[일반명 : 톨페리존(tolperisone)]은 중추근육 이완 작용을 갖는 β-아미노프로피오페논 유도체의 일종으로 공지되어 있다(G. B. 1, 213, 639). 톨페리존은 근육 긴장 항진으로부터 유래하는 경련성 마비 또는 운동성 마비의 임상치료용으로 일본에서 널리 사용되어 왔다.
그러나, 임상치료용으로서 톨페리존의 효력과 지속기간은 항상 만족스러운 것만은 아니었고 그 개선책이 요구되어 왔으며, 본 발명에 의해 이를 해결할 수 있었다.
앞의 일반식으로 표시되는 본 발명 화합물에서 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등의 C1∼C4알킬 그룹, 바람직하게는 C1∼C3알킬 그룹중에서 선택할 수 있다.
저급 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시 등의 C1∼C4, 바람직하게는 C1∼C3알콕시 그룹중에서 선택할 수 있다. 할로겐 원자는 염소, 브롬 또는 불소 원자일 수 있다.
본 발명의 화합물의 대표적인 예들을 다음 표 1과 표 2에 수록하였다.
[표 1]
(R2가 메틸 그룹, R3가 수소, n=0,가 피롤리디닐 그룹이고, R1이 다음 표 I에 정의된 바와 같은 치환기인 일반식(I)으로 표시되는 화합물)
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
[표 1d]
[표 2]
(R1, R2, R3, n 및가 다음 표2에 기재한 바와 같이 정의되는 일반식(I) 으로 표시되는 화합물)
[표 2a]
[표 2b]
[표 2c]
[표 2d]
대표적인 예로서 위에 나온 본 발명 화합물들중에서 바람직한 화합물들은 R1이 일반식
(이들 식에서, R6는 할로겐 원자, R7, R8, R11, R14, R15및 R16는 각각 저급 알킬 그룹, R10및 R13는 각각 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹, R17은 수소 원자, R20는 수소 원자,또는 저급 알킬 그룹, R21은 저급 알킬 그룹, R9, R12, R23, R24, R25및 R26각각은 앞의 정의와 동일하다)의 군으로부터 선택되는 그룹인 화합물이다.
보다 바람직한 화합물들은 R1이 일반식
(이들 식에서, R7, R8, R10, R11, R14, R15및 R16는 각각 저급 알킬 그룹, R12는 할로겐 원자, R13와 R21은 각각 저급 알콕시 그룹, R17은 수소 원자, R20은 수소 원자 또는 저급 알콕시 그룹, R9은 앞의 정의와 동일하다)의 군으로부터 선택된 그룹인 화합물들이다.
특히 바람직한 화합물들은 R1이및(여기서, R7, R8각각은 저급 알킬 그룹이고, R20은 저급 알콕시 그룹이다)로 군으로부터 선택된 그룹이고,은R2은 저급 알킬 그룹, 그리고 R3는 수소 원자이고, n이 0인 화합물이다.
바람직한 화합물들을 상기 표에 수록된 숫자(화합물 No. )로 표시되는 경우 다음과 같다. 바람직한 화합물의 예로는 1-1, 1-3, 1-13, 1-17, 1-20, 1-21, 2-1, 2-3, 2-4, 2-6, 2-9, 2-10, 2-11, 2-12, 2-16, 2-17, 2-18, 3-25, 3-31, 3-34, 3-36, 3-38, 3-40, 4-5, 4-8, 4-10, 4-15 및 4-18, 등을 들 수 있다. 보다 바람직한 화합물의 예로는 1-3, 1-13, 1-17, 2-1, 2-3, 2-4, 2-9, 2-10, 2-11, 2-12, 2-16, 2-17, 2-18, 3-31, 3-34, 4-5 및 4-10등을 들 수 있다. 특히 바람직한 화합물의 예로는 1-13, 2-1 및 2-11등을 들수 있다.
본 발명 화합물은 다음 일반식(b)의 아민을 ① 다음 일반식(a)의 화합물과 반응시키거나 ; ② 포름알데히드 및 다음 일반식(c)의 화합물과 반응시키거나 ; 또는 ③ 다음 일반식(d)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
위의 식에서,, X1은 할로겐 원자, n은 0 또는 1, 그리고, R1, R2및 R3는 앞서 정의 한 바와 동일하다.
이 반응은 0℃∼200℃의 온도에서 약 0.5∼48시간 동안 바람직하게 진행시킬 수 있다.
본 발명 화합물의 제조방법을 다음에 보다 상세하게 설명한다.
(1) 화합물 ①을 사용하는 경우에 본 발명 방법은 다음 일반식(a)으로 표시되는 화합물과 다음 일반식 (b)으로 표시되는 아민을 불활성 용매중에서 축합시키는 단계로 구성된다.
위의 식에서, X1은 할로겐 원자, n은 0 또는 1, 그리고 R1, R2, R3및는 앞서 정의한 바와 동일하다.
