PL220269B1

PL220269B1 - Kompozytowy nośnik leków proszkowych, sposób wytwarzania nośnika leków oraz urządzenie do wytwarzania cząstek nośnika kompozytowego

Info

Publication number: PL220269B1
Application number: PL384984A
Authority: PL
Inventors: Leon Gradoń; Tomasz Sosnowski; Michał Pirożyński; Stanisław Han
Original assignee: Przedsiębiorstwo Produkcji Farmaceutycznej Hasco Lek Spółka Akcyjna
Priority date: 2008-04-21
Filing date: 2008-04-21
Publication date: 2015-09-30
Also published as: EP2340817A1; EP2278959A2; EP2340816A1; WO2009131473A3; WO2009131473A8; WO2009131473A2

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozytowy nośnik leków proszkowych i sposób wytwarzania nośnika leków oraz urządzenie do wytwarzania cząstek nośnika kompozytowego w postaci cząstki stałej, będącej kompozytem substancji aktywnych powierzchniowo i mukolitycznie, stanowiącej nośnik leku podawanego do organizmu metodą wziewną.

Aerozoloterapia jest jedną z najbardziej ekspansywnie rozwijających się technik podawania leku. Układ oddechowy, będący najszerszą drogą kontaktu środowiska zewnętrznego z organizmem, stwarza możliwość efektywnego dotarcia leku w terapii systemowej. Substancja aktywna biologicznie, zdeponowana w obszarze pęcherzyków płucnych, może być w sposób kontrolowany uwalniana do układu krwionośnego. W nowoczesnych rozwiązaniach technicznych formowane są cząstki leku zawierające aktywne biologicznie składniki działające przeciwbólowo czy też jako antybiotyki. Metodą wziewną podawana jest również insulina.

Aerozoloterapia jest przede wszystkim podstawową metodą leczenia układu oddechowego, w tym jednej z cywilizacyjnych chorób współczesności, jaką jest astma. Jest to również główna metoda leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD). Lek dostający się do układu oddechowego formowany jest w postaci aerozolu, czyli kropel cieczy lub cząstek fazy stałej zawieszonych w sposób trwały we wdychanym powietrzu. Lek w postaci ciekłej przekształcony jest do formy aerozolowej przez rozdrobnienie cieczy za pomocą fal ultradźwiękowych lub rozproszenie w dyszy za pomocą sprężonego powietrza. Lek w postaci stałej rozdrobniony jest do formy proszku, który przechodzi do formy aerozolowej z zawiesiny leku w lotnej substancji, utworzonej pierwotnie pod podwyższonym ciśnieniem, a następnie rozprężanej w dyszy. Lotna substancja odparowuje, a cząstki tworzą aerozol wdychany przez pacjenta. Brak koordynacji wdechu z momentem wyzwolenia aerozolu z zasobnika ciśnieniowego oraz duża szybkość wypływu strugi aerozolu z dyszy powoduje, że nie może być on dostatecznie skutecznie ukierunkowany wdechem z tchawicy, przez co uderza z dużą energią w tylną ścianę gardła, co powoduje niepożądaną depozycję leku w tym regionie układu oddechowego, a tylko niewielka część leku przedostaje się do drzewa oskrzelowego. Efekt terapeutyczny inhalacji zależy od wielkości cząstki aerozolu, a więc również od pierwotnego rozmiaru cząstki proszku. Właściwy efekt uzyskuje się wtedy, gdy cząstki aerozolowe mają średnicę poniżej 5 pm. Obecne tendencje i możliwości technologiczne wskazują na poprawę efektów aerozoloterapii w przypadkach gdy cząstki proszku, z którego formowany jest aerozol, mają średnice rzędu setek nanometrów. W celu zapewnienia subtelnego rozdrobnienia substancji aktywnej, jej cząstki nanosi się na powierzchnię większych cząstek substancji farmakologicznie obojętnej. Podczas inhalacji i wykorzystania odpowiedniej konstrukcji inhalatora następuje oderwanie cząstek substancji aktywnej od nośnika. Cząstki nośnika o dużej średnicy zostają wychwycone w drogach powietrznych głowy, a mniejsze cząstki leku przedostają się do dalszych części układu oddechowego. Po zdeponowaniu w drzewie oskrzelowym cząstki leku penetrują przez warstwę śluzu pokrywającego oskrzela i przedostają się do receptorów umiejscowionych w cytoplazmie komórek nabłonka. Efektywność penetracji przez śluz jest utrudniona ze względu na jego dużą lepkość. Duża część cząstek leku, zanim przeniknie przez warstwę śluzu, zostaje usunięta z obszaru depozycji na skutek efektywnego transportu śluzowo-rzęskowego. Zdolność terapeutyczna jest silnie ograniczona w przypadku schorzeń układu oddechowego z dodatkowym zjawiskiem nadprodukcji śluzu (np. przy mukowiscydozie czy przewlekłym bronchicie) oraz wzrostem jego lepkości. Gruba i zwarta warstwa śluzu uniemożliwia dotarcie leku pod śluz i reakcję leku z receptorami. Dla zmniejszenia tego niekorzystnego efektu stosuje się terapię skojarzoną przez podawanie leku metodą wziewną, połączoną z doustnym podawaniem substancji mukolitycznych, rozrzedzających śluz.

