HU196739B - Process for producing new aminoketone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing new aminoketone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU196739B
HU196739B HU861517A HU151786A HU196739B HU 196739 B HU196739 B HU 196739B HU 861517 A HU861517 A HU 861517A HU 151786 A HU151786 A HU 151786A HU 196739 B HU196739 B HU 196739B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
lower alkyl
compound
lower alkoxy
Prior art date
Application number
HU861517A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42430A (en
Inventor
Michio Ishikawa
Giichi Izumi
Katsuhiko Sakitama
Akira Shiozawa
Shuji Kurashige
Kazuhisa Narita
Original Assignee
Nippon Kayaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Kk filed Critical Nippon Kayaku Kk
Publication of HUT42430A publication Critical patent/HUT42430A/hu
Publication of HU196739B publication Critical patent/HU196739B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/798—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A találmány szerinti eljárással új, izomernyesztö hatású amino-keton-származékokat és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítménye- 5 kei állítunk elő.
Ismeretes, hogy a 2-metil-l-(4-metil-fenil)-3-piperidino-1-propánon (közismert nevén: tolperizon) egy /J-amino-propiofenon-származék, amelynek központi izomernyesztö hatása van. A tolperizont Japánban széles körben alkalmazzák görcsös bénulás vagy fokozott izomaktivításból eredő mozgatóizom-bénulás klinikai kezelésére.
A tolperizon hatása és hatásosságának időtartama azonban nem minden esetben kielégítő.
Célul tűztük ki ezért új központi izomernyesztö amino-keton-származékok kidolgozását.
Célkitűzésünket olyan új vegyületek kidolgozásával értük el, amelyek erős izomernyesztö hatásuk mellett nem toxikusak és hatásuk hosszú időn át tart.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) ál- 20 talános képletű amino-keton-származékok képletében R1 jelentése 1) abban az esetben ha a (b’) csoport jelentése (b”) képletű csoport, — (1) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése trihalogén-metil-csoport, — (2) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 25 fluor-, vagy brómatom, vagy rövidszénláncú alkoχί-, vagy rövidszénláncú alkilcsoport-, lúdroxilcsoport, CH2=CH, fcnilcsoport vagy (b”) képletű csoport, — (3) általános kcpletű csoport, ahol R6 jelentése , halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, (3') képletű csoport, vagy fenilcsoport, — (4) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése halogénatom vagy rövidszénlán: cú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, 35
R8 jelentése halogénatom, vagy hidroxil-, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, — (5) általános képletű csoport, ahol R9 jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, R10 jelenetése a fenilcsoporthoz 4-es vagy 5-ös helyzetben kapcsolódó rövidszénláncú alkil- vagy rövid- 40 szénláncú alkoxicsoport, — (6) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom,
R11 jelentése a fenilcsoporthoz 2-es vagy 3-as helyzetben kapcsolódó rövidszénláncú alkil-, rövid- 45 szénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoport,
R12 jelentése a fenilcsoporthoz 5-ös vagy 6-os helyzetben kapcsolódó rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénatom, — (7) általános kcpletű csoport, cn ahol R7 jelentése rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénatom,
R13 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoport,
R14 jelentése rövidszénláncú alkil-, vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy ba
R7 jelentése a fenilcsoporthoz 4-es helyzetben csolódó rövidszénláncú alkoxi-csoport, akkor R14 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport,
II) abban az esetben ha a (b’) csoport jelentése (b”) képletű csoport, — (8) általános képletű csoport, ahol R15. és R1 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, — (4’) általános képletű csoport, ahol R7 és R8 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, — (9) általános képletű csoport, ahol R]S és R16 jelentése rövidszénláncú alkilvagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
R* jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R16 a 3-as. vagy 4-es helyzetben kapcsolódik,
Ili) abban az esetben, ha a (b’) csoport jelentése -N-(rövídszénláncú alkilcsoport^, (b”), vagy (b’”) képletű csoport, — (10) általános képletű csoport, ahol R20 jelentése hidrogén-, vagy halogénatom, vagy d-(rövidszénláncú alkilj-amino vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, — (11) általános képletű csoport, ahol
R2' jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, — (12) általános képletű csoport, ahol R22 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport(13) általános képletű csoport, ahol R23 jelentése halogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, • R24 és R25 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és R26 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
R2 és R3 egyikének jelentése hidrogénatom és a másiké rövidszénláncú alkilcsoport, n értéke 0, ha R9 jelentése az I) vagy TI) bekezdés alatt felsorolt, és n értéke 0 vagy 1, ha R1 jelentése a III) bekezdés alatt felsorolt,
A találmány szerinti eljárással előállított vegyúletekben rövidszénláncú alkilcsoport alatt 1-4 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos, alkilcsoportot értünk, mint például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-biitil-, vagy izobutilcsoport.
Rövidszénláncú alkoxicsoport alatt 1-4 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos alkoxiesoportot értünk, mint például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- és terc-butoxi-csoport.
Halogénatom alatt klór-, bróm- vagy fluoratomot értünk. Trihalogén-metil-csoport jelenthet például triklór-metil- és trifluor-metil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek képviselőit az 1. és 2. táblázatban foglaljuk össze.
Az 1. táblázatban azokat az (I) általános képletű vegyületeket mutatjuk be amelyek képletében R2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése lűdrogénatom, n értéke 0, (b') jelentése pirrolidinilcsoport és R1 jelentése a táblázatban megadott.
I láblázal \ i thilm.iiiy szerinti eljárássá! előállított (I) általános keplctií vegyületek kőiébe tartozó ((’) általános 5 kéj letíí vegyületek
Vegyület •őrei**· RÍ Vegyület eortxéne RÍ
CHi
1-11 BjCO—- Cl 1-17 el—\O/·—
1-11 Cl 1-1«
(O/— CR, CR,
b, Cl 3-1«
1-11 F
a> 1-4®
1-14 >e— F
F 4-1
J-1S >c—
OCR, ,,
4-1 F
CR) or
4-1 &
4-4 CRjO OCR, <a^>— 4-® 0
οαι,
4-1 4-»
Cl CR>
A találmány szerinti eljárással előállítottt (I) általános képletű vegyületeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek
CSj
CHj CBj
ö
Vtgyul·! aortz*·» Rt Rí R> n k ' /· ··.
2-» O\ 8 / CB, B 0 « 1 !
2-10 CBl°_ Θ CHl B 0 CjB,
2-11 CB,O— CiBj B 0 -3
2-1« Θ B 0 -3
2-17 CH,O— B B 1 -:3
2-16 <-'11-(Q)- Θ B CS) 0 -3
2-12 OCHj CB3 8 6 -3
A találmány szerinti eljárással előállított és az 1. és 2. táblázatban összefoglalt vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése olyan (1), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (10), (11) és (13) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése halogénatom, R7, R8, R11 és R14. jelentése rövidszénláncú alkil- vagy rövldszénláncú alkoxicsoport, R15. R16 és R77 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, R20 jelentése hidrogénatom, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport, vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, R21 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, és R4. R , R12, R23, R24, R25 és R2 6 jelentése a fentiekben megadott.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése (1), (4), (5), (6), (7), (8), (10), (11) általános képletű csoport, ahol R , R , R , R1 és R14, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R12 jelentése halogénatom, R13 és R21 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, R15, R16 és R17 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoprt, R2u jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, R4 és R’ jelentése a fentiekben megadott.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül legelőnyösebbek azok, amelyek képletében R1 jelentése (1), (4), és (10) általános képletű csoport, ahol R7. és R8 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R20 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, R4 jelentése a fentiekben megadott, (b’) jelentése (b”) képletű csoport, R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom és n értéke 0.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyös képviselőiként példaképpen megemlítjük az
1. és 2. táblázatban definiált vegyületek közül az alábbi sorszámú vegyületeket:
1- 1, 1-3, 1-13, 1-17, 1-20, 1-21, 2-1, 2-3,
2- 4. 2-6, 2-9, 2 -10, 2-11, 2-12, 2-16, 2-17, 2-Í8, 3-25, 3 -31, 3-34, 3-36, 3-38, 3-40, 4 -1, 4-5, 4-8, 4-10, 4-15 és 4-18. Még előnyösebb vegyületek: 1—3, 1 — 13, 1 — 17, 2—1, 2—3, 2-4,
2- 9, 2-10, 2-11, 2-12, 2-16, 2-17, 2-18, 3-31,
3— 34, 4-1, 4-5 és 4-10. Legelőnyösebb vegyületek: 1—13,2—1, 2- 11, és 4—1.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy H-b’ általános képletű amint — ahol (b') általános képletű csoport jelentése (b”), (b’”) vagy -N(rövidszénláncú alkilcsoport)? — reagáltatunk.
a) egy (a) általános kepletíí vegyülettel - ahol X* jelentése halogénatorn, n értéke 0 vagy 1, és R1, R2, és R3 jelentése a fentiekben megadott —, vagy
b) formaldehiddel és egv (c) általános képletű vegyülettel — ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott - vagy
c) egy (d) általános képletű vegyülettel — ahol R1, R2, és R3 jelentése a fentiekben megadott,
A reakciót előnyösen 0-200°C hőmérsékleten, 0,5-48 óra alatt játszatjuk le.
Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást részletesebben mutatjuk be.
Egy Il-b' általános képletű amin és egy (a) általános képletű vegyület - ahol a képletekben (b’) X1, R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - kondenzáltatását egy inért oldószerben végezzük.
Inért oldószerként használhatunk például dimetil-formamidot, ketonokat, mint például acetont, alkoholokat, mint például etanolt. A reakció elősegítésére egy bázis katalizátort, mint például vízmentes kálium-karbonátot, vagy kálium-jodidot is beadagolunk a reakcióelegybe. A reakciót 0—200°C, előnyösen 10°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, 0,5—48 óra alatt játszatjuk le.
A reakcióban 1 mólekvivalens (a) általános képletű halogénvegyülethez 0,5 mólekvivalens vagy ennél nagyobb mennyiségű, előnyösen 1-10 mólekvivalens H-b’ általános képletű amint vagy sóját alkalmazzuk.
Az (a) általános képletű kiindulási vegyületre példaként megemlítjük az l-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidio-l-naftil)-4-klór-l -butánt.
A találmány szerinti b) eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek ben R3 jelentése hidrogénatom és n értéke 0. Ezeket az új amino-keton-származékokat (I-a) általános képlettel — ahol R1, R2, és b, jelentése a fentiekben megadott — szemléltethetjük. Ebben az esetben formaldehidet és egy H-b’ általános képletű amint egy (c) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol a képletekben R1, R2 és b’ jelentése a fentiekben megadott —. A reakcióban 1 mólekvivalens (e) általános képletű mólekvivalens formaldehidet és 0,5—10 mólekvivalens, előnyösen 1-3 mólekvivalens (b) általános képletű amint vagy ennek sóját használjuk.
A formaldehidet formaiin vagy paraformaldehid formájában alkalmazhatjuk. A reakciót a Mannich-re akcióknál szokásosan alkalmazott körülmények
196.739 között végezhetjük, előnyösen katalitikus mennyiségű sav, mint például hidrogén-klorid jelenlétében.
A reakcióban előnyösen használhatunk oldószert, így például alkoholt, például propanolt, izopropanolt, butanolt, izobutanolt, ketont, például acetont, metil-etil-ketont, észter, például etil-acetátot.
Á reakciót Ö-200öC, előnyösen 10°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 0,5—48 óra alatt játszatjuk le.
Kiindulási c) általános képletű vegyületként megemlítjük a következőket: l-(2,5-dimetil-4-metoxi-fenil)-l-propánon,
1-(4,5-dimetil-2-metoxi-fenil)-l-propánon,
-(3,5-dimetil-2-metoxi-fenil)-l -propánon, (2,6-dimetil-4-metoxi-fenil)-l-propánon,
-(3,5-dimetil-4-metoxi/enil)-l -propánon,
-(3,4-dimeti)-2-metoxi-fenil)-l -propánon, (1 -3,6-dime til-2-metoxi-fenil)-1 -propánon,
-(4,6-dimetil-2-metoxi-fenil)-l -propánon, l-(4,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-l-propanon,
-(3,4-dimetil-2-hidroxi-fenil)-l -propánon,
1-(3,6-dimetil-2-hidroxi-fenil)-l-propánon,
-(3,4-dimc til-fenil)-1 -propánon,
-(2,3-dimetil-fenil)-l -propánon,
-(2,4-dime til-fenil)-1 -propánon 1 -(3,5-dimeti 1-fenil)-1 -propánon,
-(2,5-dime til-fenil)-1 -propánon, l-(2-metil-5-izopropil-fenil)-l-propánon, l-(2,4,5-trimetil-fenil)-l:-propanon, l-(2,3,4-trimetil-fenil)-l-propanon,
-(3,4,5-trimetil-fenil)-1 -propánon,
-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-l -propánon,
1-(2-metil-fenil)-1-propánon, l-(3-me til-fenil-1 -propánon, l-(3-bróm-fenil )-l -propánon, l-(3-/2-ciklohexenil/-fenil)-l-propánon,
-(2-αΛ.α4ΓίΩυοΓ-ηΊβ1ί1-ίβηίΙ)-1 -propánon, l-(3-aű<Hrifluor-metil-fenil)-l-propánon,
-(2-izopropil-fenil)-l -propánon,
-(2-e til-fenil )-l -propánon, l-(2-vinil-fenil)-l -propánon,
1-(3-vinil-fenil)-1-propánon, l-(2-bifenil)-l-propanon, l-(3-bifenil)-l-propanon, l-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-l -propánon,
-(3-fluor-6-metoxi-fenil)-1 -propánon,
-(3-klór-2-metoxi-fenil)-1 -propánon,
-(4-klór-2-metoxi-fenil)-l -propánon,
-(3-klór-6-metoxi-fenil)-l -propánon, l-(2-metoxi-3-metil-fenil)-l -propánon, l-(2-metoxi-5-metil-fenil)-l -propánon,
-(2,5-dimetoxi-fenil)-l -propánon, l-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-l -propánon,
-(4-nietox i-2-metil-fenil)-1 -propánon,
I -(4-metoxi-2,3,5-trimetil-fenil)-l -propánon,
J (4-metoxi-2,3.6-trimetil-fenil)-l -propánon,
I-(3 klór-6-metoxi-4-metil-feniI)-l-propanon l-(3-k]ór-6-metoxi-5-metil-feni])-l-propanon I-í3-kIór-4-metoxi-5-metil-fenil)-l-propanon, l-(3-klór-4-mctoxi-6-metil-feniI)-l -propánon, J-(2-klór-6-metil-fenil)-l -propánon, l-(3-fluor-4-meti]-fertilbl -propánon, •(2-fluor-4-nietil-fenil)-l-propanon, (4klór-2,3-dimetil-fenil)-l -propánon,
-(4-ki ór-2,6-dimc til-fenil)-1 -propánon,
I (4-fluof-2,3-ditne(il-fenil)-l-propanon, (2-fluor-fenil)-l-propánon,
-(3-fluor-fenil)-1 -propánon, l-^-aOíHrifluor-metil-feniÍLl-propánon,
-(3-fluor-6-metoxi-fenil)-l -propánon,
-(2 3,4-trimetoxi-fenil)-1 -propánon,
-(2-metoxi-5-klór-4,6-dimetil-fenil)-1 -propánon, l-(7-metoxi-4-indanil)-l-propánon,
1-(4-dime til-amino-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)-1-propánon,
-(4-metoxi-1 -naftil-1 -propánon,
1-(2,3-dimetil-fenil)-l-propánon, l-(4-metoxi-2,5-dimetiI-fenil)-l-propánon és l-(2-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-l -propánon.
A találmány szerinti c) eljárással olyan (I) általános képletű .vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében n értéke 0. Ezeket a vegyületeket (I-b) általános képlettel — ahol R1, R2, R3 és b je*eritése a fentiekben megadott - szemléltethetjük. Ebben az esetben egy H-b’ általános képletű amint egy (d) általános képletű vegyülettel — ahol a képletekben b’ R1, R2, és R3 jelentése a fentiekben megadott — reagáltatjuk a Michael-reakcióknál szokásosan alkalmazott körülmények között.
A reakcióban í mólekvivalens (d) általános képletű vegyülethez legalább 0,5 mólekvívalens, előnyös 1-10 mólekvivalens amint alkalmazunk. A reakcióban előnyösen használhatunk oldószert. Oldószerként általában alkoholt, mint például metanolt vagy etanolt használunk.
