SK285068B6 - Práškový prostriedok, mikrosféry, spôsob tvorby časticového prostriedku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním a spôsob tvorby prášku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním - Google Patents

Práškový prostriedok, mikrosféry, spôsob tvorby časticového prostriedku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním a spôsob tvorby prášku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním Download PDF

Info

Publication number
SK285068B6
SK285068B6 SK449-2000A SK4492000A SK285068B6 SK 285068 B6 SK285068 B6 SK 285068B6 SK 4492000 A SK4492000 A SK 4492000A SK 285068 B6 SK285068 B6 SK 285068B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
particles
microstructures
perforated microstructures
powder
agents
Prior art date
Application number
SK449-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK4492000A3 (en
Inventor
Thomas E. Tarara
Jeffry Weers
Alexey Kabalnov
Ernest G. Schutt
Luis Dellamary
Original Assignee
Nektar Therapeutics
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27369827&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285068(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nektar Therapeutics filed Critical Nektar Therapeutics
Publication of SK4492000A3 publication Critical patent/SK4492000A3/sk
Publication of SK285068B6 publication Critical patent/SK285068B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/926—Topical chemical, e.g. cosmetic or sunscreen

Abstract

Práškový prostriedok, ktorý obsahuje množstvo perforovaných mikroštruktúr obsahujúcich aktívne činidlo, so stredným aerodynamickým priemerom menej ako 5 mím a sypnou hustotou menej ako 0,5 g/cm3, pričom keď sú suspendované v tekutom prostredí, objem suspenzného prostredia nahradeného perforovanými mikroštruktúrami zahrnuje menej ako 70 % priemerného časticového objemu určeného hranicami mikroštruktúry, akoby tieto boli tuhou látkou. Spôsob tvorby časticového prostriedku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním a spôsob tvorby prášku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním. Pripravené prostriedky sú určené na aplikáciu biologicky aktívneho činidla do respiračného traktu pacienta. Častice sa môžu používať vo forme suchého prášku alebo vo forme stabilizovanej disperzie obsahujúcej nevodnú kontinuálnu fázu.