본 축합반응은 바람직하게는 무수 탄산 칼륨 및 요오드화 칼륨과 같은 염기성 촉매를 첨가하여, 예를 들어 디메틸포름아미드, 아세톤 등의 케톤 또는 에탄올 등의 알코올과 같은 불활성 용매중에서 0℃∼200℃ 온도, 바람직하게는 10℃∼용매의 비점 온도에서 약 0.5∼48시간 동안 진행시킨다. 이 반응에서 일반식(b)의 아민 또는 그 염은 일반식(a)의 할로겐 화합물 1당량에 대해서 0.5당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1∼10당량의 양으로 사용된다. 일반식(a)의 화합물의 대표적인 예는 1-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)-4-클로로-1-부탄이다.
(2) 포름알데히드 및 일반식(c)의 화합물을 사용하는 제조방법은 R3가 수소 원자, 또 n이 0인 일반식(I)의 화합물, 즉 다음 일반식(I-a)으로 표시되는 새로운 아미노케톤 유도체를 수득하기에 적합하다.
위의 식에서, R1, R2및는 앞서 정의한 바와 동일하다.
이 경우에 있어서, 제조방법은 위의 일반식(c)으로 표시되는 화합물을 포름 알데히드 및 일반식(b)으로 표시되는 아민과 반응시키는 단계로 구성된다.
위의 식에서, R1, R2및는 앞서 정의한 바와 동일하다.
본 발명에서 사용되는 일반식(c)의 화합물, 포름알데히드 및 일반식(b)의 화합물의 비율로서는 포름알데히드는 통상 일반식(c)의 화합물 1당량에 대해 0.5당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1∼10당량, 보다 바람직하게는 1.5∼6당량의 비율로 사용되며, 또 일반식(b)의 아민 또는 그 염들은 통상 일반식(c)의 화합물 1당량에 대해 0.5∼10당량, 바람직하게는 1∼3당량의 비율로 사용된다. 포름알데히드는 포르마린 또는 파라포름알데히드 형태로 사용될 수 있다. 이 반응은 만니히 반응 조건하에서, 바람직하게는 촉매량 만큼의 산, 특히 염산 존재하에서 진행시킬 수 있다. 이 반응은 용매를 사용하지 않고도 진행시킬 수가 있으나, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 등의 알코올 용매, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등의 케톤 용매, 에틸 에세테이트 등의 에스테르 용매등을 사용하는 것이 바람직하다.
이 반응은 0℃∼200℃온도, 바람직하게는 10℃∼ 사용된 용매의 비점 부근 온도에서 약 0.5∼48시간에 걸쳐 진행시키는 것이 바람직하다.
본 반응에서 사용되는 일반식(c)의 화합물들의 예를 다음에 나열하였다.
1-(2,5-디메틸-4-메톡시페닐)-1-프로판온, 1-(4,5-디메틸-2-메톡시페닐)-1-프로판온, 1-(3,5-디메틸-2-메톡시페닐)-1-프로판온, 1-(2,6-디메틸-4-메톡시페닐)-1-프로판온, 1-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)-1-프로판온,1-13,4-디메틸-2-메톡시페닐)-1-프로판온, 1-(3,6-디메틸-2-메톡시페닐)-1-프로판온, 1-(4,6-디메틸-2-메톡시페닐)-1-프로판온, 1-(4,5-디메틸-4-하이드록시페닐)-1-프로판온, 1-(3,4-디메틸-2-하이드록시페닐)-1-프로판온, 1-(3,6-디메틸-2-하이드록시페닐)-1-프로판온, 1-(3,4-디메틸페닐)-1-프로판온, 1-(2,3-디메틸페닐)-1-프로판온, 1-(2,4-디메틸페닐)-1-프로판온, 1-(3,5-디메틸페닐)-1-프로판온, 1-(2,5-디메틸페닐)-1-프로판온, 1-(2-메틸-5-이소프로필페닐)-1-프로판온, 1-(2,4,5-트리메틸페닐)-1-프로판온, 1-(2,3,4-트리메틸페닐)-1-프로판온, 1-(3,4,5-트리메틸페닐)-1-프로판온, 1-(2,3,5,6-테트라메틸페닐)-1-프로판온, 1-(2-메틸페닐)-1-프로판온, 1-(3-메틸페닐)-1-프로판온, 1-(3-브로모페닐)-1-프로판온, 1-(3-(2-사이클로헥센일)페닐)-1-프로판온, 1-(2-이소프로페닐)-1-프로판온, 1-(2-에틸페닐)-1-프로판온, 1-(2-비틸페닐)-1-프로판온, 1-(3-비닐페닐)-1-프로판온, 1-(2-비페닐)-1-프로판온, 1-(3-비페닐)-1-프로판온, 1-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-1-프로판온, 1-(3-플루오로-6-메톡시페닐)-1-프로판온, 1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-1-프로판온, 1-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-프로판온, 1-(3-클로로-6-메톡시페닐)-1-프로판온, 1-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-프로판온, 1-(2-메톡시-5-메틸페닐)-1-프로판온, 1-(2,5-디메톡시페닐)-1-프로판온, 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-프로판온, 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1-프로판온, 1-(4-메톡시-2,3,5-트리메틸페닐)-1-프로판온, 1-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐)-1-프로판온, 1-(3-클로로-6-메톡시-4-메틸페닐)-1-프로판온, 1-(3-클로로-6-메톡시-5-메틸페닐)-1-프로판온, 1-(3-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-1-프로판온, 1-(3-클로로-4-메톡시-6-메틸페닐)-1-프로판온, 1-(2-클로로-6-메틸페닐)-1-프로판온, 1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-프로판온, 1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1-프로판온, 1-(4-클로로-2,3-디메틸페닐)-1-프로판온, 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-1-프로판온, 1-(4-플루오로로-2,3-디메틸페닐)-1-프로판온, 1-(2-플루오로페닐)-1-프로판온, 1-(3-플루오로페닐)-1-프로판온, 1-(3-플루오로-6-메톡시페닐)-1-프로판온, 1-(2,3,4-트리메톡시페닐)-1-프로판온, 1-(2-메톡시-5-클로로-4,6-디메틸페닐)-1-프로판온, 1-(7-메톡시-4-인단일)-1-프로판온, 1-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)-1-프로판온, 1-(4-디메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)-1-프로판온, 1-(4-메톡시-1-나프틸)-1-프로판온, 1-(2,3-디메틸페닐)-1-프로판온, 1-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)-1-프로판온, 1-(2-메톡시-3,5-디메틸페닐)-1-프로판온등.
