JPS6287557A - ５―アミノペンタンニトリル誘導体 - Google Patents

５―アミノペンタンニトリル誘導体

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JPS6287557A JP61236041A JP23604186A JPS6287557A JP S6287557 A JPS6287557 A JP S6287557A JP 61236041 A JP61236041 A JP 61236041A JP 23604186 A JP23604186 A JP 23604186A JP S6287557 A JPS6287557 A JP S6287557A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な５−アミノペンタンニトリル誘導体、そ
の製造方法およびこれらの化合物を含有丁る医薬組成物
に関丁る。
本発明は特に一般式Ｉ ＣミＮ Ａｒ−Ｃ−　（Ｃｉ｛２−３−Ｎ−（ＣＨ２）２−Ａｒ
’　　　　　（ｌｌＲ　　　　　Ｒ’ で示される５−アミノペンタンニトリル誘導体に関丁る
。
式（１）において、 Ａｒは式 （式中Ｒ１は水素またはハロゲン原子、トリフルオルメ
チル基あるいは１〜５個の炭素原子を有アるアルコキシ
基ン表わし、そしてＲ２およびＲ３は同一または異なり
、それぞれ水素原子または１〜５個の炭素原子を有する
アルコキシ基を表わすか、あるいはＲ２とＲ３とは一緒
になって基−Ｏ−ＣＨ−　ＣＨ−０−　または　一〇ー
ＣＥ２ー０−ｌ表わ丁か、あるいはＲ２およびＲ３はこ
れらが結合しているフェニル基と一緒になって、ペンゾ
キザゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾアゾリル
またはキノリル基を表わ丁）で示される基を表わし； Ｒは６〜１５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキル基、あるいは式 （式中Ｘはｓｌたは５ｏ２Ｙ表わしそして２は水素また
は塩素原子あるいはそれぞれ１〜５個の炭素原子７有す
るアルキルまたはアルコキシ基を表わす）で示される基
ン表わし： Ｉは１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
そして Ａｒ’は式 （各式中Ｒ／ｌは１〜５個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキル基を表わし、そしてビ２は水素原
子あるいは１〜４個の炭素原子ン有する直鎖状または分
枝鎖状アルキル基ン表わ丁）で示される基馨表わ丁か、
またはＲが （式中Ｙは１〜５個の炭素原子Ｘ有するアルコキシ基７
表わし、そしてＹ′は水素原子あるいは１〜５個の炭素
原子Ｙ有するアルコキシ基？衣わ丁）で示さねる基を表
わアことができる。
ごの分野の従来技術としては特にフランス国特許第２６
６３Ｍ号およびヨーロッパ特許出願第（１１１６４．１
５８号をあげることができ、これらは式 （式中ｍおよびｎは２〜５の整数であシ：ＲおよびＲ１
はその他の中でも、低級アルキル基またはフェニル基ヲ
表わし；Ａ、　Ｂ、　　Ｃ，Ａ′、　　Ｂ’、　ｃ’ｋ
ｔ古典的な置換基、特に水素、ハロゲン、低級アルキル
およびアルコキシまたはメチレンジオキシである）で示
されるフェニルアセトニトリル化合物に関する。
これらのフェニルアセトニトリル化合物、その最も代表
的な市販製品であるベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｌｌ　
）は鎮痙活性を有し、冠状系流量（ｃｏｒｏｎａｒｙ　
ｉｒｒｉｇａｔ、ｉｏｎ　）　２増加し、および冠状血
管系に対する拡張活性Ｙ有する。
さらにまた、ベラパミルは負の変力性作用７有し、およ
び特に心電図のＰＲ間隔の拡大を生じさせ、従って心耳
−心室伝導の減少を示しおよび臨床用途で、たとえば細
動のような成る種の有害な副作用馨導くことが知られて
いる。
本発明による化合物、さらに特に後記する例１の化合物
はごれらの化合物がカルシウム通路に対するさらに大き
い親和性（ベラパミルの２０倍でありうる）、生物学的
作用と関連したカルモダリン（Ｃａｒｍｏｄｕｌｉｎ　
）に対する親和性および血管の利益になるようなより大
きい血管系選択性ｌ示し、従って心臓筋肉よりも血管系
に対して好ましく作用して動脈高血圧？調整し、かくし
て有否な副作用、特に細動発症の危険がさけられるそれ
らの薬理学的挙動の点でベラパミルと異なっており、ｍ
ｌ記のような欠点？有していない。
本発明はまた一般式Ｉの化合物の製造方法に関し、Ｏの
方法は一般式■ Ｃ目Ｎ Ａｒ−Ｃ−（ＣＨ２）３−Ｈａｄ　　　　　　　　ｆｕ
ｌ■ （式中ＡｒおよびＲは前記の意味なもし、セしてＨａｌ
はハロゲン原子、たとえば塩素ｆたは臭素原子を表わす
）で示されるハロゲン化化合物を一般式１ Ｅ１１４−　（ＣＨ２ン２−　Ａｒ’　　　　　　　　
　　　　　　　　　Ｏｎ）（式中ゾおよびＡｒ１は前記
定義の意味を有する）で示されるアミン化合物と反応さ
セること′ｌｆ：％徴とする方法である。
ごの反応は、たとえばアセトニｌ−ＩＪル、メチルエチ
ルケトンおよび水混和性アルコールのような低沸点の適
当な溶媒中で行なうと特に有利である；この反応は６０
〜１００℃の温度で行なう。
本発明はまた、一般式■ −５Ｎ Ａｒ　−ｃ　−Ｍ　　　　　　　　　　（［Ｖ）（式中
