JP2021520410A - 多汗症を治療するためのブメタニド誘導体 - Google Patents
多汗症を治療するためのブメタニド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021520410A JP2021520410A JP2021503207A JP2021503207A JP2021520410A JP 2021520410 A JP2021520410 A JP 2021520410A JP 2021503207 A JP2021503207 A JP 2021503207A JP 2021503207 A JP2021503207 A JP 2021503207A JP 2021520410 A JP2021520410 A JP 2021520410A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkylene
- infections
- compound
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 230000037315 hyperhidrosis Effects 0.000 title claims abstract description 34
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical class CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 346
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 109
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 26
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2164
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 421
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 200
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 194
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 174
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 138
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 125
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 125
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 123
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 123
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 118
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 116
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 114
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 113
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 111
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 99
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 88
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 72
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 68
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 57
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 47
- 101000640897 Squalus acanthias Solute carrier family 12 member 2 Proteins 0.000 claims description 43
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 30
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 29
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 20
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 claims description 19
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 19
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 19
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 17
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 16
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 claims description 15
- 230000035900 sweating Effects 0.000 claims description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 13
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 13
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 12
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 12
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 11
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 11
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 11
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 11
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 10
- 241001584775 Tunga penetrans Species 0.000 claims description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 9
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims description 9
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 claims description 9
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 claims description 8
- 241000517307 Pediculus humanus Species 0.000 claims description 8
- 241000509427 Sarcoptes scabiei Species 0.000 claims description 8
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 8
- 241000244185 Ascaris lumbricoides Species 0.000 claims description 7
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 241001194135 Ixodoidea Species 0.000 claims description 7
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 claims description 7
- 208000012202 Pervasive developmental disease Diseases 0.000 claims description 7
- 241000244177 Strongyloides stercoralis Species 0.000 claims description 7
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 7
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 claims description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 7
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 7
- 241000238876 Acari Species 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010044269 Toxocariasis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002641 cyclosporiasis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036460 primary closed-angle glaucoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 6
- 241000223836 Babesia Species 0.000 claims description 5
- 241000244203 Caenorhabditis elegans Species 0.000 claims description 5
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 claims description 5
- 206010062701 Nematodiasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 claims description 5
- 241000517304 Pthirus pubis Species 0.000 claims description 5
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 208000009920 trichuriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 208000011917 Cyclosporosis Diseases 0.000 claims 4
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 claims 4
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 claims 4
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 4
- 201000000376 Pediculus humanus capitis infestation Diseases 0.000 claims 3
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 claims 3
- 208000035548 disruptive behavior disease Diseases 0.000 claims 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 abstract description 7
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- -1 -Cl) Chemical class 0.000 description 70
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 44
- 102000047724 Member 2 Solute Carrier Family 12 Human genes 0.000 description 40
- 108091006620 SLC12A2 Proteins 0.000 description 40
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 25
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 25
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 23
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 19
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 18
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 17
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 16
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 15
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 13
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 12
- 108091006621 SLC12A1 Proteins 0.000 description 10
- 102100025671 Solute carrier family 12 member 1 Human genes 0.000 description 10
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 10
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 10
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 206010014881 enterobiasis Diseases 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 6
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 6
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 5
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 5
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 241001465677 Ancylostomatoidea Species 0.000 description 4
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- 206010069408 Acanthamoeba keratitis Diseases 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000028454 lice infestation Diseases 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 2
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 2
- 206010061802 Cyclosporidium infection Diseases 0.000 description 2
- 241000498255 Enterobius vermicularis Species 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 208000000807 Gnathostomiasis Diseases 0.000 description 2
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 2
- 101000950847 Homo sapiens Macrophage migration inhibitory factor Proteins 0.000 description 2
- 101001011645 Homo sapiens Muellerian-inhibiting factor Proteins 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 108091006634 SLC12A5 Proteins 0.000 description 2
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102100034250 Solute carrier family 12 member 5 Human genes 0.000 description 2
- 241000242541 Trematoda Species 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 201000000128 gnathomiasis Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 2
- 229940097243 high-ceiling diuretic Drugs 0.000 description 2
- 102000057097 human MIF Human genes 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000000210 loop of henle Anatomy 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 206010033794 paragonimiasis Diseases 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000031 sodium potassium chloride symporter inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 230000007428 synaptic transmission, GABAergic Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolanyl Chemical group [CH]1SCCS1 FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- TYBARJRCFHUHSN-DMJRSANLSA-N 3-[(1r,3s,5s,8r,9s,10r,11r,13r,14s,17r)-1,5,11,14-tetrahydroxy-10-(hydroxymethyl)-13-methyl-3-[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,3,4,6,7,8,9,11,12,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2h-furan-5-one;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 TYBARJRCFHUHSN-DMJRSANLSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031872 Body Remains Diseases 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 241000179197 Cyclospora Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 241000202828 Dermatobia hominis Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025011 Distomatosis Diseases 0.000 description 1
- 241001319090 Dracunculus medinensis Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 206010058061 Gastrointestinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000598781 Homo sapiens Oxidative stress-responsive serine-rich protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000613717 Homo sapiens Protein odd-skipped-related 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001098464 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase OSR1 Proteins 0.000 description 1
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- 102000037862 Ion Transporter Human genes 0.000 description 1
- 108091006671 Ion Transporter Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 description 1
- 108060004872 MIF Proteins 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000035781 Non-specific syndromic intellectual disability Diseases 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 102100037780 Oxidative stress-responsive serine-rich protein 1 Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 241000269978 Pleuronectiformes Species 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 108091006163 SLC12 Proteins 0.000 description 1
- 108091006622 SLC12A4 Proteins 0.000 description 1
- 108091006633 SLC12A6 Proteins 0.000 description 1
- 108091006626 SLC12A7 Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102100034244 Solute carrier family 12 member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100034245 Solute carrier family 12 member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100034252 Solute carrier family 12 member 7 Human genes 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGDITNMASUZKPW-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl[Al](Cl)Cl JGDITNMASUZKPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940009861 aluminum chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N benzyl(tributyl)azanium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical class C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N butylidene Chemical group [CH2+]CC[CH-] ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000024825 childhood disintegrative disease Diseases 0.000 description 1
- KVPIFZRDXDYGBA-UHFFFAOYSA-N chlorine(1+) Chemical compound [Cl+] KVPIFZRDXDYGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 208000024971 chromosomal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000013407 communication difficulty Diseases 0.000 description 1
- 208000013577 complex neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 125000004652 decahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005051 dihydropyrazinyl group Chemical group N1(CC=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 210000004565 granule cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical class [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 208000036260 idiopathic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 210000005165 macula densa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001730 macula densa epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical class CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004776 neurological deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017511 neuron migration Effects 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 230000009207 neuronal maturation Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001323 spiral ganglion Anatomy 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000027912 synapse maturation Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003866 tertiary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