(3) 화합물 ③을 사용하는 제조방법은 n=0인 일반식(I)의 화합물, 즉 다음 일반식(1-b)으로 표시되는 화합물을 제조하는데 적합하다.
위의 식에서, R1과는 앞서 정의한 바와 동일하다.
상기 일반식(I-b)의 화합물은 일반식(b)의 아민을 미카엘 반응 조건하에서 다음 일반식(d)으로 표시되는 화합물과 반응시켜서 쉽게 제조할 수 있다.
(d)
위의 식에서, R1, R2및 R3는 앞서 정의한 바와 동일하다.
본 반응식에서 사용되는 일반식(d)의 화합물과 아민의 비율은 통상 일반식(d)의 화합물 I당량에 대해 아민 0.5당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1∼10당량이다.
이 반응은 용매없이도 진행시킬 수 있으나 용매를 사용하는 것이 더 좋다. 메탄올 및 에탄올 등의 알코올류가 용매로서 사용될 수 있다. 바람직한 결과를 수득하기 위해서는 반응을 0℃∼200℃온도, 바람직하게는 0℃∼ 사용된 용매의 비점 부근 온도에서 약 0.5∼48시간 동안 진행시킨다.
이 반응에 사용된 일반식(d)의 화합물의 예를 다음에 수록하였다.
1-(2,4-디메틸페닐)-2-부텐-1-온, 1-(2-메톡시-3,5-디메틸페닐)-2-부텐-1-온, 1-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)-2-부텐-1-온, (1-4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)-2-부텐-1-온 등.
본 발명 반응에서 출발물질로 사용된 일반식 (a), (c), 및 (d)의 화합물은 다음 일반식(e)으로 표시되는 화합물과 다음 일반식(f), (g) 또는 (h)으로 표시되는 화합물을 반응시켜서 수득될 수 있다.
R1-H (e)
위의 식에서, R1, R2및 R3는 앞서 정의한 바와 동일하다.
일반식(c)의 화합물은 다음 제조방법에 의해 수득될 수 있다. 즉, 그리나아드(Grinard) 시약 또는 리튬(lithium) 시약은 마그네슘 또는 리튬을 할로겐화 벤젠 유도체 또는 할로겐화 테트라하이드로타프탈렌 유도체와 반응시켜서 제조한다. 이들 시약은 상응하는 알데히드와 반응에서 알코올을 생성한다. 이들 알코올을 크롬산 무수물 또는 그 유사체로서 산화시킨다.
이밖에도 일반식(I)중 벤젠 그룹 또는 테트라하이드로나프틸 그룹의 치환기가 염소 원자 등의 할로겐 원자일 경우에 목적 화합물은
등의 아민 유도체의 샌드마이어(Sandmeyer)반응 또는 쉬만(Schiemann) 반응으로 제조될 수 있다.
일반식(I)으로 표시되는 본 발명 화합물은 통상적인 방법으로 반응용액으로부터 정제 분리할 수 있다.
이들 화합물은 반응조건 또는 처리방법 등을 적당히 선별함으로써 유리 염기 형태 또는 이들의 염 형태로 제조할 수 있다.
유리 염기는 필요한 경우에 종래의 방법에 따라 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이와 같은 산부가염의 예로는 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 인산염 등과 같은 무기산염과, 포르메이트, 아세테이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 락테이트, 메탄술포네이트 등과 같은 유기산염을 들 수가 있다.