Najnowsze badania, polegające na podawaniu substancji leczniczych z równoczesną instalacją substancji mukolitycznych i powierzchniowo czynnych na powierzchni śluzu pokazały, że w takim przypadku substancja mukolityczna zmniejsza lepkość śluzu, a fosfolipidy będące składnikiem surfaktantu powodują niszczenie struktury śluzu i jego spójności. Na skutek tych efektów warstwa śluzu staje się nieciągła, sprzyjając efektywnemu transportowi cząstek leku do warstwy nabłonka oskrzeli. Tego typu zabiegi mogą być przeprowadzone wyłącznie w warunkach klinicznych. Ponadto, ograniczone są do obszaru tchawicy i pierwszych rozwidleń drzewa oskrzelowego.

Preparat bioaktywny w postaci proszku i sposób jego wytwarzania znany jest z opisu patentowego nr 195 212, zgodnie z którym wytwarza się cząstki do podawania substancji bioaktywnej do dróg oddechowych pacjenta. Cząstki można stosować w postaci suchych proszków, albo w postaci stabilizowanych dyspersji zawierających niewodną fazę ciągłą. Szczególnie korzystnie cząstki można poPL 220 269 B1 dawać z użyciem urządzenia do inhalacji, takiego jak inhalator z suchym proszkiem, inhalator z odmierzaną dawką lub nebulizator.

Ze zgłoszenia patentowego nr 378270 znany jest preparat farmaceutyczny zawierający nierozpuszczalny środek czynny, który dotyczy preparatu farmaceutycznego do podawania dopłucnego w postaci cząstek zawierających frakcję środka czynnego w matrycy lipidowej, przy czym rozpuszczalność w wodzie środka czynnego wynosi poniżej 1,0 mg/ml. W jednej postaci co najmniej 90% cząstek środka czynnego w preparacie farmaceutycznym ma średnicę geometryczną poniżej 3 μm. W innej postaci nierozpuszczalny środek czynny stanowi amfoterycyna B. Cząstki mogą mieć średnicę i kształt umożliwiające dostarczanie preparatu farmaceutycznego w postaci aerozolu głęboko do płuc.

Ze zgłoszenia patentowego nr 354 572 znane są stałe preparaty farmaceutyczne zawierające nanozole, które zawierają co najmniej jedną, co najmniej częściowo naładowaną substancję czynną w postaci nanomolu, w którym substancja czynna jest związana z pochodną chitozanu mającą ładunek o przeciwnym znaku, sposobu ich wytwarzania oraz ich zastosowania do wytwarzania środków leczniczych.

