KR930010702B1 - 아미노케톤 유도체의 제조방법 - Google Patents

아미노케톤 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
아미노케톤 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 중추근육 이완작용을 갖고 있는 신규한 아미노케톤 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히, 다음 일반식(I)으로 표시되는 신규한 아미노케톤 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명 화합물은 강력한 근육 이완작용을 갖고 있으며, 그 효력을 장시간 동안 유지할 수 있고, 또한 독성이 낮기 때문에 탁월한 근육 이완제로서 이들 화합물의 사용이 기대되고 있다.
Figure kpo00001
위의 식에서, R2및 R3중 하나가 수고 원자이고, 또 다른 하나는 저급 알킬 그룹이며, R4는 트리할로게노메틸 그룹이다.
2-메틸-1-(4-메틸페닐)-3-피페리디노-1-프로판온[일반명:페리존(tolperisone)은 중추근육 이완작용을 갖는 β-아미노프로피오페논 유도체의 일종으로 공지되어 있다.(G. B. 1,213,639). 톨페리존은 근육 긴장 항진으로부터 유래하는 경련성 마비 또는 운동성 마비의 임상치료용으로 일본에서 널리 사용되어 왔다.
그러나, 임상치료용으로서 톨페리존의 효력과 지속기간은 항상 만족스러운 것만은 아니었고 그 개선책이 요구되어 왔으며, 본 발명에 의해 이를 해결할 수 있었다.
앞의 일반식으로 표시되는 본 발명 화합물에서 저급 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등의 C1∼C4알킬 그룹, 바람직하게는 C1∼C3알킬 그룹중에서 선택할 수 있다.
트리할로게노메틸 그룹은 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸 또는 그 유사체일 수 있다.
본 발명 화합물의 대표적인 예들을 다음 표 1에 수록하였다.
[표 1]
Figure kpo00002
위의 식에서, R1은 표 1에서 정의된 바와 같은 치환기이다.
Figure kpo00003
본 발명 화합물들중에서 바람직한 대표적인 화합물들은 R1이 일반식
Figure kpo00004
(여기서, R4는 앞서 정의한 바와 같음)이고, R2는 저급 알킬 그룹이며, R3은 수소 원자인 화합물들이다. 상기 화합물들 중에서 바람직한 화합물의 예는 표 I의 화합물 No. 4-1이다.
본 발명 화합물은 다음 일반식 (b)의 아민을 ① 다음 일반식 (a)의 화합물과 반응시키거나 ; ② 포름알데히드 및 다음 일반식 (c)의 화합물과 반응시키거나 ; ③ 다음 일반식 (d)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
위의 식에서, X1은 할로겐 원자이고, R2,R3및 R4는 앞서 정의한 바와 동일하다.
이 반응은 0℃∼200℃의 온도에서 약 0.5∼48시간 동안 바람직하게 진행시킬 수 있다.
본 발명 화합물의 제조방법을 다음에 보다 상세하게 설명한다.
(1) 화합물 ①을 사용하는 경우에 있어서 본 발명의 제조방법은 일반식 (a)으로 표시되는 화합물과 일반식 (b)으로 표시되는 아민을 불활성 용매중에서 축합시키는 단계로 구성된다.
본 축합반응은 바라직하게는 무수 탄산 칼륨 및 요오드화 칼륨과 같은 염기성 촉매를 첨가하여, 예를 들어 디메틸포름아미드, 아세톤 등의 케톤 또는 에탄올 등의 알코올과 같은 불활성 용매중에서 0℃∼200℃ 온도, 바람직하게는 10℃∼용매의 비점 온도에서 약 0.5∼48시간 동안 진행시킨다. 이 반응에서 일반식 (b)의 아민 도는 그 염은 일반식 (a)의 할로겐 화합물 1당량에 대해서 0.5당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1∼10당량의 양으로 사용된다.
(2) 화합물 ②를 사용하는 제조방법은 R3가 수소 원자인 일반식 (I)의 화합물을 제조하기에 적합하다.
이 경우에 있어서, 제조방법은 위의 일반식(c)으로 표시되는 화합물을 포름알데히드 및 일반식 (b)으로 표시되는 아민과 반응시키는 단계로 구성된다.