여기서 주목해야 할 것은 본 발명 화합물중 일부는 분자내에 1개의 비대칭 탄소 원자를 갖고 있으며, 따라서 이론적으로 2개의 광학 이성체가 존재하기 때문에 본 발명은 이들 화합물의 라세미체와 광학 이성체를 포함한다는 점이다. 공학적 활성 화합물들은 공지 방법에 따라 라세미체로부터 수득할 수가 있다. 예를 들어, 필요한 유리 염기의 부분 입체 이성체 염들을 광학적 활성산으로부터 제조한 다음 광학 이성체를 분리한다.
수득된 본 발명 화합물들을 중추근육 이완제로 사용하는 경우, 이들 화합물은 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 유효 투여량은 치료하고자 하는 환자의 상태 및 연령과 투여방법에 따라 달라지나, 통상 0.1∼20mg/kg/일이 효과적이다.
본 발명 화합물들은 이들 화합물을 적당한 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합해서 구성되는 약제 형태로 투여된다. 이와 같은 약제의 예로는 정제, 입제, 세립제, 분말제, 캡슐제, 주사제, 좌제 등을 들 수 있다.
[효과]
본 발명의 화합물들의 약제학적 활성은 다음과 같다.
1. 척추반사[굴근(屈筋)반사]억제 반응 :
동물[Wistar계 수컷 래트(rat)들을 우레탄과 α-클로랄로오스로서 마취시키고, 이들의 경골(脛骨)신경을 박리하여 전자관 자극 장치(일본극의 光電사제의 Model MSE-3)로 자극(0.1msec, 0.1Hz, 초(超)최대자극)을 가하였다. 동측전경골근(同側前脛骨筋)[굴근(屈筋)]내에 삽입한 침전극(needle electrode)을 통해 기록되는 유발 근전도(誘發筋電圖)를 증폭하여 브라운관 오실로스코우프(Cathode-ray oscilloscope)상에 나타내었다. 이 유발 근전도의 진폭을 피이크 호울더(peak holder)를 통해 펜 기록기상에 기록하였다. 이들 화합물의 활성을 굴근반사 억제율로 표시하였다. 즉, 굴근 반사 억제율을 다음 식(A)으로서 계산하였다.
위의 식에서, A는 시험 화합물 투여전 10분간의 근전도의 평균 진폭이며, 또 B는 생리 식염수 용액에 용해시킨 5mg/kg의 시험 화합물을 정맥내 투여한 후 30분간의 근전도의 평균 진폭이다.
수득 결과는 다음 표 3에 수록하였다.
[표 3]
2. 래트의 저혈 제뇌성 경직(低血除腦性硬直)에 대한 작용 :
저혈 제뇌성 경직에 대한 효과를 후꾸다 등의 방법[H. Fukuda, T. Ito, S. Hashimoto 및 Y. Kudo : Japan J. Pharmacol ., 24, 810(1974)]을 사용해서 검사하였다. 이 경직은 α-모토뉴론(α-motoneuron)의 기능 항진에서 기인된다. 이 경직된 동물은 인체에 있어 특정 형태의 경련성에 대한 우수한 실험 모델로서 제공된다.
기관 카뉼레를 에테르로 마취한 수컷 위스타계 래트 각각에 삽입하였다. 통상적인 경동맥 혈관 양쪽을 결찰하고, 또 기저동맥을 쌍글성 지혈제로서 마비시켜서 혈액순환을 차단하여 경직시료를 준비하였다. 경직성은 다음에 기술한 방법으로 기록하였다. 래트를 그 잔등이 고정 스탠드상에 놓이도록 고정시키고, 또 그 앞발이 양쪽면에 변형 게이지를 구비한 셀룰로이드판의 선단을 잡도록 하였다. 셀룰로이드판이 앞발의 경직에 의해 힘을 받을 경우, 관찰되는 저항의 변화를 자체 평형 기록계상에 브리지 회로를 통해 장력으로 기록하였다. 경직 억제율을 다음 식에 따라 계산하였다.
위의 식에서, C는 시험 화합물 투여전 피이크 기간에서 10분 동안의 평균 장력(g)을 나타내며, 또 D는 시험 화합물 3.5mg/kg을 정맥내 투여한 후 기록된 피이크 기간에서 10분 동안의 평균 장력(g)을 나타낸다.
시험 결과는 다음 표 4 수록하였다.
[표 4]
3. 독성 :
실험용 래트의 정맥내로 투여된 시험 화합물의 LD50(mg/kg)을 측정하였다. 수득 결과를 다음 표 5에 수록하였다.
[표 5]
앞에서 언급한 바와 같이 본 발명 화합물은 척추반사(굴근반사)에 대해 탁월한 억제작용을 갖고 있으며, 또한 독성이 낮다. 이밖에도 본 발명 화합물들은 경련성 마비의 우수한 실험 모델로서 간주되는 제뇌 경직에 대한 억제작용을 나타내며 또 장시간 작용한다. 이들 화합물은 또한 진경제 작용을 갖는다.
따라서 본 발명 화합물들은 뇌혈관 장애, 뇌마비, 척추증 등으로부터 유래하는 경련성 마비와 각종 질병에 수반되는 근육 긴장 항진에 탁월한 치료 효과를 갖는 중추근육 이완제로서 유용될 것으로 기대된다.