ＡｒおよびＲは前記定義の意味を有し、そしてＭはナト
リウムまたはリチウム原子χ表わ丁）で示される化合物
ン一般式■ Ｈ”−（ＣＨｚ）ｓ−Ｎ−（ＣＨ２）２−Ａピ　　　　
　　　■）マ （式中ビおよびＡｒ／は前記定義のとおりであり、そし
て）（ａｌは、たとえば塩素または臭素原子のようなハ
ロゲン原子Ｙ表わ丁）で示されるハロゲン化化合物と反
応させること乞特徴とする一般式Ｉで示される化合物の
製造方法に関する。
このＩゾ応は、たとえばテトラヒドロ７ランまたはトル
エンのような過当な溶媒中で６０〜１１３℃の温度にお
いて行なうと特に適当である。
本発明はまたＡｒ／が式 で示される基である一般式Ｉの化合物、丁なわち一般式
Ｉ′ （式中Ａｒ、　Ｒ，’Ｆｅ、、瑣およびゾ２はＡｊ＋記
定義の意味７有する）で示される化合物の製造方法乞包
含し、この方法は一般式■ （式中Ａｒ、ＲＸＲ’および桁はめ１」記定義の意味７
有する）で示される化合物乞水素添加し、次いで生成す
る一般式ν■ （式中Ａｒ、、Ｒ１ｋおよびＲ／、は前記定義のとおり
である〕で示される化合物乞一般式〜盪ズ２　ＣＯＣ’
ｌ　　　　　　　　　　■（式中Ｒ′２は前記の憇味馨
有する）で示される酸クロリド化合物でアシル化するこ
とを特徴とする方法である。
Ａｒ１が式 の基ケ表わす一般式Ｉの単純な誘導体である化合物面は
前記の２方法の一つに従い製造される。
化合物■はニッケルの存在下に５０〜１１Ｑ気圧の圧力
下に、低沸点馨有するアルコール中において約９０°Ｃ
の直置で水素ケ用いて、あるいはテトラヒドロフラン中
で室温においてＮａＢＨ３ＣＮのような水素化物？用い
て水素ふ加すると符に自当である。
化合物６１Ｎ）のν２ＣＯＣ１によるアシル化はテトラ
ヒドロフラン中でトリエチルアミンの存在下に、あるい
はＲ２が水素である場合にはＨＣＯＯＨ９９％ジメチル
ホルムアミド混合物ケ用いて行なうと有利である。
前記方法に従って生成された誘導体＋１１は６１０２カ
ラム（２６０〜４００メツシユ）上で０．５〜０．８バ
ールＮ２雰囲気下に、浴出液系ＡｅＯＥｔ筐た＆Ｓ　Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２−Ｍ１３０Ｈ（９５−５）　ｆたけベンゼン
−ＭｅｏＨ（９５−５）Ｙ用いるフラッシュクロマトグ
ラフィにより、あるいは塩形成による再結晶により梢裂
できる。０のようにして得られた新規化＠物（［１は酸
により付加塩に変換でき、これらの塩を工未発り」σ）
一部分乞構成する。これらの塩の形成に使用できる酸と
しては、たとえば鉱酸系、塩酸、美化水素酸、硫酸およ
びリン酸、および有機酸系、酪酩゛、プロピオン酸、マ
レイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、
安息香酸、メタンスルホン酸およびイセチオン酸？あげ
ることができる。
化合物ｆｉｌの製造に必要な原料化合物はそれら自体文
献に記載されている技法に従い製造できる。
すなわち、式 で示される化合物はＣＡＲＴＪＳＯＮ他による）（ｅｌ
ｖ−４６，２２７１貞（１９８３年）に従い製造される
；式で示さハる化合物げ８゜ＭＡＲＣＨＡＮＤ　ＸＧ、
　ＭＯＲＫＬおよびＡ、　ＦＯＵＣＡＵＤ　（ｆこよる
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　（１９７８年）、６６０〜６６１
自に従って製造し、次いでフラッシュクロマトグラフィ
によυ、梢製される：式で示される化合物は１９６７年
９月２２日付のベルギー国特許第７０４，１９０号（Ｋ
ＮＯ’Ｌ’Ｌ　）に従い製造し、油状物の形でフラッシ
ュクロマトグラフィにより種実される：および式 ％式％ Ｔ：　示８　しｂ　化合物＆’ｔ　ＲＡＭＵＺによるＡ
ｒｚｎ　、　Ｆｏｒａｃｈ。
２８　（ｎ）、２０４９〜２０５０頁（１９７８年）に
従い製造し、減圧下における蒸留またはフラッシュクロ
マトグラフィによシ′！ｆＩｌ！ＩＡされる。
下記の例の目的化合物の製造に用いた式で示される原料
化合物の特徴を次表にまとめて示す。
誘導体をＣＨ２Ｃｌ２中のピリゾニウムクロルクロメー
トによる酸化により製造した。
下記例に使用された原料化合物ηの特徴を次表にまとめ
て示す。
６式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に適合しうる塩
は有用な薬理学的および治療的性質、特にカルシウムの
細胞内移動に対する拮抗作用性を有する。
本発明の化合物の薬理学的評価？、 インビトロで、ラットの単離された臓器乞使用し、カル
モダリンとの精舎性について評イ曲する、および インビざで、犬において、比較物質として、良く知られ
ている抗力ルシウム剤であるベラパミル７用いて、比較
する、ことにより行なった。
実施方法および得られた結果乞後記の薬理学的実施例に
示す。
インビトロ薬理学的試験はごれらの化合物がカルシウム
の細胞内および卸１胞膜透過移動の強力な変調剤である
ことを示した。平滑筋または脚条を有する筋肉の成る種
の仲１胞的活性、特にそれらの収縮性はカルシウムの細
胞質内ａ度と関連し、この濃度の異常は筋肉収縮７生じ
る成る種の障害、特に狭心症、動脈性高血圧、喘息、片
頭痛および食道けいれんを証明できる。
カルシウムはｔｆｃ細胞代謝、特にミトコンドリア代謝
の調整に成る役割Ｚ演じ、０の代謝は心臓または脳の虚
血のような病気では撹き乱されているＱ 従って、本発明の誘導体の薬理学的性力はカルシウムの