Preparaty farmaceutyczne, ich wytwarzanie znane ze zgłoszenia patentowego nr 357 808 to kompozycje zawierającej cząstki czynne zawierające substancję czynną wytwarzaną w następujących etapach: dostarczenia emulsji mającej fazę zdyspergowaną zawierającą roztwór substancji czynnej w rozpuszczalniku i indukowania tworzenia w emulsji cząstek stałych zawierających substancję czynną. Cząstki mogą być wyodrębnione z emulsji. Przedmiotem wynalazku są również cząstki czynne o znormalizowanej kurtozie co najmniej 5 i medianie średnicy mniejszej niż 100 μm.

Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, skład cząsteczki nośnika i sposób wytwarzania nośnika znane są z patentu nr 196 951. Proszek przeznaczony jest do stosowania w inhalatorze suchego proszku i obejmuje składnik czynny i nośnik, a w nośniku procentowy udział środka smarującego zawarty jest pomiędzy 0,05 i 0,5% wagowych, a cząstki środka smarującego co najmniej częściowo pokrywają powierzchnię cząstek nośnika.

Podejmowane próby związania surfaktantu z cząstką leku znane są z opisu patentowego USA nr 5855913. Rozwiązanie to ujawnia porowate cząstki z polimeru biodegradowalnego o gęstości po₃ zornej poniżej 0,4 g/cm³, zawierające w sobie lek oraz zaadsorbowany na powierzchni surfaktant, którego celem jest ułatwienie resuspensji takich cząstek ze struktur proszkowych.

Tego typu kompozyt nie spełnia jednak warunków, nie posiada cech wymienionych wyżej, które są istotą niniejszego wynalazku.

Istota kompozytowego nośnika leków proszkowych, według wynalazku polega na tym, że stanowi go cząstka nośnika trwale związana z cząstką leku, a nośnik kompozytowy jest w postaci trwale zespolonych cząstek zawierających w swojej strukturze substancję aktywną, mannitol jako substancję mukolityczną i surfaktant - dipalmitylofosfatydylocholinę (DPPC) oraz laktozę wytworzony z roztworu wodnego zawierającego laktozę w ilości od 0,07 g na 1 ml wody, mannitol w ilości od 0,06 g na 1 ml wody i dipalmitylofosfatydylocholinę (DPPC) w ilości od 0,05 mg na 1 ml wody, a po odparowaniu rozpuszczalnika substancje te pozostają w fazie stałej w proporcji masowej 7:6:5.

Cząstka nośnika jest mikroporowata ze szczególnym rozwinięciem defektów powierzchniowych.

Cząstka nośnika ma średnicę aerodynamiczną mniejszą od 5 μm.

Mannitol wbudowany w strukturę cząstki w warunkach normalnych w temperaturze 25°C i pod ciśnieniem 101325 Pa występuje w postaci stałej.

Cząstka nośnika zawiera w swojej strukturze mannitol wbudowany w strukturę cząstki nośnika w postaci fazy stałej, korzystnie krystalicznej, przy czym objętość właściwa mannitolu jest różna od objętości właściwej materiału nośnika.

Dipalmitylofosfatydylocholina (DPPC) wkomponowana jest w strukturę objętościową kompozytu nośnika oraz zaabsorbowana na jej powierzchni.

Ilości mannitolu i dipalmitylofosfatydylocholiny (DPPC) wkomponowane w strukturę cząstki nośnika są wystarczające do aktywacji procesu transportu leku w obszarze depozycji obejmującym co ₂ najmniej 1 mm² powierzchni warstwy śluzu.

Wszystkie substancje wchodzące w skład kompozytowego nośnika leku są rozpuszczalne w wodzie.