- A61K8/466—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur containing sulfonic acid derivatives; Salts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4933—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having sulfur as an exocyclic substituent, e.g. pyridinethione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4946—Imidazoles or their condensed derivatives, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4953—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom containing pyrimidine ring derivatives, e.g. minoxidil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q15/00—Anti-perspirants or body deodorants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
- C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
- C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/38—One sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/80—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/16—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
細胞内塩素濃度([Cl−]i)は、主として、SLC12遺伝子ファミリーの塩素−カチオン−共輸送体(CCC)によって制御されている(Maa et al., 2011)。これらの輸送体は、多細胞生物における最も重要なイオン輸送体に含まれ、生存に極めて重要である(Alessi et al., 2014)。Na+−K+−2Cl−共輸送体(NKCC)はCl−を細胞内に輸送し、K+−Cl−共輸送体(KCC)は、細胞外に輸送する(Munoz, DeFelipe, & Alvarez-Leefmans, 2007)。これらのCCCは内在性の膜タンパク質であり、エネルギー的に好ましいカリウムイオンおよびナトリウムイオンの膜貫通勾配を利用して、膜を通過してCl−を輸送する。これらの勾配は、ウアバイン感受性Na+−K+−ATPアーゼの一次性能動輸送により確立されている(Alessi et al., 2014)。Cl−輸送は電気的に中性であるので、膜を通じた電荷移動は実質的に伴わない(Payne et al., 2003)。NKCC1およびNKCC2は、細胞内へのナトリウム流入を利用して、平衡レベル以上のCl−を細胞内に輸送する。KCC1、KCC2、KCC3およびKCC4は、カリウム勾配を利用して、Cl−を細胞外に輸送し、Cl−濃度に平衡レベル未満に低下させる(Maa et al., 2011)。NKCC1は身体に広く分布しており、ニューロン、グリア細胞、脈絡叢および血管内皮に発現している。一方、NKCC2は、主に腎臓において発現している(Maa et al., 2011)。NKCC1およびNKCC2は、タンパク質レベルでの相同性が60%である(Markadieu, N., Delpire, E., 2014)。細胞におけるCl−の流出入は、2種類のセリン−トレオニンキナーゼ(SPAKおよびOSR1)によっても調節される。これらのキナーゼは、NKCCおよびKCCにとって重要な、N−残基およびC−残基をリン酸化する。このようにして、これらのキナーゼは、NKCCを活性化してCl−を流入させ、同時に、KCCを阻害してCl−の流出を阻害する(Alessi et al., 2014)。哺乳動物の中枢神経系(CNS)において、細胞内Cl−濃度([Cl−]i)は、GABA作動性神経伝達の強度および方向性を決定づける(Kahle & Staley, 2008)。成人の中枢神経系では、[Cl−]iレベルが非常に低く、GABAA受容体の活性化により細胞内にCl−が流入する。これにより、過分極および抑制が引き起こされる(Khanna, Walcott, & Kahle, 2013)。一方、新生児の未成熟脳では、[Cl−]iが遥かに高いため、GABAA受容体の活性化によりCl−が流出する。これにより、ニューロンが脱分極し、シナプスが興奮する(Kahle & Staley, 2008)。
NKCC2はヘンレ係蹄上行脚の上皮細胞の頂端膜に発現しており、糸球体によって濾過されたNaClの約20〜30%を再吸収する(Ares G., Caceres P., Ortiz P., 2011)。ヘンレ係蹄上行脚の主な機能は、NaClを再吸収し、水は再吸収しないことである。これにより、形成中の尿が、尿細管内腔でさらに稀釈される。NKCC2は、緻密斑でも発現している。緻密斑細胞はNaClセンサーとして機能し、輸入細動脈の血管収縮または血管拡張のによって、糸球体による濾過を調節できる。尿細管内のNaCl濃度が低下すると、輸入細動脈が拡張され、顆粒細胞がレニンを放出する。逆に、尿細管内のNaCl濃度が上昇すると、輸入細動脈が収縮し、それによって糸球体での濾過が減少する。この機構は、尿細管糸球体フィードバックとして知られており、高濃度のNaClを感知する際に、NKCC2が非常に重要な役割を果たすことが示されている(Peti-Peterdi, J., Harris, R., 2010)。
NKCC2とは対照的に、NKCC1は身体に広く分布し、多くの異なる機能を有している。NKCC1は、内耳らせん神経節および前庭神経節において高発現している。CNSに位置していない成体ニューロンにおいて、[Cl−]iの調節は、NKCC1の重要な機能であると考えられる。しかし、未成熟脳においては、NKCC1の発現の増加があり、[Cl−]iレベルの上昇が発生における効果を有していると考えられる(Dzhala et al., 2005)。NKCC1は、唾液腺においても高発現しており、唾液やムチンの分泌に関与している。また、NKCC1は腸において発現しており、水分排泄にも関与している。NKCC1ノックアウトマウスにおける最も顕著な障害は、難聴および平衡失調である。これは、NKCC1が内耳において高発現していることに起因する。NKCC1は、求心性ニューロンにおいて大きな役割を果たす。CNSにおいて、NKCC1は未成熟ニューロンでのみ上昇し、ニューロンの成熟に重要な役割を果たす。NKCC1ノックアウトマウスは、低血圧症および男性不妊を患う。低血圧症は、血管緊張の低下に起因する(Markadieu, N., Delpire, E., 2014)。
γ−アミノ酪酸(GABA)は、哺乳動物の成体脳における主要な抑制性神経伝達物質である(Dzhala et al., 2005)。しかし、細胞増殖などの重要な発生段階の全体においても、GABAを介したシグナリングは、鍵となる役割を果たしている(Owens & Kriegstein, 2002)。GABAA受容体は、リガンド依存性塩素チャネルであり、結合部位にGABAが結合すると開放される。受容体の立体構造が変化することにより、塩素平衡濃度に応じて、Cl−が細胞内または細胞外に受動的に流れる(Maa et al., 2011)。このチャネルは、重炭酸もチャネル孔を通過させるが、塩素よりも効率が低い(Owens & Kriegstein, 2002)。Cl−の流入により過分極が生じ、逆に、Cl−の流出により脱分極が生じる。未成熟脳においてはGABAに脱分極作用があり、ニューロンを興奮させる。そのため、痙攣を引き起こす場合がある(Dzhala et al., 2005)。GABAの脱分極作用は、脳の発達にとって極めて重要である。GABAA受容体が、DNA合成、増殖および神経細胞移動に影響を及ぼすことが示されている(Owens & Kriegstein, 2002)。未成熟ニューロンでは、抑制と興奮との間に絶妙な平衡が保たれている。このバランスは、脳の発達の初期段階において重要な役割を果たす。過度の抑制は、ニューロンの成長およびシナプスの成熟の不全につながる。一方、過度の興奮は痙攣を引き起こし、興奮毒性死に至る場合もある(Maa et al., 2011)。
不安障害は成人の約18%に見られ、最も一般的な精神障害の一種である(Le´pine, J., 2002)。現在のところ、不安障害は、精神療法および薬物(セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)、抗鬱剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ベンゾジアゼピン、抗痙攣剤など)で治療されている。しかし、患者の20〜40%は、上記の薬物のいずれにも反応しない(Denys D., de Geus F. 2005)。これらの薬物の別の欠点は、CNSに与えうる重度の副作用である。SSRIの長期使用は、性機能障害および体重増加を引き起こす場合がある(Hirschfeld, R., 2003)。抗不安障害患者の大部分は非反応者であり、現在使用されている薬物が重度の副作用を引き起こす可能性があるため、新たな薬物への需要が高まっている。条件付け不安のラットモデルにおいて、ブメタニドは抗不安作用を有することが示されている。ブメタニドで処置したラットは、ビヒクルのみで処置したラットと比べると、文脈的恐怖条件付けモデルにおいて、試験期間におけるすくみ反応の割合が有意に低かった。また、ブメタニドは、恐怖増強驚愕モデルにおいても有意な効果を有した(Krystal AD, Sutherland J, Hochman DW 2012)。
自閉症スペクトラム障害(ASD)は、一定の範囲の複合的な神経発達障害であり、反復的および特徴的な行動パターンと、社会的相互作用とコミュニケーションの困難とを特徴とする。ASDは一定の範囲に含まれる異なる障害からなり、自閉症が最も重篤な形態である。他の形態には、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害、および、ASDの一部としての広汎性発達障害がある。小児の68人に1人がASD患者であり、男児は女児よりもASDを発症する可能性が著しく高い。ASDは、あらゆる人種集団および民族集団にわたって発生し、また、あらゆる社会的経済的水準において発生する(NINDS Autism Spectrum Disorder Fact Sheet 2016)。齧歯類における送達は非常に重要な役割を果たし、新生児において神経保護作用および鎮痛作用を引き起こす。これらの作用は、オキシトシンによる[Cl−]iの低下に起因している。2種類の齧歯類自閉症モデル(VPAラットおよびFRXマウス)において、このシーケンスは、CA3錐体ニューロンで消失している。これは、ブメタニドの投与によって回復できる。その結果、GABAの発達シーケンスが回復し、ブメタニドを投与したラットの子孫は、自閉症の表現型を示さない(Tyzio R. et al. 2014)。自閉症と診断された7人の患者を被験体とするオープンラベル試験でも、ブメタニドが使用されている。患者を10ヶ月間ブメタニドで治療したところ、ブメタニドは感情認識を改善させ、社会的および感情的知覚に関与する脳領域の活性化を増強した(Hadjikhani N., et al. 2015)。ASDを治癒させることはできず、利用できる治療オプションも非常に限られているため、治療法の改善が強く必要とされている。
多汗症とは、過度の発汗を引き起こす医学的状態である。多汗症は、原発性多汗症または続発性多汗症のどちらかに分類される。原発性多汗症は、交感神経の過活動によって引き起こされる特発性疾患である。限定された身体部分にのみに発症する(主として、腋下、手掌、足底または頭部)。身体の大部分が乾いたままでありながら、1または2箇所では汗が滴る。続発性多汗症は、特定の薬物療法の副作用や、糖尿病や痛風などの基礎疾患に起因する(Website of American Academy of Dermatology (2016))。多汗症は、仕事、社会的相互作用、身体活動、精神的および感情的健康の制限など、日常生活に大きな影響を及ぼす可能性がある。利用可能な治療法としては、塩化アルミニウム六水和物の局所投与、抗コリン作動薬の経口投与、ボツリヌス毒素の注射、手術が挙げられる。これらの治療法はいずれも、有効性、副作用、コストおよび使用の容易が異なっている。合衆国では1530万人が多汗症を患っており、これは人口の4.8%に相当する。罹患者のうち51%だけが、自身の病状について健康管理の専門家に相談している。調査対象者のうち75%が報告するところによると、自身の病状により、社会生活、福祉、感情的または精神的健康に何らかのマイナスの影響が及ぼされた。大部分の者は、過度の発汗に困っており、不安につながることを認めている(Doolittle J., et al. 2016)。患者から報告されているマイナスの影響を考慮すると、多汗症に対するさらなる理解とより良い治療が必要とされていることは明白である。汗腺のNKCCをブロックすることで、過度の発汗を治療できる。ブメタニドは、多汗症の治療に部分的に効果があることが示されている(Louie, et al., 2016)。
世界中で、毎年25万〜50万人が脊髄損傷(SCI)を患っている。SCIの原因の90%は、道路交通事故、転倒、暴力などの外傷性の原因である。SCI患者は、早期死亡するリスクが2〜5倍高く、就学率および経済的参加率が低い。SCIの症状は、損傷の重篤度および部位によって異なるが、ほとんどの患者において慢性疼痛が認められる(WHO (2013) Spinal Cord Injury Fact Sheet N 384)。損傷および有害刺激は、脊髄神経の興奮の長期的増強につながる可能性があり、これは慢性疼痛を生じさせることがある。脊髄損傷(SCI)により、GABAチャネルの活性化が、過分極から脱分極へと変化しうる。SCIの影響はKCC2の下方制御に関与しており、これにより[Cl−]iが上昇し、さらにGABA作動性活性化へと変化する。神経損傷は、GABAが脱分極作用を有する発生初期の状態へと脊髄系を変化させている、と考えられる。この脱分極効果は、慢性疼痛および痙直を発症させる可能性がある。NKCCをブロックし、通常の[Cl−]i濃度を復元することにより、ブメタニドは通常のGABA作動性機能を回復させることができる(Huang Y., et al. 2016)。SCIに起因する慢性疼痛の患者には、改善された治療法が大いに必要とされている。
脳卒中は、合衆国で第5位の死因であり、米国では毎年79.5万が脳卒中に襲われている。脳に血液を供給している血管が詰まったり破れたりすると、脳卒中が発生する。脳卒中も障害の主因でもあり、65歳超の脳卒中を経験した生存者のうち半数は、移動能力が低下している(Centers for Disease Control and Prevention, (2016) Stroke Fact Sheet)。虚血性脳卒中は成体における神経発生を促進するものの、新生ニューロンは長期的な生存能力がかなり限られていると考えられる。虚血性脳卒中は、NKCCおよびKCCの発現における不均衡を引き起こすことがある。これにより[Cl−]iが上昇し、最終的に、過分極から脱分極へとGABA作動性活性化を変化させる。ブメタニドによる長期的な後処置によって、損傷した線条体への神経芽細胞の移動が促進され、また、新生ニューロンの生存も向上する。さらに、行動評価では、梁上の歩行能力が改善された。したがって、ブメタニドおよびその誘導体は、新生ニューロンの生成および生存を向上させる、新生ニューロンにとって好ましい微小環境をもたらすのかもしれない(Xu W., et al. 2016)。このように、この誘導体は、再生を増強し、虚血性脳卒中後のダメージを減少させるために使用できる。また、記憶力を向上させるために、他の疾患でも使用できる(アルツハイマー病など)。
統合失調症は、感情、知覚、思考、行動、自己感覚および言語の歪みを特徴とする。多くの患者は、幻聴や妄想を経験する。世界中で2100万人超の患者がおり、重大な障害に関連している。統合失調症患者は、早期に死亡する可能性が2〜2.5倍高く、頻繁に差別や偏見の被害を受ける(WHO (2016) Schizophrenia Fact Sheet)。統合失調症の神経生理学的基盤は、まだよくわかっていない。しかし、多くの研究が示唆するところによると、皮質GABA伝達の調節異常が統合失調症の原因である可能性がある。最近の研究では、SLC12A2(ブメタニド感受性NKCC1共輸送体をコードしている)の機能獲得型ミスセンス変異体が、ヒト統合失調症において特定された。機能実験が示したところによると、このNKCC1変異体は機能獲得型変異体であり、正常な輸送体ならば機能的しない(低張な)条件下であっても、Cl−依存活性を増加させる(Merner, N.D., et al. 2016)。他の研究によると、ヒトの統合失調症において、機能喪失型のKCC変異体が見出された(Merner, N.D., et al. 2015)。いずれの場合も(NKCCの機能獲得でも、KCCの機能喪失でも)、[Cl−]iは上昇する。これは、GABA神経伝達の破壊につながる可能性がある。NKCCをブロックすると、[Cl−]iは正常化し、GABAシグナリングが過分極に戻ることになる。
最近の研究で発見されたところによると、フロセミド(NKCCをブロックする他のループ利尿薬)は、マイクロモル以下でrAceMIFトートメラーゼ活性を阻害し、様々なアッセイにおいてプラスの効果を示すことができた(Cho Y., et al. 2011)。ブメタニドおよびその誘導体は、NKCCの阻害剤でもあるので、フロセミドより強力でないかもしれないが、同様の効果を示すと考えられる。
世界中で15億人以上が、土壌伝播蠕虫感染症に感染している。これは世界人口の24%に相当する。蠕虫感染症は、3種類の異なる寄生虫によって引き起こされる(鉤虫、回虫および鞭虫)。成虫は感染者の腸内に住み、1日に数千個の卵を産卵する。卵は感染者の糞便中に到達し、例えば、調理や皮むきのされていない野菜に付着することによって感染する。他の感染経路としては、汚染水源の水の飲用や、汚染土壌で遊ぶ子供が挙げられる。さらに、鉤虫の卵が土の中で孵化すると、皮膚を貫通できる幼虫が生まれる。そして、汚染土壌を裸足で歩くことにより感染する。症状および病的状態は、感染している寄生虫の数によって大きく異なる。軽度の感染では、普通は何の症状も現れない。一方、重度の感染では、下痢、腹痛、全身脱力、認知および身体発達の障害、貧血に至ることのある失血を引き起こす可能性がある(WHO (2016) Soil-transmitted helminth infections Fact Sheet)。最近の研究の発見によると、フロセミド(他のアリールスルホンアミド誘導体で、NKCCをブロックするhigh ceilingループ利尿薬としても使用される)は、駆虫作用を有している。ヒトMIFは、種々の機能を有する炎症誘発性タンパク質である。フロセミドの標的は、AceMIFである。これは、ヒトMIFと類似しており、寄生虫が宿主の免疫応答から逃れるのを助けていると見られる(Cho Y., et al. 2011)。ブメタニド誘導体は、鉤虫MIFの強力な阻害剤であり、優れた駆虫能力を有しているかもしれない。特に、薬物動態特性を向上させた親油性誘導体は、蠕虫感染症のより良いな治療のための有望な誘導体である。
新規な化合物は、他の蠕虫の治療にも役立つ可能性がある(条虫、鞭虫、ギニア虫、蟯虫、トキソカラ、糞線虫(Strongyloides stercoralis)、回虫(Ascaris lumbricoides)など)。蠕虫の他には、寄生吸虫に起因する疾患の治療に用いてもよい(住血吸虫症、顎口虫症、肺吸虫症、肝蛭症、沼地皮膚症など)。さらに、この化合物は、原生動物に起因する疾患の治療に用いてもよい(マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、アフリカ睡眠病、トキソプラズマ症、アカントアメーバ角膜炎、リーシュマニア症、バベシア症、肉芽腫性アメーバ性脳炎、クリプトスポリジウム症、サイクロスポラ症、原発性アメーバ性髄膜脳炎など)。また、この化合物は、外部寄生虫の治療に用いてもよい(ヒゼンダニ(Sarcoptes scabiei)、アタマジラミ(Pediculus humanus capitis)、ケジラミ(Phthirus pubis)、ヒトヒフバエ幼虫、スナノミ(Tunga penetrans)、マダニ(Ixodoidea)など)。この化合物は、植物害虫に対しても使用できる(線虫、節足動物、外部寄生虫、軟体動物など)。
腸管浮腫は、毛細血管空間と腸管空間との不均衡に起因する。腎臓は、ナトリウムおよび水の排泄を調節することにより、細胞外液量を調節している。浮腫は、静脈の閉塞、血漿量の増加および毛細血管の透過性の上昇によって生じうる。浮腫の治療は、ナトリウム制限、利尿薬の使用および基礎疾患の治療から構成されている。浮腫は、手足のみに限局することもあれば、全身に広範かつ大量に生じることもある。ブメタニドはループ利尿薬でありNKCCをブロックするため、ヘンレ係蹄におけるナトリウムの再取込みを妨げ、ナトリウムおよび水を排泄させる。ブメタニドおよびその誘導体は、浮腫の治療に使用できる(O'Brien, O.G., et al. 2005)。
大脳浮腫(脳浮腫)は、頭蓋内圧亢進(ICH)を引き起こし、臨床現場における患者に深刻な結果をもたらす。効果的な抗浮腫治療によって、様々な神経学的病状における死亡率を顕著に低下させられる。現在のところ、大脳浮腫の管理においては、薬物治療が基本である。薬物療法の中心となっているのは、浸透圧療法である。マンニトールおよび高張食塩水(HS)は、最も一般的に使用される浸透圧剤である。Na/H交換体であるNKCCの阻害剤は、血液から大脳組織へのイオンおよび水分の過剰輸送を阻害することによって、脳浮腫の形成を軽減する(Deng Y., et al. 2016)。このように、NKCC阻害剤は、大脳浮腫の治療に使用できる。
ダウン症候群は、知的障害につながる遺伝的要因のうち最も頻繁に見られるものである。ダウン症候群に罹患した成人および小児には、通常より低い知能指数、学習障害および記憶障害が認められる。ダウン症候群は、21番染色体の余剰な遺伝物質によって生じる。これは不分離とよばれる過程によるもので、遺伝物質が分離できずに余分な染色体(トリソミー21)が生じる。世界における有病率は、1000出生あたり約1である。これは、毎年3000人から5000人前後の子供が、この障害を有して生まれていることを意味する(WHO (2017), Genes and chromosomal diseases)。GABA作動性伝達の変化は、マウスモデルにおいて、学習障害および記憶障害に大きく寄与する。最近の文献が示すところによると、ブメタニドは正常なGABA作動性伝達を回復し、認知障害を軽減させることができた(Deidda, G., et al. 2015)。この研究に基づくと、ブメタニドおよびその誘導体は、ダウン症候群患者における精神障害の治療に対する有望なアプローチである。
人口の年齢が上昇するに伴い、緑内障は、世界中での失明の原因の第2位を占めるに至った。緑内障とは、様々な疾患の総称である。原発開放隅角緑内障では、導管が閉塞するために、眼球中の液体が排出できない。これにより眼圧が上昇し、失明に至る。症状はごくわずかであるため、患者は最初、緩やかな視力の低下を認識しない。閉塞隅角緑内障の原因は、開放隅角緑内障と類似しているが、発症はずっと早く、頭痛、霧視、眼の疼痛などの症状を伴う。世界人口の加齢に伴い、さらなる治療の必要性は年々高まっている(WHO(2004)によれば、緑内障は、世界の失明の原因の第2位である)。
ブメタニド(3−(ブチルアミノ)−4−フェノキシ−5−スルファモイル安息香酸)は、NKCC1およびNKCC2の両方をブロックするループ利尿薬(high ceiling利尿薬)である。ブメタニドは、浮腫(特に、鬱血性心不全、肝疾患、腎疾患(ネフローゼ症候群など)を伴う浮腫)の治療薬として、FDAおよびEMAに承認されている。また、ブメタニドおよび/またはその特定の誘導体も、種々の他の治療適用が提案されている(Lykke K et al., Br J Pharmacol. 2015, 172(18): 4469-80; Toellner K et al., Eur J Pharmacol. 2015, 746:78-88; Toellner K et al., Ann Neurol. 2014, 75(4):550-62; Erker T et al., Epilepsia. 2016, 57(5):698-705; Louie JC et al., Physiol Rep. 2016, 4(22). pii: e13024)。しかし、非常に極性が大きいカルボン酸基のために、ブメタニドは、細胞膜をほとんど通過できない。このため、この薬物の治療能力は、厳しく制限されることになる。それゆえ、ブメタニドの弱い治療活性および望ましくない強い利尿効果を鑑みると、新規な治療剤および/または改善された治療剤に喫緊の必要があるが、この必要は満たされていない。この治療剤は、NKCC関連障害の治療に使用でき、かつ、ブメタニドに関連する欠点を被らない治療剤である。
さらに、このとき、上記の基の任意のカルボシクリル部分および上記の基の任意のヘテロシクリル部分は、それぞれ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R11)(R11)、−O(R11)、−S(R11)、−SO3H、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立に選択される1つ以上の基に任意で置換されている。
・R16は、−C(R161)(R161)−C(R161)(R161)−C(R161)(R161)−C(R161)(R161)−基である。この基に含まれている1個または2個の−C(R161)(R161)−ユニットは、それぞれ、−R163−に置換さている。
・それぞれのR161は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−(C0−6アルキレン)−CF3、−(C0−6アルキレン)−CN、−(C0−6アルキレン)−NO2、−(C0−6アルキレン)−N(R162)(R162)、−(C0−6アルキレン)−O(R162)、−(C0−6アルキレン)−S(R162)、−(C0−6アルキレン)−SO3H、−(C0−6アルキレン)−カルボシクリル、および、−(C0−6アルキレン)−ヘテロシクリルから独立に選択される。
・それぞれのR162は、独立に、水素またはC1−6アルキルである。
・それぞれのR163は、−N(R161)−、−O−および−S−から独立に選択される。
(i) 蠕虫感染症(土壌伝播蠕虫感染症も含む)。特に、鉤虫、回虫、鞭虫、条虫、ギニア虫、蟯虫、トキソカラ、糞線虫(Strongyloides stercoralis)、または回虫(Ascaris lumbricoides)に伴う感染症(あるいは、これらに起因する疾患)。
(ii) 寄生吸虫感染症または寄生吸虫に起因する疾患。特に、住血吸虫症、顎口虫症、肺吸虫症、肝蛭症、または沼地皮膚症。
(iii) 原虫感染症または原生動物が原因の疾患。例えば、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、アフリカ睡眠病、トキソプラズマ症、アカントアメーバ角膜炎、リーシュマニア症、バベシア症、肉芽腫性アメーバ性脳炎、クリプトスポリジウム症、サイクロスポラ症、または原発性アメーバ性髄膜脳炎。
(iv) 外部寄生虫感染症。特に、ヒゼンダニ(Sarcoptes scabiei)、アタマジラミ(Pediculus humanus capitis)、ケジラミ、ヒトヒフバエ幼虫、スナノミ(Tunga penetrans)、またはマダニ(Ixodoidea)に伴う感染症(あるいは、これらに起因する疾患)。
・R16は、−C(R161)(R161)−C(R161)(R161)−C(R161)(R161)−C(R161)(R161)−基である。この基に含まれている1個または2個の−C(R161)(R161)−ユニットは、それぞれ、−R163−に置換されている。
・それぞれのR161は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−(C0−6アルキレン)−CF3、−(C0−6アルキレン)−CN、−(C0−6アルキレン)−NO2、−(C0−6アルキレン)−N(R162)(R162)、−(C0−6アルキレン)−O(R162)、−(C0−6アルキレン)−S(R162)、−(C0−6アルキレン)−SO3H、−(C0−6アルキレン)−カルボシクリル、および、−(C0−6アルキレン)−ヘテロシクリルから独立に選択される。
・それぞれのR162は、独立に、水素またはC1−6アルキルである。
・それぞれのR163は、−N(R161)−、−O−および−S−から独立に選択される。
(i) 環部分(下記左)が、下記右の式である。
(ii) R2が、水素である。
(iii) R3が、−SO2−NH2である。
(iv) R4が、−O−フェニルである。
(v) R5が、−NH−CH2CH2CH2CH3である。
(vi) R6が水素である。
上記寄生虫感染は、好ましくは、蠕虫感染症、鉤虫感染症、回虫感染症、鞭虫感染症、条虫感染症、ギニア虫感染症、蟯虫感染症、トキソカラ感染症、糞線虫(Strongyloides stercoralis)感染症、回虫(Ascaris lumbricoides)感染症、寄生吸虫感染症、住血吸虫症、顎口虫症、肺吸虫症、肝蛭症、沼地皮膚症、原虫感染症、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、アフリカ睡眠病、トキソプラズマ症、アカントアメーバ角膜炎、リーシュマニア症、バベシア症、肉芽腫性アメーバ性脳炎、クリプトスポリジウム症、サイクロスポラ症、原発性アメーバ性髄膜脳炎、外部寄生虫感染症、ヒゼンダニ(Sarcoptes scabiei)に伴う感染症、アタマジラミ(Pediculus humanus capitis)に伴う感染症、ケジラミ(Phthirus pubis)に伴う感染症、ヒトヒフバエ幼虫に伴う感染症、スナノミ(Tunga penetrans)に伴う感染症、およびマダニ(Ixodoidea)に伴う感染症、から選択される、項目1に記載の使用のための化合物、項目2に記載の使用のための医薬組成物、項目3に記載の使用、または、項目4もしくは5に記載の方法。