본 발명 화합물의 제조방법을 실시예에 따라 설명한다.
[실시예 1]
1-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)-2-에틸-3-피롤리디노-1-프로판온(화합물 No.2-11) 하이드로클로라이드
이소프로필 알코올 7ml에 1-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)-1-부탄온 2.5g, 파라포름알데히드 0.42g, 피롤리딘 하이드로클로라이드 1.51g과 염산 0.2ml를 첨가한 혼합물을 15시간동안 환류 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜서 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 물과 에틸 에테르중으로 분배하였다. 수용액층을 암모니아수로 추출 중화하고, 이어 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 이 혼합물을 여과하고, 또 이 여과액을 감압하에서 증발시켜서 2.13g(수율 62.8%)의 1-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)-2-에틸-3-피롤리디노-1-프로판온을 오일상 물질로 수득하였다.
NMR δ(CDCl3, TMS) : 0.90(t, 3H, J=7.0Hz; CH2CH3), 1.2~2.1
Mass m/z(상대강도) : 315(M+, 3.7), 244(48.0), 229(74.2), 215(35.8), 189(47.2), 84(100).
유리 염기를 에틸 에테르에 용해하고 무수 염화 수소 가스를 도입해서 반응시킨 다음 여과 분리하였다. 조(組)결정을 CH2Cl2-AcOEt중에서 재결정시켜서 2.14g의 염산염을 융점 164℃∼165℃를 갖는 무색 프리즘상 물질로 수득하였다.
이밖에 피롤리딘 하이드로클로라이드를 피폐리딘 하이드로클로라이드로 교체한 것 이외에는 본 실시예의 방법을 따라서 1-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸-2-에틸-3-(1-피폐리딘일)-1-프로판온 하이드로클로라이드를 융점 195℃∼197℃를 갖는 무색 결정으로 수득하였다.
동일한 방법으로, 예를 들어 표 6의 출발 화합물들을 사용해서 표 7의 화합물을 수득할 수 있다(표 6의 화합물 No. 는 다음 표에 수록된 출발 화합물을 사용해서 수득되는 본 발명 화합물의 No.를 나타낸다.)
[표 4-1]
(R1은 표 1에 수록된 일반식(1)으로 표시되는 화합물 제조용의 출발물질중의 하나로 사용되는 일반식의 화합물의 치환기이다.)
[표 4-1a]
[표 4-1b]
[표 4-1c]
[표 4-1d]
[표 4-1e]
[표 6-2]
(R1, R2및는 각각 표 2에 수록된 일반식(I)으로 표시되는 화합물 제조용의 출발물질로 사용되는 일반식및의 화합물의 치환기이다.)
[표 6-2a]
[표 6-2b]
[표 6-2c]
[표 6-2d]
[표 7]
[표 7a]
[표 7b]
[표 7d]
[실시예 2]
1-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)-2-메틸-3-피롤리디노-1-프로판온(화합물 No.2-1) 하이드로클로라이드
이소프로필 알코올 50ml에 1-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)-1-프로판온 4.37g, 파라포름알데히드 1.80g, 피롤리딘 하이드로클로라이드 3.23g과 염산 0.2ml를 첨가한 혼합물을 8시간동안 환류 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜서 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 물과 에틸 에테르중으로 분배시키고, 수용액층을 암모니아수로 추출 중화한 후, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조한 다음 여과하였다. 이 여과액을 감압하에서 증발시켜서 5.06g(수율 83.9%)의 1-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)-2-메틸-3-피롤리디노-1-프로판온을 수득하였다.
NMR δ(CDC13, TMS) : 1.20(d, 3H, J=7.0Hz; -COCH(CH3)CH2-),
Mass m/z(상대강도) : 301(M+, 4.87), 230(35.3), 215(24.3), 189(19.3), 187(10.3), 84(100).
이 유리 염기를 에틸 에테르에 용해하고 무수 염화 수소 가스를 통해 주어 반응시킨 후 여과 분리하였다. 조(組)결정을 CH2Cl2-AcOEt중에서 재결정 시켜서 3.60g의 염산염을 무식 프리즘상 물질로 수득하였다.
융점 : 150℃∼151℃
[실시예 3]
2-메틸-1-(2,3-디메틸페닐)-3-피롤리디노-1-프로판온(화합물 No.1-13) 하이드로클로라이드
이소프로필 알코올 15ml중에 1-(2,3-디메틸페닐)-1-프로판온 11.2g, 파라포름알데히드 2.70g, 피롤리딘 하이드로클로라이드 9.7g과 염산 0.5ml를 첨가한 혼합물을 8.5시간 동안 환류 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜서 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 물에 용해하고 나서 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수용액층을 디클로로메탄으로 추출하고 나서 무수 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 이 혼합물을 여과한 다음 여과액을 감압하에서 증발시켜서 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 CH2Cl2-AcOEt중에서 재결정 시켜서 13.1g(수율 64.7%)의 2-메틸-1(2,3-디메틸페닐)-3-피롤리디노-1-프로판온 하이드로클로라이드를 무색 프리즘상 물질로서 수득하였다.