Istota sposobu wytwarzania nośnika leków według wynalazku polega na tym, że cząstki nośnika kompozytowego wytwarza się z roztworu laktozy w ilości 0,07 g na 1 ml, mannitolu w ilości 0,06 g na 1 ml i dipalmitylofosfatydylocholiny (DPPC) w ilości 0,05 g na 1 ml w lotnym rozpuszczalniku wspólnym dla wszystkich rozpuszczonych składników w procesie rozdrabniania roztworu do postaci

PL 220 269 B1 kropel o pierwotnych średnicach nie większych niż 30 μm, po czym prowadzi się kontrolowane odparowanie rozpuszczalnika, a osuszone cząstki segreguje się.

Krople roztworu generuje się metodą pneumatyczną lub ultradźwiękową.

Rozpuszczalnik odparowuje się w kilkustopniowym układzie suszenia o kontrolowanych strefach grzania i o zadanym profitu temperatur w procesie suszenia rozpyłowego, przy czym temperatura na wlocie układu suszenia jest co najmniej o 10°C wyższa od temperatury wrzenia rozpuszczalnika, a końcowa strefa układu suszenia ma temperaturę co najmniej o 10°C niższą od temperatury wrzenia rozpuszczalnika.

Podczas suszenia rozpyłowego tworzy się cząstki nośnika o rozbudowanej strukturze powierzchniowej spowodowanej mikropęknięciami fazy stałej.

Osuszone cząstki opuszczające przepływowy układ suszenia, segreguje się w układzie pre-separacji nierespirabilnej frakcji cząstek proszku, w którym oddziela się frakcję cząstek o rozmiarach większych od 5 μm, po czym pozostałą frakcję cząstek o rozmiarach mniejszych od 5 μm oddziela się w układ separacji frakcji respirabilnej, a odseparowany proszek zbiera się w kolektorze jako produkt finalny.

Istota urządzenia według wynalazku polega na tym, że jest to urządzenie do wytwarzania cząstek nośnika kompozytowego w postaci trwale zespolonych cząstek, które zawiera układ generacji aerozolu ciekłego z wieloskładnikowego roztworu/zawiesiny, za którym umieszczone są: kilkustopniowy układ suszenia o kontrolowanych strefach grzania, następnie zaś układ pre-separacji nierespirabilnej frakcji cząstek proszku, a po nim układ separacji frakcji respirabilnej

Układ generacji aerozolu stanowi układ atomizacji pneumatycznej.

Układ generacji aerozolu stanowi układ generacji ultradźwiękowej.

Układ pre-separacji nierespirabilnej frakcji cząstek proszku stanowi odpylacz bezwładnościowy.

Układ separacji frakcji respirabilnej jest wysokosprawnym układem odpylania cząstek o średnicy aerodynamicznej poniżej 5 μm.

Kompozytowy nośnik leków proszkowych, według wynalazku, ma średnicę odpowiadającą frakcji respirabilnej rozmiaru cząstek podawanych do układu oddechowego metodą wziewną. Kompozytowy nośnik leku ma właściwości poprawiające penetrację leku przez warstwę śluzu po depozycji cząstki na powierzchni dróg oddechowych. Średnica ta może być regulowana za pomocą doboru stężenia substancji aktywnych w roztworze wodnym, z którego generowane są pierwotne krople, a następnie w procesie suszenia cząstki stałej. Średnica cząstki może być też regulowana również za pomocą doboru techniki rozpylania roztworu. Zastosowanie odpowiedniego profilu temperatury w układzie suszenia pozwala na otrzymanie cząstek o strukturze mikroporowatej, przez co gęstość pozorna ₃ materiału kompozytowego jest mniejsza od 0,8 g/cm³. Ponadto struktura powierzchni cząstek jest regulowana dzięki doborowi składu roztworu oraz profilu temperatur w procesie suszenia. Uzyskuje się dzięki temu cząstki o niskiej tendencji do agregacji, co ułatwia ich aerozolizację.