細胞膜透過および細胞内移動の変調因子χ必要とする障
害の処置、特に高血圧、狭心症、喘息、食道けいれん、
片頭痛および心筋および脳虚血の処直におけるそれらの
使用乞可能にする。
本発明はまた、活性成分として一般式Ｉの誘導体または
その生理学的に適合しうる塩乞、適当な調剤用担体と混
合しであるいは組合せて含有する医薬組成物に関する。
このようにして得られる医薬組成物は、たとえば錠剤、
被覆錠剤、ゼラチンカプセル、口腔内投与に適する舌下
ｆたはガレスス調剤形、生薬または注射できるあるいは
吹上ことができる浴液のような種々の形で有利に提供さ
れ、経口、直腸または非経腸投与される。薬用量は患者
の年令および体１、処置しようとする誦書の種類および
軍篤度およびまた投与方式によって広く変えることがで
きる。ヒト治療において、血管内または経口投与する鳩
舎に、単位投与りは一般に１０〜２００ｍｙの範囲であ
り、−日薬用壁は３０〜６００　ｌｌｌ９の範囲である
。
次側は本発明全制限しようとするものではなく、本発明
を説明するものである。別記さねてい！、ｒいかぎり、
融点はコフラー熱板を用いて測定する。
例１ ２−（３−メトキシフェニル）−２−フェニルチオ−５
−｛Ｎ−〔（１−アセチル−８−メトキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロキノール−５−イル）エチル］−Ｎ
−メチル−アミノ）−ペンタンニトリル アセトニトリル２５０ｆｆｌｌ中の２−（３−メトキシ
フェニル）−２−フェニルチオ−５−クロルペンタンニ
トリル（融点：５０〜５２’Ｃ）　３．３．９および１
−アセチル−８−メトキシ−５−（メチル−アミノエチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（油状物
）の容赦をヨー化ナトリウム０．２ｇの存在下に２０時
間加熱還流させる。
反応が完了した時点で、全体を冷却し、原料アミン化合
物の塩酸塩の結晶を吸引濾去し、次いで濾液を蒸発乾燥
させる。残留物をエーテル中に溶解し、浴液を水で洗浄
する。有機相を蒸発させた後に、生成する油状の塩基を
エタノール中でフマール酸塩に変換する。２−（６−メ
トキシフェニル）−２−フェニルチオ−５−｛Ｎ−〔（
１−アセチル−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノール−５−イル）エチル〕−Ｎ−メｆルーア
ミノ）−ペンタンニトリル６ｇが無定形塩の形で得られ
る。
原料アミン化合物は１−アセチル−８−メトキシ−５−
｛Ｎ−メチル−Ｎ−ペンシルアミノエチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリンをＨ２の６気圧下ＶＣ８
２−Ｐｄ（ＯＨ）２を用いる脱ぺ／ジル化により製造す
る。この原料化合物そね目体は８−メトキシ−５−｛Ｎ
−メチル−Ｎ−ペンシルアミノエチル）−テトラヒドロ
キノリンをテトラヒドロフラン中でＣＨ３Ｃ０（Ｊ−（
Ｅ　ｕ　）　３Ｎ　　を用いるアシル化により製造し、
この原料化合物子ね自体は８−メトキシ−５−クロルエ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの塩酸塩
にエタノール中で還流下にＮ−メチルベンジルアミンを
作用させることにより製造し、この原料化合物それ自体
は相当するとドロキシエチル化誘導体の塩酸塩を過剰の
Ｓ０□□□２により塩素化することにより製造し、この
原料化合物それ自体は５−ヒドロキシエチル−８−メト
キシキノリン（融点＝１６４°Ｃ）を１００気圧下にＨ
２／Ｎ　ｉで水素添加することにより製造した０ ２−（３−メ）−＋ジフェニル）−２−フェニルチオ−
５−｛Ｎ−〔（１−アセチル−８−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノール−５−イル）エチル）−
Ｎ−メチル−アミノ）−ペンタンニ）　ＩＪルはまた法
例の例２に記載の方法により製造した。
例２ ２−（ペンゾゾオキシンー６−イル）−２−イソプロビ
ル−５−｛Ｎ−〔（８−メトキシキノ−／ｌ／　−５−
イル）　ｘ　チ／ｌ／　］−Ｎ　−メｆルーアミノ）−
ペンタンニトリル 液体ＮＨ３７５ｍ＃およびナトリウム９．９ｇから出発
して、アミド化合物を慣用の方法に従い製造する。生成
する懸濁液にイソプロピル−（ペンゾゾオキソン−６−
イル）−アセトニトリル７．７　Ｆ　ｅ加える。アンモ
ニアを蒸発させ、次いで無水トルエン７５ｍＡを加える
。無水トルエフ２註−｛Ｎ−（６−クロルプロピル）−
Ｎ−メチル−アミノエチル〕−８−メトキシ−キノリン
（油状物）　１　２．５　ｇの浴液を生成する懸濁液中
に注き入れ、全体’ｒ８時間加熱還流させ、冷却し、次
いで水中に収り入れる。有機相′（ｉｌ−傾斜により採
収し、蒸発させ、残留物をシリカ６３０ｇ上でクロマト
ダラフイ処理する（ｌｌｆ８＋出液：　ＣＨ４．１！２
−き、伯０Ｈ９５−５）。Ｎ２の０．５気圧；油状塩基
生成物１ｏ９が得られる。この生成物の塩酸塩（無定形
）をＥｔＯＨ中のＨＣＩによりエタノール中で製造する
。
このようにして、２−（ベンゾジオキシン−６ーイル）
−２−イソプロピル−５−ｆＮ−〔（８−メトキシ−キ
ノール−５ーイル）エチル］−Ｎーメチルーアミノ）−
ペンタンニトリルの２塩酸地・手水和物がイ；ノられる
（２０２°Ｃで瞬時シこ融解）。