Description

Vynález sa týka práškového prostriedku, spôsobu tvorby časticového prostriedku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním a spôsobu tvorby prášku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním, pričom tieto perforované mikroštruktúry obsahujú aktívne činidlo. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach aktívne činidlo bude obsahovať bioaktívne činidlo. Perforované mikroštruktúry obsahujú duté porézne mikrosféry a budú sa výhodne používať v spojení s inhalačnými zariadeniami, ako je napríklad inhalátor na odmeranú dávku, inhalátor na suchý prášok alebo rozprašovač aj na topikálny, aj na systemický spôsob dávkovania pulmonámou alebo nosnou cestou.
Doterajší stav techniky
Prostriedky cielenej aplikácie liečiva sú zvlášť požadované vtedy, keď existuje problém toxicity alebo biologickej dostupnosti farmaceutickej látky. Špecifický spôsob aplikácie liečiva a kompozície, ktoré účinne ukladajú látku na mieste pôsobenia, potenciálne slúžia na minimalizovanie toxických vedľajších účinkov, nižšie požiadavky dávkovania a pokles cien liečenia. Z tohto hľadiska vývoj takýchto systémov na pulmonámu aplikáciu liečiva bol dlho cieľom farmaceutického priemyslu.
Tri najbežnejšie systémy používané v súčasnosti na aplikáciu liečiv lokálne do pulmonámych dýchacích ciest sú inhalátor na suché prášky (DP1), inhalátory meranej dávky (MDI) a rozprašovače. MDI, najpopulárnejší spôsob inhalačného podávania, sa môže používať na aplikáciu liečiv v rozpustenej forme alebo vo forme disperzie. Typicky MDI obsahujú freón alebo iný hnací plyn s relatívne vysokým tlakom pár, ktorý po aktivácii zariadenia nesie liečivo vo forme aerosólu do respiračného traktu. Na rozdiel od MDI, DPI sa všeobecne spoliehajú úplne na pacientovo úsilie vdýchnuť, čím sa liečivo vo forme suchého prášku zavedie do pľúc. Nakoniec rozprašovače tvoria aerosól liečiva, ktorý sa má inhalovať, udelením energie kvapalnému roztoku. Novšie bola tiež preskúmaná priama pulmonáma aplikácia liečiva počas vdychovania kvapaliny alebo premývania pľúc použitím fluorochemického média. Hoci každý z týchto spôsobov a s tým spojených systémov môže byť vo vybraných situáciách účinný, vnútorné nedostatky, vrátane obmedzení prípravy, môžu obmedzovať ich použitie.
MDI závisí od hnacej sily hnacieho systému použitého na jeho výrobu. Tradične hnací systém pozostával zo zmesi chlorofluorouhľovodíkov (CFC), ktoré sa vyberajú tak, aby poskytli požadovaný tlak pár a stabilitu suspenzie. Súčasne sa v aerosólových prípravkoch na inhalačné podávanie najčastejšie používajú ako hnací plyn CFC, ako napríklad Freón 11, Freón 12 a Freón 114. Takéto systémy sa môžu používať na aplikáciu rozpusteného liečiva, vybrané bioaktívne činidlo sa typicky začleňuje vo forme jemných častíc, čím poskytne disperziu. Na minimalizovanie agregácie alebo na zabránenie problému agregácie v takýchto systémoch sa často používajú povrchovo aktívne látky na pokrytie povrchu bioaktívneho činidla a na pomoc pri zvlhčení častíc aerosólovým hnacím plynom. Použitie povrchovo aktívnych látok týmto spôsobom na udržanie v podstate rovnomerných disperzií sa nazýva „stabilizácia“ suspenzií.
Nanešťastie, tradičné chlorfluoruhľovodíkové hnacie plyny sa teraz považujú za látky ochudobňujúce stratosférický ozón a v preto sú postupne vyraďované. To naopak viedlo k vývoju aerosólových prípravkov na pulmonámu aplikáciu liečiva používajúcich takzvané environmentálne priateľské hnacie plyny. Triedy hnacích plynov, pri ktorých sa uvažuje, že majú minimálny potenciál rozkladania ozónu v porovnaní s CFC, sú perfluorované látky (PFC) a hydrofluóralkány (HFA). Hoci vybrané látky v týchto triedach môžu účinne fungovať ako biokompatibilné hnacie plyny, mnohé z povrchovo aktívnych látok, ktoré boli účinné na stabilizovanie suspenzie liečiva v CFC, nie sú účinné v týchto nových hnacích systémoch. Pretože rozpustnosť povrchovo aktívnej látky v HFA klesá, difúzia povrchovo aktívnej látky na povrchu medzi časticou liečiva a HFA sa stáva krajne pomalá, čo vedie k slabému zvlhčeniu častíc liečiva a k strate stability suspenzie. Táto znížená rozpustnosť povrchovo aktívnych látok v HFA hnacích plynoch pravdepodobne spôsobuje zníženú účinnosť s ohľadom na včlenené bioaktívne činidlo.
Suspenzie liečiva v kvapalných fluórovaných chemikáliách, vrátane HFA, všeobecnejšie zahrnujú heterogénne systémy, ktoré obvykle pred použitím vyžadujú redispergovanie. Ďalej, pre také faktory, ako je napríklad pacientov súhlas, získanie relatívne homogénnej distribúcie farmaceutickej látky nie je vždy ľahké alebo úspešné. Okrem toho, doteraz známe prípravky obsahujúce mikronizované častice, môžu mať sklon k agregácii častíc, ktorá môže viesť k neadekvátnemu dodávaniu liečiva. Rast kryštálov suspenzií Ostwaldovým zretím môže tiež viesť k heterogenite veľkosti častíc a môže významne znížiť životnosť prípravku. Ďalší problém s konvenčnými disperziami obsahujúcimi mikronizované disperzanty je zhrubnutie častíc. Zhrubnutie môže prebiehať viacerými mechanizmami, ako napríklad flokuláciou, tavením, molekulovou difúziou a koalescenciou. Počas relatívne krátkeho času môžu tieto procesy zdrsniť prípravok do stavu, keď už nie sú použiteľné. Takto, hoci konvenčné systémy obsahujúce fluorochemické suspenzie pre MDI alebo kvapalinovú ventiláciu sú iste podstatným zlepšením oproti doteraz známym nefluorochemickým dávkovacím vehikulám, suspenzia liečiva môže byť zlepšená, čím sa získajú prípravky so zlepšenou stabilitou, ktoré tiež poskytujú účinnejšie a presnejšie dávkovanie na požadovanom mieste.
Podobne, konvenčné práškové prípravky určené na použitie v DPI často zlyhávajú pri poskytovaní presného reprodukovateľného dávkovania počas dlhého obdobia. Z tohto hľadiska, odborníci v tejto oblasti vedia, že konvenčné prášky (t. j. mikronizované) majú tendenciu k agregovaniu v dôsledku hydrofobických alebo elektrostatických interakcií medzi jemnými časticami. Tieto zmeny veľkosti častíc a vzrast kohéznych síl v priebehu času, vedú k poskytovaniu práškov, ktoré poskytujú po aktivácii zariadenia nepožadované pulmonáme distribučné profily. Konkrétnejšie, agregácia jemných častíc rozrušuje aerodynamické vlastnosti prášku, čím zabráni veľkým množstvám aerosólu liečiva dosiahnuť hlbšie dýchacie cesty v pľúcach, kde je najúčinnejší.
Aby sa prekonal nechcený vzrast kohéznych síl, doteraz známe prípravky typicky používajú veľké nosičové častice obsahujúce laktózu na zabránenie agregácii častíc liečiva. Takéto nosičové systémy umožňujú, že najmenej časť častíc liečiva sa voľne viaže na laktózový povrch a uvoľní sa pri inhalácii. Ale z veľkých laktózových častíc sa neuvoľnia podstatné množstvá liečiva a ukladajú sa v hrdle. Tieto nosičové systémy sú teda relatívne neúčinné vzhľadom na jemné časticové frakcie poskytované uvedením do DPI chodu. Ďalšie riešenie časticovej agregácie sa navrhuje vo WO 98/31346, kde sa častice, ktoré majú relatívne veľké geometrické priemery (t. j. výhodne väčšie, než 10 pm) používajú na zníženie množstva časticových interakcií, čím sa chráni sypkosť prášku. Ako pri doteraz známych nosičových systémoch, použitie veľkých častíc zjavne zníži celkovú povrchovú plochu práškového prípravku, čo vedie k zlepšeniu sypkosti a k jemnej časticovej frakcii. Nanešťastie použitie relatívne veľkých častíc môže spôsobiť obmedzenia dávkovania, keď sa používajú v štandardných DPI a poskytujú menej ako optimálne dávkovanie v dôsledku silne predĺženej doby rozpúšťania. Takto stále zostáva potreba štandardne veľkých častíc, ktoré odolávajú agregácii a chránia sypkosť a dispergovateľnosť výsledného prášku.
Podľa toho je cieľom tohto vynálezu poskytnúť práškový prostriedok, ktorý obsahuje perforované mikroštruktúry obsahujúce aktívne činidlo, pričom tieto mikroštruktúry obsahujú duté porézne mikrosféry.
Ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnúť práškové prostriedky obsahujúce perforované mikroštruktúry, ktoré obsahujú aktívne činidlo.
Ešte ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnutie práškových prostriedkov vykazujúcich relatívne nízke kohézne sily, ktoré sú kompatibilné na použitie v inhalátore na suché prášky.
Ešte ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnúť spôsob tvorby časticového prostriedku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním, pričom tieto prostriedky výhodne obsahujú prášky na nosné alebo pulmonáme podávanie, ktoré majú relatívne vysoko jemné časticové frakcie.
Ešte ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnúť spôsob tvorby prášku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním.
Tieto a iné ciele rieši vynález podľa opisu a nárokov v tomto dokumente. Na tento cieľ, spôsoby a s nimi spojené kompozície tohto vynálezu poskytujú, v širokom zmysle, zlepšenú aplikáciu činidiel na požadované miesto.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je práškový prostriedok, ktorý obsahuje množstvo perforovaných mikroštruktúr obsahujúcich aktívne činidlo, so stredným aerodynamickým priemerom menej ako 5 gm a sypnou hustotou menej ako 0,5 g/cm3, pričom keď sú suspendované v tekutom prostredí, objem suspenzného prostredia nahradeného perforovanými mikroštruktúrami zahrnuje menej ako 70 % priemerného časticového objemu určeného hranicami mikroštruktúry, akoby tieto boli tuhou látkou. Na rozdiel od doteraz známych práškov alebo disperzií na aplikáciu liečiva, tento vynález výhodne používa nové techniky na zníženie príťažlivých síl medzi časticami. Takéto opísané prášky vykazujú zlepšenú sypkosť a dispergovateľnosť, pretože opísané disperzie vykazujú zníženú degradáciu flokuláciou, sedimentáciou alebo zahusťovaním. Navyše, stabilizované prípravky podľa tohto vynálezu výhodne obsahujú suspenzné prostredie (napríklad fluórovanú chemikáliu), ktoré ďalej slúži na zníženie rýchlosti degradácie začleneného bioaktívneho činidla. Podľa toho sa disperzie alebo prášky podľa tohto vynálezu môžu používať v spojení s inhalátormi meranej dávky, inhalačnými atomizátormi suchých práškov, rozprašovačmi alebo instilačnými technikami kvapalných dávok (LDI), čím sa poskytne účinná aplikácia liečiva.
Vzhľadom na zvlášť výhodné uskutočnenia, duté a/alebo porézne perforované mikroštruktúry podstatne znižujú príťažlivé molekulové sily, ako napríklad van der Waalsové sily, ktoré prevládajú v doteraz známych práškových prípravkoch a disperziách. V tomto zmysle práškové kom pozície typicky majú relatívne nízke sypné hustoty, ktoré prispievajú k sypkosti prípravkov, pričom sa poskytujú charakteristiky požadované pre inhalačné terapie. Konkrétnejšie, použitie relatívne nízko hustotných perforovaných (alebo poréznych) mikroštruktúr alebo mikročastíc významne znižuje príťažlivé sily medzi časticami, čím sa znížia strihové sily a zvýši sa sypkosť výsledných práškov. Relatívne nízka hustota perforovaných mikroštruktúr tiež poskytuje lepšiu aerodynamickú účinnosť, keď sa používajú v inhalačnej terapii. Pri použití v disperziách poskytnú fyzikálne charakteristiky práškov tvorbu stabilných prípravkov. Navyše, pomocou výberu disperzných zložiek v zhode s opisom uvedeným v tomto dokumente, môžu byť interčasticové príťažlivé sily ďalej znížené, čím sa poskytnú prípravky, ktoré majú zlepšenú stabilitu.
Podľa toho, vybrané uskutočnenia tohto vynálezu poskytnú prášky, ktoré majú zvýšenú dispergovateľnosť zahrnujúce perforované mikroštruktúry, ktoré majú sypnú hustotu menej než asi 0,5 g/cm3, pričom tento prášok s perforovanou mikroštruktúrou obsahuje aktívne činidlo.
Vzhľadom na perforované mikroštruktúry, odborníci v tejto oblasti vedia, že tieto môžu byť tvorené akýmkoľvek biologicky kompatibilným materiálom, ktorý poskytuje požadované fyzikálne charakteristiky alebo morfológiu. V tomto zmysle, perforované mikroštruktúry budú výhodne obsahovať póry, voľný priestor, defekty alebo iné intersticiálne priestory, ktoré spôsobia zníženie príťažlivých síl pomocou minimalizovania povrchových interakcií a znížením strihových síl. Ďalej, pri týchto obmedzeniach, je možné vidieť, že sa môže používať akýkoľvek materiál alebo konfigurácia na tvorbu mikroštruktúrovej matrice. Pre vybrané materiály sa požaduje, aby mikroštruktúra začleňovala najmenej jednu povrchovo aktívnu látku. Výhodne bude povrchovo aktívna látka obsahovať fosfolipid alebo inú povrchovo aktívnu látku schválenú na pulmonáme použitie. Podobne je výhodné, ak mikroštruktúry obsahujú najmenej jedno aktívne činidlo, ktorým môže byť biologicky aktívne činidlo. Čo sa týka konfigurácie, zvlášť výhodné uskutočnenia vynálezu začleňujú duté mikrosféry sušené striekaním, ktoré majú relatívne tenké porézne steny definujúce veľký vnútorný voľný priestor, hoci sa tiež uvažujú iné voľný priestor obsahujúce alebo perforované štruktúry. Vo výhodných uskutočneniach budú perforované mikroštruktúry ďalej obsahovať biologicky aktívne činidlo.
Tento vynález obsahuje spôsob tvorby práškového prostriedku obsahujúceho perforované mikroštruktúry, ktorý vykazuje zlepšenú dispergovateľnosť. Z tohto hľadiska je zrejmé, že opísané perforované mikroštruktúry znížia príťažlivé molekulové sily, ako napríklad van der Waalsové sily, ktoré prevládajú v doteraz známych práškových prípravkoch. Teda na rozdiel od doteraz známych prípravkov obsahujúcich relatívne husté, tuhé častice alebo neporézne častice (napríklad mikronizované), práškové zmesi podľa tohto vynálezu vykazujú zvýšenú sypkosť a dispergovateľnosť v dôsledku nižších strihových síl. Čiastočne je toto zníženie kohéznych síl výsledkom nových spôsobov výroby použitých na poskytnutie požadovaných práškov.
Častice sa budú sušiť striekaním použitím komerčne dostupného zariadenia. Z tohto hľadiska zásobný roztok bude výhodne obsahovať nadúvacie činidlo, ktoré môže byť vybrané z fluórovaných látok a nefluórovaných olejov. Výhodne budú mať tieto fluórované látky teplotu varu vyššiu než asi 60 °C. V kontexte tohto vynálezu fluórované nadúvacie činidlo môže byť zachytené v perforovanej mikroštruktúre, čím sa ďalej zvyšuje dispergovateľnosť výsledného prášku alebo zlepšuje stabilita disperzií, v ktorých je včlenený. Ďalej sa môžu použiť nefluórované oleje, aby sa zvýšila rozpustnosť vybraných bioaktívnych činidiel (napríklad steroidov) v zásobnom roztoku, čo spôsobí zvýšené koncentrácie bioaktívnych činidiel v perforovanej mikroštruktúre. Sušenie striekaním bude zahrnovať nasledovné kroky:
- poskytnutie zásobného roztoku obsahujúceho fosfolipid a chlorid vápenatý;
- atomizovanie tohto zásobného roztoku, čím sa vyrobia dispergované kvapky;
- sušenie týchto kvapiek, čím sa vytvoria perforované mikroštruktúry obsahujúce fosfolipid a vápnik; pričom uvedené časticové mikroštruktúry majú sypnú hustotu menej ako 0,5 g/cm3. Postup ďalej zahrnuje odoberanie uvedených častíc.
Ako je uvedené, dispergovateľnosť perforovaných mikroštruktúrových práškov sa môže zvýšiť pomocou zmenšenia alebo minimalizovania van der Waalsových príťažlivých síl medzi zložkami perforovaných mikroštruktúr. Z tohto hľadiska tento vynález ďalej poskytuje spôsob tvorby prášku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním, ktorý zahrnuje kroky:
- poskytnutie zásobného roztoku obsahujúceho bioaktívnu látku, povrchovo aktívnu látku a 2 až 50 % obj. načúvacieho činidla vybraného zo skupiny zahrnujúcej fluorované zlúčeniny, nefluórované oleje, amóniové soli, alkoholy s teplotou varu nižšou ako 100 °C, uhľovodíky, chloroform, etylacetát, acetón, dusík, oxid uhličitý, gáfor a latex;
- atomizovanie uvedeného zásobného roztoku, čím sa vyrobia dispergované kvapky; a
- sušenie týchto kvapiek, čím sa vytvoria perforované mikroštruktúry obsahujúce bioaktívne činidlo a povrchovo aktívnu látku. Ďalší krok ďalej zahrnuje odoberanie uvedených perforovaných mikroštruktúr. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach bude perforovaná mikroštruktúra obsahovať duté porézne mikrosféry.
Nadúvacie činidlo môže byť dispergované v nosiči použitím techniky známej v tomto odbore na výrobu homogénnych disperzií, ako sú napríklad pôsobenie ultrazvukom, mechanické zmiešavanie alebo vysokotlaková homogenizácia. Iné spôsoby uvažované na dispergovanie načúvacích činičiel v zásobnom roztoku zahrnujú spoločné zmiešavanie čvoch kvapalín preč atomizáciou, ako je opísané pre techniky čvojitého rozprašovania. Je samozrejme, že atomizér sa môže prispôsobiť tak, aby sa optimalizovali požačované časticové charakteristiky, ako napríklač veľkosti častíc. V špeciálnych prípačoch sa môžu použiť čvojité kvapalinové trysky. V ďalšom uskutočnení môže byť nadúvacie činidlo dispergované pomocou zavedenia činidla do roztoku za zvýšených tlakov, ako napríklad v prípade plynného dusíka alebo oxidu uhličitého.
Inhalačné zariadenie môže obsahovať atomizér, rozprašovač, inhalátor na suchý prášok, inhalátor meranej dávky alebo rozprašovač. Navyše, zásobníkom môže byť kontajner jednotkovej dávky alebo celkový zásobník.
V iných uskutočneniach môžu byť perforované mikroštruktúrové prášky dispergované v príslušnom suspenznom prostredí, čím sa poskytnú stabilizované disperzie na aplikáciu vybraného činidla. Takéto disperzie sú zvlášť užitočné v inhalátoroch meranej dávky a rozprašovačoch. Z tohto hľadiska, zvlášť výhodné suspenzné prostredia obsahujú fluorochemikálie (napríklad perfluórované uhľovodíky alebo fluorované uhľovodíky), ktoré sú kvapalné pri laboratórnej teplote. Ako je diskutované vyššie, jc dobre známe, že mnohé fluorované chemikálie majú preverenú históriu bezpečnosti a biologickej kompatibility v pľúcach. Ďalej, na rozdiel od vodných roztokov, fluorochemikálie nevplývajú negatívne na výmenu plynov. Navyše, vzhľadom na ich unikátne charakteristiky zvlhčovania, môžu fluorované chemikálie byť schopné poskytnúť dispergované častice hlbšie do pľúc, čím sa zlepší systemická aplikácia. Nakoniec, mnohé fluorované chemikálie sú tiež bakteriostatické, čím sa zníži možnosť mikrobiálneho rastu v kompatibilných prípravkoch.
Pri podávaní vo forme suchého prášku alebo stabilizovanej disperzie tento vynález poskytuje účinnú aplikáciu bioaktívnych činidiel. V tomto dokumente sa pojem „bioaktívne činidlo“ používa na označenie látky, ktorá sa používa v spojení s aplikáciou, ktorá má terapeutickú alebo diagnostickú povahu, ako napríklad metódy diagnózy prítomnosti alebo neprítomnosti choroby pacienta a/alebo spôsoby liečenia choroby pacienta. Čo sa týka kompatibilných bioaktívnych činidiel, odborníci v tejto oblasti si všimnú, že v stabilizovaných disperziách tohto vynálezu môže byť začlenené akékoľvek terapeutické alebo diagnostické činidlo. Napríklad môže byť bioaktívne činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z antialergetík, bronchodilátorov, činidiel na zúženie priedušiek, pulmonámych pľúcnych povrchovo aktívnych látok, analgetík, antibiotík, leukotriénových inhibítorov alebo antagonistických látok, anticholínergik, inhibítorov žírnych buniek, antihistamínov, protizápalových látok, antineoplastických činidiel, anestetík, anti-tuberkulóznych činidiel, zobrazovacích činidiel, kardiovaskulárnych činidiel, enzýmov, steroidov, genetického materiálu, vírusových vektorov, činidiel na znecitlivenie, proteínov, peptidov a ich kombinácií. Vo výhodných uskutočneniach bioaktívne činidlá obsahujú látky, ktoré a majú podávať systemický (t. j. do systemického obehu pacienta), ako napríklad peptidy, proteíny alebo polynukleotidy. Ako bude opísané podrobnejšie nižšie, bioaktívne činidlo môže byť zapracované, vmiešané, potiahnuté na povrchu alebo iným spôsobom spojené s perforovanou mikroštruktúrou.
Podľa toho tento vynález poskytuje spôsoby pulmonárnej aplikácie jedného alebo viacerých bioaktívnych činidiel, ktoré zahrnujú kroky:
- poskytnutie prášku obsahujúceho množstvo perforovaných mikroštruktúr, ktorý má sypnú hustotu menej než asi 0,5 g/cm3, pričom tieto perforované mikroštruktúrové prášky obsahujú bioaktívne činidlo;
- aerosolizovanie tohto perforovaného mikroštruktúrového prášku, čím sa poskytne aerosolizované liečivo; a
- podávanie terapeuticky účinného množstva tohto aerosolizovaného liečiva najmenej do časti nosových alebo pulmonmych ciest pacienta, ktorý to potrebuje.
V tomto dokumente sa pojem „aerosolizovaný“ bude znamenať plynovú suspenziu jemných tuhých alebo kvapalných častíc, ak to nie je iným spôsobom určené pomocou kontextových obmedzení. Teda aerosól alebo aerosolizované liečivo môže byť generované, napríklad pomocou inhalátora na takýto prášok, inhalátora meranej dávky, atomizéra alebo rozprašovača.
Z hľadiska opísaných práškov, vybrané činidlo alebo bioaktívne činidlo, alebo činidlá, sa môžu používať ako samotné štruktúrne zložky perforovaných mikroštruktúr. Naopak, perforované mikroštruktúry môžu obsahovať jednu alebo viaceré zložky (t. j. štrukturálne materiály, povrchovo aktívne látky, vehikulá, atď.) okrem včleneného činidla. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach budú suspendované perforované mikroštruktúry obsahovať relatívne vysoké koncentrácie povrchovo aktívnej látky (väčšie než asi 10 % hmotnostných) spolu s včleneným bioaktívnym činidlom (činidlami). Nakoniec možno vidieť, že časticová alebo perforovaná mikroštruktúra môže byť potiahnutá, spriahnutá alebo iným spôsobom spojená s činidlom alebo bioaktívnym činidlom neintegrálnym spôsobom. Nech sa použije akákoľvek konfigurácia, možno vidieť, že sa akékoľvek spojené biologicky aktívne činidlo môže používať vo svojej prírodnej forme, alebo ako jedna alebo viaceré soli známe v tomto odbore.
Kým prášky alebo stabilizované disperzie podľa tohto vynálezu sú zvlášť vhodné na pulmonáme podávanie bioaktívnych činidiel, môžu sa tiež používať na lokálne alebo systemické podávanie látok na akékoľvek miesto tela. Podľa toho, treba zdôrazniť, že vo výhodných uskutočneniach sa prípravky môžu podávať použitím mnohých rôznych spôsobov vrátane, ale bez obmedzenia na ne, do gastrointestinálneho traktu, respiračného traktu, topikálne, intramuskulárne, intraperitoneálne, nosom, vaginálne, rektálne, do ucha, orálne alebo do oka.
Ďalšie predmety, rysy a výhody tohto vynálezu budú zjavné odborníkom v tejto oblasti so zreteľom na nasledujúci podrobný opis výhodných uskutočnení.
Hoci sa tento vynález môže uskutočniť v mnohých rôznych formách, v tomto dokumente sú opísané jeho špecifické ilustračné uskutočnenia, ktoré ukazujú princípy vynálezu. Treba zdôrazniť, že tento vynález nie je obmedzený na špecifické uskutočnenia, ktoré ho ilustrujú.
Ako je uvedené, tento vynález poskytuje spôsoby, systémy a zmesi, ktoré obsahujú perforované mikroštruktúry, ktoré sa vo výhodných uskutočneniach môžu výhodne používať na aplikáciu bioaktívnych činidiel. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach sa opísané perforované mikroštruktúrové prášky môžu používať v suchom stave (napríklad ako v DPI) alebo vo forme stabilizovanej disperzie (napríklad ako v MDI, LDI alebo v rozprašovačovom prípravku) na aplikáciu bioaktívnych činidiel do nosových alebo pulmonámych dýchacích ciest pacienta. Možno vidieť, že perforované mikroštruktúry opísané v tomto dokumente obsahujú štrukturálnu matricu, ktorá vykazuje, definuje alebo obsahuje voľný priestor, póry, defekty, dutiny, priestory, intersticiálne priestory, štrbiny, perforácie alebo dierky. Absolútny tvar (na rozdiel od morfológie) perforovanej mikroštruktúry nie je všeobecne kritický a akákoľvek celková konfigurácia, ktorá poskytuje požadované charakteristiky sa uvažuje ako súčasť v rámci tohto vynálezu. Podľa toho, výhodné uskutočnenia môžu obsahovať približne mikrosférické tvary. Kompatibilné sú však tiež stlačené, deformované alebo polámané častice. V tejto súvislosti možno ďalej vidieť, že zvlášť výhodné uskutočnenia vynálezu obsahujú striekaním sušené duté, porézne mikrosféry. V akomkoľvek prípade, opísané prášky perforovaných mikroštruktúr poskytnú viaceré výhody vrátane, ale bez obmedzenia na ne, vzrastu stability suspenzie, zlepšenej dispergovateľnosti, výborných charakteristík vzorkovania, eliminácie nosičových častíc a zlepšenej aerodynamiky.
Odborníci v tejto oblasti uvidia, že mnohé z týchto aspektov majú konkrétne použitie na aplikáciu ako suché inhalátorové prášky. Na rozdiel od doteraz známych prípravkov, tento vynález poskytne unikátne spôsoby a zloženia na zníženie kohéznych síl medzí suchými časticami, čím sa minimalizuje agregácia častíc, čo môže viesť k zlepšenej účinnosti pri aplikácii. Teda opísané prípravky poskytnú vysoko sypké suché prášky, ktoré môžu byť účinne aerosolizované, rovnomerne aplikované a penetrujú hlboko do pľúc alebo nosových ciest. Navyše perforované mikroštruktúry podľa tohto vynálezu spôsobujú pri podávaní prekvapivo nízku depozíciu v hrdle.
Vo výhodných uskutočneniach majú perforované mikroštruktúrové prášky relatívne nízku sypnú hustotu, čo umožňuje prášky poskytujúce zlepšené vzorkovacie vlastnosti oproti prípravkom známym v tomto odbore. V súčasnosti, ako je vysvetlené, mnohé komerčné suché práškové prípravky obsahujú veľké laktózové častice, ktoré majú mikronizované liečivá agregované na svojom povrchu. Pre tieto doteraz známe prípravky slúžia laktózové častice ako nosiče pre aktívne činidlo a ako objemové činidlo, čím sa poskytnú prostriedky na čiastočné riadenie dávky jemných častíc aplikovanej zo zariadenia. Okrem toho laktózové častice poskytnú prostriedky na kapacitu komerčného plnenia suchých častíc do kontajnerov jednotkovej dávky pomocou prídavku hmotnosti a objemu k dávkovacej forme.
Ako kontrast tento vynález používa spôsoby a zloženia, ktoré poskytujú práškové prípravky, ktoré majú mimoriadne nízku sypnú hustotu, čím sa zmenší minimálna plniaca hmotnosť, ktorá je komerčne prijateľná na použitie v inhalačných zariadeniach na suchý prášok. Väčšina kontajnerov jednotkovej dávky skonštruovaných pre DPI sa teda plní použitím techniky stáleho objemu alebo gravimetrickou technikou. Oproti doteraz známym prípravkom tento vynález poskytuje prášky, kde aktívne alebo bioaktívne činidlo a iniciátory alebo objemové činidlá vytvárajú celé inhalované častice. Zmesi podľa tohto vynálezu typicky poskytujú prášky so sypnou hustotou menej než 0,5 g/cm3 alebo 0,3 g/cm3, výhodne menej ako 0,1 g/cm3 a najvýhodnejšie menej než 0,05 g/cm3. Pomocou poskytnutia častíc s veľmi nízkou sypnou hustotou sa znižuje minimálna hmotnosť prášku, ktorá môže byť plnená do kontajnera jednotkovej dávky, čo eliminuje potrebu nosičových častíc. Teda relatívne nízka hustota práškov podľa tohto vynálezu poskytuje reprodukovateľné podávania relatívne nízkej dávky farmaceutickej látky. Navyše, eliminácia nosičových častíc bude silne minimalizovať depozíciu v hrdle a efekt dávenia, pretože veľké laktózové častice budú vplývať na hrdlo a horné dýchacie cesty v dôsledku ich veľkosti.
V zhode so zisteniami v tomto dokumente perforované mikroštruktúry budú výhodne poskytované v „suchom“ stave. Teda mikročastice budú mať obsah vlhkosti, ktorý umožňuje, že prášok zostáva chemicky a fyzikálne stabilný počas uskladnenia pri teplote okolia a je ľahko dispergovateľný. Obsah vlhkosti mikročastíc je teda typicky menej než 6 % hmotnostných a výhodne menej ako 3 % hmotnostné.
V niektorých prípadoch obsah vlhkosti bude menej ako 1 % hmotnostné. Samozrejme možno vidieť, že obsah vlhkosti je najmenej čiastočne určený prípravkom a je riadený pomocou použitých podmienok spracovania, napríklad vstupnej teploty, koncentrácie zásobnej látky, rýchlosti čerpania a typu nadúvacieho činidla, koncentrácie a post-sušenia.
Vzhľadom na zloženie štrukturálnej matrice definujúcej perforované mikroštruktúry, tieto môžu byť tvorené akýmkoľvek materiálom, ktorý má fyzikálne a chemické charakteristiky, ktoré sú kompatibilné so začlenenými aktívnymi činidlami. Hoci sa na vytvorenie častíc môže používať široký rozsah materiálov, vo zvlášť výhodných farmaceutických uskutočneniach sú štrukturálne matrice spojené s povrchovo aktívnymi látkami alebo ich obsahujú, ako napríklad fosfolipidy alebo fluórované povrchovo aktívne látky. Hoci sa to nepožaduje, včlenenie kompatibilnej povrchovo aktívnej látky môže zlepšiť sypkosť prášku, zvyšuje účinnosť aerosólu, zlepšuje stabilitu disperzie a uľahčuje prípravu suspenzie. Možno vidieť, že v tomto dokumente pojem „štrukturálna matrica“ alebo „mikroštruktúrová matrica“ sú ekvivalentné a považujú sa za pojmy znamenajúce akýkoľvek tuhý materiál tvoriaci perforované mikroštruktúry, ktoré definujú voľné priestory, štrbiny, dutiny, defekty, póry, otvory, trhliny, atď., ktoré poskytnú požadované charakteristiky. Vo výhodných uskutočneniach perforované mikroštruktúry definované pomocou štruktu rálncj matrice obsahujú striekaním sušené duté porézne mikrosféry včleňujúce najmenej jednu povrchovo aktívnu látku. Možno si ďalej všimnúť, že pomocou zmeny matricových zložiek, sa môže nastaviť hustota štrukturálnej matrice. Nakoniec, ako bude diskutované podrobnejšie, perforované mikroštruktúry výhodne obsahujú najmenej jedno aktívne alebo biologicky aktívne činidlo.
Ako je naznačené, perforované mikroštruktúry podľa tohto vynálezu môžu voliteľne byť spojené s jednou alebo viacerými povrchovo aktívnymi látkami, alebo môžu obsahovať jednu alebo viaceré povrchovo aktívne látky. Navyše, miešateľné povrchovo aktívne látky môžu voliteľne byť kombinované v prípade, kde mikročastice sú pripravené v suspenznom prostredí kvapalnej fázy. Odborníci v tejto oblasti si môžu všimnúť, že použitie povrchovo aktívnych látok, hoci nie sú potrebné na používanie tohto vynálezu, môže ďalej zvýšiť stabilitu disperzie, sypkosť prášku, zjednodušiť postupy prípravy alebo zvýšiť účinnosť aplikácie. Samozrejme kombinácie povrchovo aktívnych látok vrátane použitia jednej alebo viacerých v kvapalnej fáze a jednej alebo viacerých spojených s perforovanou mikroštruktúrou sa považujú ako súčasť rozsahu vynálezu. Ako „spojené alebo obsahujúce“ sa mieni, že štrukturálne matrice alebo perforované mikroštruktúry môžu začleňovať, adsorbovať, absorbovať, byť pokryté alebo byť vytvorené pomocou povrchovo aktívnej látky.
V širokom zmysle, povrchovo aktívne látky vhodné na použitie v tomto vynáleze zahrnujú akékoľvek látky alebo zmesi, ktoré pomáhajú pri tvorbe perforovaných mikročastíc alebo poskytujú zvýšenú stabilitu suspenzie, zlepšenú dispergovateľnosť prášku alebo zníženú agregáciu častíc. Povrchovo aktívna látka môže obsahovať jedinú látku alebo nejakú kombináciu látok, ako napríklad v prípade ko-povrchovo aktívnych látok. Zvlášť výhodné povrchovo aktívne látky sú nefluórované povrchovo aktívne látky a látky vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nasýtených a nenasýtených lipidov, neiónových detergentov, neiónových blokových kopolymérov, iónových povrchovo aktívnych látok a ich kombinácií. V tých uskutočneniach, ktoré obsahujú stabilizované disperzie, budú takéto nefluórované povrchovo aktívne látky výhodne relatívne nerozpustné v suspenznom prostredí. Treba zdôrazniť, že okrem uvedených povrchovo aktívnych látok, vhodné íluórované povrchovo aktívne látky sú kompatibilné so zisteniami uvedenými v tomto dokumente a môžu sa používať na poskytnutie požadovaných prípravkov.
Lipidy vrátane fosfolipidov, aj z prírodných, aj zo syntetických zdrojov, sú zvlášť kompatibilné s týmto vynálezom a môžu sa používať v rôznych koncentráciách, čím sa tvorí štrukturálna matrica. Všeobecne kompatibilné lipidy zahrnujú tie látky, ktoré majú prechod gélu na kvapalnú kryštalickú fázu vyššie než asi 40 °C. Výhodnými včlenenými lipidmi sú nasýtené lipidy s relatívne dlhými reťazcami (t. j. C|g-C22) a výhodnejšie obsahujú fosfolipidy. Príklady fosfolipidov užitočných v opísaných stabilizovaných prípravkoch zahrnujú, dipalmitoylfosfatidylcholín, disteroylfosfatidylcholín, diarachidoylfosfatidylcholín, dibehenoylfosfatidylcholín, fosfatidylcholíny s krátkym reťazcom, nasýtené fosfatidyletanolamíny s dlhým reťazcom, nasýtené fosfatidylseríny s dlhým reťazcom, nasýtené fosfatidylglyceroly s dlhým reťazcom, nasýtené fosfatidylinozitoly s dlhým reťazcom, glykolipidy, gangliozid GM1, sfingomyelín, kyselina fosfatidová, kardiolipín; lipidy nesúce polyméme reťazce, ako napríklad polyetylénglykol, chitín, kyselina hyalurónová alebo polyvinylpyrolidón; lipidy nesúce sulfónované mono-, di- a polysacharidy; mastné kyseliny, ako napríklad kyselina palmitová, kyselina stearová a ky selina olejová; cholesterol, cholesterolové estery a cholcstcrol-hemijantaran. Vďaka ich vynikajúcim biologickým kompatibilitným charakteristikám, fosfolipidy a kombinácie fosfolipidov a poloxamerov sú zvlášť vhodné na použitie vo farmaceutických uskutočneniach opísaných v tomto dokumente.
Kompatibilné neiónové detergenty zahrnujú: sorbitanové estery, vrátane sorbitan-trioleátu (Span® 85). sorbitanseskvioleátu, sorbitan-monooleátu, sorbitan-monolaurátu, polyoxyetylén (20) sorbitan-monolaurátu a polyoxyetylén (20) sorbitan monooleátu, oleyl-polyoxyetylén (2) éteru, stearyl-polyoxyetylén (2) éteru, lauryl-polyoxyetylén (4) éteru, glycerolových esterov a sacharózových esterov. Ďalšie vhodné neiónové detergenty môžu byť ľahko identifikované použitím publikácie McCutcheon's Emulsifiers and Detergents (McPublishing Co., Glen Rock, New Jersey), ktorá je začlenená v tomto dokumente ako celok. Výhodné blokové kopolyméry zahrnujú dvojblokové a triblokové kopolyméry polyoxyetylénu a polyoxypropylénu, vrátane poloxaméru 188 (Pluronic® F-68), poloxaméru 407 (Pluronic® F-l27) a poloxaméru 338. Môžu sa tiež použiť iónové povrchovo aktívne látky, ako napríklad sulfojantaran sodný a mydlá mastných kyselín. Vo výhodných uskutočneniach mikroštruktúry môžu obsahovať kyselinu olejovú alebo jej alkalické soli.
Okrem uvedených povrchovo aktívnych látok sú katiónové povrchovo aktívne látky alebo lipidy výhodné zvlášť v prípade aplikácie buď RNA alebo DNA. Príklady vhodných katiónových lipidov zahrnujú:
DOTMA, N-[l -(2,3-dioleyl-oxy)propyl]-N,N,N-trimetylamóniumchlorid;
DOTAP, l,2-dioleyloxy-3-(trimetylamino)propán; a DOTB, 1,2-dioleyl-3-(4'-trimetylamino)butanoyl-sn-glycerol. Tiež sa uvažujú polykatiónové aminokyseliny, ako napríklad polylyzín a polyarginín.
Okrem týchto povrchovo aktívnych látok vymenovaných skôr si ďalej možno všimnúť, že sa v spojení s týmto vynálezom môže voliteľne používať široký rozsah povrchovo aktívnych látok. Navyše, optimálna povrchovo aktívna látka alebo ich kombinácia pre danú aplikáciu sa môže ľahko určiť pomocou empirických štúdií, ktoré nevyžadujú nadmerné experimentovanie. Nakoniec, ako je diskutované podrobnejšie, povrchovo aktívne látky obsahujúce štrukturálne matrice môže tiež byť užitočné pri tvorbe prekurzorov emulzií olej-vo-vode (t. j. zásobného roztoku na sušenie striekaním) používaných počas spracovania, ktoré vytvorí perforované mikroštruktúry.
Na rozdiel od doterajších prípravkov sa prekvapivo zistilo, že včlenenie relatívne vysokých hladín povrchovo aktívnych látok (napríklad fosfolipidov) sa môže používať na zlepšenie dispergovateľnosti prášku, zvyšuje stabilitu suspenzie a znižuje agregáciu prášku opísaných prihlášok. Teda na základe hmotnosti, štrukturálne matrice perforovaných mikroštruktúr môžu obsahovať relatívne vysoké hladiny povrchovo aktívnej látky. Z tohto hľadiska budú perforované mikroštruktúry výhodne obsahovať viac než asi 1 % hmotnostné, 5 % hmotnostných, 10 % hmotnostných, 15 % hmotnostných, 18 % hmotnostných alebo až 20 % hmotnostných povrchovo aktívnej látky. Výhodnejšie budú perforované mikroštruktúry obsahovať viac než asi 25 % hmotnostných, 30 % hmotnostných, 35 % hmotnostných, 40 % hmotnostných, 45 % hmotnostných alebo 50 % hmotnostných povrchovo aktívnej látky. Ešte iné príklady uskutočnení budú obsahovať perforované mikroštruktúry, kde povrchovo aktívna látka alebo povrchovo aktívne látky sú prítomné v množstve viac než asi 55 % hmotnostných, 60 % hmotnostných, 65 % hmotnostných, 70 % hmotnost ných, 75 % hmotnostných, 80 % hmotnostných, 85 % hmotnostných, 90 % hmotnostných alebo až 95 % hmotnostných. Vo vybraných uskutočneniach budú perforované mikroštruktúry obsahovať v podstate 100 % hmotnostných povrchovo aktívnej látky, ako napríklad fosfolipidu. Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že v takýchto prípadoch doplnok štrukturálnej matrice (kde je to použiteľné) bude pravdepodobne obsahovať bioaktívne činidlo alebo vehikulá a aditíva bez povrchovej aktivity.
Hoci sa takéto hladiny povrchovo aktívnej látky výhodne používajú v perforovaných mikroštruktúrach, môžu sa používať na to, aby poskytli stabilizované systémy obsahujúce relatívne neporézne, alebo v podstate tuhé častice. Teda, kým výhodné uskutočnenia budú obsahovať perforované mikroštruktúry spojené s vysokými hladinami povrchovo aktívnej látky, prijateľné mikrosféry sa môžu vytvoriť použitím relatívne nízko poréznych častíc rovnakej koncentrácie povrchovo aktívnej látky (t. j. viac než asi 20 % hmotnostných). V tomto zmysle takéto vysoko povrchovo aktívne uskutočnenia sú zvlášť považované za uskutočnenia v rámci tohto vynálezu.
V iných výhodných uskutočneniach vynálezu štrukturálna matrica definujúca perforovanú mikroštruktúru voliteľne obsahuje syntetické alebo prírodné polyméry alebo ich kombinácie. V tomto zmysle, užitočné polyméry zahrnujú polylaktidy, polylaktid-glykolidy, cyklodextríny, polyakryláty, metylcelulózu, karboxymetylcelulózu, polyvinylalkoholy, polyanhydridy, polylaktámy, polyvinylpyrolidóny, polysacharidy (dextrány, škroby, chitín, chitosan, atď.), kyselinu hyalurónovú, proteíny, (albumín, kolagén, želatína, atď.). Príklady polymémych živíc, ktoré by boli užitočné na prípravu perforovaných mikročastíc zahrnujú: styrénbutadién, styrén-izoprén, styrén-akrylonitril, etylén-vinylacetát, etylén-akrylát, kyselina etylén-akrylová, etylén-metylakrylát, etylén-etylakrylát, vinyl-metylmetakrylát, akrylová kyselina-metyl metakrylát a vinylchloride-vinylacetát. Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že pomocou výberu vhodných polymérov, účinnosť aplikácie perforovaných mikročastíc a/alebo stabilita disperzií môže byť prispôsobená tak, že sa optimalizuje účinnosť aktívneho alebo bioaktívneho činidla.
Okrem uvedených polymémych materiálov a povrchovo aktívnych látok, môže byť žiaduce pridať iné vehikulá do prípravku mikrosfér na zlepšenie časticovej tuhosti, výťažku produkcie, účinnosti aplikácie a depozície, životnosti a akceptácie pacientom. Takéto voliteľné vehikulá zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené: farbiace činidlá, chuť maskujúce činidlá, pufre, hygroskopické činidlá, antioxidanty a chemické stabilizátory. Ďalej sa môžu do časticovej matrice začleniť alebo pridať rôzne vehikulá na poskytnutie štruktúry a na tvorbu perforovaných mikroštruktúr (t. j. mikrosféry, ako napríklad latexové častice). V tomto zmysle možno vidieť, že spevňujúce zložky sa môžu odstrániť použitím techniky po-produkcii, ako napríklad selektívna rozpúšťadlová extrakcia.
Iné spevňujúce vehikulá môžu zahrnovať, ale nie sú na ne obmedzené, cukry vrátane monosacharidov, disacharidov a polysacharidov. Napríklad monosacharidy, ako dextróza (bezvodá a monohydrát), galaktóza, manitol, D-manóza, sorbitol, sorbóza a podobne; disacharidy, ako napríklad laktóza, maltóza, sacharóza, trehalóza a podobne; trisacharidy, ako napríklad rafinóza a podobne; a iné cukry, ako napríklad škroby (hydroxyetylškrob), cyklodextríny a maltodextríny. Aminokyseliny sú tiež vhodnými vehikulami, pričom glycín je výhodný. Zmesi cukrov a aminokyselín sa ďalej považujú za včlenené v rámci tohto vynálezu. Uvažuje sa tiež včlenenie tak anorganickej soli (napríklad chloridu sodného, chloridu vápenatého, atď.), ako aj organickej soli (napríklad citran sodný, askorban sodný, glukonát horečnatý, glukonát sodný, trometamín hydrochlorid, atď.) a pufre. Uvažuje sa tiež včlenenie solí a organických tuhých látok, ako tiapríklad uhličitan amónny, octan amónny, chlorid amónny alebo gáfor.
Ešte iné výhodné uskutočnenia zahrnujú perforované mikroštruktúry, ktoré môžu obsahovať, alebo môže byť s nimi pokryté, nabité látky, ktoré predlžujú čas pobytu v bode kontaktu alebo zlepšujú penetráciu cez sliznicu. Napríklad je známe, že aniónové nabité látky podporujú adhéziu na sliznicu, kým katiónové nabité látky sa môžu používať na spojenie tvorené mikročasticami s negatívne nabitými bioaktívnymi činidlami, ako napríklad genetickým materiálom. Náboje môžu byť dodané prostredníctvom asociácie alebo včlenenia polyaniónových alebo polykatiónových materiálov, ako napríklad kyseliny polyakrylovej, polylyzínu, kyseliny polymliečnej a chitosanu.
Okrem zložiek alebo namiesto zložiek, diskutovaných skôr, perforované mikroštruktúry budú výhodne obsahovať najmenej jedno aktívne alebo bioaktívne činidlo. V tomto dokumente pojem „aktívne činidlo“ jednoducho označuje látku, ktorá umožňuje, že perforované mikroštruktúry vykonávajú požadovanú funkciu. Ďalej, pojem „aktívne činidlo“ zahrnuje pojem „bioaktívne činidlo“, ak to nie je iným spôsobom určené pomocou kontextových väzieb. Teda pojem „bioaktívne činidlo“ sa používa tak, že zahrnuje akékoľvek látky, ktoré sa používajú v spojení s diagnózou alebo liečením choroby, stavu alebo fyziologickej abnormality pacienta. Zvlášť výhodné biologicky aktívne činidlá na použitie v zhode s týmto vynálezom zahrnujú antialergické činidlá, peptidy a proteíny, pulmonáme pľúcne povrchovo aktívne látky, bronchodilatátory a protizápalové steroidy na použitie v liečení respiračných porúch, ako napríklad astma, pomocou inhalačnej terapie. Výhodné aktívne činidlá na použitie v zhode s týmto vynálezom zahrnujú pigmenty, farbivá, atramenty, farby, detergenty, potravinárske sladidlá, korenie, adsorbenty, absorbenty, katalyzátory, nukleačné činidlá, zahusťujúce činidlá, polyméry, živice, izolačné látky, plnivá, hnojivá, fytohormóny, hmyzie feromóny, repelenty hmyzu, repelenty domácich zvierat, antivegetatívnych činidiel, pesticídov, fungicídov, dezinfekčných činidiel, parfumy, deodoranty a ich kombinácie.