융점 : 149℃ ~ 151℃
NMR(유리염기) δ(CDC13, TMS) : 1.20(d, 3H, J-7.OHz,
Mass(유리염기)m/z(상대강도) : 245(M+, 0,0097), 174(30.5), 159(40.2), 133(76.3), 105(65.6), 84(100).
[실시예 4]
1-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)-4-피롤리디노-1-부탄온(화합물 No.2-17) 하이드로클로라이드
무수 N,N-디메틸포름아미드 30ml에 1-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)-4-클로로-1-부탄온 4.0g, 피롤리딘 4.27%, 요오드화 칼륨 0.3g과 탄산 칼륨 2.0g을 첨가한 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과한 다음 여과액을 물과 에틸 아세테이트중에서 분배하였다. 유기층을 추출하고 물로 세척한 후, 이어 무수 황산 아세테이트중에 건조하였다. 이 혼합물을 여과하고 또 여과액을 감압하에서 증발시켜서 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 에틸 에테르에 용해하였다. 이 에틸 에테르 용액을 1N염산으로 추출하였다. 수용액층을 암모니아수로 중화시키고 나서 에틸 에테르로 추출하였다. 이 에틸 에테르를 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 이 용액을 여과하고, 또 이 여과액을 감압하에서 증발시켜서 3.7g(수율 82%)의 1-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)-4-피롤리디노-1-부탄온을 오일상 물질로서 수득하였다.
Mass m/z(상대강도) : 301(M±, 9.2), 189(7.7), 98(22.0), 97(136.1), 96(6.1), 85(5.9), 84(100).
유리 염기를 에틸 에테르에 용해하고 무수 염화 수소 가스를 통해 주어 반응시키고 나서 여과 분리하였다. 조(組)결정을 CH2Cl2-AcOEt중에서 재결정 시켜서 염산염을 무식 프리즘상 물질로 수득하였다.
융점 : 177℃∼178℃
출발 물질로서 일반식의 혼합물 (이때, R1, R2, R3, n 및의 조합은 표 1 및 표 2에서와 동일하다)을 사용하고, 또 전술한 실시예의 방법을 따라서 일반식(1)으로 표시되는 본 발명 화합물의 전부를 수득할 수 있다. 이 2개 출발 화합물중의 R1, R2, R3, n 및조합예들은 다음 표 8에 수록하였다(표에서 화합물 No. 는 표 6에서의 화합물 No. 와 상응하다).
[표 8]
[실시예 5]
1-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)-3-메틸-3-피롤리디노-1프로판온(화합물 No.2-18) 하이드로클로라이드
에탄올 100ml에 1-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)-2-부텐-1-온 3.0g, 피롤리딘 1.85g을 용해시킨 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에서 증발시켜서 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 물과 에틸 에티르중에서 분배하였다. 이 에틸 에테르를 물로서 세척하였다. 유기층을 2N염산으로 추출하였다. 수용액층을 암모니아수로 중화시키고, 또 이어 에틸 에테르로서 추출하였다. 이 에틸 에테르를 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 나서 여과하였다. 이 여과액을 감압하에서 증발시켜서 2.31g(수율: 53.6%)의 1-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)3-메틸-3-피롤리디노-1-프로판온을 오일상 물질로서 수득하였다.
Mass m/z(상대강도) : 301(M, 5.6), 230(21.5), 215(33.0), 189(21.4), 187(14.7), 98(100), 97(30.7).
유리 염기를 에틸 에테르에 용해하고 무수 염화 수소 가스를 통해 주어 반응시킨 후, 이어 여과 분리하였다. 조(組)결정을 CH2Cl2-AcOEt중에서 재결정 시켜서 염산염을 무색 프리즘 형태로 수득하였다.
융점 : 149℃∼150℃
출발 물질로서 일반식의 혼합물 (이때, R1, R2, R3, 및의 조합은 표 I 및 표 II에서와 동일하다)을 사용하고, 또 앞의 실시예의 방법을 따라서 n이 0인 일반식(1)으로 표시되는 본 발명 화합물들을 수득할 수 있다. 이들 화합물의 염산염은 반응 용액을 묽은 염산으로 산성으로 만들고, 또 이어 이를 실시예 3에서와 유사하게 처리해서 수득될 수 있다. 이 방법에 의해 수득된 화합물들의 예를 다음 표 9에 수록하였다.
[표 9]
이들 2개 출발 화합물에서의 R1, R2 및의 조합예를 표 10에 수록하였다(이 표에서 화합물 No. 는 9의 화합물 No.와 상응하다).