본 발명에서 사용되는 일반식 (c)의 화합물, 포름알데히드 및 일반식(b)의 화합물의 비율로서는 포름알데히드는 통상 일반식(c)의 화합물 1당량에 대해 0.5당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1∼10당량, 보다 바람직하게는 1.5∼6당량의 비율로 사용되며, 또 일반식(b)의 아민 또는 그 염들은 통상 일반식(c)의 화합물 1당량에 대해 0.5∼10당량, 바람직하게는 1∼3당량의 비율로 사용된다. 포름알데히드는 포르마린 또는 파라포름알데히드 형태로 사용될 수 있다. 이 반응은 만니히 반응(Mannich reaction) 조건하에서, 바람직하게는 촉매량 만큼의 산, 특히 염산 존재하에서 진행시킬 수 있다. 이 반응은 용매를 사용하지 않고도 진행시킬 수가 있으나, 포르판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 등의 알코올 용매, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등의 케톤 용매, 에틸 아세테이트 등의 에스테르 용매 등을 사용하는 것이 바람직하다.
이 반응은 0℃∼200℃ 온도, 바람직하게는 10℃∼사용된 용매의 비점 부근 온도에서 약 0.5∼48시간에 걸쳐 진행시키는 것이 바람직하다.
본 반응에서 사용되는 일반식 (c)의 화합물의 예를 다음에 나열하였다.
1-(2-α,α,α-트리플루오로메틸페닐)-1-프로판온, 1-(3-α,α,α-트리플루오로메틸페닐)-1-프로판온,1-(4-α,α,α-트리플루오로메틸페닐)-1-프로판온 등.
(3) 화합물 ③을 사용하는 제조방법은 일반식 (I)의 화합물을 제조하는데 적합하다.
상기 일반식(I)의 화합물은 일반식(b)의 아민을 일반식(d)으로 표시되는 화합물과 미카엘 반응(Michael reaction) 조건하에서 반응시켜서 쉽게 제조할 수 있다.
본 반응에서 사용되는 일반식(d)의 화합물과 아민의 비율은 통상 일반식(d)의 화합물 1당량에 대해 아민 0.5당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1∼10당량이다.
이 반응은 용매없이도 진행시킬 수 있으나 용매를 사용하는 것이 더 좋다. 메탄올 및 에탄올 등의 알코올류가 용매로서 사용될 수 있다. 바람직한 결과를 수득하기 위해서는 반응을 0℃∼200℃ 온도, 바람직하게는 0℃∼ 사용된 용매의 비점 부근 온동에서 0.5∼48시간 동안 진행시킨다.
본 발명의 반응에서 출발물질로 사용된 일반식 (a),(c) 및 (d)의 화합물은 다음 일반식(e)으로 표시되는 화합물과 다음 일반식 (f),(g) 또는 (h)으로 표시되는 화합물을 반응시켜서 수득될 수 있다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
위의 식에서, R2,R3및 R4는 앞서 정의한 바와 동일하다.
일반식(c)의 화합물은 다음 제조방법에 의해 수득될 수 있다. 즉, 그리나아드(Grinard) 시약 또는 리튬(lithium) 시약은 마그네슘 또는 리튬을 할로겐화 벤젠 유도체와 반응시켜서 제조한다. 이들 시약은 상응하는 알데히드와 반응해서 알코올을 생성한다. 이들 알코올을 크롬산 무수물 또는 그 유사체체로서 산화시킨다.
일반식(I)으로 표시되는 본 발명 화합물은 통상적인 방법으로 반응용액으로부터 정제 분리할 수 있다.
이들 화합물은 반응조건 또는 처리방법 등을 적당히 선별함으로써 유리 염기 형태 또는 이들의 염 형태로 제조할 수 있다.
유리 염기는 필요한 경우에는 종래의 방법에 따라 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이와 같은 산부가염의 예로는 염산염, 브롬화, 수소산염, 황산염, 인산염 등과 같은 무기산염과, 포름에이트, 아세테이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 락테이트, 메틴술포네이트 등과 같은 유기산염을 들 수가 있다.
여기서 주목해야 할 것은 본 발명 화합물중 일부는 분자내에 1개의 비대칭 탄소원자를 갖고 있으며, 따라서 이론적으로 2개의 광학 이성체가 존재하기 때문에 본 발명은 이들 화합물의 라세미체와 광학 이성체를 포함한다는 점이다. 광학적 활성 화합물들은 공지 방법에 따라 라세미체로부터 수득할 수가 있다. 예를 들어, 필요한 유리 염기의 부분 입체 이성체 염들을 광학적 활성산으로부터 제조한 다음 광학 이성체를 분리한다.
수득된 본 발명 화합물들을 중추근육 이완제로 사용하는 경우, 이들 화합물은 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 유효 투여량은 치료하고자 하는 환자의 상태 및 연령과 투여방법에 따라 달라지나, 통상 0.1∼20mg/kg/일이 효과적이다.