A reakciót 0-200°C, előnyösen 0°C és az oldó szer forráspontja közötti hőmérsékleten 0,5 -48 óra alatt játszatjuk le. Kiindulási d) általános képletű vegyületként megemlítjük a következeket:
-(2 4-dimetil-fenil)-2-butén-l -on,
-(2-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-2-butén-1 -on, l-(4-metoxi-2,5-dimetil-fenil)-2-butén-l-on, és 1 (4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)-2-butén-l-on.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (a), (c) és (d) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (e) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése a fentiekben megadott - egy (f), (g) vagy (h) általános képletű vegyülettel — ahol a képletekben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott — reagáltatunk.
A (c) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy halogénezett tetrahidronaftalin-származékból magnéziummal vagy lítiummal a megfelelő Grignard-reagenst vagy litium-reagnest előállítjuk, majd a reagenseket a megfelelő aldehiddel reagáltatva alkoholokat állítunk elő. Ezután egy kapott alkoholt krómsavanhidriddel vagy ehhez hasonló vegyülettel oxdálunk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében a fenil- vagy tetrahidronaftil-csoEort halogénatommal, mint például klóratommal elyettesített, egy (i) általános képletű aminszármazékból Sandmeyer- vagy Schiemann-reakcióval állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeket szokásos módon izolálhatjuk vagy tisztíthatjuk. A vegyületeket szabad bázis formában és savaddíciós sóként is előállíthatjuk, Sóképzésre használhatunk szervetlen savakat, mint például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat vagy szerves savakat, mint például hangysavat, ecetsavat, citromsavat, maleinsavat , fu-61 mársavat, tejsaval, borkősavat vagy metánszulfonsai:il.
A taálrnány szerinti eljárással előállított vegyületek közül néhány aszimmetrikus szénatommal rendelkezik A találmány szeriii ti eljárással ezen vegyületek raeemátjait állítjuk elő, amely racemátokból ismerj módon kaphatjuk az optikailag aktív izomereket. Így például optikailag aktív savval előállítjuk a kívánt szabad bázis diasztereomer sóját, majd a kívánt optikai izomert izoláljuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, mint központi izomemyesztő hatású anyagokat, adagolhatjuk szájon át vagy parenterálisan· A hatásos dózis nagysága függ a beteg életkorától, betegségének súlyosságától, és az adagolási módtól. A napi dózis általában 0,1-20 mg/kg testtömeg.
A találmány szerinti készítményeket a gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott hordozó és egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket elkészíthetjük tabletta, granula, por, kapszula, injekció, kúp. stb. formájában.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosságát az alábbi vizsgálatok alapján határozzuk meg.
1. Gerinc reflex (hajlító izom reflex) gátló hatás
Wistar törzsbe tartozó hímnemű patkányokat karbamiddal és α-klórazollal érzéstelenítünk, majd sipcsonti idegüket szétvágjuk és stimuláljuk (0,1 msec 0,1 Hz, ultra-maximum stimulálással) Model MSE-3 típusú (Nippon Kodén) stimulátort alkalmazva. Egy tűelektródot helyezve az ugyanazon oldali sípcsontí izomra az előidézett elektromiogramot egy katódsugár oszcilloszkóp segítségével regisztráljuk. A vegyületek hatását, a hajlító izom reflex gátlás mértékszámával fejezzük ki, amit a következő összefüggés alapján határozunk meg:
Gátlás mértéke: A — Β χ 100%
A ' ali ol
A a vizsgált vegyületek beadagolása előtt, az elektromíogramon tíz perc időtartam alatt regisztrált adagos amplitúdó,
B a vizsgált vegyületek intravénás beadagolása után, az elektromiogramon 30 perc időtartam alatt regisztrált átlagos amplitúdó.
Λ/ intravénás adagoláshoz a vizsgált vegyületeket fi/ioh'giás sóoldatban oldjuk fel, és 5 mg/kg testtömeg. dózisban adagoljuk.
A vizsgálatok eredményeit a 3. táblázatban foglaljuk oss/c.
3. táblázat
Vegvület Gátlás mér-í Vegyület Gátlás mér-
sói szálna téke % sorszáma téke %
1 1 57.3 3-23 33,1
1 3 58,2 3-29 42,4
1 4 41,4 3-31 45,6
1 6 38.5 · 3-33 34,7
! 7 42.4 3-34 50,0
1 8 49.7 || 3-35 37,3
1 1? 3ü.4 : 3-36 48,8
1 13 55,5 || 3-38 38,4
1-14 57.2 3-40 41,5
1-15 41,5 4-1 40,3
1 - 16 45.0 4-5 44,4
1-18 48,1 4-10 47,8
8 19 38,5 4-12 41,9
1-20 41,2 4-14 56,8
1-21 52,8 4 15 32,0
3-5 51,0 4 18 32,4
3-6 33,7 1-49 46,2
3-13 44,6 4-19 55,0
3-17 43,7 2-1 53,6
3-18 40,0 2-4 40,4
3-21 33,1 2-11 50,0
3 -22 41,4 2-12 50,8
2. Patkányok isémiásan dceerebiált merevségére kifejtett hatás vizsgálata
Az isémiásan decebrebált merevségre kifejtett hatást Fukuda és társai (Japán J. Pharmacol, 24, 810 /1974/) által kidolgozott módszer szerint vizsgáljuk. A merevséget az α-motoneuronok hiperaktivitása idézi elő. A merev állatok jó kísérleti modellt szolgáltatnak az emberek görcsös állapotának tanulmányozásához.
Módszer:
Minden egyes hímiiemű Wistar törzsbe tartozó patkány légcsövébe, éteres érzéstelenítés mellett kanült helyezünk. Mindkét közös nyaki verőért elkötjük és a bazális artériát egy kétpólusú koagulátorral kauterizáljuk — meggátolva ezáltal a vér keringését — és merev mintát hozunk létre. A merevséget a következőképpen regisztráljuk. A patkányokat hátukra fektetve rögzítjük egy rögzítő állványon úgy, hogy első mancsukkal egy mindkét szélén nyúlásmérővel ellátott celluloid lemez egyik végébe tudjanak kapaszkodni. Az ellenállás változását, ami akkor következik be, amikor a mancsok merevsége által a celluloid lemez felnyomódik, ' mint húzóerőt regisztráljuk egy hídkapcsolásos önkíegyenlítő rekorderrel. A merevség gátlására jellemző arányszámot a következő összefüggés alapján számítjuk ki:
Merevség gátlás mértéke = C — d x 100 (%)
C ahol C jelentése a vizsgálandó vegyületek beadagolása előtti 10 perces időtartam alatti átlagos húzóerő (g)D jelentése a vizsgálandó vegyületek intravénás beadagolása után, 10 perc alatt regisztrált átlagos húzóerő (g)
A vegyületeket 3,5 mg/kg dózisban intravénásán adagoljuk. A vizsgálati eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.
AJáblázal
Vegyületek sorszáma Gátlás mértéke (%)
2~ 46,1
2-11 53,9
4-1 23,6
1-13 25,8
3. Akut toxicitás vizsgálata
Az LD5q (mg/kg)' értéket egereken, intravénás adagolással natározzuk meg. Az eredményeket az 5 táblázatban foglaljuk össze.
5. táblázat
Vegyület sorszáma LD5q (egér i. v.> mg/kg Vegyület sorszáma -'-- LD50 (egér i. v.) mg/kg
ΤΓ 21,5 3-5 30,0
1-3 23,9 3-6 30-40
1-4 20 30 3-13 26,0
1-6 2-30 3-17 38,7
1-7 20-30 3-21 20-30
Ί 8 20-30 3-22 20-30
1-12 20-30 3-23 30-40
1-13 10-20 3-29 20-30
1-14 20-30 3-31 30-40
1-15 10-20 3-36 30-50
1-16 20-30 3-38 30-40
1-18 20-30 4-1 61,1
1-19 20-30 2-1 38,1
1-20 20-30. 2-4 37,8
1-21 10-20 2-11 35,4
A vizsgálati eredményekből jól látszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gerinc reflex (hajlító-izom reflex) gátló hatása nagyon jó és emellett toxicitásuk is megfelelő. Ezen túlmenően — amint azt S görcsös bénulás kísérleti modellekben megállapítottuk - a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek csökkentik a decerebrált merevséget és hatásuk tartós.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek görcsoldó hatásúak is. Ezért ezeket a vegyületeket használhatjuk olyan központi izom-emyesztőként, amelyeknek gyógyító hatásuk van többek között agyi vérellátási rendellenességek következtében kialkult görcsös bénulásra, agyi paralizisre, spondylosisra, és a különböző betegségekkel együttjáró muszkuláris hipertóniára.