Przedmioty wynalazków zostały bliżej objaśnione w przykładach realizacji i na rysunku, który przedstawia schemat blokowy urządzenia do wytwarzania cząstek nośnika kompozytowego.

P r z y k ł a d 1

Kompozytowy nośnik leków proszkowych tworzy substancja aktywna podawana wziewnie w postaci cząstek połączonych trwale w zespoły z cząstkami nośnika kompozytowego, zawierającego w swojej strukturze substancje mukolityczne i surfaktanty. Cząstka nośnika jest mikroporowata ze szczególnym rozwinięciem defektów powierzchniowych, o średnicy aerodynamicznej mniejszej od 5 μm. Substancja mukolityczna, która wbudowana jest w strukturę cząstki, w warunkach normalnych w temperaturze 25°C i pod ciśnieniem 101325 Pa występuje w postaci ciekłej, natomiast surfaktant wkomponowany jest w strukturę objętościową kompozytu nośnika oraz zaadsorbowany na jej powierzchni. Ponadto ilości substancji mukolitycznej i surfaktantu wkomponowane w strukturę cząstki nośnika, są wystarczające do aktywacji procesu transportu leku w obszarze depozycji obejmującym co ₂ najmniej 1 mm² powierzchni śluzu, natomiast wszystkie substancje wchodzące w skład kompozytowego nośnika leku są rozpuszczalne w wodzie.

P r z y k ł a d 2

Kompozytowy nośnik leków proszkowych wykonany jak w przykładzie pierwszym z tą różnicą, że cząstka nośnika zawiera w swojej strukturze substancje mukolityczne wbudowane w strukturę cząstki nośnika, które w warunkach normalnych w temperaturze 25°C i pod ciśnieniem 101325 Pa występują w postaci krystalicznej fazy stałej, przy czym objętość substancji mukolitycznej jest różna od objętości właściwej materiału nośnika.

PL 220 269 B1

P r z y k ł a d 3

Kompozytowy nośnik leków proszkowych wykonany jak w przykładzie pierwszym z tą różnicą, że cząstka nośnika zawierającego laktozę ma w swojej strukturze substancje mukolityczne w postaci niejonowego czynnika osmotycznego mannitolu, a jako surfaktant związek powierzchniowo czynny w postaci dipalmitylofosfatydylocholiny (DPPC). Z danych analitycznych otrzymanych w wyniku przeprowadzonych badań, okazało się, że pojedyncza cząstka kompozytu uwalnia zawarty w niej surfaktant w ilości 1,17-10^-4 mg/mm³, a napięcie powierzchniowe czystej wody, wynoszące początkowo 72 mN/m, spadło do wartości 44,1 mN/m w warunkach wysycenia powierzchni wody monowarstwą surfaktantu. Wynik ten świadczy o silnym działaniu powierzchniowym surfaktantu zawartego w kompozycie. Okazało się, że surfaktant w połączeniu z laktozą po rozpuszczeniu cząstki kompozytowej, ma większą aktywność powierzchniową niż czysty surfaktant. Ponadto, zbadano zmianę lepkości 0,1% roztworu mucyny będącej w pomiarach wzorcem śluzu oskrzelowego, pod wpływem oddziaływania zawartego nowej cząstce kompozytowej. Z badań tych wynika, że mannitol w ilości 0,05 mg na 1 g wzorca śluzu obniża jego lepkość ponad trzykrotnie.