この化合物は！た例１０目的化合物の生成方法に従い製
造した。
例６〜６４ 下記の誘導体金側１および２に記載の方法に従い製造し
た。
３、２−（ベンゾジオキシン−６ーイル）−２−イソプ
ロピル−５−｛Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）
−Ｎ−メチル−アミノ〕ーペンタンニトリル、塩酸塩の
一点：１５２℃（エタノールから再結晶）。
４、２−（３．４−ジメトキシフェニル）−２−イソプ
ロピル−５−｛Ｎ−４（８−メトキシ−キノール−５−
イル）エチル〕−Ｎ−メチル−アミノ）−ペンタンニト
リル、２塩酸塩の融点：　２００°〔（無水エタノール
から再結晶）。
５、２−（３．４−ジメトキシフェニル）−２−ベンゼ
ンスルホニルー５−｛Ｎ−〔（３．４−ジメトキシフェ
ニル）エチル〕−Ｎ−メチル−アミノ）−ペンタンニト
リル、２塩酸塩の融点＝１９０”Ｃ　（無水エタノール
から再結晶）。
６、２−（３．４−ジメトキシフェニル）−２−ベンゼ
ンスルホニル−５−　ｔＮ−［　（８−メトキシ−キノ
ール−５−イル）エチル］−Ｎ−メチル−アミノ）−ペ
ンタンニトリル、２塩酸塩の融点：１８８℃（無水エタ
ノールから再結晶）。
７、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−インプ
ロピル−５−ＩＮ−［　（１−アセチル−８−メトキシ
−１　、２，３．４−テトラヒドロキノール−５−イル
）エチル）−Ｎ−メチル−アミノ）ーペンタンニトリル
、２塩酸塩の融点：１９８℃（無水エタノールから再結
晶）。
８、２−（ペンゾゾオキシン−６−イル）−２−イソプ
ロピル−５　−　（　Ｎ　−　［　＜　１−アセチル−
８−メトキシ−１　、２，３．４−テトラヒドロキノー
ル−５−イル）エチル〕ーＮーメｆｋー７ミ／１ーペン
タンニトリル。
９　２−（ベンゾジオキシン−６ーイル）−２−フェニ
ルチオ−５−｛Ｎ−（３．４−ジメトキシフェネチル）
−Ｎ−メチル−アミノ〕ーペンタンニトリル、２塩酸塩
の融点：１７２℃（エタノールから再結晶）。
１０、２−（ろ、４−ジメトキシフェニル）−２−フェ
ニルチオ−５−ｆＮ−〔（１−アセチル−８−メトキシ
−１　、２，３．４−テトラヒドロキノール−５−イル
）エチル］−Ｎ−メチル−７ミ／）−ペンタンニトリル
。
１１、２−（３．４−ジメトキシフェニル）−２−フェ
ニルチオ−５−｛Ｎ−〔（１−アセチル−８−メトキシ
−１．２，３．４−テトラヒドロキノール−５−イル）
エチル］−Ｎ−メチル−アミノ）−ペンタンニトリル。
１２．２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−フェ
ニルチオ−５−〔Ｎ−（ろ、４−ジメトキシフェネチル
）−Ｎ−メチル−アミノ〕−ベンタンニ　ト　リ　ル　
。
１３．２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２
−フェニルチオ−５−｛Ｎ−（３，４−ジメトキシフェ
ネチル）−Ｎ−メチル−アミノコ−ペンタンニトリル。
１４．２−（３−）ＩＪクロルルメチルフェニル）−２
−フェニルチオ−５−４Ｎ−（３，４−ジメトキシフェ
ネチル）−Ｎ−メチル−アミノコ−ペンタンニトリル。
１５．２−（ペンゾゾオキシン−６−イル）−２−フェ
ニルチオ−５−ｔ　Ｎ　−〔（１−アセチル−８−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−５−イ
ル）エチル］−Ｎ−メチル−アミノ）−ペンタンニトリ
ル。
１６．２−（３−）ＩＪクロルルメチルフェニル）−２
−フェニルチオ−５−｛Ｎ−〔（１−アセチル−８−メ
トキシ−１，２，ろ、４−テトラヒドロキノール−５−
イル）エチル］−Ｎ−メチル−アミノ）−ペンタンニト
リル。
１７．２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）＝２
−フェニルチオ−５−ｆＮ−ｒ（１−アセチル−８−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒ「フキノール−５−
イル）エチル］−Ｎ〜メチル−アミノ）−ペンタンニト
リル。
１８．２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ｐ
−クロルフェニルチオ）−５−｛Ｎ−（３゜４−ジメト
キシフェネチル）−Ｎ−メチル−アミノコ−ペンタンニ
トリル。
１９．２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２＝（ｐ
−クロルフェニルチオ）−５−ｆＮ−〔（１−アセチル
−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノー
ル−５−イル）エチル］−Ｎ−メチル−アミノ）−ペン
タンニトリル。
２０．２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２＝（ｐ
−メチルフェニルチオ）−５−｛Ｎ−（３゜４−ジメト
キシフェネチル）−Ｎ−メチル−アミノコ−ペンタンニ
トリル。
２１．２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ｐ
〜メチルフェニルチオ）−５−｛Ｎ−〔（１−アセチル