[一般的方法]
全ての化学薬品および溶媒は、分析グレードのものを業者から購入した(Sigma Aldrich、Merck、Apollo ScientificおよびTCI Europe)。ブメタニドは、OChem Inc., Des Plaines, IL, USから入手した。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.05-7.92 (m, 1H), δ 7.66-7.54 (m, 1H), δ 7.45-7.25 (m, 2H), δ 7.21-7.05 (m, 1H), δ 7.00-6.89 (m, 2H), δ 4.96 (s, 2H), δ 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), δ 4.03-3,45 (br s, 1H), δ 3.21-3.01 (m, 2H), δ 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H), δ 1.31-1.07 (m, 4H), δ 0.95-0.76 (m, 3H)。
1H-NMR (200 MHz, chloroform-d): δ 7.55- 7.45 (m, 2H), δ 7.40- 7.20 (m, 7H), δ 7.14- 7.02 (m, 1H), δ 6.96- 6.80 (m, 3H), δ 5.09 (s, 2H), δ 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), δ 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), δ 1.49- 1.30 (m, 2H), δ 1.23 - 1.01 (m, 2H), δ 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
1H-NMR (200 MHz, chloroform-d): δ 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), δ 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34- 7.22 (m, 2H), δ 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), δ 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 2H), δ 3.94 (s, 3H), δ 3.69 (s, 1H), δ 3.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), δ 2.79 (s, 6H), 1.52- 1.35 (m, 2H), δ 1.26- 1.06 (m, 2H), δ 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
1H-NMR (200 MHz, chloroform-d): δ 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), δ 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), δ 7.37- 7.24 (m, 2H), δ 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), δ 6.91- 6.79 (m, 2H), δ 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), δ 2.81 (s, 6H), δ 1.53 - 1.37 (m, 2H), δ 1.29- 1.08 (m, 2H), δ 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 7.43 - 7-27 (m, 3H), δ 7.08 (t, J = 7.3 Hz, 1H), δ 7.02 - 6.79 (m, 3H), δ 4.88 (s, 2H) δ 4.57 (s, 2H), δ 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), δ 1.54 - 1.33 (m, 2H), δ 1.28 - 1.08 (m, 2H), δ 0.83, J = 7.1 Hz (t, 3H). MS m/z: 368/370 M+。
1mmol(369mg)の3−(ブチルアミノ)−5−(クロロメチル)−2−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド(TEPS76)を、3mLのジメチルホルムアミド(DMF)に溶解させた。これに2mmol(157μL)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後(薄層クロマトグラフィで確認した)、液体を減圧下で蒸発させ、白色の粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル:6+4)で精製し、70%MeOH中で再結晶させて、130mgの白色結晶を得た(収率:30%)。
1H NMR (200 MHz, Methanol-d4) δ 7.34 - 7.18 (m, 3H), δ 7.09 - 6.96 (m, 2H), δ 6.94 - 6.83 (m, 2H), δ 3.90 (s, 2H), δ 3.29 - 3.17 (m, 2H), δ 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), δ 1.49 - 1.32 (m, 2H), δ 1.26 - 1.06 (m, 2H), δ 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z: 431 M+。
1H NMR (200 MHz, Methanol-d4) δ 7.34 - 7.18 (m, 3H), δ 7.09 - 6.96 (m, 2H), δ 6.94 - 6.83 (m, 2H), δ 3.90 (s, 2H), δ 3.29 - 3.17 (m, 2H), δ 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), δ 1.49 - 1.32 (m, 2H), δ 1.26 - 1.06 (m, 2H), δ 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z: 431 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 7.36 - 7.21 (m, 2H), δ 7.14 (s, 2H), δ 7.10 - 6.96 (m, 2H), δ 6.94 - 6.80 (m, 2H), δ 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), δ 4.17 (s, 2H), δ 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), δ 1.42 - 1.26 (m, 2H), δ 1.22 - 1.02 (m, 2H), δ 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z: 432 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 2H), δ 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), δ 7.35 - 7.23 (m, 2H), δ 7.18 - 6.83 (m, 5H), δ 4.90 (s, 2H), δ 4.41 (s, 2H), δ 3.80 (t, J = 5.3 Hz, 1H), δ 3.17 - 2.91 (m, 2H), δ 1.49 - 1.31 (m, 2H), δ 1.26 - 1.05 (m, 2H), δ 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z: 444 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 7.33 - 7.08 (m, 5H), δ 7.07 - 6.91(m, 3H), δ 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 2H), δ 6.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), δ 4.75,(t, J = 5.7 Hz, 1H), δ 4.17 (s, 2H), δ 3.43 (s, 3H), δ 2.98 - 2.81 (m, 2H), δ 2.98 - 2.81 (m, 2H), δ 1.17 - 0.99 (m, 2H), δ 0.77 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z: 446 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 7.44 -7.27 (m, 3H), δ 7.12 - 6.90 (m, 4H), δ 5.39 (s, 1H), δ 5.23 - 5.10 (m, 1H), δ 4.89 (s, 2H), δ 3.78 (t, J = 5.3 Hz, 1H), δ 3.16 - 3.00 (m, 2H), δ 2.17 (s, 3H), δ 1.51 - 1.35 (m, 2H), δ 1.24 - 1.11 (m, 2H), δ 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z: 360 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 7.64 - 7.46 (m, 2H), δ 7.41 - 7.25 (m, 6H), δ 7.16 - 6.85 (m, 4H), δ 4.95 (s, 2H), δ 5.21 - 4.72 (m, 1H), δ 3.57 (s, 2H), δ = 3.20 - 2.99 (m, 2H), δ 2.97 - 2.72 (m, 2H), δ 2.53 (t, J = 10.8 Hz, 2H), δ 2.32 - 2.02 (m, 2H), δ 1.88 - 1.61 (m, 3H), δ 1.51 -1.32 (m, 2H), δ 1.28 - 1.12 (m, 2H), δ 0.83 (t, J= 7.1 Hz, 3H). MS m/z: 510 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 7.40 - 7.22 (m, 3H), δ 7.16 - 6.85 (m, 4H), δ 5.02 (s, 2H), δ 3.91 (s, 2H), δ 3.88 - 3.78 (m, 1H), δ 3.60 (s, 2H), δ 3.20 - 3.00 (m, 2H), δ 2.99 - 2.83 (d, 1H), δ 1.49 - 1.34 (m, 2H), δ 1.26 - 1.12 (m, 2H), δ 0.90 - 0.74 (m, 3H). MS m/z: 388 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 7.54 - 7.21 (m, 9H), δ 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), δ 7.00 - 6.83 (m, 2H), δ6.07 (s, 1H), δ 5.06 (s, 2H), δ 4.00 - 3.72 (m, 3H), δ 3.50 - 3.28 (m, 2H), δ 3.17 - 3.03 (m, 2H), δ 3.00 - 2.80 (m, 2H), δ 2.80 - 2.56 (m, 2H), δ 1.54 - 1.32 (m, 2H), δ 1.28 - 1.06 (m, 2H), δ 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z: 491 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 10.36 (s, 1H), δ 7.91 (s, 1H), δ 7.49 (d, J = 11.9 Hz, 3H), δ 7.37 - 7.20 (m, 3H), δ 7.11 - 6.70 (m, 4H), δ 4.30 (s, 2H), δ 4.10 (s, 2H), δ3.74 (t, J = 6.6 Hz, 1H), δ3.13 (s, 2H), δ 2.70 (d, J = 43.2 Hz, 6H), δ 2.00 - 1.70 (m, 1H), δ 1.47 - 1.25 (m, 2H), δ 1.23 - 1.00 (m, 2H), δ 0.76 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), δ 7.67 - 7.53 (m, 1H), δ 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H), δ 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), δ 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), δ 3.93 (s, 3H), δ 3.88 (s, 1H), δ 3.26 - 3.07 (m, 2H), δ 3.05 - 2.90 (m, 2H), δ 2.44 - 2.29 (m, 2H), δ 2.16 (s, 6H ), δ 1.51 - 1.35 (m, 2H), δ 1.21 - 1.05 (m, 2H), δ 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z: 449 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 11.28 (s, 1H), δ 7.88 (s, 1H), δ 7.56 (s, 1H), δ 7.33 - 7.19 (m, 3H), δ 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 2H), δ 3.93 (s, 3H), δ3.31 (d, J = 22.4 Hz, 4H), δ3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), δ2.83 (s, 6H), δ 1.52 - 1.32 (m, 2H), δ 1.28 - 1.07 (m, 2H), δ 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 7.42 - 7.09 (m, 6H), δ 7.08 - 6.84 (m, 4H), δ 6.83 - 6.58 (m, 3H), δ 5.33 (s, 1H), δ 4.33 (s, 2H), δ3.83 (t, J = 5.3 Hz, 1H), δ3.13 - 3.00 (m, 2H), δ 2.99 - 2.87 (m, 2H), δ 2.38 - 2.27 (m, 2H), δ 2.17 (s, 6H), δ 1.41 - 1.27 (m, 2H), δ 1.19 - 1.03 (m, 2H), δ 0.79 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS m/z: 496 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 7.39 - 7.23 (m, 3H), δ 7.20 - 6.80 (m, 4H), δ 4.92 (s, 2H), δ 4.49 (s, 2H), δ 3.59 (q, J = 7.0 Hz, 2H), δ 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), δ 1.52 - 1.33 (m, 2H), δ 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), δ 1.23 - 1.05 (m, 2H), δ 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS m/z: 378 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 7.62 - 7.20 (m, 6H), δ 7.19 - 6.83 (m, 6H), δ 5.04 (s, 2H), δ 4.94 (s, 2H), δ 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), δ 1.53 - 1.30 (m, 2H), δ 1.29 - 1.01 (m, 2H), δ 0.81 (t, J = 6.0 Hz, 3H). MS m/z: 426 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 7.59 - 7.21 (m, 8H), δ 7.20 - 6.79 (m, 4H), δ 6.39 - 5.78 (m, 1H), δ 5.16 (s, 2H), δ 4.47 - 4.07 (m, 2H), δ 4.02 - 3.61 (m, 2H), δ 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), δ 2.63 (s-br, 2H), δ1.52 - 1.29 (m, 2H), δ 1.29 - 1.03 (m, 2H), δ 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z: 505 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 7.28 - 7.14 (m, 3H), δ 7.06 - 6.73 (m, 4H), δ 5.19 (s, 2H), δ 4.46 (s, 2H), δ 3.86 - 3.39 (m, 14H), δ 3.27 (m, 2H), δ2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), δ1.54 - 0.97 (m, 7H), δ 0.74(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z: 540 M+。
1H NMR (200 MHz, Methanol-d4) δ 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 6.98 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 4.10 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.56 - 1.34 (m, 2H), 1.30 - 1.03 (m, 3H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z: 445 M+。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 14.02 (s, 1H), δ 8.86 - 8.71 (m, 1H), δ 8.61 - 8.43 (m, 1H), δ 7.69 (s, 2H), δ4.18 - 3.57 (m, 4H), δ 3.28 - 3.07 (m, 4H)。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ8.53 - 8.39 (m, 2H), δ 8.31 (s, 1H), δ 7.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), δ 4.31 - 4.07 (m, 2H), δ 3.85 (s, 3H), δ 3.32 (s, 1H), δ3.26 (t, J = 2.3 Hz, 1H), δ 3.15 (s, 1H), δ2.94 (s, 1H)。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), δ 7.87 (s, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 2H), δ7.14 - 6.97 (m, 1H), δ 6.93 - 6.73 (m, 2H), δ 4.99 (s, 2H), δ 4.12 - 3.79 (m, 3H), δ 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 4H), δ 1.35 - 1.09 (m, 4H), δ 1.10 - 0.92 (m, 4H), δ 0.77 (t, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z: 434 M+。
1H NMR (200 MHz, Methanol-d4) δ 7.63 (brs, 1H), δ7.40 (brs, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 2H), δ 7.00 (t, J = 7.3 Hz, 1H), δ 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H), δ δ 4.66 (s, 2H), 3.13 (t, J = 7.4 Hz, 4H), δ1.43 - 0.92 (m, 8H), δ 0.78 (t, J = 7.0 Hz, 6H). MS m/z: 406 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 7.89 (s, 1H), 7.45 - 7.15 (m, 5H), δ7.00 (t, J = 7.3 Hz, 1H), δ6.89 - 6.59 (m, 6H), δ 4.52 (s, 2H), δ 3.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), δ 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H), δ 2.75 (s, 3H), δ 2.58 (s, 3H), δ 1.64 (s, 1H), δ1.49 - 1.17 (m, 6H), δ 1.18 - 0.87 (m, 4H), δ 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z: 536 M+。
1H NMR (200 MHz, Methanol-d4) δ 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), δ 7.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), δ 7.37 - 7.15 (m, 2H), δ 7.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), δ 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 2H), δ 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 4H), δ 1.38 - 1.15 (m, 4H), δ 1.13 - 0.93 (m, 4H), δ 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.56 (s, 1H), δ 8.48 (s, 1H), δ 8.16 (s, 1H), δ 5.80 (d, J = 2.5 Hz, 2H), δ 3.95 (s, 3H), δ3.15 (s, 3H), δ 3.12 (s, 3H), δ 2.85 (s, 3H), δ 2.38 (t, J = 5.0, 2.5 Hz, 2H). MS m/z: 362 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.35 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 164.7, 159.1, 143.7, 136.8, 133.1, 132.2, 129.5, 116.1, 52.3, 46.6, 41.8, 35.8, 32.1, 19.9, 13.7. MS m/z: 387 M+。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), δ8.34 (d, J = 1.8 Hz, 2H), δ7.28 (s, 1H), δ 6.87 (s, 1H), δ 3.91 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), δ 3.10 (s, 3H), δ 2.92 (s, 3H). MS m/z: not found。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ8.25 (s, 1H), δ 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), δ 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), δ 7.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), δ 6.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), δ6.07 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), δ3.54 (s, 3H), δ 3.10 (s, 3H), δ 2.85 (s, 3H). MS m/z: not possible EI-MS。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.16 (s, 1H), δ 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), δ 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), δ 7.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), δ 6.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), δ 5.79 (s, 1H), δ 3.91 (s, 3H), δ 3.59 (s, 3H), δ3.10 (d, J = 17.3 Hz, 8H), δ1.62 - 1.44 (m, 2H), δ 1.43 - 1.15 (m, 2H), δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z: 453 M+。