A találmány szerinti eljárást a korlátozás igénye nélkül az alábbi példákon keresztül mutatjuk be.
1. példa l-(4-Metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)-2-etil-3-pirrolidin o-l -propánon — hidrogén-klorid (vegyület sorszáma 2-11) , 2,50 g l-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)-l-butanon, 0,42 g paraformaldehid, 1,51 g pirrolidin-hidrogén-klorid, 0,2 ml hidrogén-klorid és 7 ml izopropil-alkohol elegyét 15 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Ezután a reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A vizes réteget vizes ammónia-oldattal semlegesítjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük.
Leszűrjük és a szürletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 2,13 g l-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1 -naftil )-2-e til-3 -pírról) din ο-1 -propanont kapunk olajos anyag formájában (hozam: 62,8%).
Infravörös spektrurnpomav : 1625 cm‘r NMR-spektrum (CDCk, TMS): 0,90 (t, 3H, J = 7,0
Hz, CH2CH3), 1,2-2,1 (m, 10 H,
—·VCjz-co 8
Tömegspektrum m/z (relatív intenzitás): 315 (M*,
3,7), 244 (48,0), 229 (74,2) 215 (35,8), 189 (47,2),84(100).
A szabad bázist dietil-éterben f ’ djuk, majd az oldatba száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk be. Az oldatból kivált kristályokat kiszűrjük és 2,14 g hidrogén-klorid sót kapunk, színtelen prizmás kristályok formájában. Olvadáspont: 164-165°C.
A példa szerinti eljárást követve a piperidin-hidrogén-klorid helyett pirrolidon-hidrogén-kloridot alkalmazva 1 -(4-metoxi-5,6,7,8-tctrahidro-1 -n aftil)-2-etil-1 -(1 -piperidinil)-l -propanon-hidrogén-kloridot állítunk elő. A kristályos anyag színtelen, olvadáspontja 195—197°C (bomlik).
Az 1. példában ismertetett eljárással 6/1 és 6/2 táblázatban felsorolt kiindulási anyagokat alkalmazva a 7. táblázatban felsorolt vegyületeket állítottuk elő. 6/1 táblázat (c’) általános képletű kiindulási vegyületekből — ahol a képletben
R* jelentése a táblázatban megadott — előállított (I) általános képletű vegyületek sorszáma
6/1 táblázat
]9ί 739
6/2 táblázat (c’,) általános képletű kiindulási vegyületből — ahol a képletten
R1 és R2 jelentése a táblázatban megadott — és H-b’ általános képletű kiindulási vegyületből — ahol a képletben b’ jelentése a táblázatban megadott — előállított (I) általános képletű vegyűletek sorszáma
-101
7. táblázat
Előállítottlíozam % vegyíte- tek Hidro- klorid-só olvadás- pontja Átkristályositás- hoz használt oldószer
1-1 42 183-186 (Aceton Et2O)
1-2 77,0 179-180 (Aceton)
1-3 68,2 159-161 (CH2CI2 Aceton)
14 48.9 154-156 (AcOEt Aceton Et2O)
1-5 65,8 194-195 (MeOH Aceton)
1-6 90,0 160-161 (CH?C1? AcOEt)
1-7 61.8 158-159 (CH2C12 AcOEt)
1-8 68 2 128-131 (Aceton Et2O)
1-9 72,1 195,5- 196,5 (CH2C12 AcOEt)
1-10 35,0 183-185 (CH2C12 AcOEt)
1-11 20,3 186-188 (CH?C1? Aceton)
1-12 79,4 180-181 (CH2C12 Aceton)
1-13 28 149-151 (Aceton MeOH)
1-14 57,8 173-174 (CH2C12 AcOEt)
1-15 68 4 210-211 (CH?C1? AcOEt)
1-16 59,8 164-166 (CH?CI? Aceton)
1-17 61,5 140—142 (CH?C19 Aceton)
1-18 57,2 179-180 (CH2C12 Aceton)
1-19 92,4 211-213 (ch2ci2)
1-20 50,8 197-198 (MeOH Aceton)
1-21 41,9 167-168 (CH?C1? Aceton)
3-1 52,7 134-136 (MeOH Aceton)
3-2 90,6 104-106 (Aceton)
3-3 89,2 138-140 (CH Cl2 Aceton) (MeÓil Aceton)
3-4 19,2 148-149
3-5 73,4 144—145,5 (MeOH Aceton)
3 6 75 0 138-139 (MeOH Aceton)
3-7 57,8 116-118 (Aceton)
3 8 73 2 1 143-144 (MeOH Aceton)
3-9 39,2 101-105 (Aceton)
3-10 43,0 138-139 (MeOH AcOEt)
3 11 80,0 152,5— 154 (MeOH Aceeton)
3-12 32,9 144-145 (Aceton Et2O)
3 13 97,7 166-168 (MeOH Aceton)
3-14 79,1 . 151-153 (MeOH Aceton)
3-15 50,8 142-144 (Aceton)
3 16 55,0 157-159 (MeOH Aceton)
3-17 83,0 156-158 (MeOH Aceton)
3-18 38,0 144-146 (CH2C12 Aceton)
3-19 36,1 125-127 (Aceton)
3-20 64,0 140-141,5 (AcOEt Aceton)
3-21 82,2 166-167 (Aceton)
3-22 86,7 143-144 (CH2C12 AcOEt)
3-23 44,6 152— 153,5 (MeOH Aceton)
3-24 87,0 126-128 (MeOH Aceton)
3-25 48,0 158-159 (MeOH Aceton)
3-26 52,4 142-143 (Aceton AcOEt)
3-27 31,0 154-155 (CH2C12 Aceton)
3-28 34,7 147-148 ~~(CH2CI2AcOEt)
3-29 84,9 184-185 (Aceton)
3 30 64,1 149-150 (Aceton)
3-31 63,3 206-207 (CH2CI2 Aceton)
3-32 81,1 186 188 (CH2CI2 AcOEt)
3-33 23 7 172-173 (CH2C12 AcOEt)
3-34 42,4 174-175 (ch2ci2)
3-35 20,0 186-187 (CH2C12 AcOEt)
3-36 58,9 204-206 (MeOH AcOEt)
3-37 21,2 139 140 (CH2CI2 AcOEt)
'3-38 72,1 188-189 (CH2C12 Aceton)
3l39 32,7 121-122 (Aceton)
3-10 64 7 152— 153,5 (Aceton)
4-1 44,8 154-156 (Aceton AcOEt)
4-2 38,0 144-146 (CH2C12 Aceton)
4-3 47,2 155-156 (CH2C12 Aceton)
44 63,2 92-93 (Aceton AcOEt)
4-5 500 165-166 (CH2C12 AcOEt)
4-8 17,3 176-178 (Et2O Hexán)
4-9 62,4 153-157 (CH2CI2 AcOEt)
4-10 51,0 >225 (MeOH)
4—11 50,0 - -
4-12 56,0 185-186 bomlik ((CH2C12 Aceton)
4-13 51,2 154-156 (ΟΗ2Ο12 Aceton)
4-14 55,6 156-157 (CH2C12 AcOEt)
4-15 59,3 163-164 (MeOH Aceton)
4-16 47,3 190-191 (CH2C12 AcOEt)
4-17 81,5 141-143 (MeOH AcOEt)
2-1 83,9 150-151 (CH2C12 AcOEt)
2-3 86,6 161-162 (CH2C12 AcOEt)
2-4 73,1 158-159 (MeOH Aceton)
-111
7* táblázat
ElőállítottHozam % vegyületek Hidro- klorid-só olvadás- pontja Átkristályosítás- hoz használt oldószer
2-6 85,9 184-185 (CH7C19 AcOEt)
2-9 56,2 122-123 (CH2C12 AcOEt)
2-10 64,0 120-121 (AcOEt)
2-11 62,8 164-165 (CH2C12 AcOEt)
2-12 90,4 162-163 (CH2Cl2AcOEt)
2-16 83,2 171-172 (MeOH Aceton
2. példa l-(4-Trifluor-metil-fenil)-2-metil-3-pirrolidino-l-propanon-hidrogén-klorid (vegyület sorszáma: 4—10
2,50 g l-(4-azizi-trifluor-metil-fenil)-l-propanon, 1,10 g paraformaldehid 1,6 g pirrohdin-hidrokloríd és 0,1 ml hidrogén-klorid elegyet, 16 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot víz és etil-acetát elegyében megosztjuk. A vizes réteget vizes ammónia-oldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük.