Powyższe wyniki wskazują, że kompozytowa cząstka zawierająca nośnik w postaci laktozy z dodatkiem surfaktantu (DPPC) oraz substancji mukolitycznej (mannitol), otrzymana nowym sposobem, ma średnicę odpowiadającą frakcji respirabilnej rozmiaru cząstek podawanych do układu oddechowego metodą wziewną. Średnica ta może być regulowana za pomocą doboru stężenia substancji aktywnych w roztworze wodnym, z którego generowane są pierwotne krople, a następnie w procesie suszenia cząstki stałe. Stosując odpowiedni profil temperatury w układzie suszenia można otrzymać cząstki o strukturze mikroporowatej, przez co gęstość pozorna materiału kompozytowego jest mniej₃ sza od 0,8 g/cm³. Ponadto, tak utworzony kompozyt ma korzystne własności upłynniające śluz oraz jest aktywny powierzchniowo, co umożliwia transport cząstki leku dołączonego do cząstki nośnika pod powierzchnią śluzu, a przez to wzmacnia efekt terapeutyczny.

P r z y k ł a d 4

Sposób wytwarzania nośnika leków polega na tym, że cząstki nośnika kompozytowego wytwarza się z roztworu substancji głównej, mukolityku i surfaktantu w lotnym rozpuszczalniku wspólnym dla wszystkich rozpuszczonych składników, w procesie rozdrabniania roztworu do postaci kropel o pierwotnych średnicach nie większych niż 30 pm, które generuje się z roztworu metodą pneumatyczną w układzie generacji aerozolu ciekłego 1. Rozpuszczalnik odparowuje się podczas przepływu kropel przez kilkustopniowy układ suszenia 2 o kontrolowanych strefach grzania i z zadanym profitem temperatur, w procesie suszenia rozpyłowego, przy czym temperatura na wlocie pieca jest o 10°C wyższa od temperatury wrzenia rozpuszczalnika, a końcowa strefa pieca ma temperaturę o 10°C niższą od temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Opuszczające piec przepływowy osuszone cząstki segreguje się w układzie pre-separacji nierespirabilnej frakcji cząstek proszku 3, w którym oddziela się frakcję cząstek o rozmiarach większych od 5 pm, zaś pozostałą frakcję cząstek o rozmiarach mniejszych od 5 pm po segregacji w układzie separacji frakcji respirabilnej 4, zbiera się w kolektorze jako produkt finalny.

P r z y k ł a d 5

Sposób wytwarzania nośnika leków przebiega jak w przykładzie czwartym, z tą różnicą że kropie roztworu generuje się w układzie generacji aerozolu ciekłego 1 z wykorzystaniem ultradźwięków, natomiast podczas suszenia rozpyłowego w kilkustopniowym układzie suszenia 2 o kontrolowanych strefach grzania, tworzy się cząstki nośnika o rozbudowanej strukturze powierzchniowej spowodowanej mikropęknięciami fazy stałej.

P r z y k ł a d 6

Sposób wytwarzania nośnika leków przebiega jak w przykładzie czwartym albo piątym, z tą różnicą, że cząstki nośnika kompozytowego leku wytwarza się z roztworu wodnego, zawierającego laktozę w ilości 0,07 g na 1 ml wody jako substancję główną, niejonowy czynnik osmotyczny o stężeniu 0,06 g na 1 ml wody jako mukolityk w postaci mannitolu zmniejszający lepkość śluzu oraz związek powierzchniowo czynny dipalmitylofosfatydylocholinę (DPPC) o stężeniu 0,05 mg na 1 ml wody jako surfaktant. Roztwór ten rozdrabnia się do postaci kropel w układzie generacji aerozolu ciekłego 1 w postaci generatora ultradźwiękowego o częstości drgań 2,5 MHz, po czym suszy się w kilkustopniowym układzie suszenia 2 stanowiącym piec rurowy w temperaturach ustalonych w kierunku przepływu aerozolu odpowiednio: 150°C, 100°C i 80°C. W układzie separacji frakcji respirabilnej 4 zbierano cząstki o średniej średnicy masowej poniżej 3,5 pm. Obserwacje mikroskopowe pokazały, że cząstki mają rozbudowaną morfologicznie mikrostrukturę porowatą o gęstości pozornej 0,8 g/cm⁷.