[표 10]
[참고 실시예 1]
1-(2,3-디메틸페닐)-1-프로판온
2g의 마그네슘을 100ml의 무수 에테르에 첨가하고, 이 용액에 9g의 에틸 브로마이드의 무수 에테르 용액을 가하였다. 이 수득 용액을 30분간 교반한 다음 얼음물로서 냉각하면서 이 용액에 7.54g의 염화 카드뮴 분말을 소량씩 가하였다. 그 후에, 이 혼합 용액을 1시간 동안 가열 환류시켜서 에틸 카드뮴을 제조하였다. 반응 후, 에틸 에테르를 증류 제거하고, 또 이 잔류물에 50ml의 벤젠을 첨가하였다. 이 혼합 용액에 9.3g의 2,3-디메틸벤조일 클로라이드를 적가하고, 이어 1시간 동안 가열 환류시켰다. 수득한 반응 용액을 얼음물과 묽은 염산 환합물에 부어 넣고, 또 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트층은 무수 황산마그네슘상에서 건조하였다. 건조제를 여과 분리하고 여과액을 감압하에 농축하여 얻은 오일상 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로서 정제해서 1-(2,3-디메틸페닐)-1-프로판온을 오일상 물질로 수득하였다.
수율 : 5.13g(58%)
[참고 실시예 2]
4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-프로피오나프톤
70ml의 디클로로메탄에 6.16g의 무수 염화 알미늄을 용해시킨 용액에 얼음 냉각하에서 4.27g의 프로피온산 클로라이드를 적가하고, 또 이 혼합물을 30분간 교반시켜서 제조한 용액을 20ml의 디클로로메탄에 6.24g의 1-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로 나프탈렌을 용해시킨 용액을 적가하고, 또 추가로 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 얼음물에 부어 놓고 디크로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 건조제를 여과 분리하고 여과액을 감압하에서 농축시켜서 4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-프로피오나프톤을 7.94g(수율 : 94.5%)로 수득하였다.
[참고 실시예 3]
1-(4-메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)2-부텐일-1-온
50ml의 디클로로메탄에 4.94g의 무수 염화 알미늄을 용해시킨 용액에 얼음 냉각하에서 3.87g의 크로토노일 클로라이드를 적가하고, 30분간 이 혼합물을 교반시켜서 제조된 용액을 20ml의 디클로로메탄에 5g의 1-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로 나프탈렌을 용해시킨 용액에 적가하고 나서 추가로 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 수득한 반응 용액을 얼음물에 부어 놓고 디크로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 건조제를 여과 분리하고 여과액을 감압하에서 농축시켜서 6.95g(수율 : 98.0%)의 1-(4-메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)2-부텐일-1-온을 오일상 물질로서 수득하였다.
[참고 실시예 4]
1-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)-1-프로판온
20ml의 무수 에테르중의 242mg의 마그네슘에 1-브로모-5,6,7,8-테트라 하이드로 나프탈렌을 1.75g의 양으로 첨가해서 제조되는 그리그나아드 용액에 실온에서 0.963g의 프로피온알데히드를 적가하고, 수득한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 분해용 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하여 분해시킨 다음 에테르로 추출하였다. 이 에테르층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 나서 여과한 후, 여과액을 감압하에서 농축시켜서 1.40g의 1-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)-1-프로판온을 조(祖)오일상 생성물로 수득하였다. 이 생성물을 20ml의 아세톤에 용해한 다음 얼음 냉각하에서 72.5ml의 물과 4.72g의 크롬산 무수물로 구성되는 용액을 첨가하고, 또 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 또 아세톤을 증류 제거한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조한 후 여과해서 건조제를 분리하며, 또 여과액을 감압하에서 농축시켜서 640ml의 1-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)-1-프로판온을 오일상 물질로 수득하였다.

Claims (21)

  1. 다음 일반식(b)으로 표시되는 아민을 다음 일반식(a)으로 표시되는 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 신규한 아미노케톤 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    위의 식에서, R1과는 다음 I, II 또는 III에서 정의한 것과 같은 그룹이며 ; R2및 R3중 하나는 수소원자이고, 또 다른 하나는 저급 알킬 그룹이며 ; R1이 다음 I 또는 II에서 정의된 그룹인 경우 n은 0이고, 또 R1이 다음 III에서 정의된 그룹인 경우 n은 0또는 1이며 ; X1은 할로겐 원자이다.
    [I] : R1은 아래에 나온 그룹 ①∼⑥중에서 선택되는 그룹이고,이다.
    ① 일반식 구조식(R5는 플루오르 원자, 브롬 원자, 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, CH2=CH-, 페닐 그룹 또는의 그룹.
    ② 일반 구조식( R6는 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹,CH2=CH- 또는 페닐 그룹)의 그룹.
    ③ 일반 구조식(R7과 R8은 각각 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 수소 원자)의 그룹.
    ④일반 구조식(R9과 R10은 각각 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이며, R10은 페닐 고리의 4 또는 5위치에서의 치환기)의 그룹.
    ⑤일반 구조식(R9은 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 할로겐 원자이고, R11은 페닐 고리의 2또는 3위치에서의 치환기인 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, 또 R12는 페닐 고리의 5 또는 6위치에서의 치환기인 저급 알킬기 또는 할로겐 원자)의 그룹.
    ⑥ 일반 구조식(R9은 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 할로겐 원자이고, R13은 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, 또 R14는 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹으로서, 단 R9이 페닐 고리의 4위치에서의 저급 알콕시 그룹인 경우 R14는 저급 알콕시 그룹)의 그룹.