Leszűrjük és a szürletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 1,58 g l-(4-trifluor-metil-fenil)-2-metil-3-pirrolidino-l-propanont kapunk olajos anyag formájában. Hozam: 44,8%.
Infravörös-spektrum 1690 cm'l
TTlcLX
NMR-spektrum δ (CDC13, TMS). 1,25 (d, 3H, J =
7,0 Hz, -COCH(CH3)CH2-), 1,4 2,1 (m,4H,
,CHr
2,3-3,2 (m, 6H, -CH-,Ν 2), 3,65 (1H, m,
CO-CH-), x CII 7,70 (2H, d, J = 8,0 Hz, aromás H), 8,05 (2H, d, J = 8,0 Hz, aromás H).
Tömegspektrum m/z (relatív intenzitás): 285 (2,21 M+), 214 (100), 173 (100), 145 (100), 95 (29,7), 84(100).
A szabad bázist dietil-éterben feloldjuk és az oldatba száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk be. A kivált kristályokat kiszűrjük és aceton-etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, 1,43 g hidrogén-klorid sót kapunk színtelen, nrizmás kristályos formában. Olvadáspont: 154-156°C.
3. példa
-(4-Me toxl-5,6,7,8-te trahidro-1 -naftil)-2-metil-3-pirrolidino-l -propanon-hidrogén-klorid (vegyület sorszáma: 2-1)
4,37 g l-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)-l-propanon, 1,80 g paraformaldehid, 3,23 gpirrolidin-nidrogén-klorid, 0,2 ml hidrogén-klorid és 50 ml izopropil-alkohol elegyét 8 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot viz és dietil-éter elegyében megosztjuk. A vizes réteget vizes ammónia-oldattal semlegesítjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Leszűrjük és a szürletet vákuum alkalmazásával bepároliuk. 5,06 g l-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)-2-metil-3-pirrolidino-1 -propanont kapunk. Hozam: 83,9%.
Infravörös spektrum.v :1690cníJ
NMR-spektrum θ (®j TMS). 1,20 (d, 3H, J = 7,0 Hz, - COCH(CH3KH2^, 1,4-2,1 (m, 8H,
u
Tömegspektrum m/z (relatív intenzitás): 301 (M+) 4,87) 230 (35,3), 215 (24,3), 189 (19,3), 187(10,3) 84(100).
A szabad bázist dietil-éterben feloldjuk és az oldatba száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk be. A kivált kristályokat kiszűrjük és metilén-diklorid sót kapunk színtelen, orizmás kristályos formában. Olvadáspont: 150-151°C.
4. példa
2-MetU-l-(2i3-dimetil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-hidrogén-klorid (vegyület sorszáma: 1—13)
11,2 g 1-(2,3-dimetil-fenil)-l-propánon, 2,70 g paraformaldehid, 9,7 g pirrolidin-hidrogén-klorid, 0,5 ml hidrogén-klorid és 15 ml izopropil-alkohol elegyét, 8,5 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, majd etil-acetáttal mossuk. A vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Leszűrjük és a szürletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot metilén-diklorid-etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. 13,1 g 2-metil-l-(2,3-dimetil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-hidrogén-kloridot kapunk színtelen, prizmás kristályos formában. Hozam 64,7%. Olvadáspont: 149—151°C.
Infravörös spektrum (szabad bázis! JL·/· 1690 cm’1 NMR-spektrum (szabad bázis) θ (TDCL, TMS): 1,20 (d, 3H, J = 7,0 Hz, -C0CH(CH3)CH^), 1,5-121
196 739
2,0 (m,4H,
Tömeg-spektrum: (szabad bázis) m/z relatív intenzitás): 245 (M\ 0,0097), 174 (30,5), 159 (40,2), 133 (76,3), 105(65,6),84(100).
Tömeg-spektrum m/z (relatív intenzitás): 301 (M‘), 9.2), 189 (7,7), 98 (22,0), 97 (136,1), 96 (6,1),
85(5,9),84(100).
A szabad bázist dietil-éterben feloldjuk és az oldatba száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk be. A kivált kristályokat kiszűrjük és metilén-diklorid és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A hidrogén-klorid sót színtelen, prizmás kristályok formájában '0 kapjuk meg. Olvadáspontja: 177-178°C.
A fenti példák szerinti eljárást követve (a') és
H-b’ általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazva - ahol a képletekben R1, R , RJ és b’jelentése a 8. táblázatban megadott — az alábbi sorii- számú (1) általános képletű vegyületeket állítottuk 10 elő.
5. példa
-{4-Me toxi-5,6,7,8-te trahidro-1 -n aftil )-4-pirrolidíno-l-butanon-hidrogén-klorid (a vegyület sorszáma: 2-17)
4,0 g l-(4-Metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)-4-klór-l-butanon, 4,27 g pirrolidin, 0,3 g kálium-jodid, 2,0 g kálium-karbonát és 30 ml abszolút N,N-dinietil-formamid elegyét, 10 órán át 60°C hőmérsékleten kevertetjük A reakcióelegyet ezután leszűrjük és a szűrletet víz és etil-acetát elegyében megosztjuk- A szerves fázist extraháljuk, vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Leszűrjük, majd a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot dietil-éterben feloldjuk. Az éteres oldatot 1 n hidrogén-klóriddal extraháijuk. A vizes fázist vizes ammónia-oldattal semlegesítjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot leszűrjük és a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 3,7 g l-(4-metoxi-5,6,7,8-tetra· hidro-l-naftil)-4-pirrolidino-l-butanont kapunk olajos anyag formájában. Hozam: 82%. ,
Infravörös-spektrum - 167$ crn 1
NMR-spektrum (CDC^^MS). 1,2-2,3 (m, 10H
2C
COCBjCgjCHi- and -CHaR
-B
I TTI I I
I I
3H, («, JB, -COCgzOh
t.l) (4, 1«. J-7.0 Ki
CO-». 7.71 (4, 11,
8. táblásat
-131
196 739
6. példa f4-Metoxi-5.6,7-tetrahidro-l-naftiI)-3-metil-3 pirrolidino-l-propanon-hidrogén-klorid (vegyület sorszáma: 2-18)
3,0g l-(4-metoxi-5,6,7,8-tetraliidro-l-naftil)-2-butén 1-on, 1,85 g pirrolidin és 100 ml etanol elegyét, szobahőmérsékleten, 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot víz és dietil éter elegyében megosztjuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, majd 2 n hidrogén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázist vizes ammóniaoldattal semlegesítjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az. éteres fázist vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Leszűrjük és a szürletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 2,31 g l-(4-metoxi-5,6,-7,8-tetrahidro-l-naftil)-3-me til-3-pirrolidino-l-propánon! kapunk olajos anyag formájában. Hozam: 53,6%.
Infravörös-spektrum v mav : 1680 cm 1
NMR-spektrum δ (CŐCÍ-,, TMS), 1,11 (d, 3H, J =
7,0 Hz, -CH3),
i.j- j.i
2.3 - 2
2.· - 3 <.70 (d (a. M, and
7.ÍQ (d, ÍR. J-β.β 8«
Tömeg-spektrum m/z (relatív intenzitás): 301 (M+, 5,6), 230 (21,5), 215 (33,0), 189 (21,4), 187(14,7), 98(100),97(30,7)
A szabad bázist dietil-éterben feloldjuk. Az oldatba száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk. A kivált kristályokat metilén-diklorid-etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A hidrogén-klorid sót színtelen prizmás kristályok formájában kapjuk. Olvadáspontja: 149— 150öC.
A fenti eljárással (d) és H-b’ kiindulási vegvületeket alkalmazva — ahol a képletekben R1, R2, R3 és b’ jelentése az 1. és 2. táblázatban megadott — olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében n értéke 0. Ezeknek a vegyületeknek a hidrogén-klorid sóját úgy állítjuk elő, hogy a reakcióoldatot hígított sósavoldattal megsavanyítjuk, majd a 4. példában ismertetett módon kezeljük. Az ily módon kapott vegyületek jellemzőit a 9. táblázatban foglaljuk össze.