본 발명 화합물들은 이들 화합물을 적당한 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합해서 구성되는 약제 형태로 투여된다. 이와 같은 약제의 예로는 정제, 입제, 세립제, 분말제, 캡슐제, 주사제, 좌제 등을 들 수 있다.
[효과]
본 발명 화합물들의 약제학적 활성은 다음과 같다.
1. 척추반사[굴근(屈筋)반사]억제작용 :
동물[Wistar계 수컷 래트(rat)]들을 우레탄, α-클로랄로오스로서 마취시키고, 이들의 경골(脛骨) 신경을 박리하여 전자관 자극장치(일본국의 光電사제의 Model MSE-3)로 자극(0.1msec, 0.1Hz, 초(超) 최대자극)을 가하였다. 동측전경골근(同側前經骨筋)[굴근(屈筋)]내에서 삽입한 침전극(needle electrode)을 통해 기록되는 유발 근전도(誘發筋電圖)를 증폭하여 브라운관 오실로스코우프(cathode-ray oscilloscope)상에 나타내었다. 이 유발 근전도의 진폭을 피이크 호울더(peak holder)를 통해 펜 기록기상에 기록하였다. 이들 화합물의 활성을 굴근반사 억제율로 표시하였다. 즉, 굴근 반사 억제율을 다음 식(A)으로 계산하였다.
Figure kpo00013
위의 식에서, A는 시험 화합물을 투여전 10분간의 근전도의 평균 진폭이며, B는 생리 식염수 용액에 용해시킨 5mg/kg의 시험 화합물을 정맥내 투여한 후 30분간의 근전도의 평균 진폭이다. 수득 결과는 아래의 표 2에 나온 바와 같다.
[표 2]
Figure kpo00014
2. 래트의 저혈 제뇌성 경직(低血除惱性硬直)에 대한 작용 :
저혈 제뇌성 경직에 대한 효과를 후꾸다 등의 방법[H. Fukuda, T. Ito, S. Hashimoto 및 Y. Kudo : Japan J. Pharmacol., 24, 810(1974)]을 사용해서 검사하였다. 이 경직은 α-모토뉴론(α-motoneuron)의 기능 항진에서 기인된다. 이 경직된 동물은 인체에 있어 특정 형태의 경련성에 대한 우수한 실험 모델로서 제공된다.
기관 카뉼레를 에테르로 마취한 수컷 위스타계 래트 각각에 삽입하였다. 통상적인 경동맥 혈관 양쪽을 결찰하고, 또 기저동맥을 쌍극성 지혈제로서 마비시켜서 혈액순환을 차단하여 경직시료를 준비하였다. 경직성은 다음에 기술한 방법으로 기술하였다. 래트롤 그 잔등이 고정 스탠드상에 높이도록 고정 시키고, 또 그 앞발이 양쪽면에 변경 게이지를 구비한 셀룰로이드판의 선단을 잡도록 하였다. 셀룰로이드판이 앞발의 경직에 의해 힘을 받을 경우, 관찰되는 저항의 변화를 자체 평형 기록계상에 브리지 회로를 통해 장력으로 기록하였다. 경직 억제율을 다음 식에 따라 계산하였다.
Figure kpo00015
위의 식에서, C는 시험 화합물 투여전 피이크 기간에서 10분 동안의 평균 장력(g)을 나타내며, 또 D는 시험 화합물 3.5mg/kg을 정맥내 투여한 후 기록된 피이크 기간에서 10분 동안의 평균 장력(g)을 나타낸다. 시험 결과는 아래의 표 3에 나온 바와 같다.
[표 3]
Figure kpo00016
3. 급성 독성 :
실험용 마우스의 정맥내로 투여된 시험 화합물의 LD50(mg/kg)을 측정하였다. 수득 결과는 아래의 표 4에 나온 바와 같다.
[표 4]
Figure kpo00017
앞에서 언급한 바와 같이 본 발명 화합물은 척추반사(굴 반사)에 대해 탁월한 억제작용을 갖고 있으며, 또한 독성이 낮다. 이 밖에서도 본 발명 화합물들은 경련성 마비의 우수한 실험 모델로서 간주되는 제뇌 경직에 대한 억제작용을 나타내며, 또 장시간 작용한다. 이들 화합물은 또한 진경제 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명 화합물들은 뇌혈관 장애, 뇌마비, 척추증 등으로부터 유래하는 경련성 마비와 각종 질병에 수반되는 근육 긴장 항진에 탁월한 치료 효과를 갖는 중추근육 이완제로서 유용될 것으로 기대된다.
본 발명 화합물의 제조방법을 실시예에 따라 설명한다.