−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノー
ル−５−イル）エチル］−Ｎ−メチル−アミノ）−ペン
タンニトリル。
２２、２−　（３−メトキシフェニル）−２−イソゾロ
ビル−５１Ｎ４（１−アセチル−８−メトキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロキノ＝ルー５−イル）エチル］
−Ｎ−メチル−アミノ）−ペンタンニトリル。
２３．２−（１−メトキシフェニル）−２−フェニルチ
オ−５−｛Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ−メチ
ル−アミノコ−ペンタンニトリル、塩酸塩の融点：１６
０℃（エタノール／エーテルから再結晶）。
２４．２−（３−メトキシフェニル）−２−フェニルチ
オ−５−｛Ｎ−２−（３，４−ジメトキシフェネチル）
−Ｎ−メチル−アミノコ−ペンタンニトリル、シュウ酸
塩の融点＝１６２°〔（無水エタノールから再結晶）。
２５、２−　（３−メトキシフェニル）−２−ドデカニ
ル−５−｛Ｎ−〔（１−アセチル−８−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノール−５−イル）エチル
〕−Ｎ−メチル−アミノ）−ペンメンニトリル、酸性シ
ュウ酸塩の融点：１１５℃（エタノール／エーテルから
Ｎ結晶）。
２６．２−（３−メトキシフェニル）−２−フェニルチ
オ−５−｛Ｎ−〔（１−アセチル−８−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノール−５−イル）エチル
〕−Ｎ−エチル−アミノ）−ヘンタンニトリル。
２７．２−（３−メトキシフェニル）−２−フェニルチ
オ−５−｛Ｎ−〔（１−ホルミル−８−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノ＝ルー５−イル）エチル
］−Ｎ−メチル−アミノ）−ペンタンニトリル、フマー
ル酸塩の形で単離。
２８、　２〜（ローメトキシフェニル）−２−フェニル
チオ−５−｛Ｎ−〔（１−アセチル−８−メトキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロキノールー５−イル）エチ
ル］−Ｎ−ｎ−プロピルーアミノ）−ペンタンニトリル
、フマール酸塩の形で単離。
２９．２−（３−メトキシフェニル）−２−フェニルチ
オ−５−｛Ｎ−〔（１−７″ロビオニル−８−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−５−イル）
エチル］−Ｎ−メチル−アミノ）−ペンタンニトリル、
フマール酸塩の形で単離。
３０．２−（３−メトキシフェニル）−２−フェニルス
ルホニル−５−｛Ｎ−４（１−アセチル−８−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−５−イル）
エチル〕−Ｎ−メチル−アミノ）−ベンタンニトリル、
フマール酸塩の形で単離。
３１．２−（ベンゾチアゾール−６−イル）−２−フェ
ニルチオ−５−ｆＮ−〔（１−アセチル−８−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−５−イル）
エチル］−Ｎ−メチル−アミノ）−ペンタンニトリル、
フマール酸塩の形で単離。
３２、２−　（ベンゾキサゾール−５−イル）−２−フ
ェニルチオ−５−ｆＮ−〔（１−アセテルー８−メトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−５−イル
）エチル〕−Ｎ−メチル−アミノ）−ペンタンニトリル
、フマール酸塩の形で単離。
３３．２−（２，１，ろ−ベンゾチアジアゾール−５−
イル）−２−フェニルチオ−５−｛Ｎ−〔（１−７セチ
ルー８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
ール−５−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノ）−ペ
ンタンニトリル、フマール酸塩の形で単離。
３４．２−（８−メトキシキノール−５−イル）＝２−
フェニルチオ−５−｛Ｎ−〔（１−アセチル−８−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−５−イ
ル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノ）−ペンタンニトリ
ル、フマール酸塩の形で単離。
例６５ ２−（３−メトキシフェニル）−２−フェニルチオ−５
−｛Ｎ−ｒ　（１−アセチル−８−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノール−５−イル）エチル〕−
Ｎ−メチル−アミノ）−ベンタンニトリル ＣＨ３ 例１または２Ｖこおけるように生成させた２−（３−メ
トキンフェニル）−２−フェニルチオ−５−｛Ｎ−メチ
ル−Ｎ−〔（８−メトキシ−キノール−５−イル）エチ
ル〕アミン）−ペンタンニトリル（油状物）１１．３！
ｙのメタノール５００成中の浴液に６等部でＮａＢＨ３
ＣＮ　３　×５．６　ｇを還流下に加え、次いでＨ（Ｊ
　３　ｘ　８９．３ｒｎｌｋ　４５分間にわたって加え
て、Ｐｉ″ｌを６〜７に保持する。
６回目の酸の添加扱に、全体をさらに１．５時間加熱し