Možno vidieť, že perforované mikroštruktúry podľa tohto vynálezu môžu exkluzívne obsahovať jednu alebo viaceré aktívne alebo bioaktívne činidlá (t. j. 100 % hmotnostných). Ale vo vybraných uskutočneniach perforované mikroštruktúry môžu začleňovať oveľa menej bioaktívneho činidla v závislosti od jeho aktivity. Podľa toho, pre vysoko aktívne materiály môžu perforované mikroštruktúry začleňovať len 0,001 % hmotnostného, hoci koncentrácie väčšie než asi 0,1 % hmotnostného sú výhodné. Ďalšie uskutočnenia vynálezu môžu obsahovať viac než asi 5 % hmotnostných, 10 % hmotnostných, 15 % hmotnostných, 20 % hmotnostných, 25 % hmotnostných, 30 % hmotnostných alebo aj 40 % hmotnostných aktívneho alebo bioaktívneho činidla. Ešte výhodnejšie perforované mikroštruktúry môžu obsahovať viac než asi 50 % hmotnostných, 60 % hmotnostných, 70 % hmotnostných, 75 % hmotnostných, 80 % hmotnostných alebo aj 90 % hmotnostných aktívneho alebo bioaktívneho činidla. Presné množstvo aktívneho alebo bioaktívneho činidla začleneného v perforovaných mikroštruktúrach podľa tohto vynálezu závisí od vybraného činidla, vyžadovanej dávky a formy činidla v aktuálne použitého na včlenenie do zmesi. Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že takéto určenia môžu byť urobené použitím dobre známej farmakologickej techniky v kombinácii so ziste
SK 285068 Β6 niami tohto vynálezu.
Vzhľadom na farmaceutické prípravky akékoľvek bioaktívne činidlo, ktoré môže byť pripravené v opísaných perforovaných mikroštruktúrach, sa výslovne považuje za súčasť v rozsahu tohto vynálezu. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach sa vybrané biologicky aktívne činidlo môže podávať vo forme aerosolizovaného liečiva. Podľa toho, zvlášť kompatibilné bioaktívne činidlá obsahujú akékoľvek liečivá, ktoré môžu byť pripravené ako sypké suché prášky, alebo, ktoré sú relatívne nerozpustné vo vybranom disperznom prostredí. Okrem toho je výhodné, že pripravené činidlá sú určené na pulmonáme alebo nosové pohltenie vo fyziologicky účinných množstvách. Kompatibilné bioaktívne činidlá obsahujú hydrofilné a lipofilné respiračné činidlá, pulmonáme povrchovo aktívne látky, bronchodilatátory, antibiotiká, antivírusové činidlá, protizápalové činidlá, steroidy, antihistaminiká, leukotriénové inhibítory alebo antagonistické látky, anticholínergiká, antineoplastické činidlá, anestetiká, enzýmy, kardiovaskulárne činidlá, genetický materiál vrátane DNA a RNA, vírusové vektory, imunoaktívne činidlá, zobrazovacie činidlá, vakcíny, imunosupresívne činidlá, peptidy, proteíny a ich kombinácie. Zvlášť výhodné bioaktívne činidlá na inhalačnú terapiu obsahujú inhibítory žírnych buniek (antialergiká), bronchodilatátory a protizápalové steroidy, také ako napríklad cromoglykát (napríklad sodná soľ) a albuterol (napríklad síranová soľ).
Konkrétnejšie, príklady liečiv alebo bioaktívnych činidiel môžu byť vybrané napríklad z analgetík, napríklad kodeín, dihydromorfín, ergotamín, fentanyl alebo morfin; anginálnych prípravkov, napríklad diltiazem; inhibítory žírnych buniek, napríklad cromolyn sodný; antiinfekčných činidiel, napríklad cefalosporíny, makrolidy, chinolíny, penicilíny, streptomycín, sulfónamidy, tetracyklíny a pentamidín; antihistaminy, napríklad metapyrilén; protizápalových činidiel, napríklad flutikason-propionát, beclometazóndipropionát, flunisolid, budesonid, tripedan, kortizón, prednizón, prednizilón, dexametazón, betametazón, alebo triamcinolón-acetonid; antitusív, napríklad noskapín; bronchodilatátory, napríklad efedrín, adrenalín, fenoterol, formoterol, izoprenalín, metaproterenol, salbutamol, albuterol, salmeterol, terbutalín; diuretík, napríklad amilorid; anticholínergík, napríklad ipatropium, atropin alebo oxitropium; pľúcnych povrchovo aktívnych látok napríklad Surtaxin, Exosurf, Survanta; xantínov, napríklad aminofylín, teofylín, kofeín; terapeutických proteínov a peptidov, napríklad DNA-áza, inzulín, glukagón, LHRH, nafarelín, gozerelín, leuprolid, interferón, rhu IL-1 receptor, faktory aktivácie makrofágov, ako napríklad lymfokíny a muramyldipeptidy, opioid-peptidy a neuropeptidy, ako napríklad enkafalíny, endofmy, inhibítory renínu, cholecystokíny, DNA-áza, rastové hormóny, leukotriénové inhibítory a podobne. Okrem toho, bioaktívne činidlá, ktoré obsahujú RNA alebo DNA sekvenciu, zvlášť tie, ktoré sú užitočné pri génovej terapii, genetickej vakcinácii, genetickej tolerizácii alebo znecitlivujúcich aplikáciách, môžu byť začlenené v opísaných disperziách opísaných v tomto dokumente. Reprezentatívne DNA plazmidy zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, ρΟΜβ (dostupné od Genzyme Corp, Framington, MA) a pCMV-P-gal (CMV promotór naviazaný na E. coli Lac-Z gén, ktorý kóduje enzým β-galaktozidáza).
V každom prípade, vybrané aktívne alebo bioaktívne činidlo(á) môže byť spojené, alebo začlenené, s perforovanou mikroštruktúrou v nejakej forme, ktorá poskytne požadovanú účinnosť a je kompatibilná so zvolenou technikou výroby. V tomto dokumente pojem „asociát“ alebo „asociovania“ znamená, že štrukturálne matrice alebo perforo vané mikroštruktúry môžu obsahovať, začleňovať, adsorbovať, absorbovať, byť pokryté, alebo byť vytvorené pomocou aktívneho alebo bioaktívneho činidla. Kde je to vhodné, aktívne zložky sa môžu používať vo forme soli (napríklad alkalického kovu alebo amínové soli, alebo ako kyslé adičné soli), alebo ako estery, alebo ako solváty (hydráty). Z tohto hľadiska forma aktívnych alebo bioaktívnych činidiel môže byť vybraná tak, aby optimalizovala aktivitu a/alebo stabilitu aktívnych zložiek a/alebo na minimalizovanie rozpustnosti činidla v suspenznom prostredí a/alebo na minimalizovanie agregácie častíc.
Možno ďalej vidieť, že perforované mikroštruktúry podľa tohto vynálezu môžu, ak sa to požaduje, obsahovať kombináciu dvoch alebo viacerých aktívnych zložiek. Činidlá môžu byť poskytnuté v kombinácii v jedinými látkami s perforovanou mikroštruktúrou alebo individuálne v oddelených látkach perforovaných mikroštruktúr. Napríklad, dve alebo viaceré aktívne alebo bioaktívne činidlá môžu byť začlenené v jedinom zásobnom prípravku a striekaním sušené, čím poskytnú jednotlivé mikroštruktúrové látky obsahujúce viaceré aktívne činidlá. Naopak, individuálne aktívne látky by sa mohli pridať do oddelených zásobných zložiek a striekaním sušiť oddelene, čím sa poskytnú viaceré mikroštruktúrové látky s rôznymi zloženiami. Tieto individuálne látky by mohli byť pridané do suspenzného prostredia alebo prípravnej komôrky na suchý prášok v nejakom požadovanom pomere a umiestnené v aerosólovom aplikačnom systéme, ako je opísané. Ďalej, ako je zmienené, môžu byť perforované mikroštruktúry (s pripojeným činidlom alebo bez pripojeného činidla) kombinované s jedným alebo viacerými konvenčnými (napríklad mikronizované liečivo) aktívnymi alebo bioaktívnymi činidlami, čím sa poskytne požadovaná stabilita disperzie alebo dispergovateľnosť prášku.
Na základe predchádzajúceho môžu odborníci v tejto oblasti vidieť, že v opísaných perforovaných mikroštruktúrach môže byť začlenený široký rozsah aktívnych alebo bioaktívnych činidiel. Podľa toho, zoznam výhodných aktívnych činidiel uvedený skôr je len príkladom a nie je zamýšľaný ako obmedzujúci. Odborníci v tejto oblasti si tiež všimnú, že vhodné množstvá bioaktívneho činidla a časovanie dávkovania môže byť určené pre prípravky v zhode s už existujúcimi informáciami a bez nadmerných experimentov.
Ako vidno z pasáži uvedených skôr, rôzne zložky môžu byť spojené, alebo môžu byť začlenené v perforovaných mikroštruktúrach podľa tohto vynálezu. Podobne sa môžu používať viaceré techniky, ktoré poskytnú častice, ktoré majú požadovanú morfológiu (napríklad perforovanú alebo dutú/poréznu konfiguráciu), dispergovateľnosť a hustotu. Medzi inými spôsobmi, perforované mikroštruktúry kompatibilné s týmto vynálezom, môžu byť tvorené technikami vrátane sušenia striekaním, vákuového sušenia, rozpúšťadlovej extrakcie, emulzifikácie alebo lyofilizácie a ich kombinácií. Ďalej si možno všimnúť, že základné koncepty mnohých z týchto techník sú dobre známe v tejto oblasti a nemali by z hľadiska zistení v tomto dokumente vyžadovať nadmerné experimenty na ich prispôsobenie na to, aby poskytli požadované perforované mikroštruktúry.
Hoci viaceré postupy sú všeobecne kompatibilné s týmto vynálezom, zvlášť výhodné uskutočnenia typicky obsahujú perforované mikroštruktúry tvorené pomocou sušenia striekaním. Ako je dobre známe, sušenie striekaním je jednokrokový proces, ktorý premieňa kvapalný nástrek na suchú časticovú formu. Vzhľadom na farmaceutické aplikácie si možno všimnúť, že sušenie striekaním bolo použité na poskytnutie práškového materiálu na rôzne spôsoby po
SK 285068 Β6 dávania vrátane inhalácie. Pozri napríklad, M. Sacchetti a M. M. Van Oort in: Inhalation Aerosols: Physical and Biological Basis for Therapy, A. J. Hickey, ed. Marcel Dekker, New York, 1996, ktorá je začlenená v tomto dokumente ako odkaz.
Vo všeobecnosti, sušenie striekaním pozostáva zo spojenia vysoko dispergovanej kvapaliny a dostatočného objemu horúceho vzduchu, čo spôsobí odparenie a sušenie kvapalných kvapiek. Prípravok, ktorý sa má sušiť striekaním alebo plniť (alebo zásobného roztoku) môže byť nejaký roztok, suspenzia, kaša, koloidná disperzia, alebo pasta, ktoré môžu byť atomizované použitím vybraného zariadenia na sušenie striekaním. Vo výhodných uskutočneniach zásobný roztok bude obsahovať koloidný systém, ako napríklad nejakú emulziu, reverznú emulziu, mikroemulziu, násobnú emulziu, časticovú disperziu alebo kašu. Typicky sa zásobný roztok strieka do prúdu teplého prefiltrovaného vzduchu, ktorý odparí rozpúšťadlo a dopraví sušený produkt do zbernej nádoby. Spotrebovaný vzduch je potom odťahovaný s rozpúšťadlom. Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že sa na poskytnutie požadovaného produktu môžu použiť viaceré rôzne typy zariadení. Napríklad komerčné sušičky striekaním vyrábané Biichi Ltd. alebo Niro Corp. budú účinne vyrábať častice požadovanej veľkosti.
Možno si ďalej všimnúť, že tieto sušičky striekaním a zvlášť ich atomizéry, môžu byť modifikované alebo prispôsobené na špecializované aplikácie, t. j. simultánne striekanie dvoch roztokov použitím techniky dvojitej dýzy. Konkrétnejšie, emulzia voda-v-oleji sa môže atomizovať z jednej dýzy a roztok obsahujúci anti-adherent, ako napríklad manitol, môže byť spolu-atomizovaný z druhej dýzy. V iných prípadoch môže byť požadované tlačiť zásobný roztok cez užívateľsky prispôsobené dýzy použitím vysokotlakového čerpadla na kvapalinovú chromatografiu (HPLC). Za predpokladu, že sa vyrábajú mikroštruktúry obsahujúce správnu morfológiu a/alebo zloženie, voľba zariadenia nie je kritická a mala by byť zrejmá odborníkom v tejto oblasti z hľadiska zistení uvedených v tomto dokumente.
Hoci výsledné striekaním-sušené práškové častice typicky majú približne sférický tvar, takmer rovnomernú veľkosť a často sú duté, môže existovať istý stupeň nepravidelnosti tvaru v závislosti od začleneného liečiva a podmienok sušenia striekaním. V mnohých prípadoch sa stabilita disperzie a dispergovateľnosť perforovaných mikroštruktúr javí ako zlepšená, ak sa na výrobu použije nejaké nafukovacie činidlo (alebo nadúvacie činidlo). Zvlášť výhodné uskutočnenia môžu obsahovať emulziu s nafukovacím činidlom ako disperznú alebo kontinuálnu fázu. Nafukovacie činidlo je výhodne dispergované s roztokom povrchovo aktívnej látky, použitím napríklad komerčne dostupného mikrofluidizéra pri tlaku asi 34500 až 103500 kPa (5000 až 15000 psi). Tento proces tvorí emulziu, výhodne stabilizovanú pomocou začlenenej povrchovo aktívnej látky, typicky obsahujúcu submikrónové kvapky vo vode nemiešateľného nadúvacieho činidla dispergovaného vo vodnej kontinuálnej fáze. Tvorba takýchto emulzii použitím tejto a iných techník sú bežné a dobre známe odborníkom v tejto oblasti. Nadúvacie činidlo je výhodne fluórovaná látka (napríklad perfluórhexán, perfluóroktyl-bromid, perfluórdekalín, perfluórbutyletán), ktorá sa premení na paru počas procesu sušenia striekaním, pričom zanecháva všeobecne duté, porézne aerodynamický ľahké mikrosféry. Ako bude diskutované podrobnejšie neskôr, iné vhodné kvapalné nadúvacie činidlá zahrnujú neŕluórované oleje, chloroform, freóny, etylacetát, alkoholy a uhľovodíky. Plynný dusík a oxid uhličitý sú tiež uvažované ako vhodné nadúvacie činidlo.
Okrem uvedených látok sú s týmto vynálezom tiež kompatibilné anorganické a organické látky, ktoré môžu byť odstránené za zníženého tlaku pomocou sublimácie v post-výrobnom kroku. Tieto sublimujúce látky môžu byť rozpustené alebo dispergované ako mikronizované kryštály v zásobnom roztoku na sušenie striekaním a zahrnujú uhličitan amónny a gáfor. Iné látky kompatibilné s týmto vynálezom zahrnujú spevňujúce tuhé štruktúry, ktoré môžu byť dispergované v zásobnom roztok alebo pripravené in-situ. Tieto štruktúry sa potom extrahujú po počiatočnej tvorbe častíc použitím post-výrobného kroku rozpúšťadlovej extrakcie. Napríklad môžu byť latexové častice dispergované a následne sušené s inými stenu tvoriacimi látkami, po čom nasleduje extrakcia s vhodným rozpúšťadlom.
Hoci perforované mikroštruktúry sú výhodne vytvorené použitím nadúvacieho činidla, ako je opísané, možno vidieť, že v niektorých prípadoch sa nepožaduje dodatočné nadúvacie činidlo a vodná disperzia liečiva a/alebo vehikula a povrchovo aktívnej látky(ok) sa striekaním suší priamo. V takýchto prípadoch sa prípravok môže podrobiť podmienkam spracovania (napríklad zvýšeným teplotám), čo môže viesť k tvorbe dutých, relatívne poréznych mikročastíc. Navyše, liečivo môže mať špeciálne fyzikálnochemické vlastnosti (napríklad vysokú kryštalinitu, zvýšenú teplotu topenia, povrchovú aktivitu, atď.), čo ho robí zvlášť vhodným na použitie v takýchto technikách.
Keď sa používa nadúvacie činidlo, stupeň poréznosti a dispergovateľnosť perforovaných mikroštruktúr sa javia závislými, najmenej čiastočne, od povahy nadúvacieho činidlo, jej koncentrácie v zásobnom roztoku (napríklad ako emulzia) a od podmienok sušenia striekaním. Vzhľadom na riadenie poréznosti a v suspenziách na riadenie dispergovateľnosti sa prekvapivo zistilo, že použitie látok doteraz nepovažovaných za nadúvacie činidlá, môže poskytnúť perforované mikroštruktúry, ktoré majú zvlášť požadované charakteristiky. Konkrétnejšie, v tomto novom a neočakávanom aspekte tohto vynálezu sa zistilo, že použitie fluórovaných látok, ktoré majú relatívne vysokú teplotu varu (t. j. vyššiu než asi 40 °C), môže byť použité na výrobu častíc, ktoré sú zvlášť porézne. Takéto perforované mikroštruktúry sú zvlášť vhodné na inhalačnú terapiu. Z tohto hľadiska je možné použitie fluórovaných alebo čiastočne fluórovaných nadúvacích činidiel, ktoré majú teplotu varu viac než asi 40 °C, 50 °C, 60 °C, 70 °C, 80 °C, 90 °C alebo až 95 °C. Zvlášť výhodné nadúvacie činidlá majú teplotu varu väčšiu než teplotu varu vody, t. j. viac než 100 °C (napríklad perflubron, perfluorodekalín). Okrem toho nadúvacie činidlá s relatívne nízkou rozpustnosťou vo vode (< 10 6 mol/1) sú výhodné, pretože sú schopné produkovať stabilné emulzné disperzie so strednými váženými časticovými priemermi menej než 0,3 pm.
Ako je skôr opísané, tieto nadúvacie činidlá budú výhodne začlenené v emulzifikovanom zásobnom roztoku pred sušením striekaním. Na účely tohto vynálezu tento zásobný roztok bude tiež výhodne obsahovať jedno alebo viaceré aktívne alebo bioaktívne činidlá, jednu alebo viaceré povrchovo aktívne látky alebo jedno alebo viaceré vehikulá. Samozrejme kombinácie uvedených zložiek sú tiež v rozsahu vynálezu. Hoci vysoká teplota varu (> 100 °C) fluorovaných nadúvacích činidiel zahrnuje jeden výhodný aspekt tohto vynálezu, možno vidieť, že sa na poskytnutie perforovaných mikroštruktúr môžu používať nefluorované nadúvacie činidlá s podobnou teplotou varu (> 100 °C). Príklady nefluorovaných nadúvacích činidiel vhodné na použitie v tomto vynáleze majú vzorec:
R'-X-R2 alebo R'-X, kde R1 alebo R2 je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aromatický radikál, cyklický radikál alebo ich kombinácie, X je skupina obsahujúca vodík, síru, dusík, halogény fosfor, kyslík a ich kombinácie.
Bez obmedzenia vynálezu akýmkoľvek spôsobom sa predpokladá hypotéza, že keď sa vodná zásobná zložka odparí počas sušenia striekaním, zanechá tenkú kôru na povrchu častíc. Zdá sa, že výsledná časticová stena alebo kôra vytvorená počas počiatočných momentov sušenia striekaním, zachytáva vysoko vrúce nadúvacie činidlá ako stovky kvapiek emulzie (asi 200 až 300 nm). Keď proces sušenia pokračuje, tlak vnútri častíc vzrastá, čím sa vyparí najmenej časť zo začleneného načúvacieho činidla a tlačí sa cez relatívne tenkú kôru. Toto odvzdušnenie alebo odplynenie zjavne vedie k tvorbe pórov alebo iných defektov v mikroštruktúre. Zároveň zostávajúce časticové zložky (zrejme vrátane časti načúvacieho činidla) migrujú zvnútra k povrchu, keď častica tuhne. Táto migrácia sa zjavne spomaľuje počas procesu sušenia ako výsledok zvýšeného odporu k prenosu látky spôsobeného zvýšenou vnútornou viskozitou. Len čo migrácia prestane častica stuhne, pričom zostane voľný priestor, póry, defekty, dutiny, priestory, intersticiálne priestory, štrbiny, perforácie alebo otvory. Počet pórov alebo defektov, ich veľkosť a výsledná hrúbka steny je veľmi závislá od prípravku a/alebo povahy vybraného načúvacieho činidla (napríklad teploty varu), jeho koncentrácie v emulzii, celkovej koncentrácie tuhej látky a podmienok sušenia striekaním. Možno si všimnúť, že tento typ morfológie častíc čiastočne prispieva k zlepšenej dispergovateľnosti prášku, stabilite suspenzie a aerodynamike.
Prekvapivo sa zistilo, že podstatné množstvá týchto relatívne vysokovrúcich načúvacích činidiel môžu byť zachytené vo výslednom produkte sušenia striekaním. Teda, striekaním sušené perforované mikroštruktúry, ako je opísané v tomto dokumente môžu obsahovať až 1 % hmotnostné, 3 % hmotnostné, 5 % hmotnostných, 10 % hmotnostných, 20 % hmotnostných, 30 % hmotnostných alebo až 40 % hmotnostných načúvacieho činidla. V takýchto prípadoch sa získali vyššie výťažky produkcie ako výsledok zvýšenej časticovej hustoty spôsobenej pomocou reziduálneho načúvacieho činidla. Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že zachytené fluórované nadúvacie činidlo môže meniť povrchové charakteristiky perforovaných mikroštruktúr, čím sa minimalizuje agregácia častíc počas spracovania a ďalej zvyšuje stabilita disperzie. Zvyšné fluorované nadúvacie činidlo v častici môže tiež znížiť kohézne sily medzi časticami poskytnutím bariéry alebo zoslabením príťažlivých síl tvorených počas výroby (napríklad elektrostatických). Toto zníženie kohéznych síl môže byť zvlášť výhodné pri použití opísaných mikroštruktúr v spojení s inhalátorom na suché prášky.
Ďalej, množstvo zvyšného nadúvacieho činidla sa môže zmenšiť pomocou podmienok spracovania (ako napríklad výstupná teplota), koncentrácie nadúvacieho činidla alebo teploty varu. Ak je výstupná teplota rovnaká alebo vyššia ako teplota varu, nadúvacie činidlo uniká z častice a výťažok produkcie klesá. Výhodné výstupné teploty budú všeobecne nastavené na 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 alebo až 100 °C nižšie než teplota varu nadúvacieho činidla. Výhodnejšie je teplotný rozdiel medzi výstupnou teplotou a teplotou varu v rozsahu od 50 do 150 °C. Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že časticové poréznosti, výťažok produkcie, elektrostatické vlastnosti a dispergovateľnosť môžu byť optimalizované najprv identifikovaním rozsahu podmienok spracovania (napríklad výstupnej teploty), ktoré sú vhodné pre vybrané aktívne činidlá a/alebo vehikulá. Výhodné nadúvacie činidlo sa môže potom zvoliť použitím maximálnej výstupnej teploty, také, že teplotný rozdiel bude najmenej 20 a až do 150 °C. V niektorých prípadoch teplotný rozdiel môže byť mimo tento rozsah, ako napríklad vtedy, keď sa vyrábajú častice za superkritických podmienok alebo použitím techniky lyofilizácie. Odborníci v tejto oblasti si ďalej všimnú, že výhodné koncentrácie nadúvacieho činidla môžu byť určené experimentálne bez nadmerných pokusov použitím techniky podobnej na techniku opísanú v príkladoch v tomto dokumente.
Hoci zvyšné nadúvacie činidlo môže byť vo vybraných uskutočneniach výhodné, môže byť požadované v podstate odstrániť nadúvacie činidlo zo striekaním sušeného produktu. Z tohto hľadiska, zvyšné nadúvacie činidlo môže byť ľahko odstránené post-výrobným odparovacím krokom vo vákuovej sušiarni. Navyše takéto post výrobné techniky sa môžu používať na poskytnutie perforácie v časticiach. Napríklad póry môžu byť vytvorené pomocou sušenia striekaním bioaktívneho činidla a vehikulá, ktoré môže byť odstránené z vytvorených častíc za vákua.
Teda typické koncentrácie nadúvacieho činidla v zásobnom roztoku sú medzi 2 % objemovými a 50 % objemovými a výhodnejšie medzi asi 10 % objemovými až 45 % objemovými. V iných uskutočneniach budú koncentrácie nadúvacieho činidla výhodne viac než asi 5 % objemových, 10 % objemových, 15 % objemových, 20 % objemových, 25 % objemových alebo až 30 % objemových. Ešte iné zásobné emulzie môžu obsahovať 35 % objemových, 40 % objemových, 45 % objemových alebo až 50 % objemových vybranej vysoko vriacej látky.
Vo výhodných uskutočneniach je ďalší spôsob identifikovania koncentrácie nadúvacieho činidla použitého v zásobnom roztoku taký, že sa poskytne ako pomer koncentrácie nadúvacieho činidla ku koncentrácii stabilizujúcej povrchovo aktívnej látky (napríklad fosfatidylcholínu alebo PC) v prekurzore alebo v zásobnej emulzii. Pre fluorouhľovodíkové nadúvacie činidlá (napríklad perfluóroktylbromid), a na účely vysvetlenia tento pomer bol nazvaný PFC/PC pomer. Všeobecnejšie možno vidieť, že kompatibilné nadúvacie činidlá a/alebo povrchovo aktívne látky môžu byť nahradené látkami z príkladov bez toho, aby sa dostali mimo rozsah tohto vynálezu. Teda typický PFC/PC pomer bude v rozsahu od asi 1 do asi 60 a výhodnejšie od asi 10 do asi 50. Pre výhodné uskutočnenia tento pomer bude všeobecne viac než asi 5, 10, 20, 25, 30, 40 alebo až 50. Z tohto hľadiska obr. 1 ukazuje rad obrázkov perforovaných mikroštruktúr tvorených fosfatidylcholínom (PC) použitím rôznych množstiev perfluóroktylbromidu (PFC), relatívne vysoko vriaceho fluorouhľovodíka ako nadúvacieho činidla. PFC/PC pomery sa poskytnú pre každú subsériu obrázkov, t. j. od 1A do IF. Tvorba a zobrazovacie podmienky sú diskutované podrobnejšie v príkladoch I a II. S ohľadom na mikrografie, stĺpec vľavo ukazuje intaktné mikroštruktúry hoci stĺpec vpravo ilustruje prierezy polámaných mikroštruktúr pre tie isté prípravky.
Ako môže byť ľahko vidieť v obr. 1, použitie vyšších PFC/PC pomerov poskytuje štruktúry dutejšej a poréznejšej povahy. Konkrétnejšie, tie spôsoby používajúce PFC/PC pomer väčší než asi 4,8, majú sklon poskytnúť štruktúry, ktoré sú zvlášť kompatibilné s suchými práškovými prípravkami a disperziami opísanými v tomto dokumente. Podobne obr. 3, mikrografia, ktorá bude diskutovaná podrobnejšie v príklade XII, ilustruje výhodné porézne morfológie získané použitím vysokovrúcich nadúvacích činidiel (v tomto prípade perfluórdekalín).
Hoci relatívne vysoko vriace nadúvacie činidlá zahrnujú jeden výhodný aspekt tohto vynálezu, možno vidieť, že viaceré konvenčné a nekonvenčné nadúvacie alebo nafukovacie činidlá sa môžu tiež používať na poskytnutie kompatibilných perforovaných mikroštruktúr. Nadúvacie činidlo obsahuje prchavé látky, ktoré môžu byť začlenené do zásobného roztoku s cieľom tvoriť perforovanú penovitú štruktúru, čo spôsobí suché mikrosféry. Nadúvacie činidlo môže byť odstránené počas počiatočných krokov procesu sušenia alebo počas post-výrobného kroku, ako napríklad vákuového sušenia alebo rozpúšťadlovej extrakcia. Vhodné činidlá zahrnujú:
1. Rozpustené nízko vriace (nižšie ako 100 °C) činidlá miešateľné s vodnými roztokmi, ako napríklad dichlórmetán, acetón, etylacetát a alkoholy, použité na nasýtenie roztoku.
2. Plyn, ako napríklad CO2 alebo N2, alebo kvapaliny, ako napríklad freóny, CFC, HFA, PFC, HFC, HFB, fluóralkány a uhľovodíky použité pri zvýšenom tlaku.
3. Emulzie nemiešateľné s nízko vrúcimi (nižšie ako 100 °C) kvapalinami vhodnými na použitie s týmto vynálezom, ktoré majú všeobecný vzorec:
R'-X-R2 alebo R'-X, kde R1 alebo R2 je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aromatický radikál, cyklický radikál alebo ich kombinácie, X je skupina obsahujúca vodík, síru, dusík, halogény, fosfor, kyslík a ich kombinácie. Takéto kvapaliny zahrnujú: freóny, CFC, HFA, PFC, HFC, HFB, fluóralkány a uhľovodíky.
4. Rozpustené alebo dispergované soli alebo organické látky, ktoré môžu byť odstránené za zníženého tlaku pomocou sublimácie v post-výrobnom kroku, ako napríklad amónne soli, gáfor, atď.
5. Dispergované tuhé látky, ktoré môžu byť extrahované po počiatočnej tvorbe častíc použitím post-výrobného kroku rozpúšťadlovej extrakcie, takéto častice zahrnujú latex, atď.
Tieto nadúvacie činidlá s nižšou teplotou varu sa typicky pridávajú do zásobného roztoku v množstvách asi 1 % objemové až 40 % objemových roztoku povrchovo aktívnej látky. Zistilo sa, že približne 15 % objemových nadúvacieho činidlo tvorí striekaním sušený prášok, ktorý sa môže používať na vytvorenie stabilizovaných disperzií podľa tohto vynálezu.
Bez ohľadu na to, ktoré nadúvacie činidlo je nakoniec vybrané, sa zistilo, že kompatibilné perforované mikroštruktúry sa môžu byť vyrábať zvlášť účinne použitím minisušičky striekaním Buchi (model B-191, Švajčiarsko). Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že vstupná teplota a výstupná teplota sušičky striekaním nie sú kritické, ale budú mať takú hladinu, aby poskytli požadovanú veľkosť častíc a viedli k produktu, ktorý má požadovanú aktivitu liečiva. Z tohto hľadiska, vstupná a výstupná teplota sa nastavujú v závislosti od charakteristík topenia zložiek prípravku a zloženia zásobného roztoku. Vstupná teplota môže teda byť medzi 60 °C a 170 °C, pričom výstupná teplota je asi 40 °C až 120 °C v závislosti od zloženia zásobného roztoku a požadovaných charakteristík častíc. Výhodne tieto teploty budú od 90 °C do 120 °C pre vstup a od 60 °C do 90 °C pre výstup. Prietoková rýchlosť, ktorá sa používa v zariadení pri sušení striekaním bude všeobecne asi 3 ml za minútu až do asi 15 ml za minútu. Prietok vzduchu atomizérom sa bude meniť medzi hodnotami 25 litrov za minútu až asi 50 litrov za minútu. Komerčne dostupné sušičky striekaním sú dobre známe odborníkom v tejto oblasti a vhodné nastavenia pre akékoľvek konkrétne disperzie sa môže ľahko určiť pomocou štandardného empirického testovania podľa príkladov, ktoré nasledujú. Samozrejme, že podmienky môžu byť nastavené tak, aby chránili biologickú aktivitu väčších molekúl, ako napríklad proteínov alebo peptidov.
Hoci perforované mikroštruktúry sú výhodne vytvorené použitím fluorovaných nadúvacích činidiel vo forme emulzie, možno vidieť, že nefluorované oleje sa môžu používať na zvýšenie kapacity pre aktívne alebo bioaktívne činidlá bez zhoršenia mikroštruktúry. V tomto prípade, výber nefluorovaného oleja je založený na rozpustnosti aktívneho alebo bioaktívneho činidla, rozpustnosti vody, teplote varu a teplote vzplanutia. Aktívne alebo bioaktívne činidlo budú rozpustené v oleji a následne emulzifikované v zásobnom roztoku. Výhodne bude mať olej veľkú solubilizačnú kapacitu vzhľadom na vybrané činidlo, nízku rozpustnosť vody (< 10’3 mol/1), teplotu varu vyššiu než voda a teplotu vzplanutia vyššiu než výstupná teplota sušenia. Prídavok povrchovo aktívnej látky a ďalších rozpúšťadiel do nefluorovaného oleja na zvýšenie solubilizačnej kapacity je tiež v rozsahu tohto vynálezu.
Vo zvlášť výhodných uskutočneniach sa nefluorované oleje môžu používať na rozpustenie činidiel alebo bioaktívnych činidiel, ktoré majú obmedzenú rozpustnosť vo vodných zmesiach. Použitie nefluorovaných olejov sa zvlášť používa na zvýšenie kapacity pre steroidy, ako napríklad beclometazón-dipropionát a triamcinolón-acetonid. Výhodne bude mať olej alebo olejová zmes na rozpustenie týchto klatrátov tvoriacich steroidy index lomu medzi 1,35 a 1,41 (napríklad etyl-butyrát, butyl-karbonát, dibutyléter). Okrem toho, podmienky spracovania, ako napríklad teplota a tlak, môžu byť nastavené tak, aby zosilnili rozpustnosť vybraného činidla. Možno si všimnúť, že výber príslušného oleja alebo olejovej zmesi a podmienok spracovania, aby sa maximalizovala kapacita pre činidlo sú v medziach skúseného odborníka podľa opisu uvedeného v tomto dokumente a môže byť uskutočnený bez nadmerného experimentovania.
Zvlášť výhodné uskutočnenia tohto vynálezu zahrnujú sušenie striekaním prípravkov obsahujúcich povrchovo aktívnu látku, ako napríklad fosfolipid, a najmenej jedno aktívne alebo biologicky aktívne činidlo. V iných uskutočneniach prípravok sušený striekaním môže ďalej zahrnovať vehikulum obsahujúce hydrofilnú skupinu, ako napríklad, cukor (t. j. glukózu, laktózu alebo škrob) okrem nejakej vybranej povrchovo aktívnej látky. V tomto zmysle sú rôzne škroby a derivatizované škroby vhodné na použitie v tomto vynáleze. Iné voliteľné zložky môžu zahrnovať konvenčné modifikátory viskozity, pufre, ako napríklad fosfátový pufor alebo iné konvenčné biokompatibilné pufre alebo pH upravujúce činidlá, ako napríklad kyseliny alebo zásady a osmotické činidlá (na poskytnutie izotonicity, hyperosmolarity, alebo hyposmolarity). Príklady vhodných solí zahrnujú fosforečnan sodný (aj dihydrogen- aj hydrogen-), chlorid sodný, fosforečnan sodný, chlorid vápenatý a iné fyziologicky prijateľné soli.
Nech sa vyberú akékoľvek zložky, prvý krok pri výrobe častíc typicky zahrnuje prípravu zásobného roztoku. Výhodne vybrané liečivo sa rozpustí vo vode, čím sa pripraví koncentrovaný roztok. Liečivo môže tiež byť dispergované priamo v emulzii, zvlášť v prípade vo vode nerozpustných činidiel. Alternatívne môže byť liečivo začlenené vo forme tuhej časticovej disperzie. Koncentrácia použitého aktívneho alebo bioaktívneho činidla závisí od množstva činidla vyžadovaného v koncovom prášku a účinnosti používaného aplikačného zariadenia (napríklad dávka jemných častíc pre MD1 alebo DPI). Keď to treba, v tomto prídavnom roztoku môžu byť dispergované ďalšie spoločné povrchovo aktívne látky, ako napríklad poloxamer 188 alebo span 80. Okrem toho môžu tiež byť pridané vehikula, ako napríklad cukry a škroby.
Vo vybraných uskutočneniach sa potom tvorí emulzia olej-vo-vode v oddelenej nádobe. Používaným olejom je výhodne fluorouhľovodík (napríklad, perfluór-oktylbromid, perfluórdekalín), ktorý je emulzifikovaný použitím povrchovo aktívnej látky, ako napríklad nasýteného fosfolipidu s dlhým reťazcom. Napríklad sa môže homogenizovať jeden gram fosfolipidu v 150 g horúcej destilovanej vody (napríklad, 60 °C) použitím vhodného vysoko strihového mechanického mixéra, napríklad Ultra Turrax model T-25 mixér) pri 8000 ot./min. počas 2 až 5 minút. Typicky sa 5 až 25 g fluorouhľovodíka pridáva po kvapkách do dispergovaného roztoku povrchovo aktívnej látky za premiešavania. Výsledný perfluorouhľovodík vo vodnej emulzii sa potom spracuje použitím vysokotlakového homogenizátora, čim sa zníži veľkosť častíc. Typicky je emulzia spracovaná pri 82,800 až 124,200 MPa (12000 až 18000 psi), 5 diskrétnymi prechodmi a udržiavaním pri 50 až 80 °C.
Roztok aktívneho alebo bioaktívneho činidla a perfluorouhľovodíková emulzia sa potom spoja a dávkujú do sušičky striekaním. Typicky tieto dva prípravky budú miešateľné, pričom emulzia bude výhodne obsahovať vodnú kontinuálnu fázu. Hoci sa bioaktívne činidlo rozpúšťa oddelene, na účely tejto diskusie možno vidieť, že v iných uskutočneniach môže byť aktívne alebo bioaktívne činidlo rozpustené (alebo dispergované) priamo v emulzii. V takýchto prípadoch sa aktívna alebo bioaktívna emulzia jednoducho striekaním suší bez spájania s oddeleným prípravkom liečiva.
Teda, podmienky práce, ako napríklad vstupná a výstupná teplota, rýchlosť dávkovania, atomizačný tlak, prietoková rýchlosť sušiaceho vzduchu a konfigurácia dýz, môžu byť nastavené v zhode s návodmi výrobcu, s cieľom výroby požadovanej veľkosti častíc a výťažku produkcie výsledných suchých mikroštruktúr. Príklady nastavenia sú nasledujúce: vstupná teplota vzduchu medzi 60 °C a 170 °C; výstupná teplota vzduchu medzi 40 °C až 120 °C; rýchlosť dávkovania medzi 5 ml až asi 15 ml za minútu; prietok nasávaného vzduchu 300 1/minútu a prietoková rýchlosť atomizačného vzduchu medzi 25 až 50 1/minútu. Výber príslušných prístrojov a podmienok spracovania sú v medziach skúseného odborníka podľa opisu uvedeného v tomto dokumente a môže byť uskutočnený bez nadmerného experimentovania. Teda, použitie týchto a v podstate ekvivalentných spôsobov poskytuje tvorbu dutých poréznych aerodynamický ľahkých mikrosfér s priemermi častíc vhodnými na depozíciu aerosólu do pľúc, mikroštruktúr, ktoré sú aj duté, aj porézne, takmer plástovitého alebo pene podobného vzhľadu. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach perforované mikroštruktúry zahrnujú duté, porézne striekaním sušené mikrosféry.
Okrem sušenia striekaním môžu byť perforované mikroštruktúry používané v tomto vynáleze vytvorené pomocou lyofilizácie. Odborníci v tejto oblasti vedia, že lyofilizácia je proces sušenia vymrazením, pri ktorom jc voda sublimovaná zo zmesi po jej zmrazení. Konkrétna výhoda spojená s procesom lyofilizácie je, že biologické a farmaceutické činidlá, ktoré sú relatívne nestabilné vo vodných roztokoch, môžu byť sušené bez zvýšených teplôt (čím sa eliminujú nepriaznivé tepelné účinky), a potom sa uskladní v suchom stave, pri ktorom je menej problémov stability. Vzhľadom na tento vynález sú takéto techniky zvlášť kompatibilné s včlenením peptidov, proteínov, genetického materiálu a iných prírodných a syntetických makromolekúl do častíc alebo perforovaných mikroštruktúr bez zhoršenia fyziologickej aktivity. Spôsoby poskytnutia lyofilizovaných častíc sú známe odborníkom v tomto odbore a jasne by nemali vyžadovať nadmerné experimenty na to, aby poskytli disperziu kompatibilnej mikroštruktúry v zhode s opisom v tomto dokumente. Lyofilizovaný koláč obsahujúci jemné penovité štruktúry môže byť mikronizovaný použitím techniky známej v tomto odbore, čím poskytne veľkosť častíc 3 až 10 pm. Podľa toho, v miere, v ktorej sa lyofílizačné procesy môžu používať na poskytnutie mikroštruktúr, ktoré majú požadovanú poréznosť a veľkosť, sú v súhlase s opisom v tomto dokumente a sú výslovne považované ako súčasť v rozsahu tohto vynálezu.
Okrem uvedených techník, perforované mikroštruktúry alebo častice podľa tohto vynálezu môžu tiež byť vytvorené použitím spôsobu, kde sa zásobný roztok (buď emulzia alebo vodný roztok) obsahujúci činidlá tvoriace steny rýchlo pridá do zásobníka zahrievaného oleja (napríklad perflubron alebo iný vysoko vriaci FC) za zníženého tlaku. Voda a prchavé rozpúšťadlá zo zásobného roztoku rýchlo vyvrú a odparia sa. Tento proces poskytuje perforované štruktúry zo steny tvoriacimi činidlami podobné na burizóny alebo pukance. Výhodne sú stenu tvoriace činidlá nerozpustné v zahrievanom oleji. Výsledné častice sa môžu potom oddeliť zo zahrievaného oleja použitím filtračnej techniky a následne vysušiť za vákua.
Okrem toho, perforované mikroštruktúry podľa tohto vynálezu môžu tiež byť vytvorené použitím spôsobu dvojitej emulzie. Pri spôsobe dvojitej emulzie je liečivo najprv dispergované v polyméri rozpustenom v organickom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetáne) pomocou ultrazvuku alebo homogenizáciou. Táto primárna emulzia je potom stabilizovaná pomocou tvorby násobnej emulzie v kontinuálnej vodnej fáze obsahujúcej emulzifíkátor, ako napríklad polyvinylalkohol. Odparovanie alebo extrakcia použitím konvenčných techník a prístrojov potom odstráni organické rozpúšťadlá. Výsledné mikrosféry sa premyli, prefiltrovali a vysušili pred ich spojením s príslušným suspenzným prostredím v zhode s týmto vynálezom.
Nech sa nakoniec vyberie akýkoľvek spôsob výroby na výrobu perforovaných mikroštruktúr, výsledné prášky majú početné výhodné vlastnosti, ktoré ich robia zvlášť kompatibilnými na použitie v zariadeniach na inhalačné terapie. Konkrétne, fyzikálne charakteristiky perforovaných mikroštruktúr ich robia extrémne účinnými na použitie v inhalátore na suché prášky a pri tvorbe stabilizovaných disperzii, ktoré sa môžu používať v spojení s inhalátormi meranej dávky, rozprašovačoch a instiláciách kvapalnej dávky. Teda perforované mikroštruktúry poskytnú účinné pulmonárne podávanie bioaktívnych činidiel.
Aby sa maximalizovala dispergovateľnosť, stabilita disperzie a optimalizovala distribúcia pri podávaní, stredná geometrická veľkosť častíc perforovaných mikroštruktúr je výhodne asi 0,5 až 50 pm, výhodnejšie 1 až 30 pm. Možno vidieť, že veľké častice (t. j. väčšie než 50 μηι) nemusia byť výhodné pri aplikáciách, kde sa používa ventil alebo malé otvory, pretože veľké častice majú sklon agregovať sa alebo oddeliť zo suspenzie, ktorá by mohla potenciálne zaniesť zariadenie. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach je stredná geometrická veľkosť častíc (alebo priemer) perforovaných mikroštruktúr menej než 20 pm alebo menej než 10 pm. Výhodnejšie je stredný geometrický priemer menej než asi 7 pm alebo 5 pm, a ešte výhodnejšie menej než asi 2,5 pm. Iné výhodné uskutočnenia budú obsahovať prípravky, kde stredný geometrický priemer perforovaných mikroštruktúr je medzi asi 1 pm a 5 pm. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach perforované mikroštruktúry budú obsahovať prášok suchých, dutých, poréznych mikrosférických škrupín približne 1 až 10 pm alebo 1 až 6 pm v priemere, s hrúbkami škrupiny približne 0,1 pm až približne
SK 285068 Β6
0,5 pm. Je zvlášť výhodou tohto vynálezu, že časticová koncentrácia disperzií a štrukturálne matricové zložky môžu byť nastavené tak, aby sa optimalizovali aplikačné charakteristiky vybranej veľkosti častíc.
Ako sa uvádza v tejto prihláške poréznosť mikroštruktúry môže hrať významnú úlohu pri riadení dispergovateľnosti (napríklad v DPI) alebo stability disperzie (napríklad pre MDI alebo rozprašovače). Z tohto hľadiska stredná poréznosť perforovaných mikroštruktúr môže byť určené pomocou elektrónovej mikroskopie spojenej s modernými zobrazovacími technikami. Konkrétnejšie, elektrónové mikrografie reprezentatívnych vzoriek perforovaných mikroštruktúr môžu byť získané a digitálne analyzované, čím sa kvantifíkuje poréznosť prípravku. Takáto metodológia je dobre známa v tomto odbore a môže byť vykonaná bez nadmerných experimentov.
Na účely tohto vynálezu, stredná poréznosť (t. j. percento z časticovej povrchovej plochy, ktorá je otvorená do vnútra a/alebo centrálneho voľného priestoru) perforovaných mikroštruktúr môže byť v rozsahu od približne 0,5 % do približne 80 %. Vo výhodnejších uskutočneniach bude stredná poréznosť v rozsahu od približne 2 % do približne 40 %. Na základe vybraných parametrov výroby, môže byť stredná poréznosť väčšia než približne 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 % alebo 30 % povrchovej plochy mikroštruktúr. V iných uskutočneniach môže stredná poréznosť mikroštruktúr môže byť viac než asi 40 %, 50 %, 60 %, 70 % alebo až 80 %. Čo sa týka pórov samotných, typicky majú rozsah veľkosti od asi 5 nm do asi 400 nm, pričom stredná veľkosť pórov je výhodne v rozsahu od asi 20 nm do asi 200 nm. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach stredná veľkosť pórov bude v rozsahu od asi 50 nm do asi 100 nm. Ako je možné vidieť na obrázkoch 1A1 až 1F2 a ako je diskutované podrobnejšie, je významnou výhodou tohto vynálezu, že veľkosť pórov a poréznosť môže byť tesne riadená pomocou pozorného výberu začlenených zložiek a parametrov výroby.
Z tohto hľadiska, časticová morfológia a/alebo vzhľad dutín perforovaných mikroštruktúr tiež hrá významnú úlohu pre dispergovateľnosť alebo kohéznosť suchých práškových prípravkov opísaných v tomto dokumente. Prekvapivo sa teda zistilo, že vnútorný kohézny charakter jemných práškov môže byť prekonaný pomocou zníženia van der Waalsových síl, elektrostatických príťažlivých síl a kvapalných mostíkových síl, ktoré typicky existujú medzi suchými časticami. Konkrétnejšie v zhode s opisom v tomto dokumente, zlepšená dispergovateľnosť prášku sa môže dosiahnuť pomocou stavby časticovej morfológie a hustoty, ako aj riadením vlhkosti a náboja. Na tento cieľ, perforované mikroštruktúry podľa tohto vynálezu obsahujú póry, voľný priestor, dutiny, defekty alebo iné intersticiálne priestory, ktoré znižujú povrchovú styčnú plochu medzi časticami, čim sa minimalizujú medzičasticové sily. Okrem toho, použitie povrchovo aktívnych látok, ako napríklad fosfolipidov a fluorovaných nadúvacích činidiel v zhode s opisom v tomto dokumente môže prispievať k zlepšeniam sypkých vlastností práškov pomocou zoslabenia náboja a intenzity elektrostatických síl, ako aj obsahu vlhkosti.