[실시예 1]
1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-3-피롤리디노-1-프로판온(화합물 No. 4-1) 하이드로클로라이드
1-(4-α,α,α-트리플루오로메틸페닐)-1-프로판온 2.50g, 파라포름알데히드 1.10g, 피롤리돈 하이드로클로라이드 1.60g과 염산 0.1ml의 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 감압하에서 증발시켜서 잔류물을 수득하였다. 이 잔류뮬을 물과 에틸 아세테이트중으로 분배하고 수용액층을 암모니아수로서 중화시킨 다음 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 나서 여과하였다. 여과액을 감압하에서 증발시켜서 1.58g(수율 44.8%)의 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-메닐-3-피롤리디노-프로판올을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure kpo00018
NMRδ(CDC13, TMS) : 1.25(d,3H,J=7.0Hz ; -COCH(CH3)CH2-),
Figure kpo00019
Figure kpo00020
, 3.65(1H, m;
Figure kpo00021
), 7.70(2H,d,J=8.0Hz, 방향족 H), 8.05(2H,d,J=8.0Hz, 방향족 H).
Mass m/z(상대강도) : 285(2.21M+), 214(100) ; 173(100), 145(100), 95(29.7), 84(100).
유기 염기를 에틸 에테르중에 용해하고 무수 염화 수소 가스를 통해 주어 반응시키고 나서 여과하였다. 조(組)결정을 아세톤-AcOEt중에서 재결정시켜서 1.43g의 염산염을 무색 프리즘상 물질로 수득하였다.
융점 : 154℃∼156℃
동일한 방법으로, 예를 들어 표 5의 출발 화합물들을 사용해서 표 6의 화합물을 수득할 수 있다.(표 5의 화합물 No.는 다음 표에 수록된 출발 화합물을 사용해서 수득되는 본 발명 화합물 No.를 나타낸다.)
[표 5]
(R1은 표 I 에 수록된 일반식(I)으로 표시되는 화합물 제조용의 1개 출발물질로 사용되는 일반식
Figure kpo00022
Figure kpo00023
의 화합물의 치환기이다.
Figure kpo00024
[표 6]
Figure kpo00025
[실시예 2]
1-(4-메록시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프릴)-4-피롤리디노-1-부탄온(화합물 No.2-17) 하이드로클로라이드
무수 N,N-디메틸포름아미드 30ml에 1-(4-메록시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프릴)-4-클로로-1-부탄온 4.0g, 피롤리딘 4.27g, 요오드화 칼륨 0.3g과 탄산 칼륨 2.0g을 첨가한 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과한 다음 여과액을 물과 에틸 아세테이트중에 분배하였다. 유기층을 추출하고 물로 세척한 후, 이어 무수 황산 마그네슘상에 건조하였다.이 혼합물을 여과하고, 또 여과액을 감압하에서 증발시켜서 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 에틸 에테르에 용해하였다. 이 에틸 에테르 용액을 1N 염산으로 추출하였다. 수용액층을 암모니아수로 중화시키고 나서 에틸 에테르로 추출하였다. 이 에틸 에테르를 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 이 용액을 여과하고, 또 이 여과액을 감압하에서 증발시켜서 3.7g(수율 82%)의 1-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)-4-피롤리디노-1-부탄온을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Mass m/z(상대강도) : 301(M+,9.2), 189(7.7), 98(22.0), 97(136.1), 96(6.1), 85(5.9), 84(100).
유리 염기를 에틸 에테르에 용해하고, 무수 염화 수소 가스를 통해 주어 반응시키고 나서 여과 분리한다.
조(組) 결정을 CH2Cl2-AcOEt중에서 재결정시켜서 염산염을 무색 프리즘상 물질로 수득하였다.
융점 : 177℃∼178℃
출발물질로서 일반식 (a)와 (b)의 화합물을 사용하고, 또 전술한 실시예의 방법의 따라서 일반식(I)으로 표시되는 본 발명 화합물을 전부를 수득할 수 있다. 수득한 화합물의 예가 화합물 No. 4-1이다.
[실시예 3]
1-(4-메록시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프릴)-3-메틸-3-피롤리디노-1-프로판온(화합물 No.2-18) 하이드로클로라이드
에탄올 100ml에 1-(4-메록시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프릴)-2-부텐-1-온 3.0g과 피롤리딘 1.85g을 용해시킨 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에서 증발시켜서 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 유기층을 2N 염산으로 추출하였다. 수용액층을 암모니아수로서 중화시키고, 또 이어 에틸 에테르로서 추출하였다. 이 에틸 에테르를 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 나서 여과하였다. 이 여과액을 감압하에서 증발시켜서 2.31g(수율 53.6%)의 1-(4-메록시-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프릴)-3-메틸-3-피롤리디노-1-프로판온을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure kpo00029
NMRδ(CDCl3, TMS) : 1.11(d,3H,J=7.0Hz ; -CH3), 1.5∼2.1
Figure kpo00030
Figure kpo00031
MAss m/z(상대강도 : 301(M+,5.6), 230(21.5), 215(33.0), 189(21.4), 187(14.7), 98(100), 97(30.7).