PL 220 269 B1

P r z y k ł a d 7

Urządzenie do wytwarzania cząstek nośnika kompozytowego ma układ generacji aerozolu ciekłego 1 z wieloskładnikowego roztworu/zawiesiny, za którym umieszczone są: kilkustopniowy układ suszenia 2 o kontrolowanych strefach grzania, układ pre-separacji nierespirabilnej frakcji cząstek proszku 3 oraz układ separacji frakcji respirabilnej 4.

W układzie tym, aerozol ciekły w postaci mgły, składający się z kropel zawieszonych w powietrzu, jest wytwarzany z wieloskładnikowego roztworu lub zawiesiny nośnika i substancji aktywnych w odpowiednim rozpuszczalniku, za pomocą układu generacji aerozolu 1, działającego na zasadzie atomizacji pneumatycznej, ultradźwiękowej lub innej. Do układu generacji 1 jest doprowadzany strumień zewnętrznego, oczyszczonego i osuszonego powietrza. Wytworzona mgła jest kierowana do układu suszenia 2, w którym stosuje się strefy grzania o różnej temperaturze, co umożliwia precyzyjne kontrolowanie procesu krystalizacji przebiegającej w wyniku odparowania rozpuszczalnika z kropel. Uzyskany aerozol suchego proszku opuszczający układ suszenia 2, jest rozdzielany kolejno w układzie pre-separacji nierespirabilnej frakcji cząstek proszku 3 oraz w układzie separacji frakcji respirabilnej 4. Pierwszy z nich pre-separator 3 może być odpylaczem bezwładnościowym, stosowanym do wydzielania cząstek o średnicach spoza zakresu respirabilnego, tj. większych od 5 μm, zaś układ separacji frakcji respirabilnej 4 jest wysokosprawnym układem odpylania cząstek mniejszych od 5 μm, stanowiących pożądany produkt o zastosowaniu jako proszek do inhalacji. Strumień powietrza, po wydzieleniu proszku, jest usuwany z układu separacji frakcji respirabilnej 4 poza urządzenie.

Claims

1. Kompozytowy nośnik leków proszkowych, który stanowi cząstka nośnika trwale związana z cząstką leku, znamienny tym, że nośnik kompozytowy jest w postaci trwale zespolonych cząstek zawierających w swojej strukturze substancję aktywną, mannitol jako substancję mukolityczną i surfaktant - dipalmitylofosfatydylocholinę (DPPC) oraz laktozę wytworzony z roztworu wodnego zawierającego laktozę w ilości od 0,07 g na 1 ml wody, mannitol w ilości od 0,06 g na 1 ml wody i dipalmitylofosfatydylocholinę (DPPC) w ilości od 0,05 mg na 1 ml wody, a po odparowaniu rozpuszczalnika substancje te pozostają w fazie stałej w proporcji masowej 7:6:5.

2. Nośnik, według zastrz. 1, znamienny tym, że cząstka nośnika jest mikroporowata ze szczególnym rozwinięciem defektów powierzchniowych.

3. Nośnik, według zastrz. 1, znamienny tym, że cząstka nośnika ma średnicę aerodynamiczną mniejszą od 5 μm.

4. Nośnik, według zastrz. 1, znamienny tym, że mannitol wbudowany w strukturę cząstki w warunkach normalnych w temperaturze 25°C i pod ciśnieniem 101325 Pa występuję w postaci stałej.

5. Nośnik, według zastrz. 1, znamienny tym, że cząstka nośnika zawiera w swojej strukturze mannitol wbudowany w strukturę cząstki nośnika w postaci fazy stałej, korzystnie krystalicznej, przy czym objętość właściwa mannitolu jest różna od objętości właściwej materiału nośnika.

6. Nośnik, według zastrz. 1, znamienny tym, że dipalmitylofosfatydylocholina (DPPC) wkomponowana jest w strukturę objętościową kompozytu nośnika oraz zaadsorbowana na jej powierzchni.