、次いで冷却し、混合物をｇ　ＨＣＪ　３５．７　ｍｌ
で酸性にする。全体全蒸発乾燥させ、次いでＣＨ２Ｃｌ
２で抽出し、１０　％　Ｃ０３ＮＪおよび水で洗浄し、
次いでＮａ　２　ＳＯ４上で乾燥させる。粗製油状塩基
生成物１１．！Ｍが得られる。この生成物をシリカ６０
０９上で、溶出液としてＡＣＯＥｔ−ＣＨ２（Ｊ２（５
０−５０）全周いてＮ２Ｑｌ、５気圧下に精製する。蒸
発させた後に、２−（３−メトキシフェニル）−２−フ
ェニルチオ−５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（８−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−５−イル）
エチル〕アミン）−ペンタンニ）　ＩＪル６．９ｇが油
状物の形で得られる。
この生成物を無水テトラヒドロフラン１５０ｆｆｉＡに
俗解し、トリエチルアミン２．０３　ｇｋ加え、浴液を
５℃に冷却し、この温度で１５分以内にテトラヒドロフ
ラン６〇九中の塩化アセチル１．５Ｅｌの浴液を注ぎ入
れる。全体を５℃で１時間、次いで室錦で１時間放置し
、次いでトリエチルアミン塩酸塩全濾去する。
全体を蒸発乾燥させ、得られた油状物ら、４ｇ全エタノ
ール中でフマール酸塩（無定形）に変換する。
例６５に記載の方法に従い、沙ＩＪ　７．８．１０．１
１．１５．１６．１７．１９．２１．２２および２５〜
２７の目的化合物である誘導体を製造した。
例３６ インビトロ薬理学的評価 Ａ、方法 ａ）体：ｍ３５０〜４００ｇの雄つイスｊｌ　−ラ”）
トから単離した臓器における評価。
動物を迅速に犠牲にした後に、臓器を次のとおりに単離
する： 大動脈は切り取り、環状にする；対照生理学的す液（１
１中で１時間平衡化した後に、調製された標本をカリウ
ム（Ｋ＋）に富んだ浴液（１００ｍＭ　）またはノルア
ドレナリン｛ＮＡ）（Ｉ　Ｑ−ａ　Ｍ　）で刺戟する。
被験物質を次いで１５分毎の蓄積投与量で加える（試験
試料２ｍｇ）。得られた弛緩値から活性−投与曲線を作
成し、ＩＣ５０をＭで計算する。
石心耳（ＲＡ）および左心耳（ＬＡ）　：　ＲＡは自発
的に拍動させる。ＬＡは３　Ｈｚの速度（１８０拍動／
分）で電気的に刺戟する（刺戟の増巾：しきい値×２）
。６０分後に、生理学的液体（２）中で安定化が得られ
る。被験物質を次いで１５分毎に蓄積投与蓋で加える（
試験試料０゜２Ｗ／’）。ＲＡｉで対する作用は変時性
である。ＬＡに対する作用は変力性である。活性−投与
量曲線を作成しＩＣ６ｏをＭ単位で決定する。
使用溶液の特徴を次に示す： （１）生理学的溶液（ｍＭによる）　：　ＮａＣｊ！　
１１２　ｐＫ（Ｊ　５　；　ＫＨ２ＰＯ４）；　ＭｇＳ
Ｏ４），２；　ＣａＣＪ２２．５ｙ　ＮａＨＣＯ３２５
ｙグルコース１１．５゜過カリウム含有浴液：　Ｎａ（
Ｊ　１７　；　ＫＣ，！　１００、他→−９５％０２．
５チＣＯ２ｐ　ｆ”　７−４　Ｔ　Ｏ＝３７ｅ０ （２）生理学的浴液（Ｔ１１Ｍによる）　：　Ｎａ（Ｊ
　１１８　；ＫＣＪ　４．７　＋、　ＣａＣＪ、２２−
６　？　Ｍｇ”ｚ　１−２　ｐＮａＨ２ＰＯ４）ｐ　Ｎ
ａＨＣＯ３２５；グルコース１１．１；＋９５チ０２．
５チＣＯ２；　ＰＨ７−４７”＝　、！１５℃。
ｂ）カルシウム−カルモダリン結合に対する固着 カルモダリンを阻害する可能性音導くことができる会性
物質の挙動はダンシル化（ｄａｎｓｙｌａｉｅｄ　）さ
ねたカルモダリンの螢光を測定することにより評価でき
る。ダンシル化カルモダリンの螢光の増大から効果−投
与量曲線を作成でき、見掛けの上のＫｄ値を与えるＥＣ
５ｏを決定できる。この見掛は上のＫｄ（ｉをＯカルモ
ダリンとして外挿し、異なるカルシウム−カルモダリン
濃度値について実験全行ない、被験物質の特定のＫｄ値
を決定する［　ＪｏｈｎｓｏｎおよびＷｌｔ、ｔ、ｅｎ
ａ、ｎｅｒ　Ｋより提案された方法による：　Ｂｌｏｃ
ｈｅｍ　（１９８３年）、２１１．４７３〜４７９貞）
〕。
Ｃ）心筋／血管選択性の評価： 工Ｃ５０ＬＡ　／　ＩＣ５０大動脈比率を先ず評価する
；この数幼が高いほど血管選択性である。
ｄ）一定カルモダリンレベルにおける阻害可能性の評価
： Ｋｄ／ＩＣ５０大動脈比率が１に近くなることはこのメ
カニズムによる血管系阻害を示す。この概念は筐たノル
アドレナリン作動剤刺戟により大動脈で得られた比較的
低いＩＣ５ｏ値により支持される。
ｅ）さらにまた、内皮を切除したラットの大動脈は５Ｘ
１０”−６Ｍの濃度のイオノホールカルシウムＡ２ろ１
８７による平滑筋繊維の細胞内カルシウムの増加により
刺戟さｆｌ、　５る。この収縮は細胞内メカニズムに作
用する成る棟の分子により阻止される。ベラパミルはこ
の現象に対して不活性である。例１の生成物は約１０−
６ＭのＩＣ５ｏ値をもって活性である。この効果はカル
モダリン結合についての観察結果と結ひ付けることがで
きる。
Ｂ、結果 本発明を代表する化合物によって得られた結果を次表に
示す。
Ｃ８骨格筋における横行細管の膜のＣａ＋　４通路に対
する結合性 Ｃａ＋″″通路についての親和力定数の測定は例１の生
成物の場合に１　ｎＭのＫｄの異常値を示すのに対し、
同一標本に対するベラパミルの場合は２０ｍＭである。
Ｄ、インビトロ評価の結論 本発明により提供される分子は血管収縮、負の変力性お
よび負の変時性効果を導く。これらの効果はベラパミル
によって得られる効果と同程度の大きさである。しかし
ながら、これらの新規分子はベラパミルが示すよりも大