Väčšina jemných práškov (napríklad < 5 pm) vykazuje slabú dispergovateľnosť, ktorá môže byť problematická pri pokuse o aplikáciu, aerosolizovanie a/alebo balenie práškov. Z tohto hľadiska hlavné sily, ktoré riadia časticové interakcie môžu typicky byť rozdelené na sily dlhého a krátkeho dosahu. Sily dlhého dosahu zahrnujú gravitačné príťažlivé sily a elektrostatické sily, kde sa interakcia mení so štvorcom vzdialenosti alebo priemerom častíc. Významné sily krátkeho dosahu pre suché prášky zahrnujú van der Waalsové interakcie, vodíkové väzby a kvapalinové môstiky. Posledné dve sily krátkeho dosahu sa líšia od iných tým, že sa prejavujú tam, kde už je kontakt medzi časticami. Hlavnou výhodou pri tomto vynáleze je, že tieto príťažlivé sily sa môžu podstatne zoslabiť alebo znížiť pomocou použitia perforovaných mikroštruktúr, ako je opísané v tomto dokumente.
Pri úsilí prekonať tieto príťažlivé sily, typické doteraz známe suché práškové prípravky pre DPI obsahujú mikronizované častice liečiva, ktoré sú zachytené na veľké nosičové častice (napríklad 30 až 90 pm), ako napríklad laktózu alebo aglomerované jednotky častíc čistého liečiva alebo aglomeráty jemných laktózových častíc s čistým liečivom, pretože tieto sa ľahšie fluidizujú než čisté častice liečiva. Okrem toho, hmotnosť liečiva vyžadovaná na pôsobenie je typicky menej než 100 pg a je teda príliš malá, čo znemožňuje odmeriavanie. Teda väčšie laktózové častice v doteraz známych prípravkoch fungujú aj ako nosičové častice na aerosolizáciu, aj na vytvorenie objemu potrebného na odmeriavanie. Použitie veľkých častíc v týchto prípravkoch sa využíva preto, lebo dispergovateľnosť prášku a aerosolizačná účinnosť sa zlepšuje pomocou zväčšenia veľkosti častíc ako výsledok zmenšenia medzičasticových síl (French, D. L., Edwards. D. A., a Niven, R. W., J. Aerosol Sci. 27, 769 - 183, 1996, ktorý je začlenený v tomto dokumente ako odkaz). Teda doteraz známe prípravky používajú veľké častice alebo nosiče na prekonanie hlavných síl riadiacich dispergovateľnosť, ako napríklad van der Waalsových síl, kvapalinových môstikov a elektrostatických príťažlivých síl, ktoré existujú medzi časticami.
Odborníci v tejto oblasti budú vedieť, že van der Waalsove (VDW) príťažlivé sily sa prejavujú pri krátkom dosahu a závisia, najmenej čiastočne, od povrchového kontaktu medzi interagujúcimi časticami. Keď sa navzájom priblížia dve suché častice VDW sily rastú s rastom kontaktnej plochy. Pre dve suché častice, veľkosť VDW interakčnej sily, F°vdw, môže byť vypočítaná použitím nasledujúcej rovnice:
F° rt-ri Γ\ + Γ2 kde h je Planckova konštanta, ω je uhlová frekvencia, d0 je vzdialenosť, pri ktorej je adhézna sila maximálna, a η ar2 sú polomery dvoch interagujúcich častíc. Podľa toho možno vidieť, že jedna cesta na minimalizovanie veľkosti a intenzity VDW sily pre suché prášky je zníženie medzičasticovej plochy kontaktu. le významné poznamenať, že veľkosť d0 je odraz tejto plochy kontaktu. Minimálna plocha kontaktu medzi dvoma protiľahlými telesami sa prejaví, ak častice majú perfektné tvary. Okrem toho, plocha kontaktu bude ďalej minimalizovaná, ak sú častice vysoko porézne. Podľa toho, perforované mikroštruktúry podľa tohto vynálezu pôsobia na zníženie interčasticového kontaktu a zodpovedajúcich VDW príťažlivých síl. Je významné poznamenať, že toto zmenšenie VDW síl je najmä výsledkom unikátnej morfológie častíc práškov podľa tohto vynálezu skôr než dôsledkom zväčšenia geometrického priemeru častíc. Z tohto hľadiska možno vidieť, že zvlášť výhodné uskutočnenia tohto vynálezu poskytnú prášky, ktoré majú priemerné alebo malé častice (napríklad stredný geometrický priemer <10 pm) vykazujúce relatívne nízke VDW príťažlivé sily. Naopak, tuhé nesférické častice, ako napríklad konvenčné mikronizované liečivá rovnakej veľkosti budú vykazovať väčšie medzičasticové sily medzi nimi a teda budú vykazovať slabú dispergovateľnosť prášku.
Ďalej, ako je naznačené, elektrostatická sila ovplyvňujúca prášky sa prejavuje vtedy, keď buď jedna alebo obe častice sú elektricky nabité. Tento jav spôsobí buď priťahovanie alebo odpudzovanie medzi časticami v závislosti od podobnosti alebo nepodobnosti náboja. V najjednoduchšom prípade, elektrické náboje môžu byť opísané použitím Coulombového zákona. Jednou cestou ako modulovať alebo znižovať elektrostatické sily medzi časticami je ak jedna alebo obe častice majú nevodivé povrchy. Teda, ak perforované mikroštruktúrové prášky obsahujú vehikulá, povrchovo aktívne látky alebo aktívne činidlá, ktoré sú relatívne ncvodivc, potom náboj generovaný časticami bude nerovnomerne rozdelený po povrchu. Výsledkom toho je, že polčas života náboja práškov obsahujúcich nevodivé zložky bude relatívne krátky, pretože retencia zvýšených nábojov je riadená pomocou odporu materiálu. Zložky s odporom alebo nevodivé zložky sú materiály, ktoré nebudú pôsobiť ako účinný elektrónový donor alebo akceptor.
Derjaguin a spol. (Muller, V. M.. Yushchenko, V. S., a Deriaguin, B. V., J. Colloid Interface Sci 1980, 77, 115 - 119), ktorý je uvedený v tomto dokumente ako odkaz, poskytuje zoznam usporiadaných molekulových skupín pre ich schopnosť prijať alebo odovzdať elektróny. Z tohto hľadiska príklady skupín môže byť zoradené takto:
Donor: NH2 > -OH > -OR > -COOR > -CH3 > -C6H5 >
-halogén > -COOH > -CO > -CN akceptor
Tento vynález poskytuje zmenšenie elektrostatických účinkov v opísaných práškoch použitím relatívne nevodivých materiálov. Použitím uvedeného poradia by mali výhodné nevodivé materiály zahrnovať halogénované a/alebo hydrogenované zložky. Materiály, ako napríklad fosfolipidy a fluórované nadúvacie činidlá (ktoré môžu byť v istom rozsahu zachytené v striekaním sušených práškoch) sú výhodné, pretože môžu poskytnúť odolnosť proti nabíjaniu častíc. Možno vidieť, že zachytenie zvyšného načúvacieho činidla (napríklad fluórovaných chemikálii) v časticiach, dokonca aj pri relatívne nízkej hladine, môže pomôcť minimalizovať nabíjanie perforovaných mikroštruktúr, ako sa typicky deje počas sušenia striekaním a separácii v cyklóne. Na základe všeobecných elektrostatických princípov a opisov v tomto dokumente, odborník v tomto odbore by mal byť schopný zistiť dodatočné materiály, ktoré slúžia na zníženie elektrostatických síl z opísaných práškov bez nadmerných pokusov. Ďalej, ak je to potrebné, môžu elektrostatické sily byť tiež menené a minimalizované použitím elektrifikačných a nabíjacích techník.
Okrem prekvapivých výhod opísaných, tento vynález ďalej poskytuje zoslabenie alebo zmenšenie vodíkových a kvapalinových väzieb. Ako je známe odborníkom v tejto oblasti, aj vodíkové väzby aj kvapalinové môstiky môžu byť spôsobené vlhkosťou, ktorá je absorbovaná práškom. Vo všeobecnosti, vyššie vlhkosti spôsobujú väčšie medzičasticové sily pri hydrofilných povrchoch. To je podstatným problémom v doteraz známych farmaceutických prípravkoch na inhalačné terapie, ktoré majú tendenciu používať relatívne hydrofilné látky, ako napríklad laktózové. Ale v zhode s opisom v tomto dokumente, adhézne sily spôsobené adsorbovanou vodou môžu byť zmenené alebo znížené pomocou zvýšenia hydrofobicity kontaktných povrchov. Odborník v tejto oblasti môže vedieť, že zvýšenie hydrofobicity častíc môže byť dosiahnuté pomocou výberu vehikula a/alebo použitia techniky pokrytia post-výrobným sušením-striekaním, ako napríklad použitím fluidizovanej vrstvy. Teda, výhodné vehikulá zahrnujú hydrofobické povrchovo aktívne látky, ako napríklad fosfolipidy, mydlá mastných kyselín a cholesterol. Z hľadiska opisu v tomto dokumente, sa predpokladá, že odborník v tejto oblasti by mal byť schopný identifikovať materiály vykazujúce podobné požadované vlastnosti bez nadmerných pokusov.
V zhode s týmto vynálezom sa metódy, ako napríklad uhol nasypania alebo strihový index, môžu používať na dosiahnutie sypkých vlastností suchého prášku. Uhol nasypania je definovaný ako uhol vytvorený vtedy, keď kužeľ prášku je nasypaný na plochý povrch. Prášky, ktoré majú uhol nasypania v rozsahu od 45° do 20° sú výhodné a indikujú vhodnú sypkosť tok prášku. Konkrétnejšie, prášky, ktoré majú uhol nasypania medzi 33° a 20° vykazujú relatívne nízke strihové sily a sú zvlášť užitočné vo farmaceutických prípravkoch na použitie v inhalačných terapiách (napríklad DPI). Strihový index, hoci je časovo náročnejší na meranie než uhol nasypania, sa považuje za spoľahlivejší a ľahší z hľadiska určenia. Odborníci v tejto oblasti vedia, že experimentálny postup uvedený Amidonom a Houghtonom (G. E. Amidon, a M. E. Houghton, Pharm. Manuf., 2, 20,1985, začlenený v tomto dokumente ako odkaz) sa môže používať na určenie strihového indexu na účely tohto vynálezu. Ako je opísané v S. Kocova a N. Pilpel, J. Pharm. Pharmacol. 8,33 - 55,1973, tiež začlenený v tomto dokumente ako odkaz, strihových index sa určuje z parametrov prášku, ako napríklad, namáhanie na medzi trvalej deformácie, účinný uhol vnútorného trenia, napätie v ťahu a špecifická kohézia. V tomto vynáleze sa požadujú prášky, ktoré majú strihový index menej než asi 0,98. Výhodnejšie prášky použité v opísaných zmesiach, metódach a systémoch, budú mať strihové indexy menej než asi 1,1. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach strihový index bude menej než asi 1,3 alebo až menej než asi 1,5. Samozrejme prášky, ktoré majú rôzne strihové indexy, sa môžu používať za predpokladu, že spôsobia účinnú depozíciu aktívneho alebo bioaktívneho činidla na požadovanom mieste.
Tiež si možno všimnúť, že sypké vlastnosti práškov sa ukázali ako dobre korelované s meraniami sypnej hustoty. Z tohto hľadiska sa konvenčné doteraz myslelo, že (C. F. Harwood, J. Pharm. Sci, 60, 161 - 153, 1971) vzrast sypnej hustoty koreluje so zlepšenými sypkými vlastnosťami, predpovedanými pomocou strihového indexu materiálu. Naopak sa prekvapivo zistilo, že pre perforované mikroštruktúry podľa tohto vynálezu, najlepšie sypké vlastnosti vykázali prášky, ktoré majú relatívne nízke sypné hustoty. Teda, duté porézne prášky podľa tohto vynálezu vykazovali najlepšie sypké vlastnosti oproti práškom v podstate bez pórov. Z tohto hľadiska sa zistilo, že je možné poskytnúť prášky, ktoré majú sypnú hustotu menej než 0,5 g/cm3, ktoré vykazujú zvlášť priaznivé sypké vlastnosti. Prekvapivejšie sa zistilo, že je možné poskytnúť perforované mikroštruktúrové prášky, ktoré majú sypnú hustotu menej než 0,3 g/cm3 alebo až menej než asi 0,1 g/cm3, ktoré vykazujú vynikajúce sypké vlastnosti. Schopnosť výroby práškov nízkej sypnej hustoty, ktoré majú najlepšiu sypkosť ďalej zdôrazňujú novú a neočakávanú povahu tohto vynálezu.
Okrem toho možno vidieť, že znížené príťažlivé sily (napríklad van der Waalsové, elektrostatické, vodíkové a kvapalinové väzby, atď.) a vynikajúca sypkosť poskytnutá pomocou perforovaných mikroštruktúrových práškov, ich robí zvlášť užitočnými v prípravkoch na inhalačné terapie (napríklad v inhalačných zariadeniach, ako napríklad DPI, MDI, rozprašovače). Spolu s najlepšou sypkosťou, perforované alebo porézne a/alebo duté usporiadanie mikroštruktúr hrá tiež významnú úlohu vo výsledných vlastnostiach aerosólu získaného z prášku pri rozprášení. Tento jav platí pre perforované mikroštruktúry aerosolizované ako suspenzia, napríklad v prípade MDI alebo rozprašovača, alebo aplikovanie perforovaných mikroštruktúr v suchej forme, ako v prípade DPI. V tomto zmysle perforovaná štruktúra a relatívne veľká povrchová plocha dispergovaných mikročastíc im umožňuje, že sú nesené v prúde plynov počas inhalovania s väčšou ľahkosťou na dlhšie vzdialenosti než neperforované častice porovnateľnej veľkosti.
Konkrétnejšie, pre ich vysokú poréznosť, hustota častíc je významne menšia než 1,0 g/cm3, typicky menej než 0,5 g/cm3, častejšie poriadku 0,1 g/cm3 a až 0,01 g/cm3. Na rozdiel od geometrickej veľkosti častíc, aerodynamická veľkosť častíc, daen perforovaných mikroštruktúr závisí v podstate od hustoty častíc, p: daer = dgeop, kde dgm je geometrický priemer. Pre hustotu častíc 0,1 g/cm3, daa. bude zhruba trikrát menšie než dgm, čo vedie k zvýšenej depozícii častíc do periférnych oblastí pľúc a zodpovedajúco menšej depozícii v hrdle. Z tohto hľadiska je stredný aerodynamický priemer perforovaných mikroštruktúr výhodne menej než asi 5 pm, výhodnejšie menej než asi 3 pm, a vo zvlášť výhodných uskutočneniach menej než asi 2 pm. Takéto časticové rozdelenia budú pôsobiť na zvýšenie hĺbky pľúcnej depozície bioaktívneho činidla, či už je podávané použitím DPI, MDI alebo rozprašovačom. Ďalej, to že majú väčší geometrický priemer než aerodynamický priemer, nesie častice tesnejšie ku stenám alveol, čím sa zvýši depozícia častíc s malým aerodynamickým priemerom.
Ako bude uvedené následne v príkladoch, distribúcie veľkosti častíc aerosólových prípravkov podľa tohto vynálezu sú merateľné pomocou konvenčnej techniky, ako napríklad stupňovité stlačenie alebo pomocou analytických metód času preletu. Okrem toho, určenie emitovanej dávky z inhalačných zariadení bolo urobené podľa spôsobu navrhovaného U.S. Pharmakopeia (Pharmacopeial Previews 22(1996) 3065), ktorý je začlenený v tomto dokumente ako odkaz. Tieto a príbuzné techniky dovoľujú vypočítať „frakciu jemných častíc“ aerosólu, ktoré zodpovedajú tým časticiam, ktoré sú pravdepodobne účinne zachytávané v pľúcach. V tomto dokumente fráza „frakcia jemných častíc“ označuje percento z celkového množstva aktívneho liečiva dodávaného vstreknutím z náustka DPI, MDI alebo rozprašovača na platne 2-7 8 stupňového Andersenovho kaskádového impaktora. Na základe takýchto meraní prípravky podľa tohto vynálezu budú výhodne mať frakciu jemných častíc približne 20 % alebo viac z hmotnosti perforovaných mikroštruktúr (% hmotnostné), výhodnejšie budú vykazovať frakciu jemných častíc od asi 25 % do 80 % hmotnostných, a ešte výhodnejšie od asi 30 do 70 % hmotnostných. Vo vybraných uskutočneniach tohto vynálezu bude výhodne obsah frakcie jemných častíc väčší než asi 30 % hmotnostných, 40 % hmotnostných, 50 % hmotnostných, 60 % hmotnostných, 70 % hmotnostných alebo 80 % hmotnostných.
Ďalej sa tiež zistilo, že prípravky podľa tohto vynálezu vykazujú relatívne nízke rýchlosti depozície v porovnaní s doteraz známymi prípravkami, na vstupnej časti a na platniach 0 a 1 impaktora. Depozícia na tieto súčasti je spojená s depozíciou v hrdle u človeka. Konkrétnejšie, väčšina komerčne dostupných MDI a DPI má simulovanú depozíciu v hrdle približne 40 až 70 % hmotnostných z celkovej dávky, pričom prípravky podľa tohto vynálezu typicky majú depozíciu menej než asi 20 % hmotnostných. Podľa toho, výhodné uskutočnenia tohto vynálezu majú simulovanú depozíciu v hrdle menej než asi 40 % hmotnostných, 35 % hmotnostných, 30 % hmotnostných, 25 % hmotnostných, 20 % hmotnostných, 15 % hmotnostných alebo až 10 % hmotnostných. Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že výz namné zníženie depozície v hrdle poskytovanej pomocou tohto vynálezu spôsobí zodpovedajúce zníženie spojených lokálnych vedľajších účinkov, ako napríklad podráždenie hrdla a kandidóza.
Vzhľadom na výhodný profil depozície poskytovaný pomocou tohto vynálezu, je dobre známe, že MDI hnacie plyny typicky tlačia suspendované častice von zo zariadenia pri vysokej rýchlosti smerom k zadnej časti hrdla. Pretože doteraz známe prípravky typicky obsahujú významné percento veľkých častíc a/alebo agregátov, až dve tretiny alebo viac emitovanej dávky môže pôsobiť v hrdle.
Navyše nepožadovaný aplikačný profil konvenčných práškových prípravkov je tiež vykazovaný za podmienok nízkej časticovej rýchlosti, ako sa vyskytuje v DPI zariadeniach. Vo všeobecnosti je tento problém neodstrániteľný, keď sa aerosolizujú tuhé, hutné častice, ktoré podliehajú agregácii. Navyše, ako je diskutované, nové a neočakávané vlastnosti stabilizovaných disperzií podľa tohto vynálezu vedú k v prekvapivo nízkej depozícii v hrdle pri podávaní z inhalačného zariadenia, ako napríklad DPI, MDI atomizátor alebo rozprašovač.
Bez želania viazať sa nejakou konkrétnou teóriou, sa zdá, že znížená depozícia v hrdle poskytnutá týmto vynálezom je výsledkom poklesu časticovej agregácie a dutej a/alebo poréznej morfológie začlenených mikroštruktúr. Teda, dutá a porézna povaha dispergovaných mikroštruktúr spomaľuje rýchlosti častíc v prúde hnacieho plynu (alebo v prúde plynu v prípade DPI), práve tak ako dutá/porézna loptička spomaľuje rýchlejšie než baseballová. Teda, skôr než nastane narazenie a nalepenie na zadnú časť hrdla, relatívne pomaly sa pohybujúce častice sú inhalované pacientom. Navyše vysoko porézna povaha častíc umožňuje, že hnací plyn v perforovanej mikroštruktúre rýchlo odchádza a hustota častíc klesá pred nárazom na hrdlo. Podľa toho sa podstatne vyššie percento z podávaného bioaktívneho činidla ukladá v pulmonámych dýchacích cestách, kde sa môže účinne absorbovať.
Vzhľadom na inhalačné terapie si odborníci v tejto oblasti všimnú, že perforované mikroštruktúrové prášky podľa tohto vynálezu sú zvlášť užitočné v DPI. Konvenčné DPI alebo inhalátory na suché prášky, obsahujú práškové prípravky a zariadenia, kde sa vopred určená dávka liečiva, buď samotného alebo v zmesi s laktózovými nosičovými časticami, aplikuje ako jemná hmla alebo aerosól suchého prášku na inhaláciu. Liečivo sa upravuje takým spôsobom, že sa ľahko disperguje na diskrétne častice s veľkostným rozsahom medzi 0,5 až 20 pm. Prášok sa poháňa buď pomocou vdychovania alebo pomocou nejakej vonkajšej sily, ako napríklad stlačeným vzduchom. DPI prípravky sa typicky balia ako samostatné dávkové jednotky alebo sa používajú zásobné systémy schopné odmeriavať násobné dávky s ručným prenosom dávky do zariadenia.
DPI sa všeobecne triedia na základe použitého systému na aplikáciu dávky. Z tohto hľadiska dva hlavné typy DPI obsahujú zariadenie na aplikáciu jednotkovej dávky a systémy zásobníkov aplikačnej zmesi. V tomto dokumente sa pojem „zásobník“ bude používať vo všeobecnom zmysle a má zahrnovať obe konfigurácie, ak to nie je inak uvedené kontextovými obmedzeniami. Teda v každom prípade, systémy na aplikovanie jednotkovej dávky vyžadujú vloženie dávky práškového prípravku do zariadenia ako samostatnú jednotku. Pri tomto systéme sa prípravok vopred plní do dávkovacieho kalíška, ktorý môže byť balený fóliou alebo môžu byť prítomné ako pásiky dutiniek, aby sa zabránilo vniknutiu vlhkosti. Iné balenia jednotkovej dávky zahrnujú tvrdé želatínové kapsuly. Väčšina kontajnerov jednotkovej dávky upravených pre DPI sa plnia použitím techniky pevného objemu. Dôsledkom toho sú fyzikálne obmedzenia (tu hustota) pre minimálne dávky, ktoré môžu byť odmerané do jednotky balenia, ktoré sú určené sypkosťou prášku a sypnou hustotou. Súčasne je rozsah množstva suchého prášku, ktorý sa môže plniť do kontajnera jednotkovej dávky, v rozsahu 5 až 15 mg, ktorý zodpovedá dávkovaniu liečiva v rozsahu 25 až 500 pg na dávku. Naopak, aplikačné systémy so zásobníkom poskytujú presné množstvo prášku odmerané pre jednotlivú aplikáciu až do približne 200 dávok. Znova podobne ako pre systémy jednotkovej dávky, prášok sa odmeriava použitím bunky pevného objemu alebo komôrky pevného objemu, do ktorej sa plní prášok. Hustota prášku je teda hlavným faktorom obmedzujúcim minimálne dávky, ktoré môžu byť aplikované týmto zariadením. Súčasne DPI typ so zásobníkom môže odmeriavať medzi 200 pg až 20 mg prášku na dávku.
DPI sú skonštruované na manipulovanie tak, že rozbitím otvoria kapsulu/dutinku alebo tak, aby dávkovali prášok počas aplikácie, potom nasleduje dispergovanie z náhubku alebo aplikačného nástavca v dôsledku pacientovho vdychovania. Keď sa podávajú DPI zariadením doteraz známe prípravky, aerosolizujú sa agregáty laktóza/liečivo a pacient inhaluje hmlu suchého prášku. Počas inhalačného procesu, nosičové častice podliehajú strihovým silám, čím sa niektoré mikronizované častice liečiva oddeľujú z povrchu laktózových častíc. Možno vidieť, že častice liečiva sa následne nesú do pľúc. Veľké laktózové častice narážajú v hrdle a horných dýchacích cestách, čo spôsobujú veľkosť a zotrvačné silové obmedzujúce podmienky. Účinnosť aplikácie častíc liečiva je určená ich stupňom adhézie s časticami nosiča a ich aerodynamickými vlastnosťami.
Deagregácia môže byť zvýšená pomocou zlepšení zloženia, spracovania a konštrukcie zariadení. Napríklad malé častice laktózy (FPL) sa často zmiešavajú s hrubými laktózovými nosičmi, kde FPL budú obsadzovať vysokoenergickc väzbové miesta na nosičových časticiach. Tento proces poskytuje pasívnejšie miesta na adhéziu mikronizovaných častíc liečiva. O tejto trojzložkovej zmesi s liečivom sa zistilo, že poskytuje štatisticky významný vzrast frakcie jemných častíc. Ďalšie stratégie zahrnujú špecializované podmienky spracovania, kde sa častice liečiva zmiešavajú s FPL na výrobu aglomerovaných jednotiek. Aby ďalej vzrástla depozícia častíc, mnohé DPI sú skonštruované tak, aby poskytli deagregáciu pomocou prepustenia dávkovej formy cez priehradku, alebo cez spletené kanály, ktoré rozrušujú sypké vlastnosti.
Prídavok FPL, aglomerácia s FPL a špecializovaná konštrukcia zariadenia poskytnú zlepšenú deagregáciu prípravkov, ale klinicky významným parametrom je pacientom prijatá dávka jemných častíc. Hoci sa môžu dosiahnuť zlepšenia v deagregácii, hlavný problém existuje ďalej pri bežných súčasných DPI zariadeniach, v ktorých sa vyskytuje vzrast respirovateľnej dávky s rastom úsilia pri vdychovaní. Toto je výsledkom zvýšenej frakcie jemných častíc zodpovedajúcej zvýšenej deagregácii aglomerátov častíc, keď vzrastie prietok vzduchu cez inhalátor so zvýšeným úsilím pri vdychovaní. Následne je zhoršená presnosť dávkovania, čo vedie ku komplikáciám, keď sa tieto zariadenia používajú na podávanie vysoko účinných liečiv citlivým ľuďom, ako napríklad deti, adolescenti a starší. Navyše, nepresnosť dávkovania spojená s konvenčnými prípravkami by mohla komplikovať schvaľovací postup.
V silnom kontraste, perforované mikroštruktúrové prášky podľa tohto vynálezu odstraňujú mnohé z ťažkostí spojených s doteraz známymi nosičovými prípravkami. Teda zlepšenie DPI účinnosti môže byť dosiahnuté pomocou riadenia častíc, veľkosti, aerodynamických vlastností, mor fológie a hustoty, ako aj riadením vlhkosti a náboja. Z tohto hľadiska tento vynález poskytuje prípravky, kde sú liečivo a zárodky alebo činidlá na zabezpečenie hmotnosti, výhodne spojené s perforovanými mikroštruktúrami alebo ich obsahujú. Ako je uvedené, výhodné zmesi podľa tohto vynálezu typicky poskytnú prášky so sypnou hustotou menej než 0,1 g/cm3 a často menej než 0,05 g/cm3. Možno vidieť, že poskytnutie práškov, ktoré majú sypnú hustotu poriadkovo menšiu než konvenčné DPI prípravky umožňuje to, aby sa oveľa menšie dávky vybraného bioaktivneho činidla plnili do kontajnera jednotkovej dávky alebo aby sa odmeriavali pomocou DPI založených na zásobníku. Schopnosť účinne merať malé množstvá má konkrétny význam pre nízke dávky steroidov, dlho pôsobiace bronchodilatátory a nové proteínové alebo peptidové liečivá navrhované pre DPI aplikáciu. Navyše schopnosť účinne aplikovať častice bez spojenia s nosičovými časticami zjednodušuje prípravu produktu, plnenie produktu a znižuje nežiaduce vedľajšie účinky.
Ako je uvedené, duté porézne prášky podľa tohto vynálezu vykazujú najlepšie sypké vlastnosti, podľa merania pomocou uhla nasypania alebo metódou strihového indexu, ako je opísané v tomto dokumente, vzhľadom na ekvivalentné prášky v podstate bez pórov. Teda najlepšia sypkosť prášku, ktorá sa ukazuje ako funkcia sypnej hustoty a časticovej morfológie, sa pozoruje vtedy, keď prášky majú sypnú hustotu menej než 0,5 g/cm3. Výhodne majú prášky sypnú hustotu menej než asi 0,3 g/cm3, 0,1 g/cm3 alebo až menej než asi 0,05 g/cm3. Z tohto hľadiska existuje teória, že perforované mikroštruktúry obsahujúce póry, voľný priestor, dutiny, defekty alebo iné intersticiálne priestory, prispievajú k sypkým vlastnostiam prášku pomocou zmenšenia povrchovej kontaktnej plochy medzi časticami a minimalizovania medzičasticových síl. Okrem toho, použitie fosfolipidov vo výhodných uskutočneniach a retencia fluórovaných nadúvacích činidiel môže tiež prispievať ku zlepšeniu sypkých vlastnosti práškov pomocou zmenšenia náboja a intenzity elektrostatických síl, ako aj obsahu vlhkosti.
Okrem uvedených výhod, opísané prášky vykazujú priaznivé aerodynamické vlastnosti, ktoré ich robia zvlášť účinnými pri použití v DPI. Konkrétnejšie, perforované štruktúry a relatívne veľká povrchová plocha mikročastíc dovoľujú, aby boli nesené s tokom plynov počas inhalácie s väčšou jednoduchosťou a na väčšie vzdialenosti než relatívne neperforované častice porovnateľnej veľkosti. Pre ich vysokú poréznosť a nízku hustotu, podávanie perforovaných mikroštruktúr pomocou DPI poskytne zvýšenú depozíciu častíc do periférnych oblastí pľúc a zodpovedajúco menšiu depozíciu v hrdle. Takáto distribúcia častíc pôsobí tak, že zvyšuje hĺbku pľúcnej depozície podávaného činidla, ktorá je výhodná na systemické podávanie. Navyše, pri podstatnom zlepšení oproti doteraz známym DPI prípravkom nízkej hustoty, vysoko porézne prášky podľa tohto vynálezu výhodne eliminujú potrebu nosičových častíc. Pretože veľké laktózové nosičové častice budú pôsobiť v hrdle a horných dýchacích cestách, čo je spôsobené ich veľkosťou, eliminácia takýchto častíc minimalizuje depozíciu v hrdle a s tým spojené dávivé účinky spojené s konvenčnými DPI.
Spolu s ich použitím v konfigurácii suchého prášku možno vidieť, že perforované mikroštruktúry podľa tohto vynálezu môžu byť začlenené v suspenznom prostredí, čím sa poskytnú stabilizované disperzie. Medzi iným použitím, stabilizované disperzie poskytnú účinnú aplikáciu bioaktívneho činidla do pulmonámych dýchacích ciest pacienta použitím MDI, rozprašovačov alebo instilácií kvapalných dá vok (LDI techniky).
Ako pri DPI uskutočneniach, podávanie bioaktívneho činidla použitím MDI, rozprašovača alebo LDI techniky, môžu byť určené na liečenie miernych, stredných alebo prudkých, akútnych alebo chronických symptómov alebo na profylaktické liečenie. Navyše, bioaktívne činidlo sa môže podávať na liečenie lokálnych alebo systemických stavov alebo porúch. Možno vidieť, že presné podávané dávky budú závisieť od veku a stavu pacienta, konkrétneho použitého liečiva a frekvencie podávania, a nakoniec budú určené ošetrujúcim lekárom. Keď sa používajú kombinácie bioaktívnych činidiel, dávky každej zložky z kombinácie budú všeobecne také, ako sa používajú pre každú zložku, keď je použitá samotná.
Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že zvýšená stabilita opísaných disperzií alebo suspenzií je najmä dosiahnutá pomocou zníženia van der Waalsových príťažlivých síl medzi suspendovanými časticami a pomocou zmenšenia rozdielov v hustote medzi suspenzným prostredím a časticami. V zhode s opisom v tomto dokumente, vzrast stability suspenzie môže byť zaistený pomocou riadenia perforovaných mikroštruktúr, ktoré sú potom dispergované v kompatibilnom suspenznom prostredí. Ako je diskutované, perforované mikroštruktúry obsahujú póry, voľný priestor, dutiny, defekty alebo iné intersticiálne priestory, ktoré umožňujú, že fluidné suspenzné prostredie voľne prechádza alebo preniká hranice častíc. Zvlášť výhodné uskutočnenia obsahujú perforované mikroštruktúry, ktoré sú aj duté aj porézne, takmer plástovité alebo vzhľadu podobného pene. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach perforované mikroštruktúry obsahujú duté, porézne, striekaním sušené mikrosféry.
Keď sú perforované mikroštruktúry umiestnené v suspenznom prostredí (t. j. hnacom prostredí), suspenzné prostredie je schopné prenikať cez častice, čím sa tvorí „homodisperzia“, kde sú kontinuálna a dispergovaná fáza nerozlíšiteľné. Pretože definované alebo virtuálne častice (t. j. obsahujúce objem obkolesený mikročasticovou matricou) sú vyrobené takmer úplne z média v ktorom sú suspendované, sily vedúce k agregácii častíc (flokulácia) sú minimalizované. Okrem toho, rozdiely v hustote medzi definovanými časticami a kontinuálnou fázou sú minimalizované tým, že majú mikroštruktúru naplnenú týmto prostredím, čím sa účinne spomaľuje rozvrstvenie častíc alebo sedimentácia. Teda, perforované mikrosféry a stabilizované suspenzie podľa tohto vynálezu sú zvlášť kompatibilné s mnohými aerosolizačnými technikami, ako napríklad MDI a rozprašovaním. Navyše sa stabilizované disperzie môžu používať v instilačných aplikáciách kvapalných dávok.
Typické doteraz známe suspenzie (napríklad pre MDI) obsahujú väčšinou tuhé častice a malé množstvá (< 1 % hmotnostné) povrchovo aktívnej látky (napríklad lecitin, Span-85, kyselina olejová) na zvýšenie elektrostatického odpudzovania medzi časticami alebo polyméry na stérické zníženie interakcie častíc. V ostrom kontraste sú suspenzie podľa tohto vynálezu vytvorené nie na zvýšenie odpudzovania medzi časticami, ale skôr na zníženie príťažlivých síl medzi časticami. Hlavné sily vedúce ku flokulácii v nevodných prostrediach sú van der Waalsove príťažlivé sily. Ako je diskutované, VDW sily sú kvantovo-mechanického pôvodu a môžu byť vizualizované ako priťahovanie medzi fluktuujúcimi dipólmi (t. j. interakciami indukovaný dipólindukovaný dipól). Disperzné sily majú extrémne krátky dosah a mení sa ako šiesta mocnina vzdialenosti medzi atómami.
Keď sa dve makroskopické telesá približujú jedno k druhému, disperzné priťahovanie medzi atómami sa sčíta. Výsledná sila má značne dlhší dosah, a závisí od geometrie interagujúcich telies.
Konkrétnejšie pre dve sférické častice, veľkosť VDW potenciálu, VA , môže byť približne určená ako:
R1 + R2 kde Aefyje účinná Hamakerova konštanta, ktorá zohľadňuje povahu častíc a prostredia, Ho je vzdialenosť medzi časticami, a Rj a R2 sú polomery sférických častíc 1 a 2. Účinná Hamakerova konštanta je úmerná rozdielu v polarizovateľnosti dispergovaných častíc a suspenzného prostredia:
Cy ASM -j A part)· kde ASm a Apaxj· sú Hamakerove konštanty pre suspenzné prostredie a častice. Pretože suspendované častice a disperzné médium získavajú podobnú povahu, A^ aAPART sa stávajú bližšími veľkosťou, a A^ a VA sa stávajú menšími. Teda, pomocou zmenšenia rozdielov medzi Hamakerovou konštantou spojenou so suspenzným prostredím a Hamakerovou konštantou spojenou s dispergovanými časticami, môže byť znížená účinná Hamakerova konštanta (a zodpovedajúce van der Waalsove príťažlivé sily).
Jednou z ciest na minimalizovanie rozdielov v Hamakerových konštantách je vytvorenie „homodisperzie“, ktorá je urobená aj z kontinuálnej, aj dispergovanej fázy v podstate nerozlíšiteľne, ako je diskutované. Okrem využitia morfológie častíc na zníženie účinnej Hamakerovej konštanty, zložky štrukturálnej matrice (definujúcej perforované mikroštruktúry) budú výhodne vybrané tak, aby vykazovali Hamakerovú konštantu relatívne blízku ku konštante vybraného suspenzného prostredia. Z tohto hľadiska, sa môžu používať aktuálne hodnoty Hamakerových konštánt suspenzného prostredia a časticovej zložky na určenie kompatibility disperzných zložiek a na poskytnutie dobrej indikácie stability prípravku. Alternatívne, sa môžu vyberať relatívne kompatibilné perforované mikroštruktúrové zložky a suspenzné prostredia použitím charakteristických fyzikálnych hodnôt, ktoré koincidujú s merateľnými Hamakerovými konštantami, ale sú ľahšie rozoznateľné.
Z tohto hľadiska sa zistilo, že hodnoty indexu lomu mnohých látok majú škálu zodpovedajúcu Hamakerovej konštante. Podľa toho, ľahko merateľné hodnoty indexu lomu sa môžu používať na to, aby poskytli ďaleko lepšiu indikáciu, v akej kombinácii suspenzného prostredie a časticového vehikula sa budú poskytovať disperzie, ktoré majú relatívne nízke účinné Hamakerové konštanty a s tým spojenú stabilitu. Možno vidieť, že indexy lomu látok sú široko dostupné alebo ľahko získateľné, použitie takýchto hodnôt umožňuje tvorbu stabilizovaných disperzií v zhode s týmto vynálezom bez nadmerných pokusov. Len na účely ilustrácie sú poskytnuté indexy lomu viacerých látok, kompatibilných s opísanými disperziami v nasledujúcej tabuľke I:
Tabuľka I
Látka Index lomu
HFA-134a 1,172
HFA-227 1,223
CFC-12 1,287
CFC-114 1,288
PFOB 1,305
Manitol 1,333
Etanol 1,301
n-oktán 1,397
DMPC 1,43
Pluronic F-08 1,43
Sacharóza 1,538
Hydroxyetylškrob 1,54
Chlorid sodný 1,544
Konzistentne s kompatibilnými disperziami zložiek, ako je uvedené, si odborníci v tejto oblasti všimnú, že je výhodnou tvorba disperzií, kde zložky majú rozdiel indexov lomu menej než asi 0,5. Teda index lomu suspenzného prostredia bude výhodne asi 0,5 indexu lomu spojeného s perforovanými časticami alebo mikroštruktúrami. Možno si ďalej všimnúť, že index lomu suspenzného prostredia a častíc môže byť meraný priamo alebo môže byť priblížený použitím indexov lomu hlavných zložiek vjednotlivých zodpovedajúcich fázach. Pre perforované mikroštruktúry môže byť hlavná zložka určená na základe hmotnostných percent. Pre suspenzné prostredie bude typicky hlavná zložka odvodená na základe objemových percent. Vo vybraných uskutočneniach tohto vynálezu bude hodnota rozdielu indexov lomu výhodne menej než asi 0,45, asi 0,4, asi 0,35 alebo menej než asi 0,3. Je dané, že menšie rozdiely indexu lomu znamenajú väčšiu stabilitu disperzie, zvlášť výhodné uskutočnenia zahrnujú rozdiely indexov menej než asi 0,28, asi 0,25, asi 0,2, asi 0,15 alebo menej než asi 0,1. Predpokladá sa, že odborník v tejto oblasti bude schopný určiť, ktoré vehikulá sú zvlášť kompatibilné bez nadmerných pokusov na základe tohto opisu. Konečný výber výhodných vehikúl bude tiež ovplyvnený inými faktormi vrátane biologickej kompatibility, regulačným stavom, ľahkosťou výroby, cenou.
Ako je uvedené, minimalizácia hustotných rozdielov medzi časticami a kontinuálnou fázou je veľmi závislá od perforovanej a/alebo dutej povahy mikroštruktúr, takže suspenzné prostredie tvorí väčšinu objemu častíc. V tomto dokumente sa pojem „časticový objem“ používa tak, že zodpovedá objemu suspenzného prostredia, ktorý by mohol byť nahradený začlenenými dutými/poréznymi časticami, ak by boli tuhé, t. j. objem je definovaný pomocou hraníc častíc. Na účely vysvetlenia, a ako je diskutované, tento kvapalinou naplnený objem častíc môže byť označovaný ako „virtuálne častice“. Výhodne zahrnuje priemerný objem biologicky aktívneho činidla/vehikula škrupinky alebo matrice (t. j. objemu média v súčasnosti nahradeného pomocou perforovaných mikroštruktúr) menej než 70 % z priemerného časticového objemu (alebo menej než 70 % virtuálnych častíc). Výhodnejšie zahrnuje objem mikročasticovej matrice menej než asi 50 %, 40 %, 30 % alebo až 20 % z priemerného časticového objemu. Ešte výhodnejšie, priemerný objem škrupiny/matrice zahrnuje menej než asi 10 %, 5 %, 3 % alebo 1 % z priemerného časticového objemu. Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že takéto objemy matrice alebo škrupiny typicky prispievajú málo k hustote virtuálnych častíc, ktorá je prevládajúco určená suspenzným prostredím nachádzajúcim sa v nich. Samozrejme vo vybraných uskutočneniach vehikulá použité na tvorbu perforovaných mikroštruktúr môžu byť vybrané tak, že hustota výslednej matrice alebo škrupiny sa približuje hustote okolitého suspenzného prostredia.
Možno si ďalej všimnúť, že použitie takýchto mikroštruktúr bude umožňovať, že sa zdanlivá hustota virtuálnych častíc približuje hustote suspenzného prostredia, čím sa v podstate eliminujú príťažlivé van der Waalsové sily. Navyše, ako je diskutované skôr, zložky mikročasticovej matrice sú výhodne vybrané tak, ako jc možné podľa ďalších hľadísk, aby sa priblížili hustote suspenzného prostredia. Podľa toho, vo výhodných uskutočneniach tohto vynálezu, virtuálne častice a suspenzné prostredie budú mať rozdiel hustôt menej než asi 0,6 g/cm3. Teda stredná hustota virtuálnych častíc (ako je definované pomocou hraníc matrice) bude približne 0,6 g/cm3 od suspenzného prostredia. Výhodnejšie bude stredná hustota virtuálnych častíc 0,5, 0,4, 0,3 alebo 0,2 g/cm3 od vybraného suspenzného prostredia. V ešte výhodnejších uskutočneniach bude rozdiel hustoty menej než asi 0,1, 0,05, 0,01, alebo menej než 0,005 g/cm3.
Okrem uvedených výhod, použitie dutých, poréznych častíc umožňuje tvorbu voľne sypkých disperzií obsahujúcich oveľa vyššie objemové frakcie častíc v suspenzii. Treba si všimnúť, že zloženie doteraz známych disperzií s objemovými frakciami približujúcimi sa tesnému vyplneniu, všeobecne spôsobí dramatický vzrast viskoelastického správania sa disperzií. Reologické správanie sa tohto typu nie je vhodné pre MDI aplikácie. Odborníci v tejto oblasti vedia, že objemová frakcia častíc môže byť definovaná ako pomer zdanlivého objemu častíc (t. j. časticového objemu) ku celkovému objemu systému. Každý systém má maximálnu objemovú frakciu alebo frakciu vyplnenia. Napríklad častice s jednoduchým kubickým usporiadaním dosahujú maximálnu frakciu vyplnenia 0,52 hoci častice v plošne centrovanej kubickej/hexagonálnej tesne vyplnenej konfigurácii dosahujú maximálnu frakciu vyplnenia približne 0,74. Pre nesférické častice alebo polydisperzné systémy, sú získané hodnoty rôzne. Podľa toho, maximálna frakcia vyplnenia je pre daný systém často považovaná za empirický parameter.
Prekvapivo sa teraz zistilo, že porézne štruktúry podľa tohto vynálezu nevykazujú nežiaduce viskoelastické správanie sa dokonca ani pri vysokých objemových frakciách, približujúcich sa tesnému vyplneniu. Naproti tomu, zostávajú ako voľne sypké suspenzie s nízkou viskozitou, ktoré majú malé alebo nemajú namáhanie na medzi trvalej deformácie v porovnaní s analogickými suspenziami obsahujúcimi tuhé častice. Nízka viskozita opísaných suspenzií sa považuje za dôsledok, aspoň z veľkej časti, relatívne nízkeho van der Waalsovskeho priťahovania medzi kvapalinou naplnenými dutými, poréznymi časticami. Teda, vo vybraných uskutočneniach objemová frakcia opísaných disperzií je väčšia než približne 0,3. Iné uskutočnenia môže mať hodnoty vyplnenia poriadku 0,3 až asi 0,5 alebo poriadku 0,5 až asi 0,8, pričom vyššie hodnoty sa približujú stavu tesného vyplnenia. Navyše, pretože sedimentácia častíc sa prirodzene zníži, keď sa objemová frakcia približuje tesnému vyplneniu, tvorba relatívne koncentrovaných disperzií môže ďalej zvyšovať stabilitu prípravku.
Hoci sa spôsoby a zmesi podľa tohto vynálezu môžu používať na vytvorenie relatívne koncentrovaných suspenzií, stabilizačné faktory pracujú rovnako dobre pri oveľa menších objemoch vyplnenia a takéto disperzie sa považujú ako súčasť rozsahu tohto opisu. Z tohto hľadiska si možno všimnúť, že disperzie obsahujúce nízke objemové frakcie sa extrémne ťažko stabilizujú použitím doteraz známych techník. Naopak disperzie začleňujúce perforované mikroštruktúry obsahujúce bioaktívne činidlo, ako je opísané v tomto dokumente, sú zvlášť stabilné dokonca aj pri nízkej objemovej frakcii. Podľa toho tento vynález umožňuje, aby boli vytvorené a používané stabilizované disperzie, a zvlášť respiračné disperzie, pri objemovej frakcii menej než 0,3. V niektorých výhodných uskutočneniach je objemová frakcia približne 0,0001 až 0,3, výhodnejšie 0,001 až 0,01. Ešte iné výhodné uskutočnenia obsahujú stabilizované suspenzie, ktoré majú objemové frakcie od približne 0,01 do približne 0,1.
Perforované mikroštruktúry podľa tohto vynálezu sa môžu tiež používať na stabilizovanie zriedenej suspenzie mikronizovaných bioaktívnych činidiel. V takýchto uskutočneniach perforované mikroštruktúry môžu byť pridané na zvýšenie objemovej frakcie častíc v suspenzii, čim sa zvýši stabilita suspenzie proti rozvrstveniu alebo sedimentácii. Ďalej, v týchto uskutočneniach začlenenie mikroštruktúr môže tiež spôsobiť zabránenie tesnému priblíženiu (agregácia) mikronizovaných častíc liečiva. Treba si všimnúť, že perforované mikroštruktúry začlenené v takýchto uskutočneniach nie nevyhnutne obsahujú bioaktívne činidlo. Skôr môžu byť tvorené výlučne rôznymi vehikulami vrátane povrchovo aktívnej látky.
Odborníci v tejto oblasti si ďalej všimnú, že stabilizované suspenzie alebo disperzie podľa tohto vynálezu môžu byť pripravené pomocou dispergovania mikroštruktúr v vybranom suspenznom prostredí, ktoré môže potom byť umiestnené v kontajneri alebo zásobníku. Z tohto hľadiska, stabilizované prípravky podľa tohto vynálezu môžu byť vyrobené pomocou jednoduchého kombinovania zložiek v dostatočnom množstve na výrobu konečnej požadovanej koncentrácie disperzie. Hoci mikroštruktúry sa ľahko dispergujú bez mechanickej energie, uvažuje sa aj aplikácia mechanickej energie na pomoc pri dispergovaní (napríklad s pomocou pôsobenia ultrazvuku), konkrétne na tvorbu stabilných emulzií alebo reverzných emulzii. Alternatívne sa zložky môžu zmiešavať pomocou jednoduchého trepania alebo iného typu premiešavania. Tento proces sa výhodne uskutočňuje za bezvodých podmienok, aby sa zabránilo nepriaznivým účinkom vlhkosti na stabilitu suspenzie. Keď už je vytvorená, má disperzia zníženú citlivosť ku flokulácii a sedimentácii.
Ako je naznačené v tejto prihláške, disperzie podľa tohto vynálezu sú výhodne stabilizované. V širokom zmysle, pojem „stabilizovaná disperzia“ bude mať význam disperzie, ktorá odoláva agregácii, flokulácii alebo rozvrstveniu v rozsahu vyžadovanom na poskytnutie účinnej aplikácie bioaktívneho činidla. Hoci odborníci v tejto oblasti vedia, že existujú viaceré spôsoby, ktoré sa môžu používať na vyhodnotenie stability daných disperzií, výhodný spôsob na účely tohto vynálezu zahrnuje určenie času rozvrstvenia alebo sedimentácie použitím dynamickej fotosedimentačnej metódy. Ako vidno v príklade IX a obrázku 2, výhodný spôsob zahrnuje podrobenie suspendovaných častíc centrifugačnej sile a meranie absorbancie suspenzie ako funkcie času. Rýchle zníženie absorbancie ukazuje suspenziu so slabou stabilitou. Predpokladá sa, že odborníci v tejto oblasti budú schopní upraviť postup pre špecifické suspenzie bez nadmerných pokusov.