7. Nośnik, według zastrz. 1, znamienny tym, że ilości mannitolu i dipalmitylofosfatydylocholiny (DPPC) wkomponowane w strukturę cząstki nośnika, są wystarczające do aktywacji procesu transpor₂ tu leku w obszarze depozycji obejmującym co najmniej 1 mm² powierzchni warstwy śluzu.

8. Nośnik, według zastrz. 1, znamienny tym, że wszystkie substancje wchodzące w skład kompozytowego nośnika leku są rozpuszczalne w wodzie.

9. Sposób wytwarzania nośnika leków, znamienny tym, że cząstki nośnika kompozytowego wytwarza się z roztworem laktozy w ilości 0,07 g na 1 ml, mannitolu w ilości 0,06 g na 1 ml i dipalmitylofosfatydylocholiny (DPPC) w ilości 0,05 g na 1 ml w lotnym rozpuszczalniku wspólnym dla wszystkich rozpuszczonych składników w procesie rozdrabniania roztworu do postaci kropel o pierwotnych średnicach nie większych niż 30 μm, po czym prowadzi się kontrolowane odparowanie rozpuszczalnika, a osuszone cząstki segreguje się.

10. Sposób, według zastrz. 9, znamienny tym, że krople roztworu generuje się metodą pneumatyczną lub ultradźwiękową.

11. Sposób, według zastrz. 9, znamienny tym, że rozpuszczalnik odparowuje się w kilkustopniowym układzie suszenia (2) o kontrolowanych strefach grzania i o zadanym profilu temperatur

PL 220 269 B1 w procesie suszenia rozpyłowego, przy czym temperatura na wlocie układu suszenia (2) jest co najmniej o 10°C wyższa od temperatury wrzenia rozpuszczalnika, a końcowa strefa układu suszenia (2) ma temperaturę co najmniej o 10°C niższą od temperatury wrzenia rozpuszczalnika.

12. Sposób, według zastrz. 11, znamienny tym, że podczas suszenia rozpyłowego tworzy się cząstki nośnika o rozbudowanej strukturze powierzchniowej spowodowanej mikropęknięciami fazy stałej.

13. Sposób, według zastrz. 9, znamienny tym, że osuszone cząstki opuszczające przepływowy układ suszenia (2), segreguje się w układzie pre-separacji nierespirabilnej frakcji cząstek proszku, w którym oddziela się frakcję cząstek o rozmiarach większych od 5 pm, po czym pozostałą frakcję cząstek o rozmiarach mniejszych od 5 pm oddziela się w układ separacji frakcji respirabilnej (4), a odseparowany proszek zbiera się w kolektorze jako produkt finalny.

14. Urządzenie do wytwarzania cząstek nośnika kompozytowego w postaci trwale zespolonych cząstek jak opisano w zastrzeżeniu 1 do 8, znamienne tym, że zawiera układ generacji aerozolu ciekłego (1) z wieloskładnikowego roztworu/zawiesiny, za którym umieszczone są: kilkustopniowy układ suszenia (2) o kontrolowanych strefach grzania, następnie zaś układ pre-separacji nierespirabilnej frakcji cząstek proszku (3), a po nim układ separacji frakcji respirabilnej (4).

15. Urządzenie, według zastrz. 14, znamienne tym, że układ generacji aerozołu (1) stanowi układ atomizacji pneumatycznej,

16. Urządzenie, według zastrz. 14, znamienne tym, że układ generacji aerozołu (1) stanowi układ generacji ultradźwiękowej.

17. Urządzenie, według zastrz. 14, znamienne tym, że układ pre-separacji nierespirabilnej frakcji cząstek proszku (3) stanowi odpylacz bezwładnościowy.

18. Urządzenie, według zastrz. 14, znamienne tym, że układ separacji frakcji respirabilnej (4) jest wysokosprawnym układem odpylania cząstek o średnicy aerodynamicznej poniżej 5 pm.