1H NMR (200 MHz, Methanol-d4) δ 8.78 (s, 1H), δ8.03 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), δ 7.56 (s, 1H), δ7.37 (s, 1H), δ 7.18 (s, 1H), δ 3.69 (s, 3H), δ 3.28 - 3.10 (m, 2H), δ 1.68 - 1.43 (m, 2H), δ 1.41 - 1.18 (m, 2H), δ 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS: not possible in EI。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 9.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), δ 7.60 - 7.29 (m, 2H), δ 7.22 - 7.07 (m, 2H), δ 4.01 (s, 3H), δ 2.90 (s, 3H), δ 2.84 (s, 3H). MS m/z: 398 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), δ 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), δ 7.47 - 7.35 (m, 2H), δ 7.18 - 7.02 (m, 2H), δ 3.93 (s, 3H), δ 2.88 (s, 3H), δ 2.84 (s, 3H). MS m/z: 367 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), δ 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), δ 7.52 - 7.36 (m, 2H), δ 7.12 (s, 1H), δ 7.13 - 7.00 (m, 1H), δ 3.94 (s, 3H), δ 3.13 - 2.99 (m, 2H), δ 2.89 (s, 3H), δ2.85 (s, 3H), δ 1.56 - 1.35 (m, 2H), δ 1.32 - 1.12 (m, 2H), δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z: 424 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), δ 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), δ 7.43 - 7.28 (m, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 8H), 7.07 (s, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 5H), 4.04 - 3.80 (m, 7H), 2.87 (s, 3H), 2.79 (s, 3H). MS m/z: 547 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 7.51 - 7.20 (m, 8H), δ 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), δ 7.00 - 6.88 (m, 3H), δ 4.85 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), δ 4.53 (s, 2H), δ 3.83 (s, 1H), δ 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), δ 1.57 - 1.29 (m, 2H), δ 1.29 - 1.05 (m, 2H), δ 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z: 440 M+。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ8.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 163.6, 161.1, 154.1, 147.2, 133.0, 132.9, 128.3, 63.4, 53.3, 42.0, 36.2, 36.0. MS m/z: 426 M+。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ8.80 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 5H), 3.18 (s, 2H), 2.93 (d, J = 12.3 Hz, 2H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 164.8, 160.8, 157.8, 146.2, 143.8, 130.7, 122.0, 114.0, 66.3, 52.7, 41.1, 35.4. MS m/z:397 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 9.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68 - 8.44 (m, 3H), 8.34 (s, 1H), 6.87 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 1.39 (dd, J = 15.1, 7.0 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ166.0, 161.2, 159.2, 158.1, 146.4, 143.6, 131.0, 125.3, 123.6, 123.0, 113.8, 52.5, 41.6, 37.0, 35.6, 31.5, 22.2, 13.6. MS m/z: 451 M+。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ13.43 (s, 1H), 9.36 - 8.88 (m, 2H), 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.01 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 - 1.05 (m, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 166.2, 159.3, 158.5, 148.5, 143.6, 131.2, 126.0, 123.7, 121.7, 114.2, 35.8, 30.8, 21.4, 13.3. MS m/z: 382M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 9.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.23 - 7.00 (m, 5H), 6.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.02 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 166.0, 161.3, 159.1, 157.9, 146.8, 144.4, 136.7, 131.5, 129.1, 128.6, 127.3, 123.4, 123.1, 113.9, 52.6, 41.9, 41.6, 35.8, 29.8. MS m/z: 485 M+。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.24 - 6.92 (m, 5H), 4.09 (s, 2H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 166.2, 158.8, 158.2, 149.0, 144.3, 136.5, 131.8, 128.9, 128.3, 127.1, 123.3, 122.8, 121.3, 114.2, 29.0. MS m/z: not possible in EI。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 5.04 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.69 (t, J = 2.5 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 163.7, 161.4, 151.7, 144.9, 139.9, 135.3, 130.5, 127.3, 77.8, 77.5, 64.7, 53.2, 42.0, 35.9. MS m/z: 370 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.04 - 5.71 (m, 1H), 5.49 - 5.30 (m, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.04 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 164.6, 159.1, 143.3, 137.3, 133.1, 132.8, 132.2, 130.3, 118.8, 116.9, 52.4, 49.1, 41.8, 35.9. MS m/z: 371 M+。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 2H), 3.90 (s, 3H) 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 163.8, 140.2, 139.3, 137.7, 133.9, 133.2, 131.1, 129.3, 124.5, 119.4, 119.3, 52.6. MS m/z: 351 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 3H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.87 (s, 3H) 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 163.8, 161.3, 154.2, 147.0, 133.5, 132.6, 131.3, 129.90, 129.4, 128.4, 128.0, 77.2, 53.2, 41.6, 35.6. MS m/z: 423 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.26 - 7.06 (m, 3H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 4.25 (brs, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.49 (s, 3H) 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 165.9, 161.0, 150.1, 146.7, 134.7, 132.2, 129.3, 129.3, 125.7, 120.0, 119.9, 114.3, 77.2, 52.6, 41.2, 34.9. MS m/z: 493 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 - 7.04 (m, 3H), 7.01 - 6.83 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.51 - 1.28 (m, 2H), 1.21 - 0.98 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 166.4, 161.0, 150.2, 146.7, 134.8, 132.3, 129.2, 129.2, 125.9, 125.8, 117.9, 114.8, 77.2, 52.6, 43.44, 41.1, 34.9, 31.0, 19.9, 13.7. MS m/z: 449 M+。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ7.86 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.31 - 7.06 (m, 4H), 5.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.20 - 2.98 (m, 2H), 1.41 - 1.18 (m, 3H), 1.12 - 0.88 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ166.7, 149.9, 148.8, 134.4, 133.1, 129.0, 127.4, 126.6, 114.9, 114.1, 113.5, 42.3, 39.9, 39.52, 39.1, 30.1, 19.1, 13.6. MS m/z: EI not possible。
[α]20 D= + 67.668°(c = 0.5; Methanol)
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.11 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS m/z: 417 M+。
[α]20 D= - 68.895°(c = 0.5; Methanol)
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 18.0, 7.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 173.0, 164.6, 159.4, 141.9, 138.2, 134.0, 132.0, 131.7, 118.4, 53.5, 52.8, 52.6, 41.9, 36.0, 19.3. MS m/z: 417 M+。
[α]20 D= - 15.353°(c = 0.5; Methanol)
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ10.69 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 166.8, 165.2, 159.4, 134.6, 126.8, 124.2, 123.2, 117.7, 117.0, 51.9, 50.8, 40.8, 35.1, 29.0, 19.5. MS m/z: 354 M+。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ7.39 - 6.62 (m, 9H), 4.67 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.14 - 2.91 (m, 2H), 2.30 (s, 1H), 1.84 - 1.61 (m, 4H), 1.52 - 1.24 (m, 2H), 1.27 - 1.00 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 156.9, 142.0, 137.2, 137.0, 134.9, 129.0, 121.9, 115.5, 114.7, 113.7, 59.5, 53.6, 42.1, 30.4, 23.2, 19.3, 13.7. MS m/z: 403 M+。
1H NMR (200 MHz, ) δ 8.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 4H), 7.08 - 6.69 (m, 3H), 3.00 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.41 - 1.23 (m, 2H), 1.19 - 0.93 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, MeOH) δ 171.6, 158.4, 144.0, 141.1, 138.4, 133.3, 131.0, 124.3, 122.1, 117.7, 117.6, 117.1, 69.3, 44.2, 32.5, 21.3, 14.5。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ7.85 (s, 1H), 7.37-7.20 (m, 2H), 7.18-6.87 (m, 3H), 6.77-6.54 (m, 2H), 5.31 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.72-4.56 (m, 1H), 4.51 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.20-3.93 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.42-1.25 (m, 2H), 1.16-1.00 (m, 2H), 0.75 (t, J=7.2 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ= 160.2, 156.3, 141.7, 140.3, 135.3, 134.5, 129.3, 121.9, 115.0. 113.0, 112.7, 62.7, 42.2, 40.7, 34.5, 30.4, 19.3, 13.6. MS m/z: 406 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 7.69 (d, J = 4.1 Hz, 1H), δ 7.26 (s, 1H), δ 6.98 (d, J = 4.1 Hz, 1H)。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 7.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H) δ 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H) δ 3.87 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 160.8, 135.6, 133.8, 131.3, 128.6, 52.5. MS m/z: 176 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.18 (s, 1H), δ 3.94 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, chloroform-d) δ 128.6, 53.1. MS m/z: 221 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.11 (s, 1H) δ 7.64 - 7.16 (m, 5H) δ 3.85 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, chloroform-d) δ 161.3, 156.8, 130.8, 128.3, 127.8, 120.0, 117.3, 52.9. MS m/z: 279 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 7.78 - 6.65 (m, 6H) δ 3.84 (s, 3H) δ 2.92 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, chloroform-d) δ 162.6, 157.9, 133.1, 129.9, 125.9, 123.8, 116.2, 62.2, 52.1. MS m/z: 249 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 7.64 - 6.76 (m, 6H) δ 3.82 (s, 3H), δ 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 1H) δ 1.66 - 1.13 (m, 4H) δ 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, chloroform-d) δ 129.8, 123.7, 116.2, 52.1, 46.4, 32.1, 20.0, 13.8. MS m/z: 318 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.20 (s, 1H) δ 7.56 - 6.95 (m, 6H) δ 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 1H) δ 1.42 (m, 4H) δ 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, chloroform-d) δ 167.5, 157.9, 136.5, 129.9, 125.0, 124.0, 116.5, 46.6, 31.9, 20.0, 13.8. MS m/z: 291 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.30 (s, 1H). 13C NMR (50 MHz, chloroform-d) δ 129.8. MS m/z: 263 M+。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H) δ 7.97 (s, 2H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 141.7, 124.8. MS m/z: 242 M+。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H) δ 8.00 (s, 1H) δ 3.20 (s, 3H) δ 2.98 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 160.6, 124.8, 41.3, 35.4. MS m/z: 297 M+。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H) δ 7.82 (s, 1H) δ 7.70 - 7.37 (m, 5H) δ 3.16 (s, 3H) δ 2.92 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, chloroform-d) δ 159.5, 156.8, 130.8, 128.7, 127.8, 124.7, 119.9, 41.9, 36.0. MS m/z: 378 M+。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H) δ 7.46 - 6.92 (m, 6H) δ 4.86 (s, 2H) δ 3.16 (s, 3H) δ 2.94 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ159.6, 158.0, 135.3, 134.6, 132.2, 129.8, 123.3, 123.0, 115.8, 40.9, 35.2 . MS m/z: 325 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.09 (s, 1H) δ 7.45 - 6.99, 6H) δ 3.20 - 2.98 (m, 8H) δ 1.70 - 1.15 (m, 4H) δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, chloroform-d) δ 159.2, 158.0, 131.7, 129.8, 123.9, 121.4, 116.3, 60.4, 46.8, 41.6, 35.7, 31.7, 19.9, 13.8. MS m/z: 381 M+。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.55 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 4.95 - 4.65 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.15 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 2H), 1.61 - 1.37 (m, 2H), 1.26 (s, 1H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 166.6, 159.7, 159.2, 144.3, 133.3, 126.7, 125.1, 124.2, 122.9, 52.4, 45.8, 41.8, 35.8, 33.3, 29.8, 21.1, 20.1, 14.2, 13.9. MS m/z: 408 M+。
[α]20 D = - 14.159°(c = 0.5; Methanol)
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ10.70 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 166.8, 165.2, 159.4, 134.6, 126.8, 124.2, 123.3, 117.7, 117.0, 66.4, 51.9, 50.9, 40.9, 35.1, 19.5. MS m/z: 354 M+。
[α]20 D = - 11.163°(c = 0.5; Methanol)
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.37 - 8.02 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.76 (m, 5H), 3.15 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.67 (s, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 1H), 1.56 - 1.31 (m, 5H), 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 166.3, 166.1, 158.9, 137.6, 128.2, 124.7, 124.5, 118.8, 118.3, 52.1, 51.4, 42.1, 41.6, 35.7, 28.9, 20.1, 19.1, 13.8. MS m/z: 410 M+。
[α]20 D = - 38.303°(c = 0.5; Methanol)
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ12.89 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.31 - 4.07 (m, 1H), 3.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.65 - 1.44 (m, 2H), 1.43 - 1.10 (m, 5H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 166.8, 166.6, 136.8, 128.2, 126.4, 124.8, 119.2, 118.3, 51.1, 41.2, 28.9, 19.9, 18.8, 14.1. MS m/z: EI not possible。
[α]20 D = + 12.083°(c = 0.5; Methanol)
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ8.29 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 1H), 4.09 - 3.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.63 - 1.44 (m, 2H), 1.38 - 1.08 (m, 6H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 166.0, 165.3, 159.4, 136.4, 127.6, 125.1, 123.5, 117.5, 117.3, 52.1, 50.8, 40.9, 35.1, 28.4, 19.4, 19.0, 13.6. MS m/z: 410 M+。
[α]20 D = + 35.405°(c = 0.5; Methanol)
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ12.90 (s, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.30 - 4.07 (m, 1H), 3.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65 - 1.42 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 5H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 166.3, 166.2, 136.4, 127.7, 125.9, 124.4, 118.7, 117.8, 50.7, 40.9, 28.4, 19.4, 18.3, 13.6. MS m/z: not possible EI。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ7.40 - 7.03 (m, 5H), 7.07 - 6.72 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 4.14 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.48 - 1.24 (m, 2H), 1.26 - 0.98 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 156.7, 142.2, 137.3, 135.8, 134.7, 129.0, 124.5 (d, J = 279.2 Hz), 121.9, 115.5, 113.9, 113.0, 72.9, 66.6 (q, J = 32.8 Hz), 42.0, 30.3, 19.3, 13.6. MS m/z 443。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.01 (brs, 1H), 8.83 - 8.54 (m, 2H), 7.88 (s, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.86 (m, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 164.7, 158.56 (d, J = 239.5 Hz), 153.25 (d, J = 2.3 Hz), 148.2, 143.4, 140.3, 133.6, 130.9, 128.6, 118.24 (d, J = 8.5 Hz), 116.56 (d, J = 23.7 Hz). MS m/z 356。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.78 - 7.47 (m, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.19 - 7.00 (m, 2H), 6.99 - 6.76 (m, 2H), 5.32 (s, 2H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 166.9, 157.8 (d, J = 236.9 Hz), 152.8 (d, J = 2.0 Hz), 143.2, 139.3, 138.3, 128.3, 120.7, 117.3 (d, J = 8.4 Hz), 116.1, 115.7. MS m/z 326。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.35 - 7.04 (m, 8H), 6.96 - 6.80 (m, 2H), 6.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 165.8, 158.0 (d, J = 237.2 Hz), 153.1 (d, J = 2.0 Hz), 142.8, 140.5, 139.5, 138.3, 128.8, 127.3, 127.3, 127.1, 117.4 (d, J = 8.3 Hz), 116.1, 115.7, 52.9, 46.2. MS m/z 430。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.34 - 7.00 (m, 10H), 6.92 - 6.74 (m, 3H), 5.86 - 5.69 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.30 (d, J = 5.2 Hz, 2H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 157.7 (d, J = 236.5 Hz), 153.7, 140.6, 140.0, 137.4, 135.5, 128.7, 128.1, 127.2, 117.2 (d, J = 8.1 Hz), 115.7 (d, J = 23.3 Hz), 113.5, 112.6, 63.0, 46.3. MS m/z 402。