Na účely tohto vynálezu čas rozvrstvenia by mal byť definovaný ako čas, keď sa suspendované častice liečiva rozvrstvia na 1/2 objemu suspenzného prostredia. Podobne, čas sedimentácie môže byť definovaný ako čas, za ktorý častice sedimentujú na 1/2 objemu kvapalného prostredia. Okrem opísanej fotosedimentačnej techniky, relatívne jednoduchý spôsob ako určiť čas rozvrstvenia prípravku je poskytnutie časticovej suspenzie v uzavretej sklenenej liekovke. Liekovky sa trepú alebo pretrepávajú, čím sa poskytnú relatívne homogénne disperzie, ktoré sa potom odložia a pozorujú sa použitím vhodnej inštrumentácie alebo pomocou vizuálnej kontroly. Potom sa zaznamená čas potrebný rozvrstvenie suspendovaných častíc do 1/2 objemu suspenzného prostredia (t. j. rast hornej polovice suspenzného prostredia), alebo na sedimentovanie v 1/2 objemu (t. j. usadenie v spodnej 1/2 prostredia). Suspenzné prípravky, ktoré majú čas rozvrstvenia väčší než 1 minútu, sú výhodné a indikujú vhodnú stabilitu. Výhodnejšie, stabilizované disperzie zahrnujú časy rozvrstvenia väčšie než 1,2,5, 10, 15, 20 alebo 30 minút. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach stabilizované disperzie vykazujú čas rozvrstvenia väčší než asi 1, 1,5, 2, 2,5, alebo 3 hodiny. V podstate ekvivalentné doby pre čas sedimentácie sú znakom pre kompatibilné disperzie.
Ako je tu diskutované, stabilizované disperzie opísané v tomto dokumente sa môžu výhodne podávať do nosových alebo pulmonámych dýchacích ciest pacienta, pomocou aerosolizácie, ako napríklad s inhalátorom odmeranej dávky. Použitie takýchto stabilizovaných prípravkov poskytne najlepšiu reprodukovateľnosť dávky a zlepšenú pľúcnu depozíciu, ako je opísané. MDI sú dobre známe v tomto odbore a mohli by sa ľahko používať na podávanie disperzii podľa patentových nárokov v tomto dokumente bez nadmerných pokusov. Dychom aktivované MDI, ako aj zariadenia obsahujúce iné typy zlepšení, ktoré boli alebo budú vyvinuté, sú tiež kompatibilné so stabilizovanými disperziami a týmto vynálezom a teda sú uvažované ako súčasť jeho rámca. Treba však zdôrazniť, že vo výhodných uskutočneniach sa stabilizované disperzie môžu podávať s MDI použitím početných z rôznych ciest vrátane, ale bez obmedzenia na ne, topikálnej, nosovej, pulmonámej alebo orálnej. Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že takéto spôsoby sú dobre známe a že postupy dávkovania a podávania môžu byť ľahko upravené pre stabilizované disperzie podľa tohto vynálezu.
MDI kanistre všeobecne obsahujú kontajner alebo zásobník schopný vydržať tlak pár použitého hnacieho plynu, ako napríklad plastická alebo plastickou látkou pokrytá sklenená fľaša, alebo výhodne, kovová plechovka alebo napríklad, hliníková plechovka, ktorá môže voliteľne byť anodicky opracovaná, pokrytá lakom a/alebo pokrytá plastom, kde kontajner je uzavretý s odmemým ventilom. Odmemé ventily sú skonštruované tak, aby poskytli odmerané množstvo prípravku pri uvedení do činnosti. Ventily zahrnujú tesnenie na zabránenie prenikania hnacieho plynu cez ventil. Tesnenie môže obsahovať vhodný elastomérny materiál, ako napríklad polyetylén s nízkou hustotou, chlórbutylové, čierne a biele butadién-akrylonitrilové gumy, butylovú gumu a neoprén. Vhodné ventily sú komerčne dostupné od výrobcov dobre známych v priemysle aerosólov, napríklad, od Valois, Francúzsko (napríklad DF10, DF30, DF 31/50 ACT, DF60), Bespak plc, LTK (napríklad BK300, BK356) a 3M-Neotechnic Ltd., LIK (napríklad Spraymiser).
Naplnený kanister sa pohodlne pred použitím vpraví do vhodného aplikačného zariadenia s kanálom alebo do aplikačnej jednotky, čím sa vytvorí inhalátor odmeranej dávky na podávanie liečiva do pľúc alebo nosovej dutiny pacienta. Vhodné aplikačné zariadenia obsahujú napríklad ventilovú akčnú jednotku a cylindrický alebo kužeľovitý kanál, cez ktorý sa môže dodávať liečivo z naplneného kanistra cez odmemý ventil do nosa alebo úst pacienta, napríklad náustkom aplikačnej jednotky. Inhalátory meranej dávky sú skonštruované na aplikáciu pevnej jednotkovej dávky lieči li» va pri jednom uvedení do činnosti, napríklad v rozsahu 10 až 5000 mikrogramov bioaktivneho činidla pri jednom uvedení do činnosti. Typicky, jediný naplnený kanister bude poskytovať desiatky alebo až stovky hltov alebo dávok.
Vzhľadom na MDI je výhodou tohto vynálezu, že sa môže používať akékoľvek biokompatibilné suspenzné prostredie, ktoré má zodpovedajúci tlak pár na to, aby pôsobilo ako hnacie činidlo. Zvlášť výhodné suspenzné prostredia sú kompatibilné s použitím v inhalátore odmeranej dávky. Budú teda schopné vytvoriť aerosóly pri aktivácii ventilu meranej dávky a s tým spojeného odblokovania tlaku. Vo všeobecnosti by vybrané suspenzné prostredie malo byť biokompatibilné (t. j. relatívne netoxické) a nereaktívne vzhľadom na suspendované perforované mikroštruktúry obsahujúce bioaktívne činidlo. Výhodne suspenzné prostredie nebude pôsobiť ako podstatné rozpúšťadlo pre zložky začlenené v perforovaných mikrosférach. Vybrané uskutočnenia vynálezu zahrnujú suspenzné prostredia vybrané zo skupiny pozostávajúcej z fluorouhľovodíkov (vrátane látok substituovaných s inými halogénmi), hydrogenfluóralkánov, perfluóruhľovodíkov, uhľovodíkov, alkoholov, éterov alebo ich kombinácií. Možno vidieť, že suspenzné prostredie môže obsahovať zmes rôznych látok vybraných tak, aby sa dostali špecifické charakteristiky.
Zvlášť vhodné hnacie činidlá na použitie v MDI suspenzných prostrediach podľa tohto vynálezu sú tie hnacie plyny, ktoré môžu byť skvapalnené pod tlakom pri laboratórnej teplote a pri inhalačnom alebo topikálnom použití sú bezpečné, toxikologický neškodné a bez vedľajších účinkov. Z tohto hľadiska kompatibilné hnacie činidlá môžu obsahovať akýkoľvek uhľovodík, fluorouhľovodík, vodíkobsahujúci fluorouhľovodík alebo ich zmesi, ktoré majú dostatočný tlak pár na to, aby účinne tvorili aerosóly pri aktivácii inhalátora odmeranej dávky. Tie hnacie činidlá, čo sú typicky nazývané ako hydrofluóralkány alebo HFA, sú zvlášť kompatibilné. Vhodné hnacie činidlá zahrnujú, napríklad uhľovodíky s krátkym reťazcom, C].4 vodík-obsahujúce chlorofluorouhľovodíky, ako napríklad CHiClF, CCI2F2CHC1F, CF,CHC1F, CHF2CC1F2, CHClFCHFj, CF3CH2CI a CC1F2CH3; C,.4 vodík-obsahujúce fluorouhľovodiky (napríklad HFA), ako napríklad CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 a CF3CHFCF3; a perfluorovodíky, ako napríklad CF3CF3 aCF3CF2CF3. Výhodne sa ako hnacie činidlo používa jeden perfluorovodík alebo vodík-obsahujúci fluorouhľovodík. Zvlášť výhodné ako hnacie činidlá sú 1,1,1,2-tetrafluóretán (CF3CH2F) (HFA-134a) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluór-n-propán (CF3CHFCF3) (HFA-227), perfluóretán, monochlórdifluórmetán, 1,1-difluóretán, a ich kombinácie. Je žiaduce, ak prípravky neobsahujú žiadne zložky, ktoré rozrušujú stratosférický ozón. Konkrétne je žiaduce, aby prípravky boli v podstate bez chlorofluorouhľovodíkov, ako napríklad CC13F, CC12F2 a CF3CC12.
Špecifické fluorouhľovodíky alebo triedy fluorovaných látok, ktoré sú užitočné ako suspenzné prostredia zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, fluórheptán, fluórcykloheptán, fluórmetylcykloheptán, fluórhexán, fluórcyklohexán, fluórpentán, fluórcyklotpentán, fluórmetylcyklopentán, fluórdimetylcyklopentány, fluórmetylcyklobután, fluórdimetylcyklobután, fluórtrimetylcyklobután, fluórbután, fluórcyklobután, fluórpropán, fluórétery, fluórpolyétery a fluórtrietylamíny. Možno vidieť, že tieto látky sa môžu používať samotné alebo v kombinácii s viacerými prchavými hnacími činidlami. Je jednoznačnou výhodou, že takéto látky sú všeobecne environmentálne korektné a biologicky nereaktívne.
Okrem uvedených fluorouhľovodíkov a hydrofluóralkánov, sa tiež môžu ako suspenzné prostredia v zhode s opisom v tomto dokumente používať rôzne chlorofluorouhľovodíky a substituované fluórované látky. Z tohto hľadiska, FC-11 (CC13F). FC-11B1 (CBrC12F), FC-11B2 (CBr2ClF), FC12B2 (CF2Br2), FC21 (CHC12F). FC21B1 (CHBrClF), FC-21B2 (CHBr2F), FC-31B1 (CH2BrF), FC113A (CC13CF3), FC-122 (CC1F2CHC12). FC-123 (CF3CHC12), FC-132 (CHC1FCHC1F), FC-133 (CHC1FCHF2), FC-141 (CH2C1CHC1F). FC-141B (CC12FCH3), FC-142 (CHF2CH2C1), FC-151 (CH2FCH2C1), FC-152 (CH2FCH2F), FC-1112 (CC1F=CC1F), FC1121 (CHC1=CFC1) a FC1131 (CHC1=CHF) sú všetky kompatibilné s opisom v tomto dokumente s výnimkou možných sprievodných environmentálnych podozrení. Teda každá z týchto látok sa môže používať samotná alebo v kombinácii s inými látkami (t. j. menej prchavými fluorouhľovodíky), čím sa vytvoria stabilizované respiračné disperzie podľa tohto vynálezu.
Spolu s uvedenými uskutočneniami, stabilizované disperzie podľa tohto vynálezu sa môžu tiež používať v spojení s rozprašovačmi, čím sa poskytne aerosolizované liečivo, ktoré sa môže podávať do pulmonámych dýchacích ciest pacienta, ktorý to potrebuje. Rozprašovače sú dobre známe v tomto odbore a mohli by sa ľahko používať na podávanie disperzie podľa patentových nárokov v tomto dokumente bez nadmerných pokusov. Dychom aktivované rozprašovače, ako aj rozprašovače obsahujúce iné typy zlepšení, ktoré sú alebo budú, vyvinuté sú tiež kompatibilné so stabilizovanými disperziami a týmto vynálezom a sú uvažované ako súčasť jeho rozsahu.
Rozprašovače pracujú tvorbou aerosólov, teda premenou zásobnej kvapaliny na malé kvapky suspendované v dýchateľnom plyne. Na tomto mieste, aerosolizované liečivo, ktoré sa má podávať (výhodne do pulmonámych dýchacích ciest), bude obsahovať malé kvapky suspenzného prostredia spojené s perforovanými mikroštruktúrami obsahujúcimi bioaktívne činidlo. V takýchto uskutočneniach budú stabilizované disperzie podľa tohto vynálezu typicky umiestnené v zásobníku kvapaliny operačne spojenom s rozprašovačom. Poskytované konkrétne objemy prípravku, to znamená náplň zásobníka, atď., budú široko závisieť od výberu individuálneho rozprašovača a je to v právomoci odborníka v tejto oblasti. Samozrejme tento vynález je úplne kompatibilný sjednodávkovými rozprašovačmi a multidávkovými rozprašovačmi.
Doteraz známe tradičné rozprašovačové prípravky typicky obsahujú vodné roztoky vybraných farmaceutických látok. Pre takéto doteraz známe rozprašovačové prípravky, sa dávno určilo, že rozrušenie začlenenej terapeutickej látky môže prudko znížiť účinnosť. Napríklad pre konvenčné vodné prípravky pre multidávkový rozprašovač je konštantným problémom bakteriálna kontaminácia. Okrem toho, rozpustené liečivo sa môže po určitom čase vyzrážať alebo degradovať, čo nepriaznivo vplýva na aplikačný profil. To je zvlášť platné pre väčšie, labilnejšie biopolyméry, ako napríklad enzýmy alebo iné typy proteínov. Zrážanie začleneného biologicky aktívneho činidla môže viesť k rastu častíc, ktorý spôsobí podstatne zmenšenú pľúcnu penetráciu a zodpovedajúce zníženie biologickej dostupnosti. Takéto dávkovacie nezhody významne znižujú účinnosť akéhokoľvek liečenia.
Tento vynález prekonáva tieto a iné ťažkosti pomocou poskytnutia stabilizovaných disperzií so suspenzným prostredím, ktoré výhodne obsahuje fluorovanú látku (t.j. fluo rovanú chemikáliu, fluorouhľovodík alebo perfluorovodík). Zvlášť výhodné uskutočnenia tohto vynálezu obsahujú fluorované chemické látky, ktoré sú pri laboratórnej teplote kvapalné. Ako je naznačené, použitie takýchto látok, buď ako kontinuálnej fázy alebo, ako suspenzného prostredia, poskytne viaceré výhody oproti doteraz známym kvapalným inhalačným prípravkom. Z tohto hľadiska, je dobre známe, že mnohé fluorované chemikálie majú preverenú históriu bezpečnosti a biologickej kompatibility v pľúcach. Ďalej, na rozdiel od vodných roztokov, fluorované chemikálie nevplývajú negatívne na výmenu plynu po pulmonárnom podávaní. Naopak, je možné dokonca byť schopným zlepšiť výmenu plynu a vďaka ich unikátnym zvlhčovacím charakteristikám, sú schopné niesť aerosolizovaný prúd častíc hlbšie do pľúc, čím sa zlepší systemická aplikácia požadovanej farmaceutickej látky. Okrem toho, relatívne nereaktívna povaha fluorovaných chemikálií spôsobuje spomalenie degradácie začleneného bioaktívneho činidla. Nakoniec, mnohé fluorované chemikálie sú tiež baktériostatické, čím sa znižuje možnosť rastu mikróbov v kompatibilných rozprašovacích zariadeniach.
Teda rozprašovačom sprostredkovaná aerosolizácia typicky vyžaduje vstup energie na výrobu zvýšenej povrchovej plochy kvapiek a v niektorých prípadoch, na poskytnutie transportu atomizovaného alebo aerosolizovaného liečiva. Jeden z bežných spôsobov aerosolizácie je vnútenie toho, aby prúdu kvapaliny bol vystreknutý z dýzy, čím sa tvoria kvapky. Vzhľadom na podávanie rozprašovaním, poskytuje sa obvykle dodatočná energia, aby sa poskytli kvapky, ktoré budú dostatočne malé na to, aby sa transportovali hlboko do pľúc. Je teda potrebná dodatočná energia, napríklad poskytovaná pomocou vysokej rýchlosti prúdu plynu alebo piezoelektrickým kryštálom. Dva populárne typy rozprašovačov, dýzové rozprašovače a ultrazvukové rozprašovače, sa spoliehajú na uvedené spôsoby aplikovania dodatočnej energie do kvapaliny počas atomizácie.
Z hľadiska pulmonámej aplikácie biologicky aktívnych činidiel do systemického obehu prostredníctvom rozprašovania, bol posledný výskum sústredený na použitie prenosných ručných ultrazvukových rozprašovačov, tiež označovaných ako odmerané roztoky. Tieto zariadenia, všeobecne známe ako jedno-bolusové rozprašovače, aerosolizujú jeden bolus liečiva vo vodnom roztoku s veľkosťou častíc účinnej látky na hlbokú pľúcnu aplikáciu v jednom alebo dvoch nádychoch. Tieto zariadeniach patria do troch hlavných kategórií. Prvá kategória obsahuje čisto piezoelektrické jedno-bolusové rozprašovače, ako napríklad rozprašovače opísané v Mutterlein, a spol., (J. Aerosól Med 1988; 1 : 231). V ďalšej kategórii môže byť požadovaný aerosólový mrak generovaný pomocou mikrokanálovej extrúzie jedno-bolusovými rozprašovačmi, ako napríklad rozprašovačmi opísanými v U.S. Pat. č. 3,812,854. Nakoniec, tretia kategória obsahuje zariadenia, ako je napríklad uvádzané Robertsonom, a spol. (WO 92/11050), ktorý opisuje cyklické tlakové jedno-bolusové rozprašovače. Každý z uvedených odkazov je začlenený v tomto dokumente ako celok. Väčšina zariadení sa uvádza do činnosti manuálne, ale existujú aj zariadenia, ktoré sú uvádzané do činnosti dychom. Zariadenia uvádzané do činnosti dychom pracujú pomocou uvoľňovania aerosólu vtedy, keď je zariadenie začlenené do pacientovo inhalovania. Rozprašovače uvádzané do činnosti dychom, môžu tiež byť umiestnené in-line vo ventilátorovom okruhu, čím sa uvoľňuje aerosól do toku vzduchu, ktorý obsahuje pacientom vdychované plyny.
Bez ohľadu na to, ktorý typ rozprašovača sa používa, je výhodou tohto vynálezu, že sa môžu ako suspenzné prostredia používať biokompatibilné nevodné látky. Výhodne budú schopné vytvoriť aerosóly pri aplikácii energie. Vo všeobecnosti by vybrané suspenzné prostredie malo byť biokompatibilné (t. j. relatívne netoxické) a nereaktívne vzhľadom na suspendované perforované mikroštruktúry obsahujúce biologicky aktívne činidlo. Výhodné uskutočnenia obsahujú suspenzné prostredie vybrané zo skupiny pozostávajúcej z fluorovaných chemikálií, fluorouhľovodíkov (vrátane fluorouhľovodíkov substituovaných s inými halogénmi), perfluór-uhľovodíkov, dvojblokov fluorouhľovodik/uhľovodík, uhľovodíkov, alkoholov, éterov alebo ich kombinácií. Možno si všimnúť, že suspenzné prostredie môže obsahovať zmes rôznych látok vybraných tak, aby mali špecifické charakteristiky. Tiež si možno všimnúť, že perforované mikroštruktúry sú výhodne nerozpustné v suspenznom prostredí, čím sa poskytnú stabilizované častice liečiva, a účinná ochrana vybraného bioaktívneho činidla proti degradácii, ktorá sa môže vyskytnúť počas predĺženej doby skladovania vo vodných roztokoch. Vo výhodných uskutočneniach je vybrané suspenzné prostredie baktériostatické. Suspenzný prípravok tiež chráni bioaktívne činidlo proti degradácii počas procesu rozprašovania.
Ako je naznačené, suspenzné prostredie môže obsahovať jednu z početných rôznych látok vrátane uhľovodíkov, fluorouhľovodíkov alebo dvojblokov uhľovodík/fluorouhľovodík. Vo všeobecnosti môžu byť uvažované uhľovodíky alebo vysoko fluorované alebo perfluorované látky lineárne, rozvetvené alebo cyklické, nasýtené alebo nenasýtené látky. Konvenčné štrukturálne deriváty týchto fluorovaných chemikálií a uhľovodíkov sa tiež rovnako uvažujú ako súčasť rozsahu tohto vynálezu. Vybrané uskutočnenia obsahujúce tieto úplne alebo čiastočne fluorované látky môžu obsahovať jeden alebo viaceré hetero-atómy a/alebo atómy brómu alebo chlóru. Výhodne tieto fluorované chemikálie obsahujú od 2 do 16 uhlíkových atómov a zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, lineárne, cyklické alebo polycyklické perfluoroalkány, bis(perfluóralkyl)alkény, perfluórétery, perfluóramíny, perfluóralkylbromidy a perfluóralkylchloridy, ako napríklad dichlóroktán. Zvlášť výhodné fluorované látky na použitie v suspenznom prostredí môžu obsahovať perfluóroktylbromid CsFi7Br (PFOB alebo perflubron), dichlórfluóroktán C8F16C12 a hydrogenfluóralkán-perfluóroktyletán CgFI7C2H5(PFOE). Vzhľadom na iné uskutočnenia je zvlášť výhodné použitie perfluórhexánu alebo perfluórpentánu ako suspenzného prostredia.
Všeobecnejšie, príklady fluorovaných chemikálií, ktoré sú uvažované na použitie v tomto vynáleze, všeobecne zahrnujú halogénované fluorované chemikálie (t. j· ΟΛη+Λ XCnF2nX„ kde n = 2 až 10, X = Br, Cl alebo I) a konkrétne 1-bróm-F-bután n-C4F9Br, 1-bróm-F-hexán (n-C6Fi2Br), 1-bróm-F-heptán (n-C7F15Br), 1,4-dibróm-F-bután a 1,6-dibróm-F-hexán. Iné užitočné brómované fluorované chemikálie sú opísané v US Patente č. 3,975,512 Longom a sú začlenené v tomto dokumente ako odkaz. Špecifické fluórované chemikálie, ktoré majú chloridové substituenty, také ako perfluóroktylchlorid (n-C9F17Cl), 1,8-dichlór-F-oktán (n-ClC8F|6Cl), 1,6-dichlór-F-hexán (n-CIC6Fl2CI), a 1,4-dichlór-F-bután (n-CIC4F6CI) sú tiež výhodné.
Fluorouhľovodíkové, fluorouhľovodíkové-uhľovodíkové látky a halogénované fluorované chemikálie obsahujúce iné spojovacie skupiny, ako napríklad estery, tioétery a amíny sú tiež vhodné na použitie ako suspenzné prostredie v tomto vynáleze. Napríklad látky, ktoré majú všeobecný vzorec, C„F2n+1OCmF2m+1, alebo C„F2n.HCH<:HClnF2nl+i, (ako napríklad C4F9CH=CHC4F9 (F-44E) i-C3F9CH = = CHC6F13 (F-Í36E), a C6F13CH=CHC6FB (F-66E), kde n a m sú rovnaké alebo rôzne a n a m sú celé čísla asi 2 až asi 12, sú kompatibilné so zisteniami v tomto dokumente. Užitočné dvojblokové látky fluórovaná chemikália-uhľovodík a triblokové látky zahrnujú látky so všeobecnými vzorcami a CnF2ll+1CmH2ln.|, kde n = 2 až
12; m = 2 až 16 alebo CpH2p+1-CnF2nCnlH2m+1, kde p = 1 až 12, m = 1 až 12an = 2ažl2. Výhodné látky tohto typu zahrnujú C8F17C2H5, C6F13C|oH2], CsF17C8H17, CôF13CH = = CHC6H|3 aCsF17CH=CHC|oH2i. Substituované étery alebo polyétery (t. j. XC„F2nOCmH2mX, XCFOCnF2nOCF2X, kde n a m = 1 až 4, X = Br, Cl alebo I) a dvojbloky fluorovaná chemikália-uhľovodík-éter alebo tribloky (t. j. CnF 2n+i -O-CmHan+i, kde n = 2 až 10; m = 2 až 16 alebo CpH^rO-CnF^-O-CmH^b kde p = 2 až 12, m = 1 až 12 a n = 2 až 12) sa môžu tiež použiť ako aj CnF2n+1-O-CmF2mOCpH2p+], kde n, m a p sú 1 až 12. Ďalej, v závislosti od aplikácie, môžu perfluoroalkylované étery alebo polyétery byť kompatibilné s disperziami podľa nárokov tohto dokumentu.
Polycyklické a cyklické fluórované chemikálie, ako napríklad C10F18 (F-dekalín alebo perfluórdekalín), perfluórperhydrofenantrén, perfluórtetrametylcyklohexán (AP-144) a perfluór-rt-butyldckalin sú tiež súčasťou rozsahu tohto vynálezu. Dodatočné užitočné fluórované chemikálie zahrnujú perfluórované amíny, ako napríklad Ftripropylamín („FTPA“) a F-tributylamín („FTBA“). F-4-metyloktahydrochinolizín („FMOQ“), F-N-metyldekahydroizochinolín („FMIQ“), F-N-metyldeka-hydrochinolín („FHQ“), F-N-cyklohexylpyrolidín („FCHP“) a F-2-butyltetrahydrofurán („FC-75“ alebo „FC-77“). Ešte iné užitočné fluórované látky zahrnujú perfluórfenantrén, perfluórmetyldekalín, perfluórdimetyletylcyklohexán, perfluórdimetyldekalín, perfluórdietyldekalín, perfluórmetyladamantán, perfluórdimetyladamantán. Ďalšie uvažované fluórované chemikálie, ktorc majú ncfluorovc substituenty, ako napríklad pcrfluóroktyl-hydrid, a podobné látky, ktoré majú rôzne počty uhlíkových atómov, sú tiež užitočné. Odborníci v tejto oblasti si ďalej všimnú, že ďalšie rôzne modifikované fluórované chemikálie sú zahrnuté v širokej definícii íluorovanej chemikálie, ako sa používa v tejto prihláške a sú vhodné na použitie v tomto vynáleze. Teda, každá z predchádzajúcich látok sa môže používať samotná alebo v kombinácii s inými látkami, čím sa vytvoria stabilizované disperzie podľa tohto vynálezu.
Špecifické fluorouhľovodíky, alebo triedy fluorovaných látok, ktoré môžu byť užitočné ako suspenzné prostredie zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, fluórheptán, fluórcykloheptán, fluórmetylcykloheptán, fluórhexán, fluórcyklohexán, fluórpentán, íluórcyklopentán, fluórmetylcyklopentán, fluórdimetylcyklopentány, fluórmetylcyklobután, fluórdimetylcyklobután, fluórtrimetylcyklobután, fluórbután, fluórcyklobután, fluórpropán, fluórétery, fluórpolyétery a fluórtrietylaminy. Takéto látky sú všeobecne environmentálne neškodné a sú biologicky nereaktívne.
Hoci sa môže v spojení s týmto vynálezom používať akákoľvek kvapalná látka schopná vytvoriť aerosól pri dodaní energie, vybrané suspenzné prostredie bude výhodne mať tlak pár menej než asi 0,5 MPa (5 atmosfér) a výhodnejšie menej než asi 0,2 MPa (2 atmosféry). Ak to nie je špecifikované inak, všetky tlaky pár uvedené v tomto dokumente sú merané pri 25 °C. V ďalších uskutočneniach, výhodné látky suspenzného prostredia budú mať tlak pár poriadku asi 0,667 kPa (5 torr) až asi 101,3 kPa (760 torr), s viacerými výhodnými látkami, ktoré majú tlak pár poriadku od asi 1,066 kPa (8 torr) až asi 80 kPa (600 torr), hoci ešte výhodnejšie látky budú mať tlak pár poriadku od asi 1,33 kPa (10 torr) až asi 46,66 kPa (350 torr). Takéto suspenzné prostredie sa môže používať v spojení s rozprašovačmi na stlačený vzduch, ultrazvukovými rozprašovačmi alebo s mechanickými atomizátormi, čím sa poskytne účinná ventilačná terapia. Navyše sa môžu zmiešať viaceré prchavé látky s menším tlakom pár zložiek, čím sa poskytne suspenzné prostredie, ktoré má špecifické fyzikálne charakteristiky vybrané tak, aby sa ďalej zlepšila stabilita alebo zvýšila biologická dostupnosť dispcrgovaného bioaktívneho činidla.
Iné uskutočnenia tohto vynálezu zamerané na rozprašovače budú obsahovať suspenzné prostredie, ktoré vrie pri vybraných teplotách za normálneho tlaku (t. j. 0,1 MPa (1 atmosféra)). Napríklad výhodné uskutočnenia budú obsahovať látky suspenzného prostredia, ktoré vrú nad 0 °C, nad 5 °C, nad 10 °C, nad 15 °C alebo nad 20 °C. V iných uskutočneniach látky suspenzného prostredia môžu vrieť pri alebo nad 25 °C alebo pri alebo nad 30 °C. V ešte iných uskutočneniach, vybraná látka suspenzného prostredia môže vrieť pri alebo nad teplotou ľudského tela (t. j. 37 °C), nad 45 °C, 55 °C, 65 °C, 75 °C, 85 °C alebo nad 100 °C.
Spolu s MDI a rozprašovačmi si možno všimnúť, že sa stabilizované disperzie podľa tohto vynálezu môžu používať v spojení s instiláciami kvapalnej dávky alebo LDI technikami. Instilácia kvapalnej dávky zahrnuje priame podávanie stabilizovanej disperzie do pľúc. Z tohto hľadiska priame pulmonáme podávanie bioaktívnej látky je zvlášť účinné na liečenie porúch zvlášť tam, kde slabý vaskulámy obeh chorej časti pľúc znižuje účinnosť intravenózneho podávania liečiva. Vzhľadom na LDI sa stabilizované disperzie výhodne používajú v spojení s čiastočnou kvapalinovou ventiláciou alebo celkovou kvapalnou ventiláciou. Navyše, tento vynález môže ďalej zahrnovať zavedenie terapeuticky výhodného množstva fyziologicky prijateľného plynu (ako napríklad oxid dusnatý alebo kyslík) do farmaceutickej mikrodisperzie pred podávaním, počas podávania alebo po podávaní.
Pre LDI sa disperzie podľa tohto vynálezu sa môžu podávať do pľúc použitím pulmonámej aplikačnej trubice. Odborníci v tejto oblasti vedia, že pojem „pulmonáma aplikačná trubica“, ako sa používa v tomto dokumente, by mal byť použitý v širokom zmysle tak, aby obsahoval zariadene alebo prístroj, alebo jeho zložky, ktoré poskytnú instiláciu alebo podávanie kvapaliny do pľúc. Z tohto hľadiska by sa ako pulmonáma aplikačná trubica alebo aplikačná trubica mala rozumieť kalibrovaná rúrka, lúmen, katéter, rúrka, trubica, injekčná striekačka, aktuátor, náustok, endotracheálna rúrka alebo bronchoskop, ktoré umožňujú podávanie alebo instiláciu opísanej disperzie do najmenej časti pulmonámych dýchacích ciest pacienta, ktorý to potrebuje. Možno vidieť, že aplikačná trubica môže alebo nemusí byť spojená s ventilátorom kvapaliny alebo ventilátorom plynu. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach aplikačná trubica bude zahrnovať cndotracheálnu rúrku alebo bronchoskop.
Tu treba zdôrazniť, že disperzie podľa tohto vynálezu sa môžu podávať ventilovanému (napríklad pripojenému na mechanický ventilátor) alebo neventilovaným, pacientom (napríklad tým, čo spontánne dýchajú). Podľa toho, výhodné uskutočnenia spôsobov a systémov podľa tohto vynálezu môžu obsahovať použitie alebo môžu zahrnovať mechanický ventilátor. Ďalej, stabilizované disperzie tohto vynálezu sa môžu tiež používať ako vymývacie činidlo na odstránenie odpadu v pľúcach, alebo pre diagnostické vymývacie postupy. V akomkoľvek prípade zavedenie kvapalín, zvlášť fluorovaných chemikálií, do pľúc pacienta, je dobre známe a malo by byť uskutočnené odborníkom v tejto oblasti v zmysle tejto prihlášky bez nadmerných pokusov.
Odborníci v tejto oblasti vedia, že suspenzné prostredie kompatibilné s LDI technikami sú podobné ako prostredia uvedené skôr na použitie v spojení s rozprašovačmi. Podľa toho, na účely tejto prihlášky suspenzné prostredie pre disperzie kompatibilné s LDI by mali byť ekvivalentné ku tým, čo sú vymenované v spojení s používaním v rozprašovačoch. V každom prípade možno vidieť, že vo zvlášť výhodných LDI uskutočneniach vybrané suspenzné prostredie bude obsahovať fluorované chemikálie, ktoré sú kvapalné za normálnych podmienok.
Treba rozumieť, že v spojení s týmto vynálezom sú opísané disperzie výhodne podávané priamo najmenej do časti pulmonámych dýchacích ciest cicavca. V tomto dokumente by sa pojem „priama instilácia“ alebo „priame podávanie“ mal uvažovať ako zavedenie stabilizovanej disperzie do pľúcnej dutiny cicavca. Teda disperzia sa bude výhodne podávať cez tracheu pacienta a do pľúc ako relatívne voľne pohyblivá kvapalina prechádzajúca cez aplikačnú trubicu a do pulmonámych dýchacích ciest. Z tohto hľadiska tok disperzie môže byť podporovaný gravitáciou alebo môže byť udelený pomocou vyvolaného tlaku, ako napríklad pomocou pumpy alebo tlakom na piest striekačky. V každom prípade, podávané množstvo disperzie môže byť monitorované pomocou mechanického zariadenia, ako napríklad meraním prietoku alebo pomocou vizuálnej kontroly.
Hoci sa stabilizované disperzie môžu podávať do funkčnej zvyškovej kapacity pľúc pacienta, možno vidieť, že vybrané uskutočnenia budú zahrnovať pulmonáme podávanie oveľa menších objemov (napríklad poriadku mililiter alebo menej). Napríklad v závislosti od poruchy, ktorá sa má liečiť, podávaný objem môže byť poriadku 1, 3, 5, 10, 20, 50, 100, 200 alebo 500 mililitrov. Vo výhodných uskutočneniach je objem kvapaliny menej než 0,25 alebo 0,5 percenta FRC. Pre zvlášť výhodné uskutočnenia je objem kvapaliny 0,1 percenta FRC alebo menej. Vzhľadom na podávanie relatívne malých objemov stabilizovanej disperzie možno vidieť, že charakteristiky zvlhčiteľnosti a rozptyľovania suspenzného prostredia (zvlášť fluorovaných chemikálií) budú uľahčovať distribúciu bioaktívneho činidla v pľúcach. Ale v iných uskutočneniach môže byť výhodné podávať objemy suspenzie väčšie než 0,5, 0,75 alebo 0,9 percenta FRC. Teda v každom prípade, LDI liečenie, ako je opísané v tomto dokumente, reprezentuje novú alternatívu pre kriticky chorých pacientov na mechanickej ventilácii a otvára dvere na liečenie menej chorých pacientov s bronchoskopickým podávaním.
Tiež možno rozumieť, že zložky v stabilizovanej disperzii podľa tohto vynálezu sa môžu zahrnúť iné zložky. Napríklad osmotické činidlá, stabilizátory, chelatačné činidlá, pufre, modulátory viskozity, soli a cukry sa môžu pridať na jemné vyladenie stabilizovanej disperzie pre maximálnu životnosť a jednoduché podávanie. Takéto zložky môžu byť pridané priamo do suspenzného prostredia alebo môžu byť spojené, alebo začlenené v perforovaných mikroštruktúrach. Také požiadavky, ako napríklad sterilita, izotonicita a biologická kompatibilita, môžu riadiť použitie konvenčných prídavkov do opísaných zmesí. Použitie takýchto činidiel bude chápané obvyklým odborníkom v tejto oblasti a špecifické množstvá, pomery a typy činidiel môžu byť určené empiricky bez nadmerných pokusov.
Navyše, hoci stabilizované disperzie podľa tohto vynálezu sú zvlášť vhodné na pulmonáme podávanie biologicky aktívnych činidiel, môžu sa tiež používať na lokálne alebo systemické podávanie látok na ktorúkoľvek časť tela. Podľa toho, treba zdôrazniť, že vo výhodných uskutočneniach sa prípravky môžu podávať použitím početných z rôznych ciest vrátane, ale bez obmedzenia na ne, do gastrointestinálneho traktu, respiračného traktu topikálne, intramuskuláme, intraperitoneálne, nosom, vaginálne, rektálne, do ucha, orálne alebo do oka. Všeobecnejšie sa stabilizované disperzie podľa tohto vynálezu môžu používať na aplikáciu činidiel topikálne alebo pomocou podávania do nepulmonámej telesnej dutiny. Vo výhodných uskutočneniach je telesná dutina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z peritonea, prínosových dutín, konečníka, močovej rúry, gastrointestinálneho traktu, nosových dutín, vagíny, vonkajšieho zvukovodu, ústnej dutiny, lícneho vačku a pohrudnice. Medzi ďalšími indikáciami sa stabilizované disperzie obsahujúce vhodné bioaktívne činidlo (napríklad antibiotikum alebo protizápalové činidlo) môžu používať na liečenie infekcií očí, prínosových dutín, infekcií zvukovodov a tiež infekcií alebo porúch gastrointestinálneho traktu. Vzhľadom na to sa disperzie podľa tohto vynálezu môžu používať na selektívnu aplikáciu farmaceutickej látky do výstelky žalúdka na liečenie H. pylori infekcií alebo iných vredovitých príbuzných porúch.
Vzhľadom na perforované mikroštruktúrové prášky a stabilizované disperzie opísané v tomto dokumente odborníci v tejto oblasti vedia, že môžu byť výhodne dodávané lekárom alebo iným zdravotníckym profesionálom, v sterilnej, predpripravenej forme alebo vo forme kitu. Konkrétnejšie, môžu byť prípravky dodávané ako stabilné prášky alebo predpripravené disperzie hotové na podávanie pacientovi. Naopak, môžu byť tiež poskytnuté ako oddelené zložky pripravené na zmiešanie. Keď sa poskytnú vo forme pripravenej na použitie, prášky alebo disperzie sa môžu baliť do kontajnerov alebo zásobníkov na jediné použitie, ako aj do kontajnerov alebo zásobníkov na mnohonásobné použitie. V každom prípade, kontajner alebo zásobník môže byť spojený s vybraným inhalačným alebo aplikačným zariadením a použité, ako je opísané v tomto dokumente. Keď sa poskytnú ako individuálne zložky (napríklad, ako práškové mikrosféry a ako čisté suspenzné prostredie) môžu stabilizované prípravky potom byť vytvorené kedykoľvek pred použitím pomocou jednoduchého spojenia obsahov kontajnerov podľa určenia. Okrem toho, takéto kity môžu obsahovať početné pre zmiešanie hotové, alebo predpripravené dávkovacie jednotky, takže používateľ ich môže potom podávať vtedy, keď treba.
Hoci výhodné uskutočnenia tohto vynálezu obsahujú prášky a stabilizované disperzie na použitie vo farmaceutických aplikáciách, možno si všimnúť, že perforované mikroštruktúry a opísané disperzie sa môžu používať pri početných nefarmaceutických aplikáciách. Teda tento vynález poskytne perforované mikroštruktúry, ktoré majú široký rozsah aplikácií, kde je prášok suspendovaný a/alebo aerosolizovaný. Konkrétne je tento vynález zvlášť účinný tam, kde aktívna alebo biologicky aktívna zložka musí byť rozpustená, suspendovaná alebo rozpustená čo možno najrýchlejšie. Pomocou zvýšenia povrchovej plochy poréznych mikročastíc alebo pomocou včlenenia vhodného vehikula, ako je opísané v tomto dokumente, bude výsledkom zlepšenie v dispergovateľnosti a/alebo stabilite suspenzie. Z tohto hľadiska, aplikácie s rýchlym dispergovaním zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené: detergenty, detergenty na umývanie riadu, potravinové sladidlá, koreniny, príchuti, minerálne flotačné detergenty, zahusťujúce činidlá, listové hnojivá, fytohormóny, feromóny hmyzu, repelenty hmyzu, repelenty hlodavcov, pesticídy, fungicídy, dezifekcie, parfumy, deodoranty, atď.
Aplikácie, ktoré vyžadujú jemné častice v nevodnom suspenznom prostredí (t. j. tuhé látky, kvapalné alebo plynné) sú tiež uvažované ako súčasť rozsahu tohto vynálezu. Ako je vysvetlené v tomto dokumente, použitie perforovaných mikroštruktúr na poskytnutie „homodisperzií“ minimalizuje interakcie častica-častica. Teda, perforované mikrosféry a stabilizované suspenzie podľa tohto vynálezu sú zvlášť kompatibilné s aplikáciami, ktoré vyžadujú: anorganické pigmenty, farbivá, atramenty, farby, výbušniny, pyrotechniku, adsorbenty, absorbenty, katalyzátory, nukleačné činidlá, polyméry, živice, izolátory, plnivá, atď. Tento vynález poskytuje úžitok oproti doteraz známym prípravkom na použitie v aplikáciách, ktoré vyžadujú aerosolizáciu alebo atomizáciu. V takýchto nefarmaceutických použitiach môžu prípravky byť vo forme kvapalných suspenzií (ako napríklad s hnacím činidlom) alebo ako suchý prášok. Výhodné uskutočneniach obsahujúce perforované mikroštruktúry, ako je opísané v tomto dokumente, zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, prípravky na dýzovú atramentovú tlač, pokrytie práškom, maľovanie striekaním, striekanie pesticídov, atď.
Predchádzajúci opis bude úplnejšie porozumený pomocou nasledujúcich príkladov. Takéto príklady sú však iba reprezentáciou výhodných spôsobov uskutočnenia tohto vynálezu a nemali by byť čítané ako obmedzujúce pre rozsah vynálezu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázky 1A1 až 1F2 ilustrujú zmeny časticovej morfológie ako funkciu zmien pomeru fluorouhľovodíkového nadúvacieho činidla ku fosfolipidu (PFC/PC) prítomnému v striekaním sušenom materiále. Mikrografie získané použitím skenujúcej elektrónovej mikroskopie a transmisnej elektrónovej mikroskopickej metódy ukazujú, že v neprítomnosti FC látok, alebo pri nízkych PFC/PC pomeroch, výsledné striekaním sušené mikroštruktúry obsahujúce sulfát gentamicínu nie sú ani zvlášť duté ani porézne. Naopak pri vysokých PFC/PC pomeroch, častice obsahujú početné póry a sú v podstate duté s tenkými stenami.
Obr. 2 znázorňuje stabilitu suspenzie gentamicínových častíc v Perflubrone ako funkciu PFC/PC pomeru prípravku alebo poréznosti častíc. Poréznosť častíc vzrástla s rastom PFC/PC pomeru. Maximálna stabilita sa pozorovala pri PFC/PC pomeroch medzi 3 až 15, čím sa ilustruje výhodná morfológia perflubronového suspenzného prostredia.
Obr. 3 je obraz zo skenujúcej elektrónovej mikroskopie perforovaných mikroštruktúr obsahujúcich cromolyn sodný, čím sa ilustruje výhodná dutá/porézna morfológia.
Obr. 4A až 4D sú fotografie ilustrujúce zvýšenú stabilitu poskytovanú disperziami podľa tohto vynálezu počas dlhého času v porovnaní s komerčným prípravkom cromolynu sodného (Intal®®, Rhone-Poulenc, Rorer). Na fotografiách sa komerčný prípravok vľavo rýchlo oddeľuje, kým disperzia vpravo, vytvorená v zhode so zisteniami v tomto dokumente, zostáva stabilná počas dlhého obdobia.
Obr. 5 uvádza výsledky štúdií in-vitro Andersenovým kaskádovým impaktorom, v ktorých sa porovnáva rovnaký duto-porézny albuterol-sulfátový prípravok dodávaný pomocou MDI v HFA-134a, alebo z nejakého DPI zariadenia. Účinná aplikácia častíc sa pozorovala pri oboch zariadeniach. MDI dávkovanie častíc bolo maximalizované na platni 4, čo zodpovedá aplikácii do zodpovedajúcich horných dýchacích ciest. DPI aplikácia častíc vedie k podstatnej depozícii v neskorších stupňoch v impaktore, čo zodpovedá zlepšenej systemickej aplikácii in-vivo.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava dutých poréznych častíc sulfátu gentamicínu pomocou sušenia striekaním
Na sušenie striekaním sa pripravilo 40 až 60 ml nasledujúcich roztokov:
% hmotnostných hydrogenovaného fosfatidylcholínu, E-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Nemecko), % hmotnostných gentamicín sulfátu (Amresco, Solon, OH),
Perfluóroktylbromid, Perflubron (NMK, Japonsko), deionizovaná voda.
Perforované mikroštruktúry obsahujúce sulfát gentamicínu boli pripravené pomocou techniky sušenia striekaním použitím B-191 Mini Spray-Drier (Búchi, Flawil, Švajčiarsko) za nasledujúcej podmienok: odsávanie: 100 %, vstupná teplota: 85 °C; výstupná teplota: 61 °C; plniace čerpadlo: 10 %; N2 prietok: 2800 1/hodinu. Variácie v poréznosti prášku sa testovali ako funkcia koncentrácie nadúvacie činidla.
Emulzie fluorouhľovodík-vo-vode perfluóroktylbromidu obsahujúce 1 : 1 hmotnostný pomer fosfatidylcholínu (PC), a sulfátu gentamicínu boli pripravené tak, že sa menil len pomer PFC/PC. 1,3 gramu hydrogenovaného vaječného fosfatidylcholínu bolo dispergované v 25 ml deionizovanej vody použitím mixéru Ultra-Turrax (model T-25) pri 8000 ot./min. počas 2 až 5 minút (T = 60 až 70 °C). Dávka v rozsahu od 0 do 40 gramov perflubronu sa pridala po kvapkách počas premiešavania (T = 60 až 70 °C). Keď pridávanie bolo úplné, emulzia fluorouhľovodík-vo-vode sa premiešavala počas dodatočného času nie menšej než 4 minúty. Výsledné hrubé emulzie sa potom homogenizovali za vysokého tlaku s homogenizátorom Avestin (Otava, Kanada) pri 103,5 kPa (15000 psi) pri 5 prechodoch. Sulfát gentamicínu sa rozpustil v približne 4 až 5 ml deionizovanej vody a následne sa zmiešal s perflubronovou emulziou tesne pred procesom sušenia striekaním. Potom sa gentamicínový prášok získal pomocou sušenia striekaním použitím podmienok opísaných. Získali sa voľne sypké bledé žlté prášky pre všetky perflubron obsahujúce prípravky. Výťažok pre všetky rôzne prípravky bol v rozsahu od 35 % do 60 %.
Príklad 2
Morfológia striekaním-sušených práškov sulfátu gentamicínu
Silná závislosť morfológie prášku, stupeň poréznosti a výťažok produkcie sa pozorovala ako funkcia PFC/PC pomeru pomocou skenujúcej elektrónovej mikroskopie (SEM). Séria šiestich SEM mikrograftí, ktorá ilustruje tieto pozorovania, označená 1A1 až 1F1, sú uvedené v ľavom stĺpci obr. 1. Ako vidno z týchto mikrograftí, poréznosť a drsnosť povrchu je veľmi závislá od koncentrácie nadúvacieho činidla, pričom drsnosť povrchu, počet a veľkosť pórov sa zvyšuje so zvýšením PFC/PC pomerov. Napríklad, prípravok zbavený perfluóroktylbromidu produkovali mikroštruktúry, ktoré sa javia ako vysoko aglomerované a ľahko prilipnuté k povrchu sklenej liekovky. Podobne sa získali hladké, sféricky tvarované mikročastice, keď sa použilo relatívne málo (PFC/PC pomer =1,1 alebo 2,2) nadúvacieho činidla. Ako pomer PFC/PC rástol dramaticky rástla poréznosť a povrchová drsnosť.
Ako je uvedené v pravom stĺpci obr. 1, dutá povaha mikroštruktúr sa tiež zvýšila pomocou včlenenia dodatočného nadúvacieho činidla. Konkrétnejšie, séria šiestich mikrografií označená 1A2 až 1F2 ukazuje prierezy polá maných mikroštruktúr ukázaných pomocou elektrónovej transmisnej mikroskopie (TEM). Každý z týchto obrazov sa vyrobil použitím rovnakého mikroštruktúrového prípravku, ako bol použitý na výrobu zodpovedajúcej SEM mikrografie v ľavom stĺpci. Aj dutá povaha, aj hrúbka steny výsledných perforovaných mikroštruktúr sa javí ako veľmi závislá od koncentrácie vybraného nadúvacieho činidla. Teda, keď sa zvyšuje pomer PFC/PC, dutá povaha prípravku sa javí ako rastúca a hrúbka stien častíc sa javí klesajúcou. Ako možno vidieť z obrázkov 1A2 až 1C2, získali sa v podstate tuhé štruktúry pre prípravky obsahujúce málo alebo žiaden fluorouhľovodík nadúvacieho činidla. Naopak, perforované mikroštruktúry vyrábané použitím relatívne vysokých PFC/PC pomerov približne 45 (uvedené v obr. 1F2) sa preukázali ako extrémne duté s relatívne tenkou stenou v rozsahu od asi 43,5 až 261 nm. Oba typy častíc sú kompatibilné na použitie v tomto vynáleze.
Príklad 3
Príprava striekaním sušených častíc sulfátu gentamicínu použitím rôznych nadúvacích činidiel
Na sušenie striekaním sa pripravilo 40 ml nasledujúcich roztokov:
% hmotnostných hydrogenovaného fosfatidylcholínu, E-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Nemecko), % hmotnostných gentamicín sulfátu (Amresco, Solon, Ohio), deionizovaná voda.
Nadúvacie činidlá:
Perfluórdekalín, FDC (Air products, Allenton PA) Perfluóroktylbromid, Perflubron (Atochem, Paríž, Francúzsko)