きい血管選択性を示す。さらに筐た、例１および１１の
生成物の薬理学的作用は細胞内阻害メカニズム、特にカ
ルシウム−カルモダリン阻害メカニズムを示す。
例６７ Ａ、方法 ナトリウムベンドパルビタール６０〜／６Ｊ９（ｆＮｊ
ｋ内投与）の投与で麻酔し、挿管し、換気し、第５番左
肋間で開胸手術されている、体重２５〜６０に９の雑種
犬において、血行動態試験を行なった。
平均冠状血管血流をＧｏｕｌｄ　ｓｐ　２２０２電磁式
血流計で測定する。この電磁針環は左冠状動脈の弓状彎
曲分枝の部位に設置する。左大動脈の心室血圧は大腿動
脈経路で挿入されたＭｉｌｌａｒ　ｆローブによって測
定する。心拍数はＢｉｏｚａｃｈ　（）ｏｕｌｄＥＣＧ
　（変型Ｄ２）により測定する。大動脈血液中および冠
状血管洞内のがスをＡＢＬ　３線景計により分析する。
被験生成物は大腿部静脈を経て注入した。
Ｂ、結果 本発明の一群の代戎的化合物および比較化合物（ベラパ
ミル）について行なわれた血行動態試験の結果を次弄に
まとめて示す。
寧投与量は塩基の形の化合物の量で表わす。
ＣＦ：心拍数 ＡＡＰ　　：平均動脈血圧 ＡＣＦ　　：平均冠状血管血流 ＰＯ２５Ｃ：ＰＯ２冠状血管洞 Ｉ／Ｃ：心筋０２吸収量／消費量比率 ｄＰ／ｄｚ　：左心室血圧誘導値 ＰＲ：ＥＣＣ）のＰＲ域 犬に対して行なわれた血行動態測定は本発明による被験
化合物が比較物質（ベラパミル）と少なくとも均等の性
質を有するが、例１および１１の２種の生成物では心臓
向性が低いことを示す。これは特に負の変力性作用が存
在しないことおよびＰＲ持続時間の増加チの減少により
示される。
これらのデータは動物において単離された臓器に対する
観察結果と一致する。これらの結果はベラパミルと比較
した本発明による化合物の清規性を証明している。

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を表わし（式中Ｒ＿１は水素またはハロゲ
    ン原子、トリフルオルメチル基あるいは１〜５個の炭素
    原子を有するアルコキシ基を表わし、そしてＲ＿２およ
    びＲ＿３は同一または異なり、それぞれ水素原子または
    １〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基を表わすか、
    あるいはＲ＿２とＲ＿３は一緒になつて基−Ｏ−ＣＨ＝
    ＣＨ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−を表わすか、あ
    るいはＲ＿２およびＲ＿３はこれらが結合しているフェ
    ニル環と一緒になつてベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾ
    リル、ベンゾチアジアゾリルまたはキノリル基を表わす
    ）； Ｒは３〜１５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
    状アルキル基であるか、あるいは式▲数式、化学式、表
    等があります▼ の基を表わし（式中ＸはＳまたはＳＯ＿２を表わし、そ
    してＺは水素または塩素原子あるいはそれぞれ１〜５個
    の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基を表わ
    す）； Ｒ′は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を表わし
    ；そして Ａｒ′は式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ （各式中Ｒ′＿１は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状
    または分枝鎖状アルキル基を表わし、そしてＲ′＿２は
    水素原子または１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また
    は分枝鎖状アルキル基を表わす）で示される基を表わす
    か、あるいはＲが ▲数式、化学式、表等があります▼である場合には、Ａ
    ｒ′はまた式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｙは１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基を
    表わしそしてＹ′は水素原子または１〜５個の炭素原子
    を有するアルコキシ基を表わす）で示される基を表わす
    ことができる〕 で示される５−アミノペンタンニトリル誘導体。
  2. （２）適当な酸による塩である特許請求の範囲第１項の
    化合物。
  3. （３）生理学的に適合しうる塩である特許請求の範囲第
    ２項の化合物。
  4. （４）２−（３−メトキシフェニル）−２−フェニルチ
    オ−５−｛Ｎ−〔（１−アセチル−８−メトキシ−１，
    ２，３，４−テトラヒドロキノール−５−イル）エチル
    〕−Ｎ−メチル−アミノ｝−ペンタンニトリルである特
    許請求の範囲第１項の化合物。
  5. （５）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソ
    プロピル−５−｛Ｎ−〔（１−アセチル−８−メトキシ
    −１，２，３，４−テトラヒドロキノール−５−イル）