유리 염기를 에틸 에테르에 용해하고 무수 염화 수소 가스를 통해 주어 반응시킨 후, 이어 여과 분리하였다. 조(組)결정을 CH2Cl2-AcOEt중에서 재결정시켜서 염산염을 무색 프리즘 형태로 수득하였다.
융점 : 149℃∼150℃
출발물질로서 일반식 (a)와 (b)의 화합물을 사용하고, 또 앞의 실시예의 방법을 따라서 일반식(I)으로 표시되는 본 발명 화합물들을 수득할 수가 있다. 이들 화합물의 염산염은 반응 용액을 묽은 염산으로 산성으로 함으로써 수득될 수 있다.

Claims (20)

  1. 다음 일반식 (b)으로 표시되는 아민을 다음 일반식 (a)으로 표시되는 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 신규한 아미노케톤 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00032
    Figure kpo00033
    Figure kpo00034
    위의 식에서, R2와 R3중 하나는 수소 원자이고, 또 다른 하나는 저급 알킬 그룹이며, X1은 할로겐 원자이고, R4는 트리할로게노메틸그룹이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 반응을 0℃∼200℃의 온도에서 0.5∼48시간 동안 진행시키는 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 염기 촉매 존재하에 용매중에서 축합반응시키는 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 용매가 알코올, 케톤 또는 디케틸포름아미드인 제조방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 염기 촉매가 탄산 칼륨 또는 요오드화 칼륨인 제조방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 축합반응을 10℃∼용매의 비점 부근 온도에서 약 0.5∼48시간 동안 진행시키는 제조방법.
  7. 다음 일반식 (b)으로 표시되는 아민을 포름알데히드 및 다음 일반식 (c)으로 표시되는 화합물화 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식 (I)의 신규한 아미노케톤 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00035
    Figure kpo00036
    Figure kpo00037
    위의 식에서 R2와 R3중 하나가 수소 원자이고, 또 다른 하나는 저급 알킬 그룹이며, R4는 트리할로게노메틸 그룹이다.
  8. 다음 일반식(b)으로 표시되는 아민을 다음 일반식(d)으로 표시되는 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식 (I)의 신규한 아미노켄톤 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00038
    Figure kpo00039
    Figure kpo00040
    위의 식에서, R2와 R3중 하나는 수소 원자이고, 또 다른 하나는 저급 알킬 그룹이며, R4는 트리할로게노메틸 그룹이다.
  9. 제 1 항에 있어서, R4는 파라위치의 트리플루오로메틸 그룹이고, R2는 메틸 그룹이며, R3는 수소 원자인 제조방법.
  10. 제 7 항에 있어서, R4는 파라위치의 트리플루오로메틸 그룹이고, R2는 메틸 그룹이며, R3는 수소 원자인 제조방법.
  11. 제 8 항에 있어서, R4는 파라위치의 트리플루오로메틸 그룹이고, R2는 메틸 그룹이며, R3는 수소 원자인 제조방법.
  12. 제 7 항에 있어서, 반응을 0℃∼200℃의 온도에서 0.5∼48시간 동안 진행시키는 제조방법.
  13. 제 8 항에 있어서, 반응을 0℃∼200℃의 온도에서 0.5∼48시간 동안 진행시키는 제조방법.
  14. 제 7 항에 있어서, 반응을 만니히(mannich)반응에 따라 실시하는 제조방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 만니히 반응을 10℃∼ 용매 비점 부근 온도에서 용매중에서 3∼48시간 동안 진행시키는 제조방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 용매를 알코올, 케톤 및 에틸 아세테이트중에서 선택하는 제조방법.
  17. 제 15 항에 있어서, 만니히 반응을 촉매량의 산 존재하에서 실시하는 제조방법.
  18. 제 8 항에 있어서, 반응을 미카엘(Michael) 반응에 따라 실시하는 제조방법.
  19. 제 8 항에 있어서, 미카엘 반응을 0℃∼ 용매의 비점 부근 온도에서 용매중에서 0.5∼48시간 동안 진행시키는 제조방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 용매가 알코올인 제조방법.
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