    [II] : R1은 아래에 나온 그룹 ① 또는 ②중에서 선택되는 그룹이고,이다..
    ① 일반 구조식(R15와 R16는 각각 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이고, 그리고, R17은 수소 원자 또는 저급 알콕시 그룹으로서, 단 R17이 저급 알콕시 그룹인 경우 R15와 R16중 1개는 저급 알콕시 그룹)의 그룹.
    ② 일반 구조식(R15와 R16는 각각 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이고, 그리고 R18은 저급 알킬 그룹으로서, 단 R16은 3 또는 4위치에서의 치환기)의 그룹.
    [III] : R1은 아래에 나온 그룹 ①, ②, ③ 또는 ④중에서 선택되는 그룹이고,는 일반식이다.
    ① 일반 구조식(R20은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹)의 그룹.
    ② 일반 구조식(R21은 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹)의 그룹.
    ③ 일반 구조식(R22는 저급 알콕시 그룹)의 그룹.
    ④ 일반 구조식(R23는 할로겐 원자 또는 저급 알킬 그룹이고, R24와 R25는 각각 저급 알킬 그룹이며, 그리고 R26는 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹)의 그룹.
  2. 다음 일반식(b)로 표시되는 아민을 포름알데히드 및 다음 일반식(c)으로 표시되는 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 신규한 아미노케톤 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    위의 식에서, R1, R2, R3,및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 다음 일반식(b)로 표시되는 아민을 다음 일반식(d)으로 표시되는 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 신규한 아미노케톤 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    위의 식에서, R1, R2, R3 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 1항에 있어서, 반응을 0℃∼200℃ 온도에서 0.5∼48시간 동안 진행시키는 제조 방법.
  5. 제 2항에 있어서, 반응을 0℃∼200℃ 온도에서 0.5∼48시간 동안 진행시키는 제조 방법.
  6. 제 3항에 있어서, 반응을 0℃∼200℃ 온도에서 0.5∼48시간 동안 진행시키는 제조 방법.
  7. 제 2항에 있어서, 일반식(b)으로 표시되는 아민과 포름알데히드 및 일반식(c)으로 표시되는 화합물을 만니히(Mannich) 반응에 따라 반응시키는 제조방법.
    (위의 식에서,는 앞서 정의된 바와 같음.)
    (위의 식에서, R1및 R2는 앞서 정의된 바와 같음.)
  8. 제 7항에 있어서, 만니히 반응을 10℃∼용매의 비점 부근 온도에서 용매중에서 3∼48시간 동안 진행시키는 제조방법.
  9. 제 8항에 있어서, 용매를 알코올, 케톤 및 에틸 아세테이트중에서 선택하는 제조방법.
  10. 제 8항에 있어서, 만니히 반응을 촉매량의 산 존재하에서 진행시키는 제조방법.
  11. 제 3항에 있어서, 일반식(b)으로 표시되는 아민과 일반식(d)으로 표시되는 화합물을 미카엘 반응에 따라 반응시키는 제조방법.
    (위의 식에서,는 앞서 정의된 바와 같음.)
    (위의 식에서, R1, R2및 R3는 앞서 정의된 바와 같음.)
  12. 제 11항에 있어서, 미카엘 반응을 0℃∼용매의 비점 부근 온도에서 용매중에서 0.5∼48시간 동안 진행시키는 제조방법.
  13. 제 12항에 있어서, 용매가 알코올인 제조방법.
  14. 제 1항에 있어서, 일반식(b)으로 표시되는 아민과 일반식(a)으로 표시되는 화합물을 염기촉매 존재하에 용매중에서 축합 반응시키는 제조방법.
    (위의 식에서,는앞서 정의된 바와 같음.)
    (위의 식에서, X1은 할로겐 원자이고, n, R1, R2및 R3는 앞서 정의된 바와 같음.)
  15. 제 14항에 있어서, 용매가 알코올, 케톤 또는 디메틸포름아미드인 제조방법.
  16. 제 14항에 있어서, 염기촉매가 탄산 칼륨 또는 요오드화 칼륨인 제조방법.
  17. 제 14항에 있어서, 축합반응을 10℃∼용매의 비점 부근 온도에서 0.5∼48시간 동안 진행시키는 제조방법.
  18. 제 1항 또는 제 12항에 있어서, R1이또는로 표시되는 그룹이고, 또 R2가 메틸 그룹 또는 에틸 그룹인 제조방법.
  19. 제 2항 또는 제 5항에 있어서, R1이또는로 표시되는 그룹이고, 또 R2가 메틸 그룹 또는 에틸 그룹인 제조방법.
  20. 제 3항 또는 9항에 있어서, R1이또는로 표시되는 그룹이고, 또 R2가 메틸 그룹 또는 에틸 그룹인 제조방법.
  21. 다음 일반식(c'')으로 표시되는 화합물과 포름알데히드 및 다음 일반식(b'')의 화합물과 만니히 반응 조건하에서 반응시켜서 다음 일반식(I'')으로 표시되는 신규한 아미노케톤 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
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