1H NMR (200 MHz, MeOD) δ 7.32 - 7.11 (m, 6H), 7.09 - 6.71 (m, 5H), 4.34 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 26.0 Hz, 2H), 3.05 (q, J = 9.8 Hz, 2H). 13C NMR (50 MHz, MeOD) δ 142.0, 139.0, 137.3, 128.1, 126.7, 116.5, 116.4, 115.5, 115.4, 115.0, 114.2, 52.1, 46.4. MS m/z 483。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.38 - 7.18 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.75 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.16 - 2.82 (m, 4H), 1.59 - 1.28 (m, 2H), 1.31 - 1.03 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 156.2, 142.5, 136.1, 136.0, 135.1, 130.2, 126.1 (d, J = 276.9 Hz), 123.6, 116.3, 115.4, 43.2, 36.8, 33.4 (q, J = 32.6 Hz), 31.2, 31.1, 19.9, 13.8. MS m/z 448。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.39 - 7.12 (m, 4H), 7.11 - 6.75 (m, 5H), 4.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 4.14 - 3.75 (m, 2H), 3.03 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.50 - 1.22 (m, 2H), 1.24 - 0.95 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 156.6, 142.3, 137.4, 136.2, 129.0, 128.3, 127.6, 122.0, 116.5, 115.5, 115.5, 57.4, 53.3 (d, J = 26.9 Hz), 42.1, 30.2, 19.3, 13.6. MS m/z 464。
1H NMR (200 MHz, MeOD) δ 7.90 (s, 1H), 7.90 - 7.75 (m, 1H), 7.65 - 7.41 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.16 (q, J = 10.2 Hz, 2H). 13C NMR (50 MHz, MeOD) δ 145.5, 139.9, 133.8, 130.4, 127.7 (d, J = 275.4 Hz), 127.6, 126.2, 37.2, 33.85 (q, J = 32.7 Hz). MS m/z 285。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.44 - 7.18 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.80 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74 - 2.50 (m, 2H), 2.51 - 2.17 (m, 2H), 1.54 - 1.30 (m, 2H), 1.31 - 1.01 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, MeOD) δ 156.2, 142.4, 136.2, 135.9, 135.8, 134.3, 130.1, 126.1 (d, J = 277.2 Hz), 123.6, 117.4, 116.0, 115.3, 115.2, 43.2, 36.5, 34.6 (q, J = 28.7 Hz), 31.1, 23.8 (q, J = 3.3 Hz), 19.9, 13.8. MS m/z 462。
1H NMR (200 MHz, MeOD) δ 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 3H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 3.65 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (s, 6H), 1.57 - 1.27 (m, 2H), 1.30 - 1.00 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, MeOD) δ 156.6, 142.7, 137.9, 137.4, 129.2, 128.7, 122.6, 116.7, 115.8, 115.2, 52.9, 51.2, 42.7, 42.6, 41.9, 30.5, 19.5, 12.6. MS EI not possible。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.07 (m, 6H), 6.97 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.62 (m, 2H), 4.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.10-2.79 (m, 2H), 1.41 - 1.15 (m, 2H), 1.13 - 0.87 (m, 2H), 0.68 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 166.5, 157.1, 153.0, 142.6, 137.8, 136.0, 136.0, 135.2, 135.0, 129.5, 126.9, 125.1, 122.4, 122.3, 121.6, 115.9, 114.7, 42.5, 36.9, 30.7, 19.7, 14.0. MS m/z 499。
1H NMR (200 MHz, chloroform-d) δ 8.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.13 (m, 4H), 7.13 - 6.83 (m, 5H), 4.87 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.45 - 1.25 (m, 2H), 1.24 - 1.03 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, chloroform-d) δ 158.1, 156.2, 149.4, 142.1, 136.8, 136.2, 135.5, 129.9, 123.3, 122.3, 119.9, 116.5, 115.4, 115.2, 100.0, 100.0, 43.0, 34.0, 31.0, 19.8, 13.7. MS m/z 444。
1H NMR (200 MHz, MeOD) δ 7.35 - 7.17 (m, 2H), 7.14 - 6.93 (m, 4H), 6.93 - 6.77 (m, 2H), 6.62 - 6.59(m, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.46 - 1.22 (m, 2H), 1.23 - 0.98 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, MeOD) δ 156.8, 142.2, 138.4, 136.5, 136.0, 135.8, 129.1, 122.3, 115.3, 115.1, 114.4, 42.3, 39.1, 30.6, 19.5, 12.6. MS m/z 432。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.06 - 7.88 (m, 1H), 7.51 - 6.30 (m, 12H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 3.13 - 2.87 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 2H), 1.19 - 0.97 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 159.0, 157.3, 147.9, 142.4, 138.9, 137.3, 137.3, 135.2, 129.5, 122.4, 115.9, 114.2, 112.8, 112.4, 108.6, 44.4, 42.6, 30.8, 19.8, 14.1. MS m/z 427。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 10.40 (s, 1H), 7.86 - 7.69 (m, 2H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.10 (m, 6H), 7.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.77 (m, 2H), 4.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.12 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.49 - 1.28 (m, 2H), 1.23 - 0.97 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 164.7, 158.41 (d, J = 240.4 Hz) 156.4, 142.2, 138.5, 137.5, 135.32 (d, J = 2.5 Hz), 132.2, 129.1, 122.54 (d, J = 7.9 Hz), 122.2, 115.6, 115.19 (d, J = 22.2 Hz), 113.6, 42.1, 30.3, 19.3, 13.6. MS m/z 347。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 7.06 - 6.76 (m, 6H), 6.67 - 6.50 (m, 2H), 6.24 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.99 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 1.40 - 1.18 (m, 2H), 1.21 - 0.93 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 156.8, 154.32 (d, J = 241.5 Hz), 145.3 145.29 (d, J = 1.4 Hz), 137.9, 137.1, 134.9, 129.0, 121.8, 115.5, 115.20 (d, J = 21.9 Hz), 113.5, 112.98 (d, J = 7.3 Hz), 112.4, 46.8, 42.1, 39.5, 30.3, 19.3, 13.6. MS m/z 333。
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 12.38 (brs, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 4H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.13 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.41 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.25 - 1.04 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 156.5, 142.1, 138.8, 137.4, 129.2, 122.3, 121.9, 115.6, 114.8, 114.3, 42.2, 30.4, 19.4, 13.7. MS m/z 481。
1H NMR (200 MHz, MeOD) δ 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 3.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.37 (m, 2H), 1.42 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.24 - 1.05 (m, 2H), 0.81 (t, 3H). 13C NMR (50 MHz, MeOD) δ 169.1, 157.8, 144.0, 140.6, 138.4, 132.9, 130.7, 127.96 (d, J = 276.2 Hz), 124.0, 116.6, 114.9, 114.5, 43.7, 34.60 (q, J = 4.0 Hz), 34.03 (q, J = 27.8 Hz), 32.0, 20.8, 14.0. MS m/z 459。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.38 - 7.16 (m, 3H), 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 4.90 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.06 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34 (qt, J = 10.9, 7.1 Hz, 2H), 1.41 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.17 (dq, J = 13.7, 6.9 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 156.4, 142.4, 138.2, 135.7, 135.6, 133.0, 130.1, 126.79 (d, J = 276.8 Hz), 123.5, 120.5, 115.5, 115.3, 114.3, 53.4, 43.2, 42.23 (q, J = 3.3 Hz), 34.41 (q, J = 27.7 Hz), 31.2, 19.9, 13.8. MS m/z 445。
1H NMR (200 MHz, MeOD) δ 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 4H), 3.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 - 2.50 (m, 6H), 1.43 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.28 - 1.09 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, MeOD) δ 169.0, 157.8, 143.9, 140.4, 138.3, 130.6, 124.0, 116.6, 115.0, 114.5, 67.7, 58.6, 54.7, 43.7, 37.8, 32.0, 20.8, 14.0. MS m/z 476。
1H NMR (200 MHz, MeOD) δ 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 2H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 - 2.45 (m, 6H), 1.73 - 1.33 (m, 8H), 1.26 - 1.05 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, MeOD) δ 169.0, 157.8, 143.9, 140.5, 138.3, 133.3, 130.6, 124.0, 116.6, 115.0, 114.5, 58.9, 55.5, 43.7, 38.0, 32.0, 26.6, 25.1, 20.9, 14.0. MS m/z 474。
1H NMR (200 MHz, MeOD) δ 7.37 - 7.15 (m, 3H), 7.10 - 6.81 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 3.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.37 (m, 2H), 1.53 - 1.27 (m, 2H), 1.30 - 1.02 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (50 MHz, MeOD) δ 158.2, 143.8, 137.8, 137.5, 130.5, 123.7, 116.5, 115.4, 114.5, 73.5, 64.32 (q, J = 3.6 Hz), 43.8, 35.04 (q, J = 28.3 Hz), 32.1, 20.9, 14.0. MS m/z 446。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (A-part of AB system, JAB = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (B-part of AB system, JAB = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 3.86 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.11 (m, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 1H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 144.3, 142.6, 126.2 (q, J = 279.3 Hz), 128.1, 125.6, 51.8, 48.7 (q, J = 30.3 Hz). MS m/z: 269 M+。
本発明に係る式(I)の化合物は、Na+−K+−2Cl−共輸送体(NKCC)の阻害剤(特に、NKCC1の阻害剤)である。本発明の化合物のNKCC1阻害活性は、例えば、下記のNKCC1A活性アッセイにより決定ができる。
・Alessi, D., Zhang, J., Khanna, A., Hochdorfer, T., Shang, Y., & Kahle, K. T. (2014). The WNKSPAK/ OSR1 pathway: Master regulator of cation-chloride cotransporters. Science Signaling(334).
・Ares G., Caceres P., Ortiz P. (2011) Molecular regulation of NKCC2 in the thick ascending limb. Am J Physiol Renal Physiol 301:F1143-F1159
・Augurusa, A., Mehta, M., Perez, M., Zhu, J., Stephan, D. (2016) Catalytic Reduction of Amides by Electrophilic Phosphonium Cations via FLP Hydrosilylation. The Royal Society of Chemistry 52: 12195-12198
・Cho Y., et al. (2011) Drug Repositioning and Pharmacophore Identification in the Discovery of Hookworm MIF Inhibitors. Chemistry & Biology 18, 1089-1101
・Consiglio, Giovanni; Frenna, Vincenzo; Guernelli, Susanna; Macaluso, Gabriella. (2002). Analysis of substituent effects in the reactions of some 3-nitro-5-X-thiophenes with aniline in benzene. A new interpretation of the 'element effect'. ARKIVOC (Gainesville, FL, United States), Issue 11, Pages 104-117
・Deidda, G., et al. (2015) Reversing excitatory GABAAR signaling restores synaptic plasticity and memory in a mouse model of Down syndrome. Nature Medicine 21, 318-326.
・Deng Y., et al. (2016) Progress in Drug Treatment of Cerebral Edema. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 16: 917-925
・Denys D., de Geus F. (2005) Predictors of pharmacotherapy response in anxiety disorders. Curr Psychiatry Rep 7: 252-257.
・Doolittle J., et al. (2016) Hyperhidrosis: an update on prevalence and severity in the United States. Archives of Dermatological Research 1-7)
・Dzhala, V. I., Talos, D. M., Sdrulla, D. A., Brumback, A. C., Mathews, G. C., Benke, T. A., & Staley, K. J. (November 2005). NKCC1 transporter facilitates seizures in the developing brain. Nature Medicine(11), pp. 1205-1213.
・Hadjikhani N., et al. (2015) Improving emotional face perception in autism with diuretic bumetanide: A proof-of-concept behavioral and functional brain imaging pilot study. Autism Vol. 19(2) 149-157)
・Hauck, Stefanie; Hiesinger, Kerstin; Khageh Hosseini, Sabrina; Achenbach, Janosch; Biond, Ricardo M.; Proschak, Ewgenij; Zoernig, Martin; Odadzic, Dalibor. (2016).Pyrazolo[1,-5α]-pyrimidines as a new class of FUSE binding protein 1 (FUBP1) inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Volume 24, Issue 22, Pages 5717-5729.
・Hirschfeld, R., 2003 Long-term side effects of SSRIs: sexual dysfunction and weight gain. The Journal of Clinical Psychiatry 64 Suppl 18: 20-24
Huang Y., et al. (2016) Acute spinal cord injury (SCI) transforms how GABA affects nociceptive sensitization. Experimental Neurology 285 82-95)
・Kahle, K. T., & Staley, K. J. (2008, September). The bumetanide-sensitive Na-K-2Cl cotransporter NKCC1 as a potential target of a novel mechanism-based treatment strategy for neonatal seizures. Neurosurg Focus, pp. 1-7.
・Kunzer, Aaron R.; Elmore, Steven W.; Hexamer, Laura; Park, Cheol-Min; Souers, Andrew J.; Sullivan, Gerard M.; Wang, Gary T.; Wang, Xilu; Wendt, Michael D. (2010). Preparation of heterocyclic apoptosis-inducing agents for treatment of cancer and immune disorders. PCT Int. Appl.175pp., Patent 2010, WO 2010083442
・Krystal AD, Sutherland J, Hochman DW (2012) Loop Diuretics Have Anxiolytic Effects in Rat Models of Conditioned Anxiety. PLoS ONE 7(4): e35417).
・Le´pine, J., (2002) The epidemiology of anxiety disorders: prevalence and societal costs. The Journal of Clinical Psychiatry 63 Suppl 14: 4-8
・Louie JC et al., Physiol Rep. 2016, 4(22). pii: e13024)
・Lykke, K., et al. (2016) The search for NKCC1-selective drugs for the treatment of epilepsy: Structure-function relationship of bumetanide and various bumetanide derivatives in inhibiting the human cation-chloride cotransporter NKCC1A. Epilepsy & Behavior, 59:42-49
・Maa, E. H., Kahle, K. T., Walcott, B. P., Spitz, M. C., & Staley, K. J. (2011). Diuretics and epilepsy: Will the past and present meet? Epilepsia(52), pp. 1559-1669.