___^táblázat _
Előállí- Hozam% Hidrogén- Átkristályosításhoz tott ve- klorid-ol- használt oldószer gyületek vadás___ pontja_____________
4 -18 92,2 123 125 (Aceton)
4 19 100 124 126 (Aceton)
4- -20 100 157 158 (CH2C12 AcOEt)
A vegyületek előállításánál használt (d) és H-b’ kiindulási vegyületekben R1, R , R3 és b’szubsztituensek jelentéseit a 10. táblázatban foglaljuk össze.
10. táblázat
1. referencia példa 1 -(2,3-Dimetil-feníl)-1 -propánon
100 ml vízmentes dietil-éterbe 2 g magnéziumot teszünk, majd az oldathoz 9 g etil-bromid vízmentes dietil-éteres oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott oldatot 30 percen át kevertetjük, majd jeges vizes hűtés közben 7.54 g kadmium-klorid port adagolunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A dietil-étert kidesztilláljuk és a maradékhoz 50 ml benzolt adunk.
5Q A kapott elegyhez 9,3 g 2,3-dimetiI-benzoil-klorídot • csepegtetünk és az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakcióelegyet jeges víz és hígított hidrogén-klorid elegyére öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfáton vízinen55 tesítjük. Leszűrjük és a szürletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítunk. 5,13 g l-(2,3-dimetil-fenil)-l-propanont kapunk olajos anyag formájában. Hozam: 58%.
NMR-spektrum δ (CDCK, TMS): 1,14 (t, 3H, J =
8 Hz,
-141
Cl, CH, ξ>> '«>
-COCHjCBi |, Í.I« II. m. λ'Ο,--COCMjCW, |
CH, CB,
CB, CB, közben. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Az aceton eltávolítása után etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton vlzmentesítjük. Leszűrjük, a szürletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 640 mg 1-(5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)-l-propanont kapunk olajos anyag formájában. .
Infravörös-spektrum '· 1690 cm'*.
ΠΙαΛ
2. referencia példa
4-Metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-l-propionafton
6,16 g vízmentes alumínium-kloridot és 70 ml dlklór-metánt tartalmazó oldathoz, jeges hűtés és állandó keverés közben 4,27 g propionsav-kloridot csepegtetünk 30 perc alatt. Az így kapott oldatot 6,24 g I-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalint és 20 ml diklór-metánt tartalmazó oldathoz csepegtetjük, állandó keverés közben, szobahőmérsékleten 3 óra alatt. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Leszűrjük és a szürletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 7,94 g 4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-l-propionaftont kapunk. Hozam: 94,5%
Infravörös-spektrum Τ' 'χ. 1670 cm'1
3. referencia példa l-(/4-Metoxi/-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)-2-butenil-1-on
4,94 g vízmentes alumínium-kloridot és 50 ml diklór-metánt tartalmazó oldathoz jeges hűtés és állandó keverés közben, 30 perc alatt, 3,87 g krotonil-kloridot csepegtetünk. Az így kapott oldatot 5 g 1-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalin és 20 ml diklór-metánt tartalmazó oldathoz csepegtetjük szobahőmérsékleten, állandó keverés közben, 3 óra alatt. A kapott reakcióelegyet jeges vízre öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk, A szerves fázist vízmentes mgnézium-szulfáton vfzmentesítjük. Leszűrjük, a szürletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 6,95 g l-(/4-metoxi-/-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)-2· -butenil-l-ont kapunk, olajos anyag formájában. Hozam: 98%
Infravörös-spektrum í?nlax 1660 cm‘1
4. referencia példa ( 5.6.7 8-Te t rahi dro-1 -n af ti 1)-1 -propán on
Grignard-oldatot készítünk oly módon, hogy 242 mg magnézium- és 20 ml vízmentes dietil-éter elegyéhez 1,75 g l-bróm-5,6,7,8-tetrahidronaftalint adunk. Az oldathoz ezután 0,963 g propion-aldehidet csepegtetünk szobahőmérsékleten. A kapott oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyhez ammónium-klorid telített vizes oldatát adjuk, majd a kapott elegyet dietil-éterrel extraliáljuk. Az étercs fázist vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd leszűrjük. A szürletct vákuum alkalmazásával bepároljuk. 1,40 g 1(5,6,7,8-tctrahidro-l-naftil)-l-propanol olajos nyersterméket kapunk.
A kapott anyagot 20 ml acetonban feloldjuk, majd az oldathoz 72,5 ml vizet és 4,72 g króm-savanhidridet tartalmazó oldatot adunk, jeges hűtés

Claims (27)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű új amino-keton-származékok és gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói előállítására, a képletben
    R1 jelentése l) abban az esetben ha a (b’) csoport jelentése (b”) képletű csoport, — (1) általános képletű csoport, ahol R4 * * jelentése trihalogén-metil-csoport,
    -(2) általános képletű csoport, áltól Rs jelentése fluor-vagy brómatom, vagy rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkilvagy hidroxilcsoport, fenilcsoport vagy (b”) képletű csoprort ( 3) általános képletű csoport, ahol Rb jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkilesoport (3’) képletű csoport, vagy fenilcsoport,
    - (4) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése halogénatom, vagy rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkilesoport,
    R8 * jelentése halogénatom vagy hidroxil-, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, — (5) általános képletű csoport, ahol Rv jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkilesoport R10 jelentése a fenilcsoporthoz 4-es vagy 5-ös helyzetben kapcsolódó rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, — (6) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom,
    R11 jelentése a fenilcsoporthoz 2-es vagy 3-as helyzetben kapcsolódó rövidszénláncú alkil- rövidszénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoport,
    R12 jelentése a fenilcsoporthoz 5-ös vagy 6-os ben kapcsolódó rövidszénláncú alkilesoport vagy halogénatom, — (7) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése rövidszénláncú alkoxi vagy rövidszénláncú alkilesoport vagy halogénatom, — R*3 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoport,
    Rl4 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport azzal a megkötéssel hogy ha R7 jelentése a fenilcsoporthoz 4-es helyzetben kapcsolódó rövidszénláncú alkoxicsoport, akkor R14 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport,
    II) abban az esetben, ha a (b’) csoport jelentése (b”,) képletű csoport, — (8) általános képletű csoport, ahol R15. R*’ és R1T jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport,
    -151
    - (4) általános képletű csoport, ahol
    R' és R8 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, — (9) általános képletű csoport, ahol RlS és Rí6 jelentése rövidszénláncú alkilvagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
    R*8 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R16 a 3-as vagy 4-es helyzetben kapcsolódik,
    III) abban az esetben, ha a (b’) csoport jelentése -N(rövidszénláncú alkilcsoport^. (b”), vagy (b’”) képletű csoport,
    - (10) általános képletű csoport, ahol Rx0 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
    - (11) általános képletű csoport, ahol
    R2 * jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport,
    -(12) általános képletű csoport, ahol Rx2 jelentése röyidszénláncú alkoxicsoport, — (13) általános képletű csoport, ahol Rí3 jelentése halogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R24 és R2’ jelentést rövidszénláncú alkilcsoport, és R2d jelentése rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, R2 és R3 egyikének jelentése hidrogénatom és a másiké rövidszénláncú alkilcsoport, n értéke 0, ha R1 jelentése az (I) vagy (II) bekezdés alatt felsorolt, és « n értéke 0 vagy 1, ha R1 jelentése a III) bekezdés alatt felsorolt azzal jellemezve, hogy ·, egy H-b’ általános képjetű amint — ahol (b’)általános képletű csoport jelentése (b”), (b’”) vagy -N(rövidszénláncú alkilcsoport)^ — reagáltatunk
    a) egy (a) általános Képletű vegyülettel - ahol X* jelentése halogénatom, n értéke 0 vagy 1, és R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott vagy
    b) formaldehiddel és egy (c) általános képletű vegyülettel - ahol Rl és R2 jelentése a tárgyi körben megadott —, vagy
    c) egy (d) általános képletű vegyülettel - ahol R1. R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott majd kívánt esetben egy kapott vegyületet egy gyógysze része tileg megfelelő savval savaddiciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1986.04.10.)