    エチル〕−Ｎ−メチル−アミノ｝−ペンタンニトリルで
    ある特許請求の範囲第１項の化合物。
  6. （６）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−フェ
    ニルチオ−５−｛Ｎ−〔（１−アセチル−８−メトキシ
    −１，２，３，４−テトラヒドロキノール−５−イル）
    エチル〕−Ｎ−メチル−アミノ｝−ペンタンニトリルで
    ある特許請求の範囲第１項の化合物。
  7. （７）２−（３−メトキシフェニル）−２−イソプロピ
    ル−５−｛Ｎ−〔（１−アセチル−８−メトキシ−１，
    ２，３，４−テトラヒドロキノール−５−イル）エチル
    〕−Ｎ−メチル−アミノ｝−ペンタンニトリルである特
    許請求の範囲第１項の化合物。
  8. （８）２−（３−メトキシフェニル）−２−フェニルス
    ルホニル−５−｛Ｎ−〔（１−アセチル−８−メトキシ
    −１，２，３，４−テトラヒドロキノール−５−イル）
    エチル〕−Ｎ−メチル−アミノ｝−ペンタンニトリルで
    ある特許請求の範囲第１項の化合物。
  9. （９）２−（３−メトキシフェニル）−２−フェニルチ
    オ−５−｛Ｎ−〔（１−アセチル−８−メトキシ−１，
    ２，３，４−テトラヒドロキノール−５−イル）エチル
    〕−Ｎ−エチル−アミノ｝−ペンタンニトリルである特
    許請求の範囲第１項の化合物。
  10. （１０）２−（ベンゾチアゾール−６−イル）−２−フ
    ェニルチオ−５−｛Ｎ−〔（１−アセチル−８−メトキ
    シ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−５−イル
    ）エチル〕−Ｎ−エチル−アミノ｝−ペンタンニトリル
    である特許請求の範囲第１項の化合物。
  11. （１１）特許請求の範囲第１項に記載の５−アミノペン
    タンニトリル誘導体の製造方法であつて、一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中ＡｒおよびＲは特許請求の範囲第１項に定義され
    ている意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表わ
    す）で示されるハロゲン化化合物を一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ′およびＡｒ′は特許請求の範囲第１項に定義
    されている意味を有する）で示されるアミン化合物と反
    応させることを特徴とする製造方法。
  12. （１２）特許請求の範囲第１項に記載の５−アミノペン
    タンニトリル誘導体の製造方法であつて、一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中ＡｒおよびＲは特許請求の範囲第１項に示されて
    いる意味を有し、そしてＭはナトリウムまたはリチウム
    原子を表わす）で示される化合物を一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ′およびＡｒ′は特許請求の範囲第１項に定義
    されている意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子を
    表わす）で示されるハロゲン化誘導体と反応させること
    を特徴とする製造方法。
  13. （１３）一般式 I ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） （式中Ａｒ、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′＿１およびＲ′＿２は特許
    請求の範囲第１項に定義されているとおりである）に相
    当する特許請求の範囲第１項の５−アミノペンタンニト
    リル誘導体の製造方法であつて、一般式VI▲数式、化学
    式、表等があります▼（VI） （式中Ａｒ、Ｒ、Ｒ′およびＲ′＿１は特許請求の範囲
    第１項に定義されている意味を有する）で示される化合
    物を水素添加し、次いで生成する一般式VII▲数式、化
    学式、表等があります▼（VII） （式中Ａｒ、Ｒ、Ｒ′およびＲ′＿１は特許請求の範囲
    第１項に定義されている意味を有する）で示される化合
    物を一般式VIII Ｒ′＿２−ＣＯＣｌ（VIII） （式中Ｒ′＿２は特許請求の範囲第１項に示されている
    意味を有する）で示される酸クロリド化合物でアシル化
    することを特徴とする製造方法。
  14. （１４）活性成分として特許請求の範囲第１項または第
    ３項〜第１０項のいづれか一項に記載の化合物を、適当
    な調剤用担体とともに含有する医薬組成物。
  15. （１５）カルシウムの細胞膜透過および細胞内移動の変
    調因子を必要とする障害の処置に適する形態で提供され
    る特許請求の範囲第１４項の医薬組成物。
JP61236041A 1985-10-04 1986-10-03 ５―アミノペンタンニトリル誘導体 Granted JPS6287557A (ja)

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