・Markadieu, N., Delpire, E. (2014) Physiology and pathophysiology of SLC12A1/2 transporters Pflugers Arch - Eur J Physiol 466:91-105
・Merner, N.D., et al. (2016) Gain-of-function missense variant in SLC12A2, encoding the bumetanidesensitive NKCC1 cotransporter, identified in human schizophrenia. Journal of Psychiatric Research 77 22-26
・Merner, N.D., et al.(2015) Regulatory domain or CPG site variation in SLC12A5, encoding the chloride transporter KCC2, in human autism and schizophrenia. Frontiers in Cellular Neurosience 9, 386
・Moni, L.; Banfi, L.; Basso, A.; Bozzano, A.; Spallarossa, M.; Wessjohann, L.; Riva R. (2016). Molecules, Volume 21, Issue 9, Pages 1153/1-1153/9
・Munoz, A., DeFelipe, J., & Alvarez-Leefmans, F. J. (2007). Cation-Chloride Cotransporters and GABAergic Innervation in the Human Epileptic Hippocampus. Epilepsia(48), pp. 663-673.
・O'Brien, O.G., et al. (2005) Treatment of edema. American Family Physician 71, 2111-2117.
・Owens, D. F., & Kriegstein, A. R. (September 2002). Is there more to GABA than synaptic inhibition. Nature Reviews Neuroscience(3), pp. 715-727.
・Park, Chan Hee; Lee, Sang Hwi; Im, Junhwan; Lee, Soon Ok; Kim, Hoe Moon; Moon, Sung Hyun; Kim, Seunghee; Kim, Jongmin; Ko, Kwang Seok; Choi, Bu Young; Kim, Byungho (2014). Heterocyclic derivatives as STAT3 protein inhibitors and their preparation. PCT Int. Appl. 293pp., Patent 2014. WO 2014196793
・Payne, J. A., Rivera, C., Voipio, J., & Kaila, K. (April 2003). Cation-chloride co-transporters in neuronal communication, development and trauma. Trends in Neurosciences(26), pp. 199-206.
・Peti-Peterdi J., Harris R. (2010) Macula densa sensing and signaling mechanisms of renin release. J Am Soc Nephrol 21:1093-1096
・Tyzio R. et al. (2014) Oxytocin-Mediated GABA Inhibition During Delivery Attenuates Autism Pathogenesis in Rodent Offspring Science 343 (6171), 675-679)
・Xu W., et al. (2016) Chloride Co-transporter NKCC1 Inhibitor Bumetanide Enhances Neurogenesis and Behavioral Recovery in Rats After Experimental Stroke. Mol Neurobiol DOI 10.1007/s12035-016-9819-0)
・Yang, Jing; Sun, Hao; Zhao, Jing (2015). Preparation of piperazine derivatives as antitumor agents. Faming Zhuanli Shenqing 14pp. Patent 2015, CN 104926804
Claims (43)
- 多汗症の治療または予防に使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物:
式中、下記環部分は、
下記のいずれかであり;
Rxは、R1またはR3であり;
R1は、−COOH、−COO−(C1−15アルキル)、−COO−(C0−15アルキレン)−カルボシクリル、−COO−(C0−15アルキレン)−ヘテロシクリル、−O−CHO、−O−CO−(C1−15アルキル)、−O−CO−(C0−15アルキレン)−カルボシクリル、−O−CO−(C0−15アルキレン)−ヘテロシクリル、−CHO、−CO−(C1−15アルキル)、−CO−(C0−15アルキレン)−カルボシクリル、−CO−(C0−15アルキレン)−ヘテロシクリル、−CO−NH2、−CO−N(R11)−(C1−15アルキル)、−CO−N(R11)−(C0−15アルキレン)−カルボシクリル、−CO−N(R11)−(C0−15アルキレン)−ヘテロシクリル、−N(R11)−CHO、−N(R11)−CO−(C1−15アルキル)、−N(R11)−CO−(C0−15アルキレン)−カルボシクリル、−N(R11)−CO−(C0−15アルキレン)−ヘテロシクリル、C1−15アルキル、−(C0−15アルキレン)−カルボシクリル、−(C0−15アルキレン)−ヘテロシクリル、C2−15アルケニル、−(C2−15アルケニレン)−カルボシクリル、−(C2−15アルケニレン)−ヘテロシクリル、C2−15アルキニル、−(C2−15アルキニレン)−カルボシクリル、および、−(C2−15アルキニレン)−ヘテロシクリルから選択され、
このとき、上記の基の任意のアルキル部分、上記の基の任意のアルキレン部分、上記の基の任意のアルケニレン部分、上記の基の任意のアルキニレン部分、上記C1−15アルキル、上記C2−15アルケニルおよび上記C2−15アルキニルは、それぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−N(R11)(R11)、−O(R11)、−S(R11)および−SO3Hから独立に選択される1つ以上の基に任意で置換されており、
このとき、上記の基の任意のアルキル部分、上記の基の任意のアルキレン部分、上記の基の任意のアルケニレン部分、上記の基の任意のアルキニレン部分、上記C1−15アルキル、上記C2−15アルケニルまたは上記C2−15アルキニルが有している1個以上の−CH2−ユニットは、それぞれ、−O−、−CO−、−COO−、−O−CO−、−N(R11)−、−N(R11)−CO−、−CO−N(R11)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2−N(R11)−および−N(R11)−SO2−から独立に選択される基に任意で置換されており、
このとき、上記の基の任意のカルボシクリル部分および上記の基の任意のヘテロシクリル部分は、それぞれ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R11)(R11)、−O(R11)、−S(R11)、−SO3H、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立に選択される1つ以上の基に任意で置換されている;
それぞれのR11は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
R2は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−OH、−O(C1−6アルキル)、−O(C1−6アルキレン)−OH、−O(C1−6アルキレン)−O(C1−6アルキル)、−SH、−S(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−O−(C1−6ハロアルキル)、−CN、−NO2、−CHO、−CO−(C1−6アルキル)、−COOH、−COO−(C1−6アルキル)、−O−CO−(C1−6アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−6アルキル)、−CO−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−CO−(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)−CO−(C1−6アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−6アルキル)、−SO2−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−SO2−(C1−6アルキル)、および、−N(C1−6アルキル)−SO2−(C1−6アルキル)から選択され;
R3は、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−6アルキル)、−SO2−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−SO2−N=(C1−6アルキリデン)、および、−SO2−ハロゲンから選択され、
このとき、上記−SO2−NH(C1−6アルキル)のアルキル部分、上記−SO2−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)の一方または両方のアルキル部分、および、上記−SO2−N=(C1−6アルキリデン)のアルキリデン部分は、それぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−OH、−O(C1−6アルキル)、−SHおよび−S(C1−6アルキル)から独立に選択される1つ以上の基に任意で置換されており;
R4はR4a基でありR5はR5a基である、あるいは、R4およびR5は互いに結合して−R5b−基を形成しており;
R4aは、−O−R41、−S−R41、−NH−R41、−N(C1−6アルキル)−R41、ハロゲン、水素、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、
このとき、上記カルボシクリルおよび上記ヘテロシクリルは、それぞれ、1つ以上のR42基に任意で置換されており;
R41は、−(C0−4アルキレン)−カルボシクリル、−(C0−4アルキレン)−ヘテロシクリル、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルから選択され、
このとき、上記−(C0−4アルキレン)−カルボシクリルのカルボシクリル部分および上記−(C0−4アルキレン)−ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、それぞれ、1つ以上のR42基に任意で置換されており、
このとき、上記C1−6アルキル、上記C2−6アルケニル、上記C2−6アルキニル、上記−(C0−4アルキレン)−カルボシクリルのアルキレン部分、および、上記−(C0−4アルキレン)−ヘテロシクリルのアルキレン部分は、それぞれ、1つ以上のR43基に任意で置換されており;
それぞれのR42は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−OH、−O(C1−6アルキル)、−O(C1−6アルキレン)−OH、−O(C1−6アルキレン)−O(C1−6アルキル)、−SH、−S(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−O−(C1−6ハロアルキル)、−CN、−NO2、−CHO、−CO−(C1−6アルキル)、−COOH、−COO−(C1−6アルキル)、−O−CO−(C1−6アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−6アルキル)、−CO−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−CO−(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)−CO−(C1−6アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−6アルキル)、−SO2−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−SO2−(C1−6アルキル)、および、−N(C1−6アルキル)−SO2−(C1−6アルキル)から独立に選択され;
それぞれのR43は、−OH、−O(C1−6アルキル)、−SH、−S(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−CHO、−CO−(C1−6アルキル)、−COOH、−COO−(C1−6アルキル)、−O−CO−(C1−6アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−6アルキル)、−CO−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−CO−(C1−6アルキル)、および、N(C1−6アルキル)−CO−(C1−6アルキル)から独立に選択され;
R5aは、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NO2および水素から選択され、
このとき、上記−NH(C1−6アルキル)のアルキル部分、および、上記−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)の一方または両方のアルキル部分は、それぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−OH、−O(C1−6アルキル)、−SH、−S(C1−6アルキル)、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立に選択される1つ以上の基に任意で置換されており、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、1つ以上のR51基に任意で置換されており;
それぞれのR51は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−OH、−O(C1−6アルキル)、−O(C1−6アルキレン)−OH、−O(C1−6アルキレン)−O(C1−6アルキル)、−SH、−S(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−O−(C1−6ハロアルキル)、−CN、−NO2、−CHO、−CO−(C1−6アルキル)、−COOH、−COO−(C1−6アルキル)、−O−CO−(C1−6アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−6アルキル)、−CO−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−CO−(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)−CO−(C1−6アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−6アルキル)、−SO2−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−SO2−(C1−6アルキル)、および、−N(C1−6アルキル)−SO2−(C1−6アルキル)から独立に選択され;
R5bは、−R5b1−R5b2−R5b1−、−N=C(R53)−R5b3−R5b1−、−R5b1−R5b3−C(R53)=N−、および、−N=C(R53)−R5b4−C(R53)=N−から選択され;
それぞれのR5b1は、−N(R52)−、−O−および−S−から独立に選択され;
R5b2は、−C(R53)(R53)−、−C(R53)(R53)−C(R53)(R53)−、−C(R53)=C(R53)−、−C(R53)(R53)−C(R53)=C(R53)−、および、−C(R53)=C(R53)−C(R53)(R53)−から選択され;
R5b3は、共有結合、−C(R53)(R53)−、−C(R53)(R53)−C(R53)(R53)−、および、−C(R53)=C(R53)−から選択され;
R5b4は、共有結合および−C(R53)(R53)−から選択され;
それぞれのR52は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(C0−4アルキレン)−アリール、および、−(C0−4アルキレン)−ヘテロアリールから独立に選択され;
それぞれのR53は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−OH、−O(C1−6アルキル)、−SH、−S(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−O−(C1−6ハロアルキル)、−CN、−NO2、−CHO、−CO−(C1−6アルキル)、−COOH、−COO−(C1−6アルキル)、−O−CO−(C1−6アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−6アルキル)、−CO−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−CO−(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)−CO−(C1−6アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−6アルキル)、−SO2−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−SO2−(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)−SO2−(C1−6アルキル)、−(C0−4アルキレン)−アリール、および、−(C0−4アルキレン)−ヘテロアリールから独立に選択され、
同じ炭素原子に結合している任意の2個のR53基は、共に=O基を形成していてもよく、
二重結合で連結された隣接する炭素原子に結合している任意の2個のR53基は、相互に連結して、−C(R54)=C(R54)−C(R54)=C(R54)−基を形成していてもよく;
それぞれのR54は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−OH、−O(C1−6アルキル)、−SH、−S(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−O−(C1−6ハロアルキル)、−CN、−NO2、−CHO、−CO−(C1−6アルキル)、−COOH、−COO−(C1−6アルキル)、−O−CO−(C1−6アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−6アルキル)、−CO−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−CO−(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)−CO−(C1−6アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−6アルキル)、−SO2−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−SO2−(C1−6アルキル)、および、−N(C1−6アルキル)−SO2−(C1−6アルキル)から独立に選択され;
R6は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−OH、−O(C1−6アルキル)、−O(C1−6アルキレン)−OH、−O(C1−6アルキレン)−O(C1−6アルキル)、−SH、−S(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−O−(C1−6ハロアルキル)、−CN、−NO2、−CHO、−CO−(C1−6アルキル)、−COOH、−COO−(C1−6アルキル)、−O−CO−(C1−6アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−6アルキル)、−CO−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−CO−(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)−CO−(C1−6アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−6アルキル)、−SO2−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−SO2−(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)−SO2−(C1−6アルキル)から選択され;
あるいは、R1およびR6は、相互に連結して−R16−基を形成しており、
このとき、R16は、−C(R161)(R161)−C(R161)(R161)−C(R161)(R161)−C(R161)(R161)−基であり、
上記の基が有している1個または2個の−C(R161)(R161)−ユニットは、それぞれ、−R163−に置換されており;
それぞれのR161は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−(C0−6アルキレン)−CF3、−(C0−6アルキレン)−CN、−(C0−6アルキレン)−NO2、−(C0−6アルキレン)−N(R162)(R162)、−(C0−6アルキレン)−O(R162)、−(C0−6アルキレン)−S(R162)、−(C0−6アルキレン)−SO3H、−(C0−6アルキレン)−カルボシクリル、および、−(C0−6アルキレン)−ヘテロシクリルから独立に選択され;
それぞれのR162は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
それぞれのR163は、−N(R161)−、−O−および−S−から独立に選択され;
ただし、下記環部分が
下記構造であり、
R2が水素であり、R3が−SO2−NH2であり、R4が−O−フェニルであり、R5が−NH−CH2CH2CH2CH3であり、R6が水素である場合、R1は−COOHではない。 - R1は、−COO−(C1−15アルキル)であり、
このとき、上記−COO−(C1−15アルキル)のアルキル部分は、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−OH、−O(C1−4アルキル)、−SH、および、−S(C1−4アルキル)から独立に選択される1つ以上の基に任意で置換されており、
さらに、−COO−(C1−15アルキル)のアルキル部分が有する1個または2個の−CH2−ユニットは、それぞれ、−O−、−CO−、−COO−、−O−CO−、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−NH−CO−、−N(C1−4アルキル)−CO−、−CO−NH−、−CO−N(C1−4アルキル)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2−NH−、−SO2−N(C1−4アルキル)−、−NH−SO2−、および、−N(C1−4アルキル)−SO2−から独立に選択される基に任意で置換されている、
請求項2に記載の使用のための化合物。 - R1は、−COO−CH3である、請求項2または3に記載の使用のための化合物。
- R1は、−COOHである、請求項2に記載の使用のための化合物。
- R1は、−(C1−4アルキレン)−NH−(C1−4アルキレン)−R12、−COO−(C1−4アルキレン)−R12、−O−CO−(C1−4アルキレン)−R12、−CO−(C1−4アルキレン)−R12、−CO−NH−(C1−4アルキレン)−R12、−CO−N(C1−4アルキル)−(C1−4アルキレン)−R12、−NH−CO−(C1−4アルキレン)−R12、および、−N(C1−4アルキル)−CO−(C1−4アルキレン)−R12から選択され、
R12は、−CF3、−CNおよびハロゲンから独立に選択される、
請求項2に記載の使用のための化合物。 - R1は、−(C1−4アルキレン)−NH−(C1−4アルキレン)−CF3である、請求項2または6に記載の使用のための化合物。
- R2は、水素である、請求項2〜7のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- R3は、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−4アルキル)、−SO2−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、および、−SO2−N=(C1−4アルキリデン)から選択され、
さらに、−SO2−NH(C1−4アルキル)のアルキル部分、−SO2−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)の一方または両方のアルキル部分、および、−SO2−N=(C1−4アルキリデン)のアルキリデン部分は、それぞれ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、および、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)から選択される1つの基に任意で置換されている、
請求項2〜8のいずれか1項に記載の使用のための化合物。 - R4は、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−S−アリール、−S−ヘテロアリール、−NH−アリール、−NH−ヘテロアリール、−N(C1−4アルキル)−アリール、−N(C1−4アルキル)−ヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールから選択されるR4a基であり、