  2. 2. Eljárás olyan (I) általános képletű amino-keton•származékok és gyógyászatilag megfelelő savaddiciós sóik előállítására, melyek képletében (b’) jelentése (b”) képletű csoport,
    R1 jelentése — (4) általános képletű csoport, ahol R7 és R” jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, - (5) általános képletű csoport, ahol R9 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R10 jelentése a fenilcsoporthoz 4-es vagy 5-ös helyzetben kapcsolódó rövidszénláncú alkilcsoport,
    - (6) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport,
    R11 jelentése a fenilcsoporthoz 2-es vagy 3-as helyzetben kapcsolódó rövidszénláncú alkilcsoport,
    R12 jelentése a fenilcsoporthoz 5-ös vagy 6-os helyzetben kapcsolódó rövidszénláncú alkilcsoport, — (7) általános képletű csoport, ahol R7 és R*4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
    R13 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport,
    - (13) általános képletű csoport, ahol R23, Rx4. R25 és R26 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
    R2 jelentése metilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, n értéke 0.
    azzal jellemezve, hogy egy H-b’ általános képletű amint — ahol (b’) csoport jelentése (b”) — reagáltatunk formaldehiddel és egy (c) általános képletű vegyülettel — ahol R1 és Rx jelentése a tárgyi körben megadott — majd, kívánt esetben egy kapott vegyületet egy gyógyszerészetileg megfelelő savval savaddiciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1985. 04.11.)
  3. 3) Eljárás olyan (I) általános képletű amino-keton-származékok és gyógyászatilag megfelelő savaddiciós sóinak előállítására, amelyek képletében a (b’) csoport jelentése -N(rövids/éi.láncú alkilcsoport)2, (b”) vagy (b’”) képletű csoport,
    R1 jelentése (10) általános kepletű csoport, ahol Rx0 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, — (11) általános képletű csoport, ahol R21 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, Rx és R3 egyikének jelentése hidrogénatom és a másiké rövidszénláncú alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy egy H-b’ általános képletű amint — ahol a (b’) csoport jelentése (b”), (b’”) vagy -N(rövidszénláncú alkilcsoport)-, - reagáltatunk,
    a) egy (a) általános képletű vegyülettel - ahol X* jelentése halogénatom, n értéke 0 vagy 1, és R1, R2 és RJ jelentése a már megadott — vagy
    b) formaldehiddel és egy (c) általános képletű vegyülettel — ahol R* és R2 jelentése a már megadott -vagy
    c) egy (d) általános képletű vegyülettel - ahol R , R2 és R3 jelentése a már megadott —, majd kívánt esetben egy kapott vegyületet egy gyógyszerészetileg megfelelő savval savaddiciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.05.28)
  4. 4. Eljárás olyan (I) általános képletű amino-keton-származékok és gyógyászatilag megfelelő savaddiciós sói előállítására, amelyek képletében a (b’) csoport jelentése (b”) képletű csoport,
    R‘ jelentése - (1) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése trihalogén-metil-csoport, — (2) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése fluor- vagy brómatom, vagy rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxilcsoport, CI^^H-, fenilcsoport vagy (b”) képletű csoport, — (3) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, (3’) képletű csoport, C^^H vagy fenilcsoport, — (4) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése halogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R8 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, — (5) általános képletű csoport, ahol R9 jelentése halogénatom, rövidszénláncú
    -161
    196 739 alkilcsoport, R1U jelentése a fenilcsoporthoz 4-es vagy 5-ös helyzetben kapcsolódó rövidszénláncú alkoxicsoport, — (6) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
    R1jelentése a fenilcsoporthoz 2-es vagy 3-as helyzetben kapcsolódó rövidszénláncú alkilcsoport,
    R jelentése a fenilcsoporthoz 4-es vagy 5-ös helyzetben kapcsolódó halogénatom, — (7) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése halogénatom,
    R13 és R14 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, — (13) általános képletű csoport, ahol R23. R2* és R25 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
    R26 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport,
    R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, n értéke 0, azzal jellemezve, i)ogy egy H-b’ általános képletű amint — ahol a (b ) csoport jelentése r(b”) — formaldehiddel és egy (c) általános képletű vegyülettel — ahol R1 és Rz jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott vegyületet egy gyógyszerészetileg megfelelő savval savaddiciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1985. 06.19.)
  5. 5. Eljárás olyan (1) általános képletű amino-keton-származékok és gyógyászatilag megfelelő savaddiciós sói előállítására, ameyek képletében
    R1 jelentése I) abban az esetben, ha a (b’) csoport jelentése (b”) képletű csoport, — (1) általános képletű csoport, ahol RH jelentése trihalogén-metil-csoport, — (4) általános képletű csoport, ahol
    R7 jelentése halogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
    R8 jelentése hidroxil- vagy rövidszénláncú alkil-, vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, — (6) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport,
    R1 * jelentése a fenilcsoporthoz 2-es helyzetben kapcsolódó rövidszénláncú alkilcsoport,
    R‘2 jelentése a fenilcsoporthoz 5-ös helyzetben kapcsolódó rövidszénláncú alkilcsoport, — (7) jelentése rövidszénláncú alkoxi-, vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
    R1 J jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport,
    R*4 jelentése rövidszénláncú alkil-, vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R' jelentése a fenilcsoporthoz 4-es helyzetben kapcsolódó rövidszénláncú alkoxicsoport, akkor R14 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport,
    If) abban az esetben, ha a (b’) csoport jelentése (b’”) képletű csoport, (8) általános képletű csoport, ahol R15. R10 és R17 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, — (4) általános képletű csoport, ahol R7 cs R8 jelentése rövidszéiiláncú alkiiesoport,
    - (9) általános képletű csoport, ahol R és R jelentése rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
    R'8 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R16 a 3-as vagy 4-es helyzetben kapcsolódik
    5 III) abban az esetben, ha a (b’) csoport jelentése (b”) vagy (b’”) képletű csoport,
    - (10) általános képletű csoport, ahol Rz0 jelentése di(rövidszéntáncú alkil)-amino-csoport,
    - (12) általános képletű csoport,
    1C ahol Rz2 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport,
    - (13) általános képletű csoport, ahol R23 jelentése halogénatom, R24 és Rz5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és R26 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, ,|C R2 és R3 egyikének jelentése hidrogénatom és a v másiké rövidszénláncú alkilcsoport, n értéke 0, azzal jellemezve, hogy egy H-b’ általános képletű amint — ahol a (b’) csoport jelentése (b”) vagy (b’”) képletű csoport — reagál2Q tatunk
    b) formaldehiddel és egy c) általános képletű vegyület1 2 tel — ahol R és R jelentése a tárgyi körben megadott —,vagy
    c) egy d) általános képletű vegyülettel - ahol R1. 25 R . és R3 jelentése a tárgyi körben megadott —, majd kívánt esetben egy kapott vegyületet egy gyógyszerészetileg megfelelő savval savaddiciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.12.04)
  6. 6 Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 -200°C hőmérsékleten, 30 0,5-48 órán át játszatjuk le. (Elsőbbsége: 1986.
    04.10.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal j e 11 e m e z v e, hogy egy H-b’ általános képletű amint — ahol a képletekben b’ jelentése az 1. igénypontban megadott formaldehidet és egy c) általános képletű
    35 vegyületet — ahol a képletben R* és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott — a Mannich-típusú reakcióknál szokásosan alkalmazott körülmények között reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986. 04.10.)
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 e,η m ez ve, hogy a Mannich-típusú reakciót oldószerben 10°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 3—48 óra alatt játszatjuk le. (Elsőbbsége: 1984.04.10.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként alkoholokat, ketonokat
    4c vagy etil-acetátot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.
    ' 04.10.)
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Mannich-típusú reakciót katalitikus mennyiségű sav jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1986.04.10.)
    50
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal j e 11 e m e z v e, hogy egy H-b’ általános képletű amint — ahol a képletben b jelentése az 1. igénypontban megadott - és egy (d) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R1. R2, R3 jelentése az 1. igénypontban megadott — a Michael-típusú reakcióknál szokásosan alkalmazott körülmények között reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.04.10.)
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy a Michael-típusú reakciót oldószerben 0°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklétén, 0,5—48 óra alatt játszatjuk le. (Elsőbbsége:
    ou 1986.04.10.)
    -171
    196 73S
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 em é z v e, hogy oldószerként alkoholt használunk, (Elsőbbsége: 1986.04.10.)