Perfluórhexán PFH (3M, St. Paul, MN) 1,1,2-trichlórtrifluóretán, Freón 113 (Baxter, MoGaw Park, IL)
Duté porézne mikrosféry s modelovým hydrofilným liečivom, napríklad sulfátom gentamicínu, boli pripravené pomocou sušenia striekaním. Nadúvacie činidlo v týchto prípravkoch pozostávalo z emulzifíkovaného fluórovaného chemického (FC) oleja. Pripravili sa emulzie s nasledujúcimi FC: PFH, Freón 113, Perflubron a FDC. 1,3 gramu hydrogénovaného vaječného fosfatidylcholínu bolo dispergované v 25 ml deionizovanej vody použitím mixéru Ultra-Turrax (model T-25) pri 8000 ot./min. počas 2 až 5 minút (T = 60 až 70 °C). 25 gramov FC sa pridalo po kvapkách počas premiešavania (T = 60 až 70 °C). Keď pridávanie bolo úplné, emulzia FC-vo-vode sa premiešavala počas celkovej dodatočnej doby nie menšej než 4 minúty. Výsledné emulzie sa potom ďalej spracovali použitím vysoko tlakového homogenizátora Avestin (Otava, Kanada) pri
103.5 kPa (15000 psi) a 5 prechodoch. Sulfát gentamicínu sa rozpustil v približne 4 až 5 ml deionizovanej vody a následne sa zmiešal s FC emulziou. Gentamicínové prášky sa získali pomocou sušenia striekaním (B uchí, 191 Mini Spray Dryer). Každá emulzia sa dávkovala s rýchlosťou
2.5 ml/min. Vstupná a výstupná teplota sušičky striekaním boli 85 °C a 55 °C. Rozprašovanie vzduch a nasávací prietok boli 2800 1/hodinu a 100 %.
Pre všetky prípravky sa získali voľne sypké bledé žlté prášky. Výťažok pre všetky rôzne prípravky bol v rozsahu od 35 % do 60 %. Rôzne gentamicín sulfátové prášky mali stredný objemovo vážený priemer častíc, v rozsahu od 1,52 do 4,91 pm.
Príklad 4
Účinok nadúvacieho činidla na morfológiu striekanímsušených práškov sulfátu gentamicínu
Silná závislosť morfológie prášku, poréznosti a výťažok produkcie (množstva prášku zachyteného v cyklóne) sa pozorovala ako funkcia teploty varu nadúvacieho činidla. Z tohto hľadiska prášky pripravované v príklade 3 boli pozorované použitím skenujúcej elektrónovej mikroskopie. Sušenie striekaním fluórchemickej (FC) emulzie s teplotou varu 55 °C pod výstupnou teplotou (napríklad perfluórhexán (PFH) alebo Freón 113), poskytlo amorfné tvarované (zošúverené alebo vyfúknuté) prášky, ktoré obsahovali málo alebo žiadne póry. Kým emulzie pripravené s vyššie vrúcimi FC (napríklad, perflubron, perfluórdekalín, FDC) tvorili sféricky porézne častice. Prášky vyrábané s vyššie vrúcimi nadúvacimi činidlami tiež mali výťažok produkcie približne dvakrát väčšie než prášky vyrábané použitím nadúvacích činidiel s relatívne nízkou teplotou varu. Vybrané nadúvacie činidlá a ich teploty varu sú uvedené v tabuľke II priamo.
Tabuľka II
Nadúvacie činidlo Teplota varu °C
Freón 113 47,6
PFH 56
FDC 141
Perflubron 141
Príklad 4 ilustruje, že fyzikálne charakteristiky nadúvacieho činidla (t. j. teplota varu) veľmi vplýva na schopnosť poskytnúť perforované mikročastice. Zvláštnou výhodou tohto vynálezu je schopnosť meniť morfológiu a poréznosť mikroštruktúr pomocou modifikovania podmienok a povahy nadúvacieho činidla.
Príklad 5
Príprava striekaním sušených častíc sulfátu albuterolu použitím rôznych nadúvacích činidiel
Približne 185 ml nasledujúcich roztokov sa pripravilo na sušenie striekaním:
% hmotnostných hydrogenovaného fosfatidylcholínu, E100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Nemecko), % hmotnostných sulfátu albuterolu (Accurate Chemical, Westbury, NY), % hmotnostné Poloxamer 188, NF gráde (Mount Olive, NJ), deionizovaná voda.
Nadúvacie činidlá:
Perfluórdekalín, FDC (Air products, Allenton PA) Perfluóroktylbromid, Perflubron (Atochem, Paríž, Francúzsko)
Perfluórbutyletán F4H2 (F-Tech, Japonsko) Perfluórtributylamín FTBA (3M, St. Paul, MN)
Prášok sulfátu albuterolu bol pripravený pomocou techniky striekania-sušením pomocou použitia B-191 Mini Spray-Drier (Biichi, Flawil, Švajčiarsko) za nasledujúcich podmienok:
Odsávanie: 100 %
Vstupná teplota: 85 °C
Výstupná teplota: 61 °C
Plniace čerpadlo: 2,5 ml/min.
N2 prietok: 47 1/min.
Zásobný roztok bol pripravený pomocou zmiešavania roztokov A a B pred sušením striekaním.
SK 285068 Β6
Roztok A: Dvadsať gramov vody bolo použité na rozpustenie 1,0 gramu sulfátu albuterolu a 0,021 gramu poloxameru 188.
Roztok B predstavoval emulziu fluorouhľovodíka vo vode, stabilizovanú pomocou fosfolipidu, ktorá bola pripravená nasledujúcim spôsobom. Hydrogenovaný fosfatidylcholín (1,0 gram) bol homogenizovaný v 150 gramoch horúcej deionizovanej vody (T = 50 až 60 °C) použitím mixéra Ultra-Turrax (model T-25) pri 8000 ot./min., počas 2 až 6 minút (T = 60 až 70 °C). Dvadsaťpäť gramov Perflubron (Atochem, Paríž, Francúzsko) sa pridalo po kvapkách počas zmiešavania. Keď bol prídavok úplný, emulzia fluórovaná chemikália-vo-vode sa premiešavala počas najmenej 4 minút. Výsledná emulzia sa potom spracovala použitím vysoko tlakového homogenizátora Avestin (Otava, Kanada) pri 103,5 kPa (15000 psi) a 5 prechodoch. Roztoky A a B sa spojili a plnili sa do sušičky striekaním za podmienok opísaných. Voľne sypký, biely prášok sa odoberal z cyklónového separátora, ako je štandardné pre túto sušičku striekaním. Prášky sulfátu albuterolu mali stredný objemovo vážený priemer častíc v rozsahu od 1,28 až 2,77 pm, podľa určenia pomocou zariadenia Aerosizer (Amherst Process Instruments, Amherst, MA). Podľa SEM, prášky sulfát albuterolu/fosfolipid sušené striekaním boli sférické a vysoko porézne.
Príklad 5 ďalej demonštruje široký výber nadúvacích činidiel, ktoré sa môžu používať na poskytnutie perforovaných mikročastíc. Zvláštnou výhodou tohto vynálezu jc schopnosť meniť morfológiu a poréznosť mikroštruktúr pomocou manipulovania zloženia a podmienok sušenia striekaním. Ďalej príklad 5 demonštruje rozmanitosť častíc dosiahnutú pomocou tohto vynálezu a schopnosť účinne začleniť do nich široký rozsah farmaceutických činidiel.
Príklad 6
Príprava dutých poréznych PVA častíc pomocou sušenia striekaním emulzie voda v oleji
Na sušenie striekaním bolo pripravené 100 ml nasledujúcich roztokov:
% hmotnostných sodnej soli kyseliny bis-(2-etylhexyljsulfojantárovej (Acrosol OT, Kodak, Rochester, NY), 20 % hmotnostných Polyvinylalkoholu, priemerná molekulová hmotnosť = 30000 až 70000 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO), chlorid uhličitý (Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI), deionizovaná voda.
Aerosólové častice OT/polyvinylalkohol boli pripravené pomocou techniky sušenia striekaním použitím B-191 Mini Spray-Drier (Biichi, Flawil, Švajčiarsko) za nasledujúcich podmienok:
Odsávanie: 85 %
Vstupná teplota: 60 °C
Výstupná teplota: 43 °C
Dávkovacie čerpadlo: 7,5 ml/min. N2 prietok: 36 1/min.
Roztok A: Dvadsať gramov vody sa použilo na rozpustenie 500 miligramov polyvinylalkoholu (PVA).
Roztok B predstavoval emulziu chloridu uhličitého vo vode, stabilizovanú pomocou aerosólu OT, ktorý bol pripravený v nasledujúcim spôsobom. Dva gramy aerosólu OT boli dispergované v 80 gramoch chloridu uhličitého použitím mixéra Ultra-Turrax (model T-25) pri 8000 ot./min. počas 2 až 5 minút (T = 15 °C až 20 °C). Dvadsať gramov zmesi 2,5 % (hmotnosť/objem) PVA bolo pridané po kvapkách počas premiešavania. Keď bol prídavok úplný, emulzia voda-v-oleji sa premiešavala celkom nie menej než 4 minúty (T = 15 až 20 °C). Výsledná emulzia sa potom spracovala použitím vysoko tlakového homogenizátora Avestin (Otava, Kanada) pri 82,8 MPa (12000 psi) a 2 prechodoch. Emulzia sa potom dávkovala do sušičky striekaním za podmienok opísaných. Voľne sypký, biely prášok sa odoberal z cyklónového separátora, ako je štandardné pre túto sušičku striekaním.
Prášok Aerosól OT/PVA mal stredný objemovo vážený priemer častíc v rozsahu 5,28 ± 3,27 pm, podľa určenia pomocou zariadenia Aerosizer (Amherst Process Instruments, Amherst, MA).
Príklad 6 ďalej demonštruje rôzne emulzné systémy (tu reverzné voda-v-oleji), zloženia a podmienky, ktoré sa môžu používať na poskytnutie perforovaných mikročastíc. Zvláštnou výhodou tohto vynálezu je schopnosť meniť zloženie a/alebo podmienok na výrobu prípravkov, ktoré majú mikroštruktúru s vybranou poréznosťou. Tento princíp je ďalej ilustrovaný nasledujúcim príkladom.
Príklad 7
Príprava dutých poréznych polykaprolaktónových častíc pomocou sušenia striekaním emulzie voda-v-oleji
Na sušenie striekaním bolo pripravené 100 ml nasledujúcich roztokov:
% hmotnostných monostearan-sorbitanu, Span 60 (Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI), % hmotnostných Polykaprolaktónu, priemerná molekulová hmotnosť = 65000 (Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI), chlorid uhličitý (Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI), deionizovaná voda.
Častice span 60/polykaprolaktón boli pripravené pomocou techniky sušenia striekaním použitím B-191 Mini Spray-Drier (Biichi, Flawil, Švajčiarsko) za nasledujúcich podmienok:
Odsávanie: 85 %
Vstupná teplota: 50 °C
Výstupná teplota: 38 °C
Dávkovacie čerpadlo: 7,5 ml/min. N2 prietok: 35 1/min.
Emulzia voda-v-chloride uhličitom bola pripravená nasledujúcim spôsobom. Dva gramy Span 60 boli dispergované v 80 gramoch chloridu uhličitého použitím mixéra Ultra-Turrax (model T-25) pri 8000 ot./min. počas 2 až 6 minút (T = 15 až 20 °C). Dvadsať gramov deionizovanej vody sa pridalo po kvapkách počas premiešavania. Keď bol prídavok úplný, emulzia voda-v-oleji sa premiešavala počas celkom nie menej než 4 minúty (T = 15 až 20 °C). Výsledná emulzia sa potom ďalej spracovala použitím vysokotlakového homogenizátora Avestin (Otava, Kanada) pri 82,8 MPa (12000 psi) a 2 prechodoch. Päťsto miligramov polykaprolaktónu bol pridané priamo do emulzie a premiešavala sa, kým nebol dôkladne rozpustený. Emulzia sa potom dávkovala do sušičky striekaním za podmienok opísaných. Voľne sypký, biely prášok sa odoberal z cyklónového separátora, ako je štandardné pre túto sušičku. Výsledný prášok Span 60/polykaprolaktón mal stredný objemovo vážený priemer častíc 3,15 ± 2,17 pm. Znova tento príklad demonštruje mnohostrannosť tohto vynálezu vzhľadom na použitý zásobný roztok poskytujúci požadované perforované mikroštruktúry.
Príklad 8
Prípravu dutého porézneho prášku pomocou sušenia striekaním emulzie plyn-vo-vode
Nasledujúce roztoky boli pripravené s vodou pre injekcie:
Roztok 1:
3,9 % (hmotnosť/objem) m-HES hydroxyetylškrob (Ajinomoto, Tokyo, Japonsko)
3,25 % (hmotnosť/objem) Chlorid sodný (Mallinckrodt, St. Louis, MO)
2,83 % (hmotnosť/objem) hydrogenfosforečnan sodný, (Mallinckrodt, St. Louis, MO)
0,42 % (hmotnosť/objem) dihydrogenfosforečnan sodný, (Mallinckrodt, St. Louis, MO)
Roztok 2:
0,45 % (hmotnosť/objem) Poloxamer 188 (BASF, Mount Olive, NJ)
1,35 % (hmotnosť/objem) hydrogénovaného vaječného fosfatidylcholínu, EPC-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Nemecko)
Zložky roztoku 1 boli rozpustené v teplej vode použitím vyhrievaného miešadla. Povrchovo aktívne látky v roztoku 2 boli dispergované vo vode použitím vysoko strihového mixéra. Roztoky sa spojili, nasledovala emulzifikácia a nasýtenie dusíkom pred sušením striekaním.
Výsledný suchý, voľne sypký, dutý sférický produkt mal stredný priemer častíc 2,6 + 1,5 pm. Častice boli sférické a porézne, čo sa určilo pomocou SEM.
Tento príklad ilustruje to, že sa môže použiť široký rozsah nadúvacich činidiel (tu dusík) na poskytnutie mikroštruktúr vykazujúcich požadovanú morfológiu. Naozaj, jednou z primárnych výhod tohto vynálezu je schopnosť meniť podmienky tvorby tak, že sa zachová biologická aktivita (t. j. proteíny), alebo na výrobu mikroštruktúr, ktoré majú vybranú poréznosť.
Príklad 9
Stabilita suspenzie práškov striekaním sušeného sulfátu gentamicínu
Stabilita suspenzie bol definovaná ako odolnosť práškov ku rozvrstveniu v nevodných prostrediach použitím dynamickej fotosedimentačnej metódy. Vzorky sa suspendovali v Perflubrone pri koncentrácii 0,8 mg/ml. Rýchlosti rozvrstvenia boli merané použitím Horiba CAPA-700 fotosedimentačného analyzátora veľkosti častíc (Irvine, CA) za nasledujúcich podmienok:
D (max): 3,00pm
D (min.): 0,30pm
D (Div): 0,10pm
Rýchlosť rotora: 3000 ot./min.
X:10 mm
Suspendované častice sa podrobili centrifugačnej sile a merala sa absorbancia suspenziu ako funkcia času. Rýchly pokles absorbancie indikuje suspenziu so slabou stabilitou. Absorbančné údaje boli nakreslené oproti času a plocha pod krivkou sa integrovala medzi 0,1 a 1 min., čo bolo zobraté ako relatívna miera stability. Obrázok 2 graficky znázorňuje stabilitu suspenzie ako funkciu pomeru PFC/PC alebo poréznosti. V tomto prípade sa zistilo, že poréznosť prášku sa zvýši so zvýšením pomerov PFC/PC. Maximum stability suspenzie sa pozorovalo v prípravkoch, ktoré majú PFC/PC pomery medzi 3 až 15. Väčšinou sa tieto prípravky javili stabilné počas času väčšieho než 30 minút použitím techniky vizuálnej prehliadky. Pri bodoch mimo tohto pomeru, suspenzie rýchlo flokulovali, čim sa indikuje znížená stabilita. Podobné výsledky boli pozorované s použitím metódy pomeru rozdelenia vrstiev, kde sa pozorovalo, že suspenzie s PFC/PC pomermi medzi 3 až 15 mali zníženú hrúbku krémovej vrstvy, čo indikuje priaznivú stabilitu suspenzie.
Príklad 10
Príprava dutých poréznych častíc sulfátu albuterolu pomocou sušenia striekaním
Duté porézne častice síranu albuterolu boli pripravené pomocou techniky sušenia striekaním s B-191 Mini SprayDrier (Biichi, Flawil, Švajčiarsko) za nasledujúcich podmienok striekania: odsávanie: 100 % hmotnostných, vstupná teplota: 85 °C; výstupná teplota: 51 °C; dávkovacie čerpadlo: 10 %; N2 prietok: 2800 1/hod. Zásobný roztok bol pripravený pomocou zmiešavania týchto dvoch roztokov A a B tesne pred sušením striekaním.
Roztok A: 20 g vody bolo použité na rozpustenie 1 g sulfátu albuterolu (Accurate Chemical, Westbury, NY) a 0,021 g poloxamer 188 NF gráde (BASF, Mount Olive, NJ).
Roztok B: emulzia fluorouhľovodík-vo-vode stabilizovaná pomocou fosfolipidu bola pripravená nasledujúcim spôsobom. Fosfolipid, 1 g EPC-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Nemecko), bol homogenizovaný v 100 g horúcej deionizovanej vody (T = 50 až 60 °C) použitím mixéra Ultra-Turrax (model T-25) pri 8000 ot./min. počas 2 až 5 minút (T = 60 až 70 °C). 25 g perfluóroktylbromidu (Atochem, Paríž, Francúzsko) bolo pridané po kvapkách počas premiešavania. Keď bol fluorouhľovodík pridaný, emulzia sa premiešavala počas doby nie menej než 4 minúty. Výsledná hrubá emulzia sa potom prepustila cez vysokotlakový homogenizátor (Avestin, Otava, Kanada) pri 124,2 MPa (18000 psi) s 5 priechodmi.
Roztoky A a B boli spojené a dávkované do sušičky striekaním za podmienok opísaných skôr. Voľne sypký, biely prášok sa odoberal z cyklónového separátora. Duté porézne častice sulfátu albuterolu mali objemovo vážený stredný aerodynamický priemer 1,18 ± 1,42 pm, podľa určenia pomocou analytickej metódy merania času preletu (Aerosizer, Amherst Process instruments, Amherst, MA). Analýza skenujúcou elektrónovou mikroskopiou (SEM) ukázala, že prášky sú sférické a vysoko porézne. Sypná hustota prášku bola určená ako menej než 0,1 g/cm3.
Tento predchádzajúci príklad slúži na ilustráciu vnútornej rozličnosti tohto vynálezu ako platformy na aplikáciu liečiva schopnej účinne začleniť jedno z mnohých farmaceutických činidiel. Tento princíp je ďalej ilustrovaný v ďalšom príklade.
Príklad 11
Príprava dutých poréznych častíc BDP pomocou sušenia striekaním
Perforované mikroštruktúry obsahujúce častice bcclometazón-dipropionátu (BDP) boli pripravené pomocou techniky sušenia striekaním s B-191 Mini Spray-Drier (Buchi, Flawil, Švajčiarsko) za nasledujúcich podmienok striekania: odsávanie: 100 %, vstupná teplota: 85 °C; výstupná teplota: 51 °C; dávkovacie čerpadlo: 10 %; N2 prietok: 2800 1/hod. Zásobný roztoku bol pripravený pomocou zmiešavania 0,11 g laktózy s emulziou fluorouhľovodík-vo-vode tesne pred sušením striekaním. Emulzia bola pripravená pomocou techniky opísanej neskôr.
mg BDP (Sigma, Chemical Co., St. Louis, MO), 0,5 g EPC-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Nemecko), 15 mg oleátu sodného (Sigma), a 7 mg poloxamer 188 (BASF, Mount Olive, NJ) boli rozpustené v 2 ml horúceho metanolu. Metanol bol potom odparený, čím sa získal tenký film zmesi fosfolipid/steroid. Zmes fosfolipid/steroid bola potom dispergované v 64 g horúcej deionizovanej vody (T = 50 až 60 °C) použitím mixéra Ultra-Turrax (model T-25) pri 8000 ot./min. počas 2 až 5 minút (T = 60 až 70 °C). 8 g perflubronu (Atochem, Paríž, Francúzsko) sa pridalo po kvapkách počas premiešavania. Keď bol prídavok úplný, emulzia sa premiešavala počas dodatočného času nie menej než 4 minúty. Výsledná hrubá emulzia bola potom prepustená cez vysokotlakový homogenizátor (Avestin, Otava, Kanada) pri 124,2 MPa (18000 psi) s 5 priechodmi. Táto emulzia sa potom použila na vytvorenie zásobného roztoku, ktorý bol sušený striekaním, ako je opísané. Voľne sypký, biely prášok sa odoberal z cyklónového separátora. Duté porézne BDP častice mali sypnú hustotu menej než 0,1 g/cm3.
Príklad 12 Príprava dutých poréznych častíc cromolynu sodného pomocou sušenia striekaním
Perforované mikroštruktúry obsahujúce cromolyn sodný boli pripravené pomocou techniky sušenia striekaním s B-191 Mini Spray-Drier (Biichi, Flawil, Švajčiarsko) za nasledujúcich podmienok striekania: odsávanie: 100 %, vstupná teplota: 85 °C; výstupná teplota: 61 °C; dávkovacie čerpadlo: 10 %; N2 prietok: 2800 1/hod. Zásobný roztok bol pripravený pomocou zmiešavame roztokov A a B tesne pred sušením striekaním.
Roztok A: 20 g vody bolo použité na rozpustenie 1 g cromolynu sodného (Sigma Chemical Co, St. Louis. MO) a 0,0219 poloxamer 188 NF gráde (BASF, Mount Olive, NJ).
Roztok B: emulzia fluorouhľovodík-vo-vode stabilizovaná pomocou fosfolipidu bola pripravené nasledujúcim spôsobom. Fosfolipid, 1 g EPC-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Nemecko), bol homogenizovaný v 150 g horúcej deionizovanej vody (T =50 až 60 °C) použitím mixéra Ultra-Turrax (model T-25) pri 8000 ot./min. počas 2 až 5 minút (T = 60 až 70 °C). 27 g perfluórdekalínu (Air Products, Allentown, PA) sa pridalo po kvapkách počas premiešavania. Keď bol fluorouhľovodík pridaný, emulziu bol premiešavaná počas najmenej 4 minút. Výsledná hrubá emulzia bola potom prepustená cez vysokotlakový homogenizátor (Avestin, Otava. Kanada) pri 124,2 MPa (18000 psi) s 5 priechodmi.
Roztoky A a B sa spojili a dávkovali sa do sušičky striekaním za podmienok opísaných. Voľne sypký bledožltý prášku sa odoberal z cyklónového separátora. Duté porézne častice cromolynu sodného mali objemovo vážený stredný aerodynamický priemer 1,23 ± 1,31 pm, podľa určenia pomocou analytickej metódy času preletu (Aerosizer, Amherst Process Instruments, Amhcrst, MA). Ako je uvedené na obr. 3, analýza skenujúcou elektrónovou mikroskopiou (SEM) ukázala, že prášky sú aj duté, aj porézne. Sypná hustota prášku bola určené ako menej než 0,1 g/cm3.
Príklad 13
Príprava dutých poréznych častíc DNA-ázy pomocou sušenia striekaním
Duté porézne častice DNA-ázy I boli pripravené pomocou techniky sušenia striekaním so zariadením B-191 Mini Spray-Drier (Biichi, Hawil, Švajčiarsko) za nasledujúcich podmienok: odsávanie: 100 % hmotnostných, vstupná teplota: 80 °C; výstupná teplota: 51 °C ; dávkovacie čerpadlo: 10 %; N2 prietok: 2800 1/hod. Zásobný roztok bol pripravený pomocou zmiešavanie roztokov A a B tesne pred sušením striekaním.
Roztok A: 20 g vody bolo použité na rozpustenie 0,5 g ľudskej pankreasovej DNA-ázy I (Calbiochem, San Diego CA) a 0,012 g poloxamer 188 NF gráde (BASF, Mount Olive, NJ).
Roztok B: emulzia fluorouhľovodík-vo-vode stabilizovaná pomocou fosfolipidu bola pripravené nasledujúcim spôsobom. Fosfolipid, 0,52 g EPC-100-3 (Lipoid KG,
Ludwigshafen, Nemecko), bol homogenizovaný v 87 g horúcej deionizovanej vody (T = 50 až 60 °C) použitím mixéra Ultra-Turrax (model T-25) pri 8000 ot./min. počas 2 až 5 minút (T = 60 až 70 °C). 13 g perflubronu (Atochem, Paríž, Francúzsko) bolo pridané po kvapkách počas premiešavania. Keď bol fluorouhľovodík pridaný, emulzia sa premiešavala počas najmenej 4 minút. Výsledná hrubá emulzia bola potom prepustená cez vysokotlakový homogenizátor (Avestin, Otava, Kanada) pri 124,2 MPa (18000 psi) s 5 priechodmi.
Roztoky A a B sa spojili a dávkovali sa do sušičky striekaním za podmienok opísaných. Voľne sypký bledý žltý prášok sa odoberal z cyklónového separátora. Duté porézne častice DNA-ázy I mali objemovo vážený stredný aerodynamický priemer 1,29 + 1,40 pm, podľa určenia pomocou analytickej metódy doby preletu (Aerosizer, Amherst Process Instruments, Amherst, MA). Analýza pomocou skenujúcej elektrónovej mikroskopie (SEM) ukázala, že prášky sú aj duté, aj porézne. Sypná hustota prášku bola určená ako menej než 0,1 g/cm3.
Predchádzajúci príklad ďalej ilustruje výnimočnú kompatibilitu tohto vynálezu s rôznymi bioaktívnymi činidlami. Teda okrem relatívne malých tvrdých látok, ako sú napríklad steroidy, prípravky podľa tohto vynálezu môže byť pripravené tak, aby účinne začlenili väčšie, krehké molekuly, ako napríklad proteíny a genetický materiál.
Príklad 14
Príprava perforovaných polymémych častíc atramentu pomocou sušenia striekaním
V nasledujúcom hypotetickom príklade, jemne mleté porézne sférické živicové častice, ktoré môžu obsahovať farbiaci materiál, ako napríklad pigment, farbivo, atď. sú vytvorené použitím nasledujúceho prípravku v zhode s opisom v tomto dokumente:
Zloženie
Butadién 7,5 g komonomér
Styrén 2,5 g komonomér
Voda 18,0 g nosič
Mydlo mastnej kyseliny 0,5 g emulzifikátor
n-Dodecyl-merkaptán 0,050 g modifikátor
Persíran draselný 0,030 g iniciál izátor
Sadze 0,5 g pigment
Reakcia sa ponechá prebiehať pri 50 °C počas 8 hodín. Potom sa reakcia ukončí pomocou sušenia emulzie striekaním použitím vysokotlakovej pumpy na kvapalinovú chromatografiu (HPLC). Emulzia sa čerpala cez 508 x 0,0762 cm (200 x 0,030 inch) i.d. oceľovú rúrku do prenosného atomizéra sušičky striekaním Niro (Niro Atomtze, Kodaň, Dánsko) vybaveného s dvoma fluidnými dýzami (0,0254 cm i.d.) (0,01 i.d.) používajúceho nasledujúce nastavenie:
prietoková rýchlosť horúceho vzduchu: 39.5 CFM
Vstupná teplota vzduchu.: 180 °C
Výstupná teplota vzduchu: 80 °C
Prietok dusíka atomizérom: 45 1/min 12,4 MPa (1800 psi)
rýchlosť dávkovania kvapaliny: 33 ml/min.
Možno vidieť, že nezreagované monoméry slúžia ako nadúvacie činidlá, čím sa tvoria perforované mikroštruktúry. Opísané zloženie a podmienky poskytnú voľne sypké porézne polyméme častice v rozsahu od 0,1 do 100 pm, ktoré sa môžu používať v atramentových prípravkoch. V zhode s opisom v tomto dokumente, mikročastice majú výhodu začlenenia pigmentu priamo do polymémej matrice. Proces umožňuje výrobu rôznych veľkosti častíc pomocou modifikovania zložiek a podmienok sušenia striekaním, pričom priemer častíc pigmentu je silne závislý od priemeru častíc kopolymémej živice.
Príklad 15
Andersenov impaktorový test na vyhodnotenie MDI a DPI účinnosti
MDI a DPI zariadenia sa testovali použitím bežne akceptovaných farmaceutických postupov. Použitý spôsob bol zhodný s postupom z United State Pharmakopeia (USP) (Pharmakopeial Previews (1996) 22: 3065 - 3098) začlenený v tomto dokumente ako odkaz. Po 5 dávkach do odpadu sa 20 dávok z testovaného MDI vpravilo do Andersenovho impaktora. Počet použitých dávok na hodnotenie DPI prípravkov bol určený pomocou koncentrácie liečiva a bol v rozsahu od 10 do 20 aplikácií.
Extrakčný postup: extrakcia zo všetkých platní, vstupného otvoru, a aktuátora (akčná jednotka) bola uskutočnená v uzavretých lickovkách s 10 ml vhodného rozpúšťadla. Bol inštalovaný filter, ale sa nevyhodnocoval, pretože polyakrylové spojivo interferuje s analýzou. Bilancia hmotnosti a trendy distribúcie veľkosti častíc naznačovali, že depozícia na filtri bola zanedbateľné malá. Metanol bol použitý na extrakciu dipropionátu beclometazónu. Deionizovaná voda bola použitá pre sulfát albuterolu a cromolyn sodný. Pre albuterolové MDI sa 0,5 ml roztoku 1 mol/1 hydroxidu sodného pridalo do extraktu platne, ktorý sa použil na konvertovanie albuterolu do fenolátovej formy.
Postup kvantifikácie. Všetky liečivá sa kvantitatívne vyhodnotili pomocou absorpčnej spektroskopie (Beckman DU640 spektrofotometer) vzhľadom na externú štandardnú krivku, pričom extrakcia rozpúšťadla bola ako blank. Beclometazón dipropionát bol kvantitatívne vyhodnotený pomocou merania absorpcie extraktov platni pri 238 nm. Albuterolové MDI boli kantitatívne vyhodnotené pomocou merania absorpcie extraktov pri 243 nm, kým cromolyn sodný bol kvantitatívne vyhodnotený použitím absorpčného piku pri 326 nm.
Postup výpočtu. Pre každé MDI sa kvantifikovala hmotnosť liečiva v rúrke (zložka -3), aktuátore -2), vstupnom otvore (-1) a platniach (0 až 7), ako je opísané. Stupne -3 a -2 sa nekvantifikovali pre DPI pretože toto zariadene bolo len prototypom. Hlavným cieľom bolo vyhodnotenie aerodynamických vlastností prášku, ktorý opúšťa toto zariadenie. Hodnoty „Dávka jemných častíc“ a „Frakcia jemných častíc“ boli vypočítané podľa USP spôsobu uvedeného. Depozícia v hrdle bola definovaná ako hmotnosť liečiva nájdená vo vstupnom otvore a na platniach 0 a 1. Stredné hmotnostné aerodynamické priemery (MMAD) a geometrické štandardné priemery (GSD) boli vyhodnotené pomocou fitovania experimentálnej kumulatívnej funkcie s lognormálnou distribúciou použitím dvojparametrového postupu fitovania. Výsledky týchto experimentov sú uvedené v nasledujúcich príkladoch.
Príklad 16
Príprava inhalátorov meranej dávky obsahujúcich duté porézne častice
Vopred odvážené množstva dutých poréznych častíc pripravených v príkladoch 1, 10, 11, a 12 boli umiestnené do 10 ml hliníkových plechoviek, a vysušili sa vo vákuovej sušiarni za prietoku dusíka počas 3 až 4 hodín pri 40 °C. Množstvo prášku naplnené do plechoviek bolo určené podľa množstva liečiva vyžadovaného na terapeutický účinok. Potom sa plechovky uzavreli po obrube použitím DF31/50act 50 I ventilu (Valois of America, Greenwich, CT) a naplnili sa s HFA-134a (DuPont, Wilmington, DE) hnacím činidlom pomocou pretlaku cez hadičku. Množstvo hnacieho činidla v plechovke bolo určené pomocou váženia plechovky pred plnením a po plnení.
Príklad 17
Účinok poréznosti prášku na účinnosť MDI
Aby sa preskúšal účinok poréznosti prášku na stabilitu suspenzie a aerodynamický priemer, pripravili sa MDI ako v príklade 16 s rôznymi prípravkami perforovaných mikroštruktúr obsahujúcich gentamicínové prípravky, ako je opísané v príklade 1. MDI obsahujúce 0,48 % hmotnostného striekaním sušených práškov v HFA 134a sa študovali tak, ako je uvedené v príklade 1, striekaním sušené prášky vykazujú premenlivé poréznosti. Prípravky sa naplnili do čírych sklených liekoviek, aby sa umožnila vizuálna kontrola.
Silná závislosť stability suspenzie a stredného objemovo váženého aerodynamického priemeru sa pozorovala ako funkcia PFC/PC pomeru a/alebo poréznosti. Objemovo vážený stredný aerodynamický priemer (VMAD) klesal a stabilita suspenzie rástla pri zvýšení poréznosti. Prášky, ktoré sa javili tuhé a hladké pomocou SEM a TEM techniky mali horšiu stabilitu suspenzie a najväčší stredný aerodynamický priemer. MDI, ktoré boli pripravené s vysoko poréznymi a dutými perforovanými mikroštruktúrami mali najväčšiu odolnosť k rozvrstveniu a najmenšie aerodynamické priemery. Merané VMAD hodnoty pre suché prášky vyrábané v príklade 1 sú uvedené v tabuľke III.
Tabuľka III
PFC/PC Prášok VMAD, pm
0 6,1
1,1 5,9
2,2 6,4
4,8 3,9
16,8 2,5
44,7 1,8
Príklad 18
Porovnanie rýchlostí rozvrstvenia v prípravkoch cromolynu sodného
Porovnanie rýchlosti rozvrstvenia komerčného prípravku Intal® (Rhone-Poulenc Rorer) a striekaním-sušené duté porézne častice pripravené v HFA-134a podľa príkladu 12 (t. j. pozri obr. 3) je uvedené na obrázkoch. 4A až 4D. Na každom z obrázkov, snímaných po 0 sekundách, 30 sekundách, 60 sekundách a dve hodiny po pretrepaní, komerčný prípravok je vľavo a perforované mikroštruktúrové disperzie vytvorené v zhode s týmto vynálezom sú vpravo. Kým komerčný prípravok Intal® vykazuje rozvrstvenie po 30 sekundách od zmiešavania, takmer žiadne rozvrstvenie nie je zaznamenané pri striekaním-sušených časticiach po 2 hodinách. Navyše, existovalo len malé rozvrstvenie v prípravkoch perforovaných mikroštruktúr po 4 hodinách (neukázané). Tento príklad jasne ilustruje rovnováhu hustoty, ktorá môže byť dosiahnutá, keď sa duté porézne častice naplnenia do suspenzného prostredia (t. j. pri tvorbe homodisperzií).
Príklad 19
Výsledky z Andersenovho kaskádového impaktora pre prípravky cromolynu sodného
Výsledky testov z kaskádového impaktora pre komerčne dostupný produkt (Intal®, Rhone-Poulenc Rorer) a analogických striekaním-sušeného dutého porézneho prášku v HFA-134a pripraveného podľa príkladov 12 a 16 sú uvedené v tabuľke IV. Testy boli uskutočnené použitím protokolu uvedeného v príklade 15.
Tabuľka IV
MDI - cromolyn sodný
MMAD (GSD) Depozícia v hrdle, pg Frakcia jemných častíc, % Dávka jemných častíc, g
Intal®, CFC (n=4) (Rhône Poulenc) 800 pg dávka 4,7 +0,5 (1,9 +0,06) 629 24,3 ±2,1 202+27
Striekaním sušený dutýporézny prášok, HFA (Alliance) (n=3) 300 pg dávka 3,4 ±0,2 (2,0 +0,3) 97 67,3 ±5,5 200 ±11
Zistilo sa, že MDI pripravené s perforovanými mikroštruktúrami majú lepšie aerosólové účinnosti v porovnaní s Intal®. Pri porovnateľnej dávke jemných častíc, striekaním sušené cromolynové prípravky mali v podstate vyššiu frakciu jemných častíc (asi 67 %) a významne zníženú depozíciu v hrdle (6-krát), spolu s menšou MMAD hodnotou. Je dôležité poznamenať, že účinná aplikácia poskytnutá pomocou tohto vynálezu umožňuje dávku jemných častíc, ktorá bola približne rovnaká ako doteraz známe komerčné prípravky, aj keď podávané množstvo perforovaných mikroštruktúr (300 pg) bolo zhruba tretinové oproti podávanej dávke Intal (800 pg).
Príklad 20
Porovnanie výsledkov z Andersenovho kaskádového impaktora pre mikrosfcry sulfátu albuterolu dodávaných z DPI a MDI
In vitro aerodynamické vlastnosti dutých poréznych mikrosfér sulfátu albuterolu pripravené ako v príklade 10 boli charakterizované použitím zariadenia Andersen Mark II kaskádový impaktor (Andersen Sampler, Atlanta, GA) a Amherst Aerosizer (Amherst Instruments, Amherst, MA).
DPI testovanie. Približne 300 mg striekaním-sušených mikrosfér sa naplnilo do príslušného inhalačného zariadenia. Aktivácia a následná tvorba oblaku suchého prášku bola dosiahnutá pomocou uvedenia do činnosti 50 pl stlačeného HFA 134a pomocou dlhej indukčnej rúrky. Stlačený HFA 134a vynútený vzduch cez indukčnú rúrku smerom do vzorkovej komory a následne sa acrosolizoval oblak suchého prášku do vzduchu. Oblak suchého prášku bol potom vedený do kaskádového impaktora pomocou prúdu vzduchu cez testovacie zariadenie. Jediná dávka sa vyprázdnila do vzorkovej komory zariadenia Aerosizer na analýzu veľkosti častíc. Desať dávok sa vyprázdnilo zo zariadenia do impaktora. 30 sekundový interval bol použitý medzi jednotlivými dávkami. Výsledky boli kvantitatívne vyhodnotené tak, ako je opísané v príklade 15.
Testovanie MDI. MDI prípravok mikrosfér sulfátu albuterolu bol pripravený ako v príklade 16. Jediná dávka sa vyprázdnila do vzorkovej komory zariadenia Aerosizer na analýzu veľkosti častíc. Desať dávok sa vyprázdnilo zo zariadenia do impaktora. 30 sekundový interval bol použitý medzi jednotlivými dávkami. Výsledky boli kvantitatívne vyhodnotené tak, ako je opísané v príklade 15.
Výsledky porovnávajúce analýzu veľkosti častíc čistého prášku sulfátu albuterolu a prášku sulfátu albuterolu dávkovaného buď z DPI alebo MDI sú uvedené v tabuľke V nižšie. Prášok sulfátu albuterolu dodávaného z DPI bol nerozlíšiteľný od čistého prášku, čo indikuje, že sa vyskytlo len málo alebo žiadna agregácia počas aktivácie. Z druhej strany, istá agregácia sa pozorovala použitím MDI ako dokazuje väčší aerodynamický priemer častíc dodávaný z tohto zariadenia.
Tabuľka V
Vzorka Stredná veľkosť (μτη) % pod 5,4 pm 95 % pod (pm)
Čistý prášok 1,2 100 2,0
MDI 2,4 96,0 5,1
DPI 1,1 100 1,8
Podobné výsledky sa pozorovali, keď sa porovnávali tieto dve dávkové formy použitím zariadenia Andersenov kaskádový impaktor (obrázok 5). Striekaním-sušený prášok sulfátu albuterolu dodávaného z DPI mal zvýšenú hĺbku pľúcnej depozície a minimalizovanú depozíciu v hrdle v porovnaní s MDI. MDI prípravok mal frakciu jemných častíc (FPF) 79 % a dávku jemných častíc (FPD) 77 pg/aktiváciu, pričom DPI mal FPF 87 % a FPD 100 pg/aktiváciu.
Obrázok 5 a príklad uvedený ukazujú vynikajúce prietokové a aerodynamické vlastnosti v tomto dokumente opísaných striekaním-sušených práškov dodávaných z DPI. Teda jednou z primárnych výhod tohto vynálezu je schopnosť výroby malých aerodynamický ľahkých častíc, ktoré sa ľahko aerosolizujú a ktoré majú vynikajúce inhalačné vlastnosti. Tieto prášky majú unikátne vlastnosti, ktoré dovoľujú aby boli účinne a efektívne dodávané buď MDI alebo DPI. Tento princíp je ďalej ilustrovaný v ďalšom príklade.
Príklad 21
Porovnanie výsledkov za Andersenovho kaskádového impaktora pre mikrosféry beclometazón-dipropionátu dodávaného z DPI a MDI
In vitro aerodynamické vlastnosti dutých poréznych mikrosfér beclometazón-dipropionátu (BDP) pripravených ako v príklade 11 boli charakterizované použitím zariadenia Andersen Mark II kaskádový impaktor (Andersen Sampler, Atlanta, GA) a Amherst Aerosizer (Amherst Instruments, Amherst, MA).
DPI testovanie. Približne 300 mg striekaním-sušených mikrosfér sa naplnilo do príslušného inhalačného zariadenia. Aktivácia a následná tvorba oblaku suchého prášku bola dosiahnutá pomocou uvedenia do činnosti 50 pl stlačeného HFA 134a pomocou dlhej indukčnej rúrky. Stlačený HFA 134a vynútený vzduch cez indukčnú rúrku smerom do vzorkovej komory a následne sa aerosolizoval oblak suchého prášku do vzduchu. Oblak suchého prášku bol potom vedený do kaskádového impaktora pomocou prúdu vzduchu cez testovacie zariadenie. Jediná dávka sa vyprázdnila do vzorkovej komory zariadenia Aerosizer na analýzu veľkosti častíc. Dvadsať dávok sa vyprázdnilo zo zariadenia do impaktora. 30 sekundový interval bol použitý medzi jednotlivými dávkami.
Testovanie MDI. MDI prípravok mikrosfér beclometazónu dipropionátu bol pripravený ako v príklade 16. Jediná dávka sa vyprázdnila do vzorkovej komory zariadenia Aerosizer na analýzu veľkosti častíc. Dvadsať dávok sa vyprázdnilo zo zariadenia do impaktora. 30 sekundový interval bol použitý medzi jednotlivými dávkami.
Výsledky porovnávajúce analýzu veľkosti častíc čistého BDP a prášku BDP dávkovaného buď z DPI alebo MDI sú uvedené hneď v tabuľke VI.
Tabuľka VI
Vzorka Stredná veľkosť (pm) % pod 5,4 pm 95 % pod (pm)
Čistý prášok 1,3 100 2,1
MDI 2,2 98,1 4,6
DPI 1,2 99,8 2,2
Ako v príklade 20, BDP prášok dodávaný z DPI bol nerozlíšiteľný od čistého prášku, čo indikuje, že sa vyskytlo len málo alebo žiadna agregácia počas aktivácie. Z druhej strany, istá agregácia sa pozorovala použitím MDI ako dokazuje väčší aerodynamický priemer častíc dodávaný z tohto zariadenia.
Striekaním-sušený prášok BDP dodávaného z DPI mal zvýšenú hĺbku pľúcnej depozície a minimalizovanú depozíciu v hrdle v porovnaní s MDI. MDI prípravok mal frakciu jemných častíc (FPF) 79 % a dávku jemných častíc (FPD) 77 pg/aktiváciu, pričom DPI mal FPF 87 % a FPD 100 pg/aktiváciu.
Tento predchádzajúci príklad slúži na ilustrovanie vnútornej rozličnosti tohto vynálezu ako platformy na aplikáciu liečiva schopnej účinne začleniť jedno z počerných farmaceutických činidiel a účinne dodávať z rôznych typov aplikačných zariadení (tu MDI a DPI) bežne používaných vo farmaceutickej oblasti. Vynikajúce prietokové a aerodynamické vlastnosti suchých práškov uvedené v predchádzajúcich príkladov sú ďalej uvedené v nasledujúcom príklade.
Príklad 22
Porovnanie výsledkov za Andersenovho kaskádového impaktora pre mikrosféry sulfátu albuterolu a Ventolin Rotacaps zo zariadenia Rotahaler
Nasledujúci postup bol uskutočnený na porovnanie inhalačných vlastností Ventolin Rotocaps (komerčne dostupného prípravku) vs. duté porézne mikrosféry sulfátu albuterolu vytvorené v zhode s týmto vynálezom. Oba prípravky sa dávkovali zo zariadenia Rotohaler do 8 stupňového zariadenia Andersen Mark II kaskádový impaktor pracujúci pri toku 60 1/min. Príprava mikrosfér sulfátu albuterolu je opísaná v príklade 10 s depozíciou sulfátu albuterolu analyzovanou v kaskádovom impaktore, ako je opísané v príklade 15. Približne 300 pg mikrosfér sulfátu albuterolu sa manuálne dávkovala do prázdnych Ventolin Rotocap želatínových kapsulí. Použil sa postup opísaný v pribalenom liste na dávkovanie a aplikáciu liečiva kapsulami so zariadením Rotohaler.
Desať dávok sa vyprázdnilo zo zariadenia do impaktora. Medzi jednotlivými dávkami bol použitý 30 sekundový interval.
Výsledky porovnania analýzy kaskádového impaktora Ventolin Rotocaps a dutých poréznych mikrosfér sulfátu albuterolu dávkované zo zariadenia Rotohaler sú uvedené v tabuľke VI hneď uvedenej.
Tabuľka VII
vzorka MMAD (GSD) Frakcia jemných častíc, % Dávka jemných častíc, g
Ventolin Rotacaps (n = 2) 7,869 (1,6064) 20 15
Mikrosféry Sulfátu albuterolu (n = 3) 4,822 (1,9082) 63 60
Dutý porézny prášok sulfátu albuterolu dodávaný zo zariadenia Rotohaler mal významne vyššiu frakciu jemných častíc (3-krát) a menšiu MMAD hodnotu v porovnaní s Ventolin Rotocaps. Z tohto hľadiska, komerčne dostupný Ventolin Rotocap prípravok mal frakciu jemných častíc (FPF) 20 % a dávku jemných častíc (FPD) 15 pg/aktiváciu, kým duté porézne mikrosféry sulfátu albuterolu mali FPF 53 % a FPD 60 pg/aktiváciu.
Uvedený príklad ukazuje vynikajúce prietokové a aerodynamické vlastnosti striekaním-sušených práškov dodávaných zo zariadenia Rotahaler. Navyše, tento príklad demonštruje, že jemné prášky môžu byť účinne dodávaného bez nosičových častíc.
Príklad 23
Rozprašovanie poréznych časticových štruktúr obsahujúcich fosfolipidy a cromolyn sodný v perfluóroktyletán použitím rozprašovača MikroMist
Štyridsať miligramov lipidových mikrosfér obsahujúcich 50 % hmotnostných cromolynu sodného (ako z príkladu 12) bolo dispergované v 10 ml perfluóroktyletánu (PFOE) pomocou pretrepávania, čím sa tvorí suspenzia. Suspenzia sa rozprašovala, kým sa dodával kvapalný fluorouhľovodík alebo kým nebol odparený použitím, dostupného rozprašovača MikroMist (DeVilbiss) s použitím PulmoAide vzduchového kompresora (DeVilbiss). Ako je opísané v príklade 15, na meranie distribúcie výslednej veľkosti častíc sa použil Andersenov kaskádový impaktor. Konkrétnejšie sa meral obsah cromolynu sodného pomocou UV adsorpcie pri 326 nm. Frakcia jemných častíc je pomer častíc zachytený v stupňoch 2 až 7 ku časticiam zachyteným vo všetkých stupňoch impaktora. Hmotnosť jemných častíc je hmotnosť materiálu zachyteného v stupňoch 2 až
7. Hlboká pľúcna frakcia je pomer častíc zachytených v stupňoch 5 až 7 impaktora (čo koreluje s alveolami) ku časticiam zachyteným vo všetkých stupňoch. Hmotnosť hlbokej pľúcnej časti je hmotnosť materiálu zachyteného v stupňoch 5 až 7. Tabuľka VIII uvedená poskytne súhrn výsledkov.
Tabuľka VIII
Frakcia jemných častíc hmotnosť jemných častíc Hlboká pľúcna frakcia Hmotnosť hlbokej pľúcnej frakcie
90% 6mg 75% 5 mg
Príklad 24
Rozprašovanie poréznych časticových štruktúr obsahujúcich fosfolipidy a cromolyn sodný v perfluóroktyletán použitím rozprašovača Raindrop
Dávka lipidových mikrosfér obsahujúca 50 % cromolynu sodného, ako z príkladu 12, vážiaca 40 mg bola dispergovaná v 10 ml perfluóroktyletáne (PFDE) pomocou trepania, čím sa tvorila suspenzia. Suspenzia sa rozprašovala, kým sa kvapalný fluorouhľovodík dodával alebo kým nebol odparený, použitím dostupného rozprašovača Raindrop (Nallcor Puritán Bennet) spojeného s PulmoAide vzduchovým kompresorom (DeVilbiss). Ako je opísané v príklade 15 a 23, na meranie distribúcie výslednej veľkosti častíc sa použil Andersenov kaskádový impaktor. Tabuľka IX uvedená hneď poskytne súhrn výsledkov.
Tabuľka IX
Frakcia jemných častíc hmotnosť jemných častíc Hlboká pľúcna frakcia Hmotnosť hlbokej pľúcnej frakcie
90% 4 mg 80% 3 mg
Príklad 25
Rozprašovanie vodného roztoku cromolynu sodného
Obsahy plastovej liekovky obsahujúcej jednotkovú dávku inhalačného roztoku 20 mg cromolynu sodného v 2 ml čistenej vody (Dey Laboratories) sa rozprašovali použitím dostupného rozprašovača MikroMist (DeVilbiss) použitím PulmoAide vzduchového kompresora (DeVilbiss). Roztok cromolynu sodného bol rozprašovaný počas 30 minút. Andersenov kaskádový impaktor bol použitý na meranie výslednej distribúcie veľkosti rozprášených častíc, pomocou spôsobu opísaného v príklade 15. Tabuľka X uvedená hneď poskytuje súhrn výsledkov.
Tabuľka X
Frakcia jemných častíc hmotnosť jemných častíc Hlboká pľúcna frakcia Hmotnosť hlbokej pľúcnej frakcie
90% 7 mg 60% Smg
Vzhľadom na tieto výsledky si možno všimnúť, že prípravky rozprášené z fluorouhľovodíkového suspenzného prostredia v príkladoch 23 a 24 poskytujú väčšie percento hlbokej pľúcnej depozície než vodný roztok. Takéto vysoké miery depozície hlboko v pľúcach sú zvlášť požadované vtedy, keď sa podávajú činidlá do systemického obehu pacienta.
Odborníci v tejto oblasti si ďalej všimnú, že tento vynález môže byť uskutočnený v inej špecifickej forme bez toho, aby sa opustil jeho duch a ústredne atribúty. Teda predchádzajúci opis tohto vynálezu opisuje len príklady jeho uskutočnení. Treba rozumieť, že sa uvažujú ďalšie variácie ako súčasť rozsahu tohto vynálezu. Podľa toho tento vynález nie je obmedzený na konkrétne uskutočnenia, ktoré sú podrobne opísané v tomto dokumente. Treba skôr urobiť odkaz na priložené nároky, ktoré vyznačujú oblasť a obsah vynálezu.

Claims (49)

1. Práškový prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje množstvo perforovaných mikroštruktúr obsahujúcich aktívne činidlo, so stredným aerodynamickým priemerom menej ako 5 gm a sypnou hustotou menej ako 0,5 g/cm3, pričom, keď sú suspendované v tekutom prostredí, objem suspenzného prostredia nahradeného perforovanými mikroštruktúrami zahrnuje menej ako 70 % priemerného časticového objemu určeného hranicami mikroštruktúry, akoby tieto boli tuhou látkou.
2. Práškový prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že mikroštruktúry majú strednú aerodynamickú veľkosť častíc 1 až 30 pm.
3. Práškový prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyzná č u j ú c i sa tým, že ďalej obsahuje chlorid vápenatý.
4. Práškový prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým, že mikroštruktúry majú strednú poréznosť 0,5 až 80 %.
5. Práškový prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým,že mikroštruktúry majú strednú veľkosť pórov 20 až 200 nm.
6. Práškový prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sypná hustota je menej ako 0,1 g/cm3.
7. Práškový prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 6, vyznačujúci sa tým, že uvedené perforované mikroštruktúry obsahujú duté porézne mikrosféry.
8. Mikrosféry podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúce sa tým, že majú hrúbku škrupiny medzi 0,1 až 0,5 nm.
9. Práškový prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 8, vyznačujúci sa tým, že stredný aerodynamický priemer uvedených časticových mikroštruktúr je medzi 0,5 a 5 gm.
10. Práškový prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 9, vyznačujúci sa tým, že uvedené časticové mikroštruktúry majú stredný geometrický priemer menší ako 5 gm.
11. Práškový prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 10, vyznačujúci sa tým, že mikroštruktúry obsahujú povrchovo aktívnu látku vybranú zo skupiny pozostávajúcej z fosfolipidov, neiónových detergentov, neiónových blokových kopolymérov, iónových povrchovo aktívnych látok, biokompatibilných fluórovaných povrchovo aktívnych látok a ich kombinácií.
12. Práškový prostriedok podľa nároku 11, v y z n a čujúci sa tým, že povrchovo aktívnou látkou je fosfolipid vybraný zo skupiny pozostávajúcej z dilauroylfosfatidylcholínu, dioleylfosfatidylcholínu, dipalmitoylfosfatidylcholínu, disteroylfosfatidylcholínu, dibehenoylfosfatidylcholínu, diarachidoylfosfatidylcholínu a ich kombinácií.
13. Práškový prostriedok podľa nároku ^.vyznačujúci sa tým, že uvedený fosfolipid obsahuje gél s prechodom na kvapalnú kryštalickú fázu vyššie než 40 °C.
14. Práškový prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 13, vyznačujúci sa tým, že uvedeným aktívnym činidlom je bioaktívne činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z antialergetik, bronchodilátorov, pulmonámych pľúcnych povrchovo aktívnych látok, analgetík, antibiotík, antiinfekčných činidiel, leukotriénových inhibítorov alebo antagonistických látok, antihistamínov, protizápalových látok, antineoplastických činidiel, anticholinergík, anestetík, antituberkulóznych činidiel, zobrazovacích činidiel, kardiovaskulárnych činidiel, enzýmov, steroidov, genetického materiálu, vírusových vektorov, činidiel na znecitlivenie, proteínov, peptidov a ich kombinácií.
15. Práškový prostriedok podľa nároku 14, v y z n a čujúci sa tým, že bioaktívna látka je vybraná zo skupiny zahrnujúcej fentanyl, morfin, pľúcne povrchovoaktívne látky, LHRH, leuprolid, interferón, gozerelín, inzulín a rastové hormóny.
16. Práškový prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, vyznačujúci sa tým, že obsahuje frakciu jemných častíc väčšiu ako 20 % hmotn.
17. Práškový prostriedok podľa nároku 16, v y z n a čujúci sa tým, že frakcia jemných častíc je z rozsahu 25 až 80 % hmotn.
18. Práškový prostriedok podľa nároku ^vyznačujúci sa tým, že frakcia jemných častíc je z rozsahu 30 až 70 % hmotn.
19. Práškový prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že vykazuje depozíciu v hrdle menej ako 40 % hmotn. pri podaní inhalačným zariadením.
20. Práškový prostriedok podľa nároku ^vyznačujúci sa tým, že depozícia v hrdle je menej ako 20 % hmotn.
21. Práškový prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 20, vyznačujúci sa tým, že perforované mikroštruktúry sú poskytnuté v jednotkovej dávkovej forme.
22. Spôsob tvorby časticového prostriedku obsahujúceho perforované mikroštruktúry protredníctvom sušenia striekaním, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
poskytnutie zásobného roztoku obsahujúceho fosfolipid a chlorid vápenatý;
atomizovanie tohto zásobného roztoku, čím sa vyrobia dispergované kvapky;
sušenie týchto kvapiek, čím sa vytvoria perforované mikroštruktúry obsahujúce fosfolipid a vápnik; pričom uvedené časticové mikroštruktúry majú sypnú hustotu menej ako 0,5 g/cm3.
23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej zahrnuje odoberanie uvedených častíc.
24. Spôsob podľa nároku 22 alebo 23, vyznačujúci sa tým, že zásobný roztok ďalej obsahuje bioaktívnu látku vybranú zo skupiny pozostávajúcej z antialergických činidiel, bronchodilatátorov, pulmonámych pľúcnych povrchovo aktívnych látok, analgetík, antibiotík, leukotriénových inhibítorov alebo antagonistov, antihistaminík, protizápalových látok, antineoplastických látok, anticholinergík, anestetík, antituberkulóznych látok, zobrazovacích činidiel, kardiovaskulárnych látok, enzýmov, steroidov, genetických materiálov, vírusových vektorov, znecitlivujúcich látok, proteinov, peptidov a ich kombinácií.
25. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 22 až 24, vyznačujúci sa tým, že zásobný roztok obsahuje koloidný systém vybraný zo skupiny pozostávajúcej z emulzií, reverzných emulzií, mikroemulzií, násobných emulzií, časticových disperzii alebo kaší.
26. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 22 až 25, vyznačujúci sa tým, že zásobný roztok obsahuje 2 až 50 % obj. nadúvacicho činidla vybraného za skupiny zahrnujúcej fluorované zlúčeniny, nefluórované oleje, amóniové soli, alkoholy a uhľovodíky s teplotou varu nižšou ako 100 °C, chloroform, etylacetát, acetón, dusík, oxid uhličitý a gáfor alebo latex.
27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa t ý m , že sušenie sa uskutočňuje v sušičke striekaním pracujúcej pri výstupnej teplote prinajmenšom o 20 °C nižšej, ako je teplota varu načúvacieho činidla.
28. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 22 až 27, vyznačujúci sa tým, že uvedený fosfolipid je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z dilauroylfosfatidylcholínu, dioleylfosfatidylcholínu, dipalmitoylfosfatidylcholínu, disteroylfosfatidylcholínu, dibehenoylfosfatidylcholínu, diarachidoylfosfatidylcholínu a ich kombinácií.
29. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 26 až 28, vyznačujúci sa tým, že uvedený zásobný roztok obsahuje načúvacie činidlo a fosfolipid v pomere prinajmenšom 4,8 hmotn.
30. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa t ý m , že pomer načúvacie činidlo/fosfolipid je v rozmedzí 10 až 50 hmotn.
31. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 22 až 30, vyznačujúci sa tým, že aerodynamický priemer uvedených odobratých častíc je medzi 0,5 a 5,0 pm.
32. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 22 až 31, vyznačujúci sa tým, že uvedené častice majú stredný geometrický priemer medzi 1 a 30 pm.
33. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa t ý m , že uvedené častice majú stredný geometrický priemer menší ako 5 pm.
34. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 22 až 33, vyznačujúci sa tým, že častice majú sypnú hustotu menej ako 0,1 g/cm3.
35. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 22 až 34, vyznačujúci sa tým, že uvedené odobraté častice obsahujú duté porézne mikrosféry.
36. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 26 až 35, vyznačujúci sa tým, že načúvacie činidlo obsahuje flourovanú zlúčeninu vybratú zo skupiny zahrnujúcej perfluóroktyl-bromid a perfluórbutyletán.
37. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 26 až 35, vyznačujúci sa tým, že načúvacie činidlo obsahuje amónnu soľ vybratú zo skupiny zahrnujúcej uhličitan amónny, octan amónny, chlorid amónny a gáfor.
38. Spôsob tvorby prášku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky: poskytnutie zásobného roztoku obsahujúceho bioaktívnu látku, povrchovo aktívnu látku a 2 až 50 % obj. načúvacieho činidla vybraného zo skupiny zahrnujúcej fluorované zlúčeniny, nefluórované oleje, amóniové soli, alkoholy s teplotou varu nižšou ako 100 °C, uhľovodíky, chloroform, etylacetát, acetón, dusík, oxid uhličitý, gáfor a latex; atomizovanie uvedeného zásobného roztoku, čím sa vyrobia dispergované kvapky; a sušenie týchto kvapiek, čím sa vytvoria perforované mikroštruktúry obsahujúce bioaktívne činidlo a povrchovo aktívnu látku.
39. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej zahrnuje odoberanie uvedených perforovaných mikroštruktúr.
40. Spôsob podľa nároku 38 alebo 39, vyznačujúci sa tým, že uvedenou povrchovo aktívnou látkou je fosfolipid vybratý zo skupiny pozostávajúcej z dilauroylfosfatidylcholínu, dioleylfosfatidylcholínu, dipalmitoylfosfatidylcholínu, disteroylfosfatidylcholínu, dibehenoylfosfatidylcholínu, diarachidoylfosfatidylcholínu a ich kombinácií.
41. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 38 až 40, vyznačujúci sa tým, že načúvacie činidlo zahrnuje fluorovanú zlúčeninu vybratú zo skupiny zahrnujúcej perfluóroktyl-bromid, perfluórbutyletán a perfluóroktyl-jodid.
42. Spôsob podľa nároku 41, vyznačujúci sa t ý m , že uvedený zásobný roztok obsahuje načúvacie činidlo a povrchovo aktívnu látku v pomere prinajmenšom 4,8 hmotn.
43. Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci sa t ý m , že pomer nadúvacie činidlo/povrchovo aktívna látka je medzi 10 a 50 hmotn.
44. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 38 až 43, vyznačujúci sa tým, že aerodynamický priemer uvedených odobratých perforovaných mikroštruktúr je medzi 0,5 a 5 pm.
45. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 38 až 44, vyznačujúci sa tým, že uvedené perforované mikroštruktúry majú stredný geometrický priemer medzi 1 a 30 pm.
46. Spôsob podľa nároku 45, vyznačujúci sa t ý m , že uvedené perforované mikroštruktúry majú stredný geometrický priemer menší ako 5 pm.
47. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 38 až 46, vyznačujúci sa tým, že perforované mikroštruktúry majú sypnú hustotu menšiu ako 0,1 g/cm3.
48. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 38 až 47, vyznačujúci sa tým, že uvedené perforované mikroštruktúry obsahujú duté porézne mikrosféry.
49. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 38 až 48, vyznačujúci sa tým, že nadúvacie činidlo obsahuje amónnu soľ vybratú zo skupiny zahrnujúcej uhličitan amónny, octan amónny, chlorid amónny a gáfor.
SK449-2000A 1997-09-29 1998-09-29 Práškový prostriedok, mikrosféry, spôsob tvorby časticového prostriedku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním a spôsob tvorby prášku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním SK285068B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6033797P 1997-09-29 1997-09-29
US10693298A 1998-06-29 1998-06-29
US13384898A 1998-08-14 1998-08-14
PCT/US1998/020602 WO1999016419A1 (en) 1997-09-29 1998-09-29 Perforated microparticles and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK4492000A3 SK4492000A3 (en) 2000-09-12
SK285068B6 true SK285068B6 (sk) 2006-05-04

Family

ID=27369827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK449-2000A SK285068B6 (sk) 1997-09-29 1998-09-29 Práškový prostriedok, mikrosféry, spôsob tvorby časticového prostriedku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním a spôsob tvorby prášku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním

Country Status (28)

Country Link
EP (4) EP1019022B2 (sk)
JP (9) JP2001517692A (sk)
KR (4) KR100599634B1 (sk)
CN (1) CN1169520C (sk)
AT (3) ATE248583T1 (sk)
AU (4) AU757337C (sk)
BG (1) BG64816B1 (sk)
BR (1) BR9812693A (sk)
CA (4) CA2304973C (sk)
CZ (1) CZ300758B6 (sk)
DE (2) DE69814428T2 (sk)
DK (2) DK1019022T4 (sk)
EA (2) EA003665B1 (sk)
EE (1) EE04628B1 (sk)
ES (3) ES2195408T5 (sk)
HK (1) HK1031680A1 (sk)
HR (1) HRP20000175B1 (sk)
IL (2) IL135126A0 (sk)
IS (1) IS2154B (sk)
ME (1) MEP4108A (sk)
NO (1) NO340149B1 (sk)
NZ (1) NZ503464A (sk)
PL (1) PL195212B1 (sk)
PT (1) PT1019022E (sk)
RS (1) RS50182B (sk)
SK (1) SK285068B6 (sk)
TR (1) TR200000819T2 (sk)
WO (3) WO1999016422A1 (sk)

Families Citing this family (233)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US6503480B1 (en) 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
EA003665B1 (ru) * 1997-09-29 2003-08-28 Нектар Терапьютикс Перфорированные микрочастицы и способ их использования
US6433040B1 (en) 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US6946117B1 (en) * 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
GB9727102D0 (en) * 1997-12-22 1998-02-25 Andaris Ltd Microparticles and their therapeutic use
AU760537B2 (en) * 1998-06-29 2003-05-15 Novartis Ag Particulate delivery systems and methods of use
WO2000000215A1 (en) * 1998-06-29 2000-01-06 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Particulate delivery systems and methods of use
US6630169B1 (en) 1999-03-31 2003-10-07 Nektar Therapeutics Particulate delivery systems and methods of use
US6223455B1 (en) * 1999-05-03 2001-05-01 Acusphere, Inc. Spray drying apparatus and methods of use
CA2371836C (en) * 1999-05-27 2006-01-31 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
AU782916B2 (en) 1999-06-09 2005-09-08 Robert E. Sievers Supercritical fluid-assisted nebulization and bubble drying
US6858199B1 (en) 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
US6586008B1 (en) * 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
WO2001013891A2 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6761909B1 (en) 1999-12-21 2004-07-13 Rxkinetix, Inc. Particulate insulin-containing products and method of manufacture
WO2001045731A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Rxkinetix, Inc. Particulate drug-containing products and method of manufacture
GB0003935D0 (en) * 2000-02-08 2000-04-12 King S College London Formulation for dry powder inhaler
US20010031342A1 (en) 2000-02-08 2001-10-18 Engle Lori P. Media for cold image transfer
WO2001058697A2 (en) 2000-02-08 2001-08-16 3M Innovative Properties Company Ink fixing materials and methods of fixing ink
US7871598B1 (en) * 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
AU6124601A (en) 2000-05-10 2001-11-20 Alliance Pharmaceutical Corporation Phospholipid-based powders for drug delivery
AU2001254995A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Vectura Limited Method of manufacturing particles
NZ523693A (en) * 2000-07-10 2004-08-27 Chiron Corp Macrolide formulations for inhalation and methods of treatment of endobronchial infections
US7141236B2 (en) 2000-07-28 2006-11-28 Nektar Therapeutics Methods and compositions for delivering macromolecules to or via the respiratory tract
DE10064219B9 (de) * 2000-12-22 2009-02-12 Nasalis Pain Relief International Gmbh Neue Fentanyl und/oder dessen Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung
US20030072717A1 (en) 2001-02-23 2003-04-17 Vapotronics, Inc. Inhalation device having an optimized air flow path
GB0106403D0 (en) * 2001-03-15 2001-05-02 Pharmaceutical Profiles Labelling of dry powder formulations for inhalation
GB0107106D0 (en) * 2001-03-21 2001-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma Powder inhaler formulations
EP1390012A4 (en) * 2001-04-26 2009-10-28 Novartis Ag NEW METHODS AND COMPOSITIONS FOR RELEASING MACROMOLECULES TO OR BY THE AIRWAY
US7905230B2 (en) 2001-05-09 2011-03-15 Novartis Ag Metered dose inhaler with lockout
DK1389137T3 (da) * 2001-05-21 2006-10-30 Injet Digital Aerosols Ltd Sammensætninger til lungelægemiddellevering af protein
JP4357842B2 (ja) 2001-05-24 2009-11-04 アレックザ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 所定の吸入ルートによるアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの送出
US6805853B2 (en) 2001-11-09 2004-10-19 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of diazepam through an inhalation route
US7078016B2 (en) 2001-11-21 2006-07-18 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of caffeine through an inhalation route
CA2446904A1 (en) 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US6759029B2 (en) 2001-05-24 2004-07-06 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of rizatriptan and zolmitriptan through an inhalation route
EP1397173A1 (en) 2001-06-20 2004-03-17 Nektar Therapeutics Powder aerosolization apparatus and method
US8337816B2 (en) 2001-09-17 2012-12-25 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
AU2002342241B2 (en) 2001-11-01 2007-07-19 Novartis Ag Spray drying methods and compositions thereof
SI1458360T1 (sl) 2001-12-19 2011-08-31 Novartis Ag Pulmonalno dajanje aminoglikozidov
WO2003057593A1 (en) 2001-12-21 2003-07-17 Nektar Therapeutics Capsule package with moisture barrier
CN1642533A (zh) * 2002-03-18 2005-07-20 山之内制药株式会社 吸入用粉末医药组合物及其制备方法
US7008644B2 (en) 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
US6941980B2 (en) 2002-06-27 2005-09-13 Nektar Therapeutics Apparatus and method for filling a receptacle with powder
PA8578501A1 (es) 2002-07-25 2005-02-04 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
WO2004030659A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-15 Acusphere, Inc. Sustained release porous microparticles for inhalation
US7516741B2 (en) 2002-12-06 2009-04-14 Novartis Ag Aerosolization apparatus with feedback mechanism
AU2003287132B2 (en) * 2002-12-13 2009-03-12 Adagit Pharmaceutical porous particles
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
EA200501001A1 (ru) * 2002-12-31 2005-12-29 Нектар Терапьютикс Фармацевтический состав с нерастворимым активным агентом
US7669596B2 (en) 2002-12-31 2010-03-02 Novartis Pharma Ag Aerosolization apparatus with rotating capsule
US7638138B2 (en) 2003-02-21 2009-12-29 Translational Research, Ltd. Compositions for nasal administration of pharmaceuticals
AU2004216298B2 (en) * 2003-02-28 2009-04-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized protein-containing formulations
KR100974482B1 (ko) 2003-03-27 2010-08-10 가부시키가이샤 바이오악티스 비강용 분말 약제 투약 장치
HUE026950T2 (en) 2003-04-09 2016-08-29 Novartis Ag Nozzle with guide wire for puncturing the capsule
SI1610850T2 (sl) 2003-04-09 2020-11-30 Novartis Ag Naprava za aerosolizacijo s ščitom za vstopni zrak
US8869794B1 (en) 2003-04-09 2014-10-28 Novartis Pharma Ag Aerosolization apparatus with capsule puncturing member
ATE510174T1 (de) 2003-05-21 2011-06-15 Alexza Pharmaceuticals Inc Schlag gezündete unabhängige heizeinheit
KR20120080243A (ko) 2003-05-28 2012-07-16 노바르티스 아게 아미노산 및/또는 인지질로 부분 또는 완전 코팅된 수불용성 활성제 미립자의 제조를 위한 알코올성 수용액의 분무 건조법
JP2007533634A (ja) * 2003-09-30 2007-11-22 アキュスフィア， インコーポレイテッド 注射、経口、または局所用の徐放性医薬製剤
US7621299B2 (en) 2003-10-03 2009-11-24 Cabot Corporation Method and apparatus for filling a vessel with particulate matter
WO2005041897A2 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Point Biomedical Corporation Reconstitutable microsphere compositions useful as ultrasonic contrast agents
WO2005067898A2 (en) 2004-01-07 2005-07-28 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
EP1750668B1 (en) * 2004-04-13 2010-02-17 Nova Bio-Pharma Technologies Limited Liquids containing suspended glass particles
ITMI20040795A1 (it) 2004-04-23 2004-07-23 Eratech S R L Composizione farmaceutica solida secca suo processo di preparazione e sospensione acquosa stabile ottenuta dalla stessa
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
US8513204B2 (en) 2004-06-21 2013-08-20 Novartis Ag Compositions comprising amphotericin B, mehods and systems
BRPI0512326A (pt) 2004-06-21 2008-02-26 Nektar Therapeutics composições compreendendo anfotericina b, métodos e sistemas
US8673360B2 (en) 2004-08-10 2014-03-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Compositions that enable rapid-acting and highly absorptive intranasal administration
RS52057B2 (sr) 2004-08-13 2018-03-30 Boehringer Ingelheim Int Formulacija tablete sa produženim oslobađanjem koja sadrži pramipeksol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so
AU2005271193B2 (en) 2004-08-13 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
CN101180038A (zh) * 2005-03-23 2008-05-14 伊兰制药国际有限公司 纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药制剂
PE20061324A1 (es) 2005-04-29 2007-01-15 Centocor Inc Anticuerpos anti-il-6, composiciones, metodos y usos
WO2006124446A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Nektar Therapeutics Sustained release microparticles for pulmonary delivery
AU2006287934B2 (en) 2005-05-18 2012-12-13 Nektar Therapeutics Valves, devices, and methods for endobronchial therapy
PA8675801A1 (es) 2005-05-19 2006-12-07 Centocor Inc Anticuerpos anti-mcp-1, composiciones, metodos y usos
PL1896073T3 (pl) 2005-06-30 2013-08-30 Janssen Biotech Inc Przeciwciała anty-IL-23, kompozycje, sposoby i zastosowania
ITMI20051999A1 (it) 2005-10-21 2007-04-22 Eratech S R L Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita'
JP5113328B2 (ja) * 2005-11-07 2013-01-09 田辺三菱製薬株式会社 エマルション並びにそれを用いた目的物質粒子の製造方法及び医薬品
EP2364735A3 (en) 2005-12-16 2012-04-11 Nektar Therapeutics Branched PEG conjugates of GLP-1
RS53685B1 (en) 2005-12-29 2015-04-30 Janssen Biotech Inc. HUMAN ANTI-IL-23 ANTIBODIES, COMPOSITIONS, METHODS AND APPLICATIONS
WO2007086039A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth, Near Dublin A method of producing porous microparticles
CA2651855C (en) 2006-05-30 2011-08-02 Intarcia Therapeutics, Inc. Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator
EP2359808B1 (en) 2006-08-09 2013-05-22 Intarcia Therapeutics, Inc Osmotic delivery systems and piston assemblies
US8337817B2 (en) * 2006-12-26 2012-12-25 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Preparation for transnasal application
EP2121088B1 (en) 2007-03-09 2016-07-13 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
ES2402172T3 (es) 2007-04-23 2013-04-29 Intarcia Therapeutics, Inc Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos
WO2009023803A2 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Abbott Respiratory Llc Modulated release formulation for the delivery of one or more medicaments
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
WO2009120619A2 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Novartis Ag Nuclease compositions, methods of making and using such compositions, and systems for pulmonary delivery of such compositions
PL220269B1 (pl) 2008-04-21 2015-09-30 Przedsiębiorstwo Produkcji Farmaceutycznej Hasco Lek Spółka Akcyjna Kompozytowy nośnik leków proszkowych, sposób wytwarzania nośnika leków oraz urządzenie do wytwarzania cząstek nośnika kompozytowego
MX2010012452A (es) 2008-05-15 2011-03-15 Novartis Ag Star Suministro pulmonar de una fluoro-quinolona.
EP2341942A1 (en) 2008-09-19 2011-07-13 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of therapeutic peptides
EA028304B1 (ru) 2008-10-31 2017-11-30 Сентокор Орто Байотек Инк. Способы конструирования библиотеки белкового каркаса на основе домена фибронектина типа iii (fn3)
EP2362766A2 (en) * 2008-11-04 2011-09-07 Cipla Limited Pharmaceutical aerosol composition
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
EP2396011B1 (en) 2009-02-12 2016-04-13 Janssen Biotech, Inc. Fibronectin type iii domain based scaffold compositions, methods and uses
EP2221048A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Siegfried Generics International AG Pharmaceutical composition for inhalation
PL2413902T3 (pl) 2009-03-18 2020-01-31 Incarda Therapeutics, Inc. Dawki jednostkowe, aerozole, zestawy oraz sposoby leczenia chorób serca przez podawanie dopłucne
BRPI1011721B1 (pt) 2009-03-26 2021-11-16 Pulmatrix, Inc Formulações em pó seco inaláveis compreendendo sal de cátion de metal divalente e métodos para tratar doenças pulmonares
GB0908129D0 (en) * 2009-05-12 2009-06-24 Innovata Ltd Composition
KR20100123240A (ko) * 2009-05-15 2010-11-24 포항공과대학교 산학협력단 호흡기 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 호흡기내 투여용 약학 제제 및 상기 질환의 치료 또는 예방 방법
JP2012526726A (ja) 2009-05-15 2012-11-01 株式会社新日本科学 薬物動態が改善された鼻腔内用薬学的組成物
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
BRPI1011229B8 (pt) * 2009-05-29 2021-05-25 Pearl Therapeutics Inc co-suspensão dispensável a partir de um inalador de dose medida compreendendo propelente, partículas de agente ativo e partículas em suspensão
GB2472327B (en) 2009-07-31 2013-03-13 Shin Nippon Biomedical Lab Ltd Intranasal granisetron and nasal applicator
EP3323423B1 (en) 2009-09-28 2020-06-17 Intarcia Therapeutics, Inc Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
WO2011069197A1 (en) * 2009-12-08 2011-06-16 The University Of Sydney Inhalable formulations
CA2809666C (en) 2010-08-30 2020-09-22 Michael M. Lipp Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
EP2448571B1 (en) 2010-08-30 2013-06-12 Pulmatrix, Inc. Respirably dry powder comprising calcium lactate, sodium chloride and leucine
KR20180122475A (ko) 2010-09-29 2018-11-12 풀매트릭스 오퍼레이팅 컴퍼니, 인크 흡입용의 1가 금속 양이온 건조 분말
ES2899621T3 (es) 2010-09-29 2022-03-14 Pulmatrix Operating Co Inc Polvos secos catiónicos que comprenden sal de magnesio
CA2816119C (en) * 2010-10-29 2019-03-05 Western University Of Health Sciences Ternary mixture formulations
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
US20140088052A1 (en) * 2011-02-25 2014-03-27 The Johns Hopkins University Chalcone derivatives as nrf2 activators
GB201108039D0 (en) * 2011-05-13 2011-06-29 Mexichem Amanco Holding Sa Compositions
EA201490991A1 (ru) * 2011-05-17 2014-09-30 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции, способы и устройства для респираторной доставки двух или более активных средств
GB201117619D0 (en) 2011-10-12 2011-11-23 Mexichem Amanco Holding Sa Compositions
GB201117621D0 (en) * 2011-10-12 2011-11-23 Mexichem Amanco Holding Sa Compositions
EP2601941A1 (en) 2011-12-06 2013-06-12 Ludwig-Maximilians-Universität München Beta-O/S/N fatty acid based compounds as antibacterial and antiprotozoal agents
ES2814336T3 (es) 2012-04-13 2021-03-26 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Partículas de agregado
CA2889446C (en) 2012-10-25 2021-05-11 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of alzheimer's disease and related disorders
BR112015022784B1 (pt) 2013-03-15 2023-02-14 Pearl Therapeutics, Inc Método de condicionamento de material cristalino micronizado e sistemas de condicionamento
GB201306984D0 (en) * 2013-04-17 2013-05-29 Mexichem Amanco Holding Sa Composition
US10149823B2 (en) 2013-04-30 2018-12-11 Otitopic Inc. Dry powder formulations and methods of use
KR101543507B1 (ko) 2013-05-15 2015-08-11 씨제이헬스케어 주식회사 연속 공정의 미립구의 제조 방법 및 이로부터 제조된 미립구
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
CN110652495A (zh) * 2013-05-23 2020-01-07 Az治疗公司 用于递送色甘酸的方法
WO2014207213A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Medizinische Universität Innsbruck Novel inhibitors of protein kinase c epsilon signaling
AU2014340182B2 (en) 2013-10-22 2019-05-23 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
ES2792682T3 (es) 2014-02-10 2020-11-11 Respivant Sciences Gmbh Métodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares con estabilizadores de mastocitos
JP2017510624A (ja) 2014-02-10 2017-04-13 パタラ ファーマ リミテッド ライアビリティ カンパニー 肥満細胞安定剤による全身性障害の治療
WO2015127315A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Otitopic Inc. Dry powder formulations for inhalation
EP2947460A1 (en) 2014-05-22 2015-11-25 Medizinische Universität Wien Personalized therapy of inflammation-associated cancer using methods of assessing the susceptibility of a subject to the treatment with EGFR inhibitors/antagonists
WO2016019253A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Otitopic Inc. Dry powder formulations for inhalation
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
WO2016067252A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Powder formulation
JP6395216B2 (ja) * 2014-11-13 2018-09-26 国立大学法人大阪大学 液体に含まれる超微細バブルの測定方法及びその測定装置
GB2542064B (en) 2015-01-20 2020-11-18 Univ California Unit aerosol doses for anticoagulation
WO2016135137A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Substituted 4-(phenylamino)quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135140A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 4-aminoquinazoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135139A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 2,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135138A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Oxoquinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016170102A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Combination of an antiandrogen with a vitamin k antagonist or with a gamma -glutamyl carboxylase inhibitor for the therapy of androgen receptor positive cancer
AU2016270984B2 (en) 2015-06-03 2021-02-25 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement and removal systems
WO2017027402A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
EP3331522A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 Patara Pharma LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
EP3701940A1 (en) 2015-12-04 2020-09-02 Mexichem Fluor S.A. de C.V. Pharmaceutical composition
LT3386997T (lt) 2015-12-09 2021-12-10 Medizinische Universität Wien Monomaleimidu funkcionalizuoti platinos junginiai, skirti vėžio terapijai
CN109071482A (zh) 2016-01-15 2018-12-21 汉堡大学 携有o-鼠李糖基残基的类黄酮型化合物
GB2581301A (en) 2016-02-01 2020-08-12 Incarda Therapeutics Inc Combining electronic monitoring with inhaled pharmacological therapy to manage atrial arrhythmias including atrial fibrillation
US10702518B2 (en) 2016-02-15 2020-07-07 CeMM—FORSCHUNGSZENTRUM FÜR MOLEKULARE MEDIZIN GmbH TAF1 inhibitors for the therapy of cancer
CA3019164A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriasis with increased interval dosing of anti-il12/23 antibody
ES2957548T3 (es) 2016-04-15 2024-01-22 Univ Oxford Innovation Ltd Moduladores del receptor de adenosina para el tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano
KR20240037175A (ko) 2016-05-16 2024-03-21 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 글루카곤-수용체 선택적 폴리펩티드 및 이들의 이용 방법
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
KR20190063458A (ko) 2016-07-15 2019-06-07 포세이다 테라퓨틱스, 인크. Ｍｕｃ1에 특이적인 키메라 항원 수용체(ｃａｒｓ) 및 그의 사용 방법
EP3484914A1 (en) 2016-07-15 2019-05-22 Poseida Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors and methods for use
US20190240194A1 (en) 2016-08-31 2019-08-08 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
WO2018044942A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Patara Pharma, LLC Cromolyn compositions for treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis
AU2017328905C1 (en) 2016-09-19 2020-08-06 Mexichem Fluor S.A. De C.V. Pharmaceutical composition
CN114515284A (zh) 2016-09-19 2022-05-20 墨西哥氟石股份公司 药物组合物
EP3515425B1 (en) 2016-09-19 2021-06-09 Mexichem Fluor S.A. de C.V. Pharmaceutical composition comprising salmeterol
MX2019003103A (es) 2016-09-19 2019-08-01 Mexichem Fluor Sa De Cv Composicion farmaceutica.
MA46366A (fr) 2016-09-30 2019-08-07 Janssen Biotech Inc Procédé sûr et efficace de traitement du psoriasis avec un anticorps spécifique contre l'il-23
JP2019531308A (ja) 2016-10-07 2019-10-31 レシュピファント サイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥングＲｅｓｐｉｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ 肺線維症の治療のためのクロモリン組成物
AU2017359288A1 (en) 2016-11-14 2019-05-30 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Combination of a BRD4 inhibitor and an antifolate for the therapy of cancer
KR20190078648A (ko) 2016-11-16 2019-07-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 건선을 치료하는 방법
IL307966A (en) 2017-01-03 2023-12-01 Intarcia Therapeutics Inc Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug
CN110869018A (zh) 2017-05-10 2020-03-06 英凯达治疗公司 通过肺部施用治疗心脏病况的单位剂量、气雾剂、试剂盒和方法
AU2018271873B2 (en) 2017-05-22 2023-11-02 Insmed Incorporated Glycopeptide derivative compounds and uses thereof
MX2020000577A (es) 2017-07-20 2020-09-10 Aztherapies Inc Formulaciones en polvo de cromolina sodica e ibuprofeno.
CA3072777A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Poseida Therapeutics, Inc. Compositions and methods for chimeric ligand receptor (clr)-mediated conditional gene expression
TW201922780A (zh) 2017-09-25 2019-06-16 美商健生生物科技公司 以抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗體治療狼瘡之安全且有效之方法
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices
WO2019110139A1 (en) 2017-12-05 2019-06-13 Eth Zurich New compounds for use as a therapeutically active substance and in particular for use in the treatment of tumors
AU2018393110B2 (en) 2017-12-20 2023-04-27 Poseida Therapeutics, Inc. VCAR compositions and methods for use
US20190269757A1 (en) 2018-03-05 2019-09-05 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Crohn's Disease with Anti-IL23 Specific Antibody
SG11202008659TA (en) 2018-03-07 2020-10-29 Poseida Therapeutics Inc Cartyrin compositions and methods for use
US10744087B2 (en) 2018-03-22 2020-08-18 Incarda Therapeutics, Inc. Method to slow ventricular rate
US20210163406A1 (en) 2018-04-06 2021-06-03 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Bumetanide Derivatives for the Therapy of Stroke and Other Neurological Diseases/Disorders Involving NKCCs
CA3096146A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Zilentin AG Bumetanide derivatives for the therapy of hyperhidrosis
JP2021523138A (ja) 2018-05-11 2021-09-02 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｉｌ−２３抗体を使用してうつを治療する方法
US10414721B1 (en) 2018-06-04 2019-09-17 University Of Bern Inhibitor of endocannabinoid cellular reuptake
AU2019299347A1 (en) 2018-07-02 2021-01-21 Aztherapies, Inc. Powdered formulations of cromolyn sodium and alpha-lactose
US20200025776A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Janssen Biotech, Inc. Sustained Response Predictors After Treatment With Anti-IL23 Specific Antibody
SI3883606T1 (sl) 2018-09-24 2023-10-30 Janssen Biotech, Inc. Varen in učinkovit postopek zdravljenja ulceroznega kolitisa s protitelesom proti IL12/IL23
US11548941B2 (en) 2018-11-20 2023-01-10 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriasis with anti-IL-23 specific antibody
AU2019407650B2 (en) 2018-12-17 2022-10-27 Tolremo Therapeutics Ag Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of cancer
WO2020128864A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating lupus with anti-il12/il23 antibody
US11390571B2 (en) 2019-01-03 2022-07-19 Aqua Yield Operations LLC PAMAM dendrimers for fertilizer delivery
JP2022525145A (ja) 2019-03-14 2022-05-11 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗体組成物を生成するための製造方法
JP2022526493A (ja) 2019-03-18 2022-05-25 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗体を用いた小児被験者の乾癬の治療方法
US11932585B2 (en) 2019-04-12 2024-03-19 Aqua Yield Operations LLC Blended nanoparticle fertilizer delivery
CN110051868A (zh) * 2019-04-15 2019-07-26 宝盈联华(厦门)生物科技有限公司 一种带有硅碳岩、礌石粉的橱柜灭菌器
JP7404671B2 (ja) * 2019-06-25 2023-12-26 株式会社リコー 多孔質微粒子及びその製造方法、並びに医薬組成物
US11007185B2 (en) 2019-08-01 2021-05-18 Incarda Therapeutics, Inc. Antiarrhythmic formulation
CA3153456A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Stefanie Fluckiger-Mangual Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment or amelioration of cancer
WO2021064141A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Tolremo Therapeutics Ag Inhibitors of dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1b
WO2021074418A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Carbazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
EP4045142A1 (en) 2019-10-16 2022-08-24 CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH Oxazole and thioazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
CA3174777A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Eric M. Ostertag Compositions and methods for use in the treatment of cancer
EP4138884A1 (en) 2020-04-20 2023-03-01 Sorrento Therapeutics, Inc. Pulmonary administration of ace2 polypeptides
WO2021214587A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Janssen Biotech, Inc. Anti-tnf alpha agent for treating viral infections
WO2021214588A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Janssen Biotech, Inc. Anti-tnf alpha agent for treating coronavirus infections
BR112022026045A2 (pt) 2020-06-25 2023-01-17 Tolremo Therapeutics Ag Derivados heterocíclicos, composições farmacêutucas e seu uso no tratamento, melhora ou prevenção de doença fibrótica
EP3939578A1 (en) 2020-07-13 2022-01-19 Novaremed Ltd. Compounds for treatment or prevention of an infection resulting from a coronavirus and/or a coronavirus-induced disease
CN111700883B (zh) * 2020-07-23 2021-04-06 深圳大佛药业股份有限公司 一种硫酸沙丁胺醇缓释型吸入制剂及其生产工艺
WO2022049382A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Mexichem Fluor S.A. De C.V. Pharmaceutical composition
EP3964497A1 (en) 2020-09-04 2022-03-09 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Substituted vicinal diamine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of pain
JP2023545588A (ja) 2020-10-16 2023-10-30 ツェーエムエム－フォルシュングスツェントルム フュア モレクラレ メディツィン ゲーエムベーハー ヘテロ環式カリンｒｉｎｇユビキチンリガーゼ化合物及びその使用
CN112495316B (zh) * 2020-10-20 2021-11-19 大连理工大学 一种基于亚稳态乳液制备微纳米凝胶微球的方法
CN116546980A (zh) * 2020-12-11 2023-08-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 用于肺部递送的药物组合物
IL305802A (en) 2021-03-12 2023-11-01 Janssen Biotech Inc A safe and effective method for the treatment of rheumatoid arthritis with a specific anti-IL23 antibody
WO2022189662A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Alvarius Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating addictions comprising 5-meo-dmt
BR112023018400A2 (pt) 2021-03-12 2023-12-12 Janssen Biotech Inc Método para tratamento de pacientes de artrite psoriática com resposta inadequada à terapia de tnf com anticorpo específico anti-il23
WO2022214606A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Tolremo Therapeutics Ag Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment or amelioration of cancer
IL309987A (en) 2021-07-09 2024-03-01 Janssen Biotech Inc Production methods for the production of anti-IL12/IL23 antibody compositions
WO2023073615A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
US20230151087A1 (en) 2021-11-15 2023-05-18 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Crohn's Disease with Anti-IL23 Specific Antibody
WO2023095000A1 (en) 2021-11-23 2023-06-01 Janssen Biotech, Inc. Method of treating ulcerative colitis with anti-il23 specific antibody
WO2023187707A1 (en) 2022-03-30 2023-10-05 Janssen Biotech, Inc. Method of treating mild to moderate psoriasis with il-23 specific antibody
WO2023203174A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Proxygen Gmbh Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
WO2023223265A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Janssen Biotech, Inc. Method for evaluating and treating psoriatic arthritis with il23 antibody

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1410588A (en) † 1971-08-10 1975-10-22 Fisons Ltd Composition
JPS5134879A (en) * 1974-09-19 1976-03-24 Eisai Co Ltd Bishochukuryushinoseizoho
US4147766A (en) † 1976-06-09 1979-04-03 Armour Pharmaceutical Company Macrospherical particles of anti-perspirants
EP0072046B1 (en) † 1981-07-24 1986-01-15 FISONS plc Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them
JP2867404B2 (ja) * 1983-11-14 1999-03-08 ザ ユニバーシティ オブ ケンタッキー リサーチ ファウンデーション ドラッグデリバリーのための多孔性ミクロスフェアおよびその製造法
US4963367A (en) * 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
GB8502892D0 (en) * 1985-02-05 1985-03-06 Sterwin Ag Aerosol composition
JPS63500175A (ja) * 1985-05-22 1988-01-21 リポソ−ム　テクノロジ−，インコ−ポレイテツド リポソ−ム吸入法および吸入システム
US4950477A (en) † 1988-08-23 1990-08-21 Memorial Hospital For Cancer And Allied Dieseas Method of preventing and treating pulmonary infection by fungi using aerosolized polyenes
GB8828477D0 (en) * 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
ES2062530T3 (es) * 1989-05-01 1994-12-16 Alkermes Inc Procedimiento para producir particulas pequeñas de moleculas biologicamente activas.
US5585112A (en) * 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
AU7908791A (en) * 1990-05-08 1991-11-27 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5126123A (en) † 1990-06-28 1992-06-30 Glaxo, Inc. Aerosol drug formulations
US5230884A (en) † 1990-09-11 1993-07-27 University Of Wales College Of Cardiff Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations
US5304125A (en) † 1990-10-05 1994-04-19 The University Of North Carolina Apparatus for administering solid particulate aerosols to the lungs
US5616311A (en) * 1991-01-15 1997-04-01 Hemosphere, Inc. Non-crosslinked protein particles for therapeutic and diagnostic use
ES2097783T3 (es) * 1991-01-15 1997-04-16 Hemosphere Inc Nanomatrices proteicas y procedimiento de produccion.
US5182097A (en) † 1991-02-14 1993-01-26 Virginia Commonwealth University Formulations for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
WO1992016192A1 (en) † 1991-03-15 1992-10-01 Amgen Inc. Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
SE9101090D0 (sv) * 1991-04-11 1991-04-11 Astra Ab Process for conditioning of water-soluble substances
JPH05500229A (ja) * 1991-04-12 1993-01-21 東レ株式会社 固体ポリペプチド微粒子のエアロゾル製剤とその製造方法
EP0656206B1 (en) * 1991-06-10 2001-08-08 Schering Corporation Non-chlorofluorocarbon aerosol formulations
PT1086688E (pt) * 1991-12-18 2004-06-30 Minnesota Mining & Mfg Formulacoes de aerossol em suspensao
US5376359A (en) † 1992-07-07 1994-12-27 Glaxo, Inc. Method of stabilizing aerosol formulations
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US5354934A (en) † 1993-02-04 1994-10-11 Amgen Inc. Pulmonary administration of erythropoietin
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2164813C (en) * 1993-07-30 2009-11-24 Ernest G. Schutt Stabilized microbubble compositions for ultrasound
US5798091A (en) † 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
EP0655237A1 (de) * 1993-11-27 1995-05-31 Hoechst Aktiengesellschaft Medizinische Aerosolformulierung
US5540909A (en) * 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
JPH10506406A (ja) * 1994-09-29 1998-06-23 アンダリス、リミテッド 治療用ビヒクルとしての噴霧乾燥させた微細粒子
GB9423419D0 (en) * 1994-11-19 1995-01-11 Andaris Ltd Preparation of hollow microcapsules
US6524557B1 (en) * 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
CZ288146B6 (en) * 1994-12-22 2001-05-16 Astra Ab Pharmaceutical aerosol preparation, process of its preparation and use
JP3708553B2 (ja) * 1995-04-14 2005-10-19 ネクター セラピューティクス 向上した分散性を有する粉末型薬理組成物
US5654007A (en) * 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
EP0831932B1 (en) † 1995-06-07 2004-05-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6041777A (en) * 1995-12-01 2000-03-28 Alliance Pharmaceutical Corp. Methods and apparatus for closed-circuit ventilation therapy
GB9606677D0 (en) * 1996-03-29 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Process and device
WO1998031346A1 (en) † 1997-01-16 1998-07-23 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
EA003665B1 (ru) * 1997-09-29 2003-08-28 Нектар Терапьютикс Перфорированные микрочастицы и способ их использования

Also Published As

Publication number Publication date
AU9677098A (en) 1999-04-23
DK1019022T4 (da) 2010-11-08
AU757153B2 (en) 2003-02-06
EP1019021A1 (en) 2000-07-19
CZ300758B6 (cs) 2009-08-05
JP2003525842A (ja) 2003-09-02
ATE248583T1 (de) 2003-09-15
JP4526702B2 (ja) 2010-08-18
DE69813853T2 (de) 2004-01-29
ES2195415T3 (es) 2003-12-01
EP1019021B1 (en) 2003-09-03
EP1019020A1 (en) 2000-07-19
AU757337B2 (en) 2003-02-20
MEP4108A (xx) 2010-02-10
YU18300A (sh) 2003-02-28
BG104253A (en) 2000-11-30
ES2195408T3 (es) 2003-12-01
JP2013199497A (ja) 2013-10-03
EE200000194A (et) 2001-04-16
IS5415A (is) 2000-03-24
CA2304820A1 (en) 1999-04-08
KR20010030801A (ko) 2001-04-16
IL135126A0 (en) 2001-05-20
EP1019023B1 (en) 2003-05-07
JP6078498B2 (ja) 2017-02-08
JP5739197B2 (ja) 2015-06-24
DE69814428T2 (de) 2004-05-13
KR20010030788A (ko) 2001-04-16
EP1019022B1 (en) 2003-04-23
EA002562B1 (ru) 2002-06-27
EP1019023A1 (en) 2000-07-19
DE69813853D1 (de) 2003-05-28
DK1019021T4 (da) 2013-01-07
ES2195408T5 (es) 2010-11-25
WO1999016419A1 (en) 1999-04-08
CZ20001115A3 (cs) 2000-09-13
KR100599634B1 (ko) 2006-07-12
KR20010030810A (ko) 2001-04-16
CA2304973A1 (en) 1999-04-08
NO20001618D0 (no) 2000-03-28
NO340149B1 (no) 2017-03-13
IL135126A (en) 2006-04-10
EA200000375A1 (ru) 2000-12-25
HRP20000175B1 (en) 2004-06-30
JP2010047615A (ja) 2010-03-04
AU9677298A (en) 1999-04-23
CA2304820C (en) 2009-06-23
NZ503464A (en) 2002-05-31
EP1019021B2 (en) 2012-12-26
DE69814428D1 (de) 2003-06-12
EA200200036A1 (ru) 2002-04-25
EA003665B1 (ru) 2003-08-28
AU750567B2 (en) 2002-07-25
AU1185799A (en) 1999-04-23
DE69813853T3 (de) 2011-05-12
DK1019022T3 (da) 2003-07-28
WO1999016422A1 (en) 1999-04-08
HRP20000175A2 (en) 2001-06-30
CN1169520C (zh) 2004-10-06
EP1019022A1 (en) 2000-07-19
KR100575070B1 (ko) 2006-05-03
CA2304975C (en) 2009-06-16
PL195212B1 (pl) 2007-08-31
JP2001517692A (ja) 2001-10-09
ES2205560T3 (es) 2004-05-01
ES2205560T5 (es) 2013-04-16
CA2304819A1 (en) 1999-04-08
KR20010030787A (ko) 2001-04-16
WO1999016421A1 (en) 1999-04-08
JP6100114B2 (ja) 2017-03-22
HK1031680A1 (en) 2001-06-22
CA2304819C (en) 2008-04-08
CA2304973C (en) 2009-11-17
EE04628B1 (et) 2006-06-15
TR200000819T2 (tr) 2001-06-21
JP2013216688A (ja) 2013-10-24
JP2003525841A (ja) 2003-09-02
JP2001517691A (ja) 2001-10-09
JP2014169335A (ja) 2014-09-18
KR100572171B1 (ko) 2006-04-19
KR100589926B1 (ko) 2006-06-15
ATE239447T1 (de) 2003-05-15
CN1272058A (zh) 2000-11-01
AU757337C (en) 2005-11-03
ATE238035T1 (de) 2003-05-15
AU1064499A (en) 1999-04-23
AU756693B2 (en) 2003-01-23
DK1019021T3 (da) 2003-11-10
PL339732A1 (en) 2001-01-02
BR9812693A (pt) 2000-08-22
CA2304975A1 (en) 1999-04-08
JP5372306B2 (ja) 2013-12-18
JP2011116788A (ja) 2011-06-16
RS50182B (sr) 2009-05-06
SK4492000A3 (en) 2000-09-12
WO1999016419A9 (en) 1999-08-19
EP1019022B2 (en) 2010-07-28
BG64816B1 (bg) 2006-05-31
IS2154B (is) 2006-10-13
NO20001618L (no) 2000-05-19
PT1019022E (pt) 2003-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7306787B2 (en) Engineered particles and methods of use
US9554993B2 (en) Pulmonary delivery particles comprising an active agent
EP1019022B1 (en) Perforated microparticles and methods of use
US6309623B1 (en) Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
AU2006200277B2 (en) Perforated microparticles and methods of use
MXPA00003105A (en) Perforated microparticles and methods of use
MXPA00003096A (en) Stabilized preparations for use in metered dose inhalers

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20180929