上記の基の任意のアリール部分、上記の基の任意のヘテロアリール部分、上記アリールおよび上記ヘテロアリールは、それぞれ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−OH、−O(C1−6アルキル)、−O(C1−6アルキレン)−OH、−O(C1−6アルキレン)−O(C1−6アルキル)、−SH、−S(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、ハロゲン、C1−6ハロアルキルおよび−CNから独立に選択される1つ以上の基に任意で置換されている、
請求項2〜9のいずれか1項に記載の使用のための化合物。 - R5は、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、および、−NO2から選択されるR5a基である、請求項2〜10のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- R6は、水素である、請求項2〜11のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- Rxは、−COOH、−COO−(C1−6アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−4アルキル)、−SO2−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、および、−SO2−N=(C1−4アルキリデン)から選択され、
さらに、−SO2−NH(C1−4アルキル)のアルキル部分、−SO2−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)の一方または両方のアルキル部分、および、−SO2−N=(C1−4アルキリデン)のアルキリデン部分は、それぞれ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)および−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)から選択される1つの基に任意で置換されている、
請求項13に記載の使用のための化合物。 - R4は、−O−アリールまたはハロゲンであるR4a基であり、
−O−アリールのアリール部分は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−OH、−O(C1−6アルキル)、−O(C1−6アルキレン)−OH、−O(C1−6アルキレン)−O(C1−6アルキル)、−SH、−S(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、ハロゲン、C1−6ハロアルキルおよび−CNから独立に選択される1つ以上の基に任意で置換されている、
請求項13または14に記載の使用のための化合物。 - R5は、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、および、−NO2から選択されるR5a基である、請求項13〜15のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- R6は水素である、請求項13〜16のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容可能な添加剤を含んでいる、多汗症の治療または予防に使用するための医薬組成物。
- 多汗症を治療または予防するための医薬の調製における、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 多汗症を治療または予防する方法であって、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物または請求項19に定義の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
- 上記被験体は、ヒトである、請求項21に記載の方法。
- 被験体の発汗を抑制または低減するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の非治療的使用。
- 被験体の発汗を抑制または低減する非治療的方法であって、上記被験体に請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
- 上記化合物は、局所的に投与される、請求項23に記載の非治療的使用または請求項24に記載の非治療的方法。
- 上記化合物は、上記化合物を含有する物品の形態で提供され、
上記物品は、拭取り布、中敷き、または衣料品である、
請求項23もしくは25に記載の非治療的使用、または、請求項24もしくは25に記載の非治療的方法。 - 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を含有する物品であって、拭取り布、中敷きまたは衣料品である、物品。
- 不安障害、自閉症スペクトラム障害、自閉症、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害、自閉症スペクトラム障害の一部としての広汎性発達障害、外傷性脳損傷、脊髄損傷、末梢神経損傷、脳卒中、アルツハイマー病、統合失調症、喘息、浮腫、ダウン症候群、ダウン症候群患者における精神障害、緑内障、原発開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障および寄生虫感染から選択される疾患または障害の治療または予防に使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物であって、
上記寄生虫感染は、好ましくは、蠕虫感染症、鉤虫感染症、回虫感染症、鞭虫感染症、条虫感染症、ギニア虫感染症、蟯虫感染症、トキソカラ感染症、糞線虫(Strongyloides stercoralis)感染症、回虫(Ascaris lumbricoides)感染症、寄生吸虫感染症、住血吸虫症、顎口虫症、肺吸虫症、肝蛭症、沼地皮膚症、原虫感染症、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、アフリカ睡眠病、トキソプラズマ症、アカントアメーバ角膜炎、リーシュマニア症、バベシア症、肉芽腫性アメーバ性脳炎、クリプトスポリジウム症、サイクロスポラ症、原発性アメーバ性髄膜脳炎、外部寄生虫感染症、ヒゼンダニ(Sarcoptes scabiei)に伴う感染症、アタマジラミ(Pediculus humanus capitis)に伴う感染症、ケジラミ(Phthirus pubis)に伴う感染症、ヒトヒフバエ幼虫に伴う感染症、スナノミ(Tunga penetrans)に伴う感染症およびマダニ(Ixodoidea)に伴う感染症から選択される、化合物。 - 不安障害、自閉症スペクトラム障害、自閉症、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害、自閉症スペクトラム障害の一部としての広汎性発達障害、外傷性脳損傷、脊髄損傷、末梢神経損傷、脳卒中、アルツハイマー病、統合失調症、喘息、浮腫、ダウン症候群、ダウン症候群患者における精神障害、緑内障、原発開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障および寄生虫感染から選択される疾患または障害の治療または予防に使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容可能な添加剤を含んでいる医薬組成物であって、
上記寄生虫感染は、好ましくは、蠕虫感染症、鉤虫感染症、回虫感染症、鞭虫感染症、条虫感染症、ギニア虫感染症、蟯虫感染症、トキソカラ感染症、糞線虫(Strongyloides stercoralis)感染症、回虫(Ascaris lumbricoides)感染症、寄生吸虫感染症、住血吸虫症、顎口虫症、肺吸虫症、肝蛭症、沼地皮膚症、原虫感染症、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、アフリカ睡眠病、トキソプラズマ症、アカントアメーバ角膜炎、リーシュマニア症、バベシア症、肉芽腫性アメーバ性脳炎、クリプトスポリジウム症、サイクロスポラ症、原発性アメーバ性髄膜脳炎、外部寄生虫感染症、ヒゼンダニ(Sarcoptes scabiei)に伴う感染症、アタマジラミ(Pediculus humanus capitis)に伴う感染症、ケジラミ(Phthirus pubis)に伴う感染症、ヒトヒフバエ幼虫に伴う感染症、スナノミ(Tunga penetrans)に伴う感染症およびマダニ(Ixodoidea)に伴う感染症から選択される、医薬組成物。 - 不安障害、自閉症スペクトラム障害、自閉症、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害、自閉症スペクトラム障害の一部としての広汎性発達障害、外傷性脳損傷、脊髄損傷、末梢神経損傷、脳卒中、アルツハイマー病、統合失調症、喘息、浮腫、ダウン症候群、ダウン症候群患者における精神障害、緑内障、原発開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障および寄生虫感染から選択される疾患または障害を治療または予防するための医薬の調製における、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、
上記寄生虫感染は、好ましくは、蠕虫感染症、鉤虫感染症、回虫感染症、鞭虫感染症、条虫感染症、ギニア虫感染症、蟯虫感染症、トキソカラ感染症、糞線虫(Strongyloides stercoralis)感染症、回虫(Ascaris lumbricoides)感染症、寄生吸虫感染症、住血吸虫症、顎口虫症、肺吸虫症、肝蛭症、沼地皮膚症、原虫感染症、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、アフリカ睡眠病、トキソプラズマ症、アカントアメーバ角膜炎、リーシュマニア症、バベシア症、肉芽腫性アメーバ性脳炎、クリプトスポリジウム症、サイクロスポラ症、原発性アメーバ性髄膜脳炎、外部寄生虫感染症、ヒゼンダニ(Sarcoptes scabiei)に伴う感染症、アタマジラミ(Pediculus humanus capitis)に伴う感染症、ケジラミ(Phthirus pubis)に伴う感染症、ヒトヒフバエ幼虫に伴う感染症、スナノミ(Tunga penetrans)に伴う感染症およびマダニ(Ixodoidea)に伴う感染症から選択される、使用。 - 疾患/障害を治療または予防する方法であって、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、または、上記化合物および薬学的に許容可能な添加剤を含んでいる医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含み、
上記疾患/障害は、不安障害、自閉症スペクトラム障害、自閉症、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害、自閉症スペクトラム障害の一部としての広汎性発達障害、外傷性脳損傷、脊髄損傷、末梢神経損傷、脳卒中、アルツハイマー病、統合失調症、喘息、浮腫、ダウン症候群、ダウン症候群患者における精神障害、緑内障、原発開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障および寄生虫感染からなる群より選択され、
上記寄生虫感染は、好ましくは、蠕虫感染症、鉤虫感染症、回虫感染症、鞭虫感染症、条虫感染症、ギニア虫感染症、蟯虫感染症、トキソカラ感染症、糞線虫(Strongyloides stercoralis)感染症、回虫(Ascaris lumbricoides)感染症、寄生吸虫感染症、住血吸虫症、顎口虫症、肺吸虫症、肝蛭症、沼地皮膚症、原虫感染症、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、アフリカ睡眠病、トキソプラズマ症、アカントアメーバ角膜炎、リーシュマニア症、バベシア症、肉芽腫性アメーバ性脳炎、クリプトスポリジウム症、サイクロスポラ症、原発性アメーバ性髄膜脳炎、外部寄生虫感染症、ヒゼンダニ(Sarcoptes scabiei)に伴う感染症、アタマジラミ(Pediculus humanus capitis)に伴う感染症、ケジラミ(Phthirus pubis)に伴う感染症、ヒトヒフバエ幼虫に伴う感染症、スナノミ(Tunga penetrans)に伴う感染症、およびマダニ(Ixodoidea)に伴う感染症からなる群より選択される、方法。 - 上記被験体は、ヒトである、請求項31に記載の方法。
- NKCC阻害剤としての、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物のin vitro的使用。
- NKCCを阻害するin vitro的方法であって、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を適用する工程を含む、方法。
- 医薬としての使用するための、請求項35に記載の化合物。
- 請求項35に記載の化合物および薬学的に許容可能な添加剤を含んでいる、医薬組成物。
- 式(Ia)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物:
式中、R1は、−COOH、−COO−(C1−15アルキル)、−COO−(C0−15アルキレン)−カルボシクリル、−COO−(C0−15アルキレン)−ヘテロシクリル、−O−CHO、−O−CO−(C1−15アルキル)、−O−CO−(C0−15アルキレン)−カルボシクリル、−O−CO−(C0−15アルキレン)−ヘテロシクリル、−CHO、−CO−(C1−15アルキル)、−CO−(C0−15アルキレン)−カルボシクリル、−CO−(C0−15アルキレン)−ヘテロシクリル、−CO−NH2、−CO−N(R11)−(C1−15アルキル)、−CO−N(R11)−(C0−15アルキレン)−カルボシクリル、−CO−N(R11)−(C0−15アルキレン)−ヘテロシクリル、−N(R11)−CHO、−N(R11)−CO−(C1−15アルキル)、−N(R11)−CO−(C0−15アルキレン)−カルボシクリル、−N(R11)−CO−(C0−15アルキレン)−ヘテロシクリル、C1−15アルキル、−(C0−15アルキレン)−カルボシクリル、−(C0−15アルキレン)−ヘテロシクリル、C2−15アルケニル、−(C2−15アルケニレン)−カルボシクリル、−(C2−15アルケニレン)−ヘテロシクリル、C2−15アルキニル、−(C2−15アルキニレン)−カルボシクリル、および、−(C2−15アルキニレン)−ヘテロシクリルから選択され、
このとき、上記の基の任意のアルキル部分、上記の基の任意のアルキレン部分、上記の基の任意のアルケニレン部分、上記の基の任意のアルキニレン部分、上記C1−15アルキル、上記C2−15アルケニルおよび上記C2−15アルキニルは、それぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−N(R11)(R11)、−O(R11)、−S(R11)、および、−SO3Hから独立に選択される1つ以上の基に任意で置換されており、
このとき、上記の基の任意のアルキル部分、上記の基の任意のアルキレン部分、上記の基の任意のアルケニレン部分、上記の基の任意のアルキニレン部分、上記C1−15アルキル、上記C2−15アルケニルまたは上記C2−15アルキニルの中に含まれている1個以上の−CH2−ユニットは、それぞれ、−O−、−CO−、−COO−、−O−CO−、−N(R11)−、−N(R11)−CO−、−CO−N(R11)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2−N(R11)−、および、−N(R11)−SO2−から独立に選択される基に任意で置換されており、
さらに、このとき、上記の基の任意のカルボシクリル部分および上記の基の任意のヘテロシクリル部分は、それぞれ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(R11)(R11)、−O(R11)、−S(R11)、−SO3H、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立に選択される1つ以上の基に任意で置換されており、
それぞれのR11は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
R2は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−OH、−O(C1−6アルキル)、−O(C1−6アルキレン)−OH、−O(C1−6アルキレン)−O(C1−6アルキル)、−SH、−S(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−O−(C1−6ハロアルキル)、−CN、−NO2、−CHO、−CO−(C1−6アルキル)、−COOH、−COO−(C1−6アルキル)、−O−CO−(C1−6アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−6アルキル)、−CO−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−CO−(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)−CO−(C1−6アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−6アルキル)、−SO2−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−SO2−(C1−6アルキル)、および、−N(C1−6アルキル)−SO2−(C1−6アルキル)から選択され;
R3は、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−6アルキル)、−SO2−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−SO2−N=(C1−6アルキリデン)、および、−SO2−ハロゲンから選択され、
このとき、上記−SO2−NH(C1−6アルキル)のアルキル部分、上記−SO2−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)の一方または両方のアルキル部分、および、上記−SO2−N=(C1−6アルキリデン)のアルキリデン部分は、それぞれ、ハロゲン、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−OH、−O(C1−6アルキル)、−SHおよび−S(C1−6アルキル)から独立に選択される1つ以上の基に任意で置換されており;
R4およびR5は、相互に連結して−R5b−基を形成しており;
R5bは、−R5b1−R5b2−R5b1−、−N=C(R53)−R5b3−R5b1−、−R5b1−R5b3−C(R53)=N−、および、−N=C(R53)−R5b4−C(R53)=N−から選択され;
それぞれのR5b1は、−N(R52)−、−O−および−S−から独立に選択され;
R5b2は、−C(R53)(R53)−、−C(R53)(R53)−C(R53)(R53)−、−C(R53)=C(R53)−、−C(R53)(R53)−C(R53)=C(R53)−、および、−C(R53)=C(R53)−C(R53)(R53)−から選択され;
R5b3は、共有結合、−C(R53)(R53)−、−C(R53)(R53)−C(R53)(R53)−、および、−C(R53)=C(R53)−から選択され;
R5b4は、共有結合および−C(R53)(R53)−から選択され;
それぞれのR52は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(C0−4アルキレン)−アリールおよび−(C0−4アルキレン)−ヘテロアリールから独立に選択され;
それぞれのR53は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−OH、−O(C1−6アルキル)、−SH、−S(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−O−(C1−6ハロアルキル)、−CN、−NO2、−CHO、−CO−(C1−6アルキル)、−COOH、−COO−(C1−6アルキル)、−O−CO−(C1−6アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−6アルキル)、−CO−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−CO−(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)−CO−(C1−6アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−6アルキル)、−SO2−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−SO2−(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)−SO2−(C1−6アルキル)、−(C0−4アルキレン)−アリール、および、−(C0−4アルキレン)−ヘテロアリールから独立に選択され、
同じ炭素原子に結合している任意の2つのR53基は、共に=O基を形成していてもよく、
二重結合で連結された隣接する炭素原子に結合している任意の2つのR53基は、相互に連結して−C(R54)=C(R54)−C(R54)=C(R54)−基を形成していてもよく;
それぞれのR54は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−OH、−O(C1−6アルキル)、−SH、−S(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−O−(C1−6ハロアルキル)、−CN、−NO2、−CHO、−CO−(C1−6アルキル)、−COOH、−COO−(C1−6アルキル)、−O−CO−(C1−6アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−6アルキル)、−CO−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−CO−(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)−CO−(C1−6アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−6アルキル)、−SO2−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−SO2−(C1−6アルキル)、および、−N(C1−6アルキル)−SO2−(C1−6アルキル)から独立に選択され;
R6は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−OH、−O(C1−6アルキル)、−O(C1−6アルキレン)−OH、−O(C1−6アルキレン)−O(C1−6アルキル)、−SH、−S(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−O−(C1−6ハロアルキル)、−CN、−NO2、−CHO、−CO−(C1−6アルキル)、−COOH、−COO−(C1−6アルキル)、−O−CO−(C1−6アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−6アルキル)、−CO−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−CO−(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)−CO−(C1−6アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−6アルキル)、−SO2−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−SO2−(C1−6アルキル)、および、−N(C1−6アルキル)−SO2−(C1−6アルキル)から選択される。 - 医薬としての使用するための、請求項38に記載の化合物。
- 請求項38に記載の化合物および薬学的に許容可能な添加剤を含んでいる、医薬組成物。
- 式(Ib)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物:
式中、Rxは、−COOH、−COO−(C1−6アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−4アルキル)、−SO2−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、および、−SO2−N=(C1−4アルキリデン)から選択され、
このとき、上記−SO2−NH(C1−4アルキル)のアルキル部分、上記−SO2−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)の一方または両方のアルキル部分、および、上記−SO2−N=(C1−4アルキリデン)のアルキリデン部分は、それぞれ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)および−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)から選択される1つの基に任意で置換されており;
R4はR4a基であり、R5はR5a基であり;
R4aは、−O−R41、−S−R41、−NH−R41、−N(C1−6アルキル)−R41、ハロゲン、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、
このとき、上記カルボシクリルおよび上記ヘテロシクリルは、それぞれ、1つ以上のR42基に任意で置換されており;
R41は、−(C0−4アルキレン)−カルボシクリル、−(C0−4アルキレン)−ヘテロシクリル、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニル、から選択され、
このとき、上記−(C0−4アルキレン)−カルボシクリルのカルボシクリル部分および上記−(C0−4アルキレン)−ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、それぞれ、1つ以上のR42基に任意で置換されており、
このとき、上記C1−6アルキル、上記C2−6アルケニル、上記C2−6アルキニル、上記−(C0−4アルキレン)−カルボシクリルのアルキレン部分、および上記−(C0−4アルキレン)−ヘテロシクリルのアルキレン部分は、それぞれ、1つ以上のR43基に任意で置換されており;
それぞれのR42は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−OH、−O(C1−6アルキル)、−O(C1−6アルキレン)−OH、−O(C1−6アルキレン)−O(C1−6アルキル)、−SH、−S(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−O−(C1−6ハロアルキル)、−CN、−NO2、−CHO、−CO−(C1−6アルキル)、−COOH、−COO−(C1−6アルキル)、−O−CO−(C1−6アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−6アルキル)、−CO−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−CO−(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)−CO−(C1−6アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−6アルキル)、−SO2−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−SO2−(C1−6アルキル)、および、−N(C1−6アルキル)−SO2−(C1−6アルキル)から独立に選択され;
それぞれのR43は、−OH、−O(C1−6アルキル)、−SH、−S(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−CHO、−CO−(C1−6アルキル)、−COOH、−COO−(C1−6アルキル)、−O−CO−(C1−6アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−6アルキル)、−CO−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−CO−(C1−6アルキル)、および、−N(C1−6アルキル)−CO−(C1−6アルキル)から独立に選択され;
R5aは、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)から選択され、
このとき、−NH(C1−6アルキル)のアルキル部分および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)の一方または両方のアルキル部分は、それぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−OH、−O(C1−6アルキル)、−SH、−S(C1−6アルキル)、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立に選択される1つ以上の基に任意で置換されており、
このとき、上記カルボシクリルおよび上記ヘテロシクリルは、それぞれ、1個以上のR51基に任意で置換されており;
それぞれのR51は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−OH、−O(C1−6アルキル)、−O(C1−6アルキレン)−OH、−O(C1−6アルキレン)−O(C1−6アルキル)、−SH、−S(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−O−(C1−6ハロアルキル)、−CN、−NO2、−CHO、−CO−(C1−6アルキル)、−COOH、−COO−(C1−6アルキル)、−O−CO−(C1−6アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−6アルキル)、−CO−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−CO−(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)−CO−(C1−6アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−6アルキル)、−SO2−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−SO2−(C1−6アルキル、および、−N(C1−6アルキル)−SO2−(C1−6アルキル)から独立に選択され;
R6は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−OH、−O(C1−6アルキル)、−O(C1−6アルキレン)−OH、−O(C1−6アルキレン)−O(C1−6アルキル)、−SH、−S(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−O−(C1−6ハロアルキル)、−CN、−NO2、−CHO、−CO−(C1−6アルキル)、−COOH、−COO−(C1−6アルキル)、−O−CO−(C1−6アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−6アルキル)、−CO−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−CO−(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)−CO−(C1−6アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−6アルキル)、−SO2−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NH−SO2−(C1−6アルキル)、および、−N(C1−6アルキル)−SO2−(C1−6アルキル))から選択される。 - 医薬としての使用するための、請求項41に記載の化合物。
- 請求項41に記載の化合物および薬学的に許容可能な添加剤を含んでいる、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18166173 | 2018-04-06 | ||
EP18166173.7 | 2018-04-06 | ||
PCT/EP2019/058653 WO2019193159A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-04-05 | Bumetanide derivatives for the therapy of hyperhidrosis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021520410A true JP2021520410A (ja) | 2021-08-19 |
JPWO2019193159A5 JPWO2019193159A5 (ja) | 2022-04-12 |
Family
ID=61913030
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021503207A Pending JP2021520410A (ja) | 2018-04-06 | 2019-04-05 | 多汗症を治療するためのブメタニド誘導体 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210022978A1 (ja) |
EP (1) | EP3774763A1 (ja) |
JP (1) | JP2021520410A (ja) |
KR (1) | KR20200143413A (ja) |
CN (1) | CN112969692A (ja) |
AU (1) | AU2019247641A1 (ja) |
BR (1) | BR112020020464A2 (ja) |
CA (1) | CA3096146A1 (ja) |
EA (1) | EA202092326A1 (ja) |
MX (1) | MX2020010552A (ja) |
WO (1) | WO2019193159A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111704579B (zh) * | 2020-04-09 | 2021-12-14 | 中国农业大学 | 一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法 |
WO2023196614A1 (en) * | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Axonis Therapeutics, Inc. | Methods and compounds for treating neurological disorders |
WO2024079128A1 (en) * | 2022-10-11 | 2024-04-18 | B&A Oncomedical | New compounds, processes for preparing the same and their use as drugs |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060089350A1 (en) * | 1998-12-23 | 2006-04-27 | Neurotherapeutics Pharma Llc | Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders |
JP2011231094A (ja) * | 2009-11-02 | 2011-11-17 | Neurotherapeutics Pharma Inc | ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ、組成物および使用方法 |
WO2013059648A1 (en) * | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Neurotherapeutics Pharma, Inc. | 2,3,5 trisubstituted aryl and heteroaryl amino derivatives, compositions, and methods of use |
JP2013536178A (ja) * | 2010-07-26 | 2013-09-19 | ニューロセラピューティクス ファーマ, インコーポレイテッド | アリールスルホンアミド誘導体、組成物、および使用方法 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3985777A (en) | 1968-12-24 | 1976-10-12 | Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab | Sulphamyl-benzoic acid derivatives |
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
DE2419970C3 (de) | 1974-04-25 | 1980-06-12 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung |
GB1523632A (en) * | 1976-06-18 | 1978-09-06 | Leo Pharm Prod Ltd | Sulphonamide derivatives |
DE2654795C2 (de) | 1976-12-03 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von aromatisch substituierten Sulfamoylbenzoesäure-Derivaten |
US4263428A (en) | 1978-03-24 | 1981-04-21 | The Regents Of The University Of California | Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same |
DE3169595D1 (en) | 1980-11-10 | 1985-05-02 | Gersonde Klaus | Method of preparing lipid vesicles by ultrasonic treatment, the use of this method and apparatus for its application |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
EP0088046B1 (de) | 1982-02-17 | 1987-12-09 | Ciba-Geigy Ag | Lipide in wässriger Phase |
DE3218121A1 (de) | 1982-05-14 | 1983-11-17 | Leskovar, Peter, Dr.-Ing., 8000 München | Arzneimittel zur tumorbehandlung |
EP0102324A3 (de) | 1982-07-29 | 1984-11-07 | Ciba-Geigy Ag | Lipide und Tenside in wässriger Phase |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
DE3483949D1 (de) | 1983-09-26 | 1991-02-21 | Udo Dr Med Ehrenfeld | Mittel und erzeugnis fuer die diagnose und therapie von tumoren sowie zur behandlung von schwaechen der zelligen und humoralen immunabwehr. |
EP0143949B1 (en) | 1983-11-01 | 1988-10-12 | TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION | Pharmaceutical composition containing urokinase |
US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
SK285068B6 (sk) | 1997-09-29 | 2006-05-04 | Nektar Therapeutics | Práškový prostriedok, mikrosféry, spôsob tvorby časticového prostriedku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním a spôsob tvorby prášku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním |
DK1280520T4 (en) | 2000-05-10 | 2018-06-25 | Novartis Ag | Phospholipid based powders for drug delivery |
EP1458360B1 (en) | 2001-12-19 | 2011-05-11 | Novartis AG | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
JP2010508300A (ja) | 2006-10-26 | 2010-03-18 | フライン、ギャリー・エー. | アクアポリン修飾因子並びに浮腫および体液平衡異常の治療のためのそれらの使用方法 |
JP4616237B2 (ja) | 2006-11-07 | 2011-01-19 | 日本電信電話株式会社 | シリコン化合物薄膜の形成方法 |
CN104945311A (zh) | 2009-01-19 | 2015-09-30 | Abbvie公司 | 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂 |
EP2389371A4 (en) | 2009-01-22 | 2012-09-12 | Neurotherapeutics Pharma Inc | ANALOGUES OF BUMETANIDE, FUROSEMIDE, PIRETANIDE, AZOSEMIDE AND TORSEMID, AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
ES2862673T3 (es) | 2011-12-12 | 2021-10-07 | Zilentin AG | Tratamiento del tinnitus mediante la modulación del cotransportador de cloruro NKCC1 en el sistema auditivo |
US20140066504A1 (en) * | 2012-09-04 | 2014-03-06 | Daryl W. Hochman | Analogs and prodrugs of bumetanide; compositions and methods of use |
JPWO2014157635A1 (ja) * | 2013-03-29 | 2017-02-16 | 東レ株式会社 | スルファモイルベンゼン誘導体及びその医薬用途 |
EP3004057B1 (en) | 2013-06-05 | 2018-07-25 | C&C Research Laboratories | Heterocyclic derivatives and their use as stat 3 inhibitors |
CN104926804B (zh) | 2015-06-04 | 2019-01-25 | 天津渤海职业技术学院 | 一类具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法和用途 |
-
2019
- 2019-04-05 AU AU2019247641A patent/AU2019247641A1/en active Pending
- 2019-04-05 JP JP2021503207A patent/JP2021520410A/ja active Pending
- 2019-04-05 MX MX2020010552A patent/MX2020010552A/es unknown
- 2019-04-05 CA CA3096146A patent/CA3096146A1/en active Pending
- 2019-04-05 CN CN201980037183.5A patent/CN112969692A/zh active Pending
- 2019-04-05 WO PCT/EP2019/058653 patent/WO2019193159A1/en active Application Filing
- 2019-04-05 BR BR112020020464-1A patent/BR112020020464A2/pt unknown
- 2019-04-05 KR KR1020207032093A patent/KR20200143413A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-04-05 EA EA202092326A patent/EA202092326A1/ru unknown
- 2019-04-05 US US17/045,738 patent/US20210022978A1/en active Pending
- 2019-04-05 EP EP19715916.3A patent/EP3774763A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060089350A1 (en) * | 1998-12-23 | 2006-04-27 | Neurotherapeutics Pharma Llc | Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders |
JP2011231094A (ja) * | 2009-11-02 | 2011-11-17 | Neurotherapeutics Pharma Inc | ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ、組成物および使用方法 |
JP2013536178A (ja) * | 2010-07-26 | 2013-09-19 | ニューロセラピューティクス ファーマ, インコーポレイテッド | アリールスルホンアミド誘導体、組成物、および使用方法 |
WO2013059648A1 (en) * | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Neurotherapeutics Pharma, Inc. | 2,3,5 trisubstituted aryl and heteroaryl amino derivatives, compositions, and methods of use |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112969692A (zh) | 2021-06-15 |
CA3096146A1 (en) | 2019-10-10 |
EP3774763A1 (en) | 2021-02-17 |
US20210022978A1 (en) | 2021-01-28 |
KR20200143413A (ko) | 2020-12-23 |
BR112020020464A2 (pt) | 2021-01-12 |
EA202092326A1 (ru) | 2021-03-19 |
WO2019193159A1 (en) | 2019-10-10 |
AU2019247641A1 (en) | 2020-11-12 |
MX2020010552A (es) | 2020-12-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10588898B2 (en) | Opioid receptor ligands and methods of using and making same | |
AU2017258909A1 (en) | Pyrazol-1-yl benzene sulfonamides as CCR9 antagonists | |
TW202115038A (zh) | 苯甲醯胺稠芳環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
JP2003519142A (ja) | ベンザゾール誘導体と、そのjnkモジュレータとしての利用法 | |
JP2021520410A (ja) | 多汗症を治療するためのブメタニド誘導体 | |
US20180346468A1 (en) | Substituted tricyclic 1,4-benzodiazepinone derivatives as allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptors | |
US20210163406A1 (en) | Bumetanide Derivatives for the Therapy of Stroke and Other Neurological Diseases/Disorders Involving NKCCs | |
US11414395B2 (en) | Heterocyclic compounds as modulators of mGluR7 | |
EA010870B1 (ru) | Арилвинилазациклоалкановые соединения и способы их получения и применения | |
ES2782357T3 (es) | Inhibidores de IRE 1 alfa | |
PT87604B (pt) | Processo para a preparacao de agentes anti-alergicos e anti-inflamatorios di-hidropiridinicos | |
JP2018519247A (ja) | リガンド結合ドメインを標的とする新規なepha4阻害剤 | |
TW200526642A (en) | Heterocyclic derivatives | |
EA043772B1 (ru) | Производные буметанида для лечения гипергидроза | |
US11472806B2 (en) | Substituted heterocyclic compounds as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors | |
CN105873924A (zh) | 一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 | |
CN114890963B (zh) | 苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物及其制备方法和应用 | |
WO2024077057A1 (en) | Phenyl oxy amide kinase inhibitors | |
JPS6287557A (ja) | 5―アミノペンタンニトリル誘導体 | |
CA3215002A1 (en) | Deuterated dhodh inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220404 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220404 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230314 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230309 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230608 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230803 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231010 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240109 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240410 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240625 |