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy H-b’ általános képletű amint - ahol a képletben b’Jelentése az 1. igénypontban megadott - és egy (a) altalános képletű vegyületet - azol X1, R1, R2, R3 és n jelentése az 1. igénypontban megadott — oldószerben, bázis katalizátoi jelenlétében kondenzálunk (Elsőbbsége: 1986.04.10.)
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként alkoholokat, ketonokat vagy dimetil-formamidot használunk. (Elsőbbsége: 1986.04.10.)
  16. 16. A 14, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázis katalizátorként kálium-karbonátot vagy kálium-jodidot használunk. (Elsőbbsége: 1984.04.10.)
  17. 17. A 14. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a kondenzációt 1O°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, 0,5—48 órán át játszatjuk le. (Elsőbbsége: 1986.04.10.) '
  18. 18. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése (4”) képletű csoport, és R2, R3 (b’) és n jelentése a 2. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985. 04.11.)
  19. 19. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése (10’) képletű csoport, R2 jelentése metil- vagy etilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, (b’) és n jelentése a 3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985. 05.28.)
  20. 20. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R* jelentése (1’) képletű csoport, R2 jelentése metil- vagy etilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, (b’) és n jelentése az 5. igénypontban megadott, azzal j e 11 e m e z ve , hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985. 12.04)
  21. 21. Eljárás (1-1) képletű amino-keton-származék és gyógyászatilag megfelelő sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (c-1 ’) képletű vegyületet, formaldehidet és H-b’, képletű amint Mannich-típusú reakcióknál szokásosan alkalmazott körülmények között reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 12.04)
  22. 22. Eljárás (I-10’) képletű amino-keton-származék és gyógyászatilag megfelelő sói előállítására azzal jellemezve, hogy egy (c-10’) képletű vegyületet formaldehidet és H-b’, képletű amint Mannich-típusú reakcióknál szokásosan alkalmazott körülmények között reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985.05.28.)
  23. 23. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal je Hímezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddiciós sóit — ahol a képletben R1, R2, R3, b’ és n jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszerészeiben alkalmazott hordozó-, vagy egyéb vívőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1986.04.10.)
  24. 24. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddiciós sóit - ahol a képletben R1, R2, R3, b’ és n jelentése az 2. igénypontban megadott — a gyógyszerészeiben alkalmazott hordozó-, vagy egyéb vivőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.04.11.)
  25. 25. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vay e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddiciós sóit — ahol a képletben R , R2 és R3, b’ és n jelentése a 3. igénypontban megadott - a gyógy szerészetben alkalmazott hordozó-, vagy egyéb vivőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.05.28.)
  26. 26. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóit — ahol a képletben R1, R2, R3, b’és n jelentése a 4. igénypontban megadott — a gyógyszerészetben alkalmazott hordozó-, vagy egyéb vivő anyagokkal gyógyászati készíménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.06.19.)
  27. 27. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogyyalamely a 5. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddiciós sóit — ahol a képletben R1, R ..R'*, b, és n jelentése az 5. igénypontban megadott — a gyógyszerészeiben alkalmazott hordozó-, vagy egyéb vivőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.12.04.)
HU861517A 1985-04-11 1986-04-10 Process for producing new aminoketone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU196739B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7537985 1985-04-11
JP11310385 1985-05-28
JP13162985 1985-06-19
JP27138185 1985-12-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42430A HUT42430A (en) 1987-07-28
HU196739B true HU196739B (en) 1989-01-30

Family

ID=27465801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861517A HU196739B (en) 1985-04-11 1986-04-10 Process for producing new aminoketone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0200942B1 (hu)
JP (1) JPH0623140B2 (hu)
KR (2) KR930010702B1 (hu)
CN (1) CN1015892B (hu)
AU (1) AU587814B2 (hu)
CA (1) CA1276155C (hu)
CS (1) CS277560B6 (hu)
DE (1) DE3688917T2 (hu)
DK (1) DK172009B1 (hu)
ES (1) ES8706598A1 (hu)
HU (1) HU196739B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5103022A (en) * 1985-04-11 1992-04-07 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for producing an optically active aminoketone derivative
US5057535A (en) * 1985-04-11 1991-10-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Derivatives of an aminoketone
KR940003292B1 (ko) * 1986-10-09 1994-04-20 닛뽕 가야꾸 가부시기가이샤 광학적 활성 2-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-피롤리디노-1-프로파논 및 그 제조방법
JPH03115267A (ja) * 1989-09-28 1991-05-16 Maruho Kk プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤
US5055585A (en) * 1990-02-08 1991-10-08 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Preparation process of aminoketones
US5194606A (en) * 1990-02-08 1993-03-16 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Preparation process of aminoketones
IT1241515B (it) * 1990-07-30 1994-01-17 Bromley Limited Sali dell'acido nicotinico con composti aminobenzilici e loro impiego farmaceutico".
WO1996010567A1 (fr) * 1994-09-30 1996-04-11 Maruho Co., Ltd. Derive d'aminocetone et sel physiologiquement acceptable de celle-ci et leur utilisation
US5843478A (en) * 1995-10-06 1998-12-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Lanperisone formulation

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2404003A1 (fr) * 1977-09-26 1979-04-20 Lafon Labor Nouveaux derives de phloroglucinol, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS54125630A (en) * 1978-02-22 1979-09-29 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Novel propanone derivative*its manufacture and medical composition containing it as active component
DE3019497A1 (de) * 1980-05-22 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
JPS5944371A (ja) * 1982-09-07 1984-03-12 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １―フエニル―２―メチル―３―（１―ピロリジニル）―１―プロパノン誘導体
JPS606675A (ja) * 1983-06-24 1985-01-14 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ３−アミノ−２−メチル置換プロピオフエノン誘導体
AU4261285A (en) * 1984-06-01 1985-12-05 Tokyo Tanabe Company Limited 1-propanone derivatives
DE3508398A1 (de) * 1985-03-08 1986-11-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0623140B2 (ja) 1994-03-30
KR930010703B1 (ko) 1993-11-08
HUT42430A (en) 1987-07-28
AU587814B2 (en) 1989-08-31
DK172009B1 (da) 1997-09-15
EP0200942A2 (en) 1986-11-12
DE3688917D1 (de) 1993-09-30
EP0200942B1 (en) 1993-08-25
DK162186D0 (da) 1986-04-10
ES8706598A1 (es) 1987-07-01
KR930010702B1 (ko) 1993-11-08
CS277560B6 (en) 1993-03-17
AU5591386A (en) 1986-10-16
CN1015892B (zh) 1992-03-18
CN86102329A (zh) 1986-11-19
DK162186A (da) 1986-10-12
JPS63119444A (ja) 1988-05-24
ES553814A0 (es) 1987-07-01
DE3688917T2 (de) 1994-02-10
EP0200942A3 (en) 1988-12-14
CS264686A3 (en) 1992-11-18
CA1276155C (en) 1990-11-13
KR860008135A (ko) 1986-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4080449A (en) 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ones
EP0159566B1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
US4524206A (en) 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
RU2124511C1 (ru) Производные пиперазина
US4476136A (en) Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof
EP0024829B1 (en) 4-benzyl- and 4-benzoylimidazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
HU196058B (en) Process for producing new piperidine-methanol derivatives
JPH09500883A (ja) α１Ａ−アドレナリン受容体アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体
NZ194714A (en) Propenylamine derivatives and pharmaceutical compositions
DK156513B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af omega-cyan-1,-omega-diphenyl-azaalkanderivater eller salte deraf med fysiologisk acceptable syrer
NO840893L (no) Imidazoliner og beslektede forbindelser samt fremgangsmaate for deres fremstilling
HU196739B (en) Process for producing new aminoketone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
Pierson et al. Design and synthesis of propranolol analogs as serotonergic agents
JPH04500356A (ja) １―アミノメチル―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン
IL45609A (en) Substituted isoquinoline 1,3-dione derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI71936B (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat
HU189402B (en) Process for producing 2-amino-pyrrolidine and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US3972994A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
US4208410A (en) Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives
PL195667B1 (pl) Nowe związki cykliczne zawierające łańcuch cyklopropylenowy, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie
US4208425A (en) Novel diketones
US4153719A (en) Aromatic diketones
JPS6011901B2 (ja) 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン
US4705807A (en) Amine derivatives
FI61694C (fi) Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee