JP2003525841A - 安定化生物活性処方物およびその使用方法 - Google Patents

安定化生物活性処方物およびその使用方法

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Abstract

(57)【要約】 生物活性剤の送達のための安定な分散物が提供される。この分散物は、好ましくは、代表的には液体フルオロケミカルを含む懸濁物媒体に分散される複数の多孔性微細構造を含む。懸濁された粒子と懸濁物媒体との間の密度変動は最小化され、そして微細構造の間の誘引力は減弱されるので、開示された懸濁物は、例えば、設定または凝結による分解に、特に耐性である。特に好ましい実施態様において、この安定化分散物は、気管支チューブまたは気管支鏡を用いて、患者の肺に直接投与され得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、一般的に、それが必要な患者に生物活性剤を投与するための処方物
および方法に関する。より詳細には、本発明は、肺への局所送達および体循環へ
の肺を介した送達の両方のための、好ましくは液体用量点滴注入によって投与さ
れる懸濁物媒体中の多孔性微細構造の比較的安定な分散物を含む、方法、系およ
び組成物に関する。
【０００２】 （発明の背景） 多くの薬学的薬剤の効率は、選択された標的部位に進行し、そして所望の治療
または診断目的を達成するのに十分な時間、そこに有効な濃度で残存するそれら
の能力について予測される。達成する効率における困難は、標的部位の位置およ
び環境によって、ならびに投与される化合物の固有の物理的特徴によって悪化さ
れ得る。例えば、身体の天然の生理学的機能の一部として反復される排液法また
は流出に供する経路を介する薬物送達は、薬学的薬剤の効果的な投与に対して有
意な障害を提供する。この点に関して、送達および保持問題には、呼吸管および
胃腸管を通じて化合物を投与する場合、しばしば遭遇する。非常に大容量の反復
投与は、薬物洗浄の量を補うため、およびこのような経路を使用する場合に有効
な投薬レジメを維持するために、しばしば必要とされる。さらに、薬学的化合物
の分子特性は、所定の送達経路を通じて吸収を損ない得、それにより効率の実質
的な減少を生じ得る。例えば、不溶性粒子は、食作用および飲作用に供されるこ
とが公知であり、このことは、標的部位からの化合物の加速された除去を生じる
。送達および保持時間におけるこのような減少は、投薬レジメを複雑にし、薬学
的資源を消耗し、そして一般的に、投与される薬物の全体の効率を減少する。
【０００３】 この点に関して、薬学的薬剤の投与のために使用される場合に卓越した有望性
を示す送達ビヒクルの１つのクラスは、フルオロケミカルである。近年の間に、
フルオロケミカルは、治療用および診断用薬剤のような医療分野での幅広い適用
を見出した。医療状態を処置するためのフルオロケミカルの使用は、大きな程度
まで、これらの物質の独特の物理的特性および化学的特性に依存する。特に、フ
ルオロケミカルの比較的低い反応性は、それらを、取り込まれる薬剤の特性を変
更せずに広範な種々の化合物と合わせることを可能にする。この相対的な不活性
は、実質的な量の酸素、放射の特定の形態についての放射性不透過性（ｒａｄｉ
ｏｏｐａｑｕｅｎｅｓｓ）および低い表面エネルギーを有する能力のようなほか
の有益な特徴と相まった場合、多数の治療用適用および診断用適用に貴重なフル
オロケミカルを作製した。
【０００４】 これらの適用には、液体通気がある。すべての実用的な目的のために、液体通
気は、フルオロケミカルが呼吸促進因子として使用され得ることが発見された場
合、実行可能な技術になる。酸化フルオロケミカルを用いる液体呼吸は、ここし
ばらくの間、探索されてきた。例えば、酸化フルオロケミカル液体に浸された動
物は、肺をフルオロケミカルで満たした場合、正常に、酸素および二酸化炭素を
交換し得る。この点に関して、動物は、酸化フルオロケミカル液体を吸引するこ
とによって浸された場合、生存のための適切な酸素を誘導し得ることが示されて
いる。特に、全液体通気は、動物を従来の気体吸入に戻す前の延長した期間、動
物を生存させたままにし得ることが確立している。
【０００５】 当業者は、現代の液体通気が、消耗気体交換および酸素付加の目的のための肺
気道への酸素付加可能な液体媒体を導入することを含む標準的な機械的通気に対
する代替であることを認識する。本質的には、液体通気を実行するための２つの
別々の技術（全液体通気および部分的液体通気）が存在する。全液体通気、すな
わち「ＴＬＶ」は、被験体の機能的残留能力より大きな容量で、温めて体外的に
酸素付加した液体呼吸促進因子（代表的には、フルオロケミカル）の肺導入であ
る。次いで、被験体は、液体吸入システムに接続され、そして干満液体容量は、
発散された液体が呼吸の間にＣＯ2を一掃しかつ体外的に酸素付加する間、呼吸
要求に依存する頻度で送達される。これは、しばしば、特定化した液体操作装置
の使用を含む。
【０００６】 逆に、部分的液体通気、すなわち「ＰＬＶ」は、酸素付加し得る呼吸促進因子
の肺投与と組み合わせての従来の機械的な通気の使用を含む。ＰＬＶにおいて、
液体、蒸気または気体性呼吸促進因子（すなわち、フルオロケミカル）は、被験
体の機能的な残留能力まで幅広く肺表面の一部と相互作用するまたはコーティン
グするのにちょうど十分の範囲の容量で、肺気道に導入される。次いで、呼吸性
気体交換は、例えば、従来の開放回路気体通気を使用する連続するポジティブ圧
通気による手順の持続期間、維持され得る。あるいは、気体交換は、自発性呼吸
を通じて維持され得る。手順を完了したときに、導入した呼吸促進因子またはフ
ルオロケミカルは、ＴＬＶにおけるように物理的に除去されるよりはむしろ、肺
から蒸発させられ得る。本発明の適用の目的のために、用語「液体通気」は、一
般的な意味で使用され、そして肺への呼吸促進因子またはフルオロケミカルの任
意の量の導入として定義されるべきであり、これは、部分的な液体通気、全液体
通気、および液体投薬装置の技術を含む。
【０００７】 液体通気の使用は、吸入可能な気体を使用する従来の機械的人工呼吸器の使用
を通じて利用可能ではない有意な医療有益を提供し得る。例えば、呼吸促進因子
の重量は、気体で可能なものより非常に低い通気圧で肺胞を開口する。さらに、
呼吸促進因子としてフルオロケミカルを使用する液体通気は、呼吸窮迫症候群と
関連する鬱血性物質を洗い流すことにおいて有効であることが示されている。さ
らに、液体通気は、界面活性物質欠損または機能不全に関与する呼吸窮迫症候群
の処置のための治療を促進することが示されている。上昇した肺胞表面張力は、
成熟前の乳児における呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）の病態生理学において中心的な
役割を果たし、そして子供および成人における機能不全に寄与すると考えられる
。特にフルオロケミカルを使用する液体通気は、界面活性物質欠損障害において
効果的である。なぜなら、肺における空気／液体界面を排除し、それにより、肺
表面張力を非常に減少するからである。さらに、液体通気は、過度の肺胞圧を受
けずに、または心拍出量を損なわずに達成され得、そして成熟前の乳児において
さえ優れた気体交換を提供する。最後に、フルオロケミカルはまた、肺性および
全身性抗炎症効果を有することが示されている。
【０００８】 液体通気に加えて、フルオロケミカルは、液体または固体粒子の形態で生物活
性剤の肺送達に効果的であり得ることが認識されている。例えば、フルオロケミ
カル懸濁物を使用する生物活性剤の肺送達は、Ｓｅｋｉｎｓらの米国特許第５，
５６２，６０８号、Ｆｕｈｒｍａｎの米国特許第５，４３７，２７２号、Ｆａｉ
ｔｈｆｕｌらの米国特許第５，４９０，４９８号、Ｔｒｅｖｉｎｏらの米国特許
第５，６６７，８０９号、およびＳｃｈｕｔｔの米国特許第５，５４０，２２５
号（これらの各々を、本明細書中に参考として援用する）に記載される。生物活
性剤は、好ましくは、部分的な液体通気または洗浄と組み合わせて送達され得る
。適合可能な呼吸促進因子またはフルオロケミカルの物理的特徴に起因して、こ
のような技術の使用は、肺に取り込まれた薬剤の分散を改良するために提供され
、それにより取り込みが増加し、そして効率が増加する。さらに、生物活性剤の
直接投与は、肺の疾患部分の乏しい血管循環が静脈内薬物送達の効率を減少する
ので、肺疾患の処置において特に効果的である。肺の障害の処置に加えて、肺に
投与されるフルオロケミカル薬学的処方物はまた、ＲＤＳ、障害性肺循環、嚢胞
性線維症および肺ガンのような障害の処置および／または診断における有用性を
提供し得る。投与の肺経路に加えて、フルオロケミカルは、局所的、経口（例え
ば、胃腸管への投与のため）、腹腔内、または眼のような他の経路による化合物
の投与のために有利に使用されることもまた認識される。不運なことに、投与の
経路にかかわらず、フルオロケミカル懸濁物の使用は、フルオロケミカル相中の
粒子の非均一性分散または不安定性の投与に起因して、信頼できずかつ再生不可
能な薬物送達を生じ得る。
【０００９】 より詳細には、液体フルオロケミカル中の薬物懸濁物は、使用の前に再分散を
通常必要とする、非均質系を含む。未だ、患者のコンプライアンスのような要因
のために、薬学的化合物の比較的均質な分布を得ることは、いつも容易なわけで
はないか、またはいつも成功するわけではない。さらに、微紛化された粒子を含
む先行技術の処方物は、薬物の不適切な送達を生じ得る粒子が凝集する傾向があ
り得る。オストワルド成熟による懸濁物の結晶成長もまた、粒子サイズの非均質
性を導き得、そして処方物の有効期間を有意に減少し得る。従来的な分散の別の
問題は、粒子の粗雑化である。粗雑化は、凝結、融合、分子拡散、および合体の
ようないくつかの機構によって生じ得る。比較的短い時間にわたって、これらの
手順は、もはや使用可能ではない点まで、処方物を粗雑化し得る。このように、
このような系は、先行技術の非フルオロケミカル送達ビヒクルを越える特定の実
質的な改良であり、一方薬物懸濁物は、所望の部位でより効果的かつ正確な用量
も提供する改良された安定性を有する処方物を可能にすることに基づいて改良さ
れ得る。
【００１０】 従って、本発明の目的は、生物活性剤の投与のための安定化調製物を提供する
ことである。
【００１１】 本発明の別の目的は、患者の肺気道への生物活性剤の効果的な送達を有利に可
能にする方法、系、および組成物を提供することである。
【００１２】 本発明のさらなる目的は、患者の体循環への生物活性剤の送達を提供すること
である。
【００１３】 本発明のなお別の目的は、それが必要な患者の肺気道への点滴注入に適切な安
定化調製物を提供することである。
【００１４】 （発明の要旨） これらおよび他の目的は、本明細書中に開示されかつ請求される発明によって
提供される。その目標のために、本発明の方法および関連する組成物は、幅広い
局面において、安定化調製物を用いて選択された生理学的標的部位への生物活性
薬剤の改良された送達を提供する。好ましい実施態様において、生物活性薬剤は
、液体用量点滴注入によって、患者の肺気道の少なくとも一部に投与するための
形態である。より詳細には、本発明は、安定化分散物およびこのような分散物を
含む送達系の処方物および使用、ならびにその個々の成分を提供する。薬物送達
のための先行技術の懸濁物または分散物とは異なり、本発明は、好ましくは、分
散された成分の間の誘引力を減少し、そして安定化分散物における密度凝結を減
少し、それにより凝結、沈降またはクリーミング（ｃｒｅａｍｉｎｇ）によって
分解を遅延するための新規な技術を使用する。さらに、本発明の安定化調製物は
、好ましくは、取り込まれた生物活性剤に関する分解速度を減少するようにさら
に作用する懸濁物媒体を含む。特に好ましい実施態様において、懸濁物媒体は、
フッ化化合物、フルオロケミカル、またはフルオロカーボンを含む。当業者は、
開示された安定な調製物およびこれらの調製物を含む系が、投薬不調和を減少す
るように作用し、取り込まれた生物活性剤の分解を遅延し、そしてより濃縮され
た分散物を可能にすることを理解する。
【００１５】 幅広い意味において、本発明の安定化分散物は、そこに分散または懸濁された
複数の多孔性微細構造を有する連続相懸濁物媒体を含み、ここでこの安定化分散
物は、それが必要な患者の肺に投与され得る、上記で議論したように、開示され
た調製物は、好ましくは、液体用量点滴注入（ＬＤＩ）を用いて、患者の肺気道
の少なくとも一部に投与される。当業者は、ＬＤＩが、液体調製物の肺への直接
点滴注入または投与を含むことを理解する。好ましくは、ＬＤＩは、肺送達管を
用いる、肺気道への生物活性調製物の点滴注入を含む。この点に関して、この調
製物は、気管内チューブを通じて挿管された患者に、または気管支鏡を介して無
呼吸患者に送達され得るか、または標準的なチュービングおよび／またはシリン
ジを用いてさえ投与され得る。本明細書中に開示される方法および系は、通気患
者および非通気患者の両方で使用され得ることが強調されるべきである。さらに
、本発明は、液体通気（例えば、ＰＬＶおよびＴＬＶの両方）と組み合わせて使
用され得る。本発明の安定化分散物は、種々の経路および方法（例えば、存在す
るフルオロケミカルへ（すなわち、肺における）のトップローディング、滴下充
填（ｔｒｉｃｋｌｅ−ｆｉｌｌｉｎｇ）、または洗浄）によって投与され得るの
で、投薬量は、より効率的に投与されそして制御され得る。詳細には、本明細書
中で意図されるように、フルオロケミカルにおける生物活性剤の投与は、相対的
無水環境を提供し、ここで薬物の生理学的取り込みは、劇的に増加され得る。
【００１６】 特に好ましい実施態様に関して、本発明の安定化調製物は、粒子懸濁物の使用
を介してこれらおよび他の利点を提供し、この粒子懸濁物は、先行技術の分散調
製物に優る、ファンデルワールス力のような誘因性分子引力を実質的に低減する
中空および／または多孔性微細構造を含む。より詳細には、周囲の液体媒体また
は懸濁物媒体によって浸透または充填される多孔性（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ）（
または多孔性（ｐｏｒｏｕｓ））の微細構造または微細粒子の使用は、粒子間の
破壊性の誘引力を有意に低減する。さらに、分散物の成分は、分極率における差
異を最小化し（すなわち、Ｈａｍａｋｅｒ定数の差異を減少する）、そしてさら
に調製物を安定化するために選択され得る。これらの粒子分散物または懸濁物の
比較的均質な性質は、劣化を阻害し、それによって増強された安定性を有する薬
学的調製物を可能にする。
【００１７】 分散された多孔性微細構造に関して、当業者は、安定化分散物の調製を可能に
する所望の物理的特徴または形態学を提供する、任意の生体適合性物質が形成さ
れ得ることを理解する。この点に関して、多孔性微細構造は、液体懸濁物媒体が
、粒子境界線を自由に浸透（すなわち、灌流）し、従って分散物成分の間の密度
差異を減少するかまたは最小化することが可能な、孔、間隙、欠陥、または他の
隙間（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｓｐａｃｅ）を含む。さらに、これらの強制
が与えられると、任意の物質または立体配置が、微細構造マトリックスを形成す
るために使用され得ることが理解される。選択された物質に関して、微細構造は
、少なくとも１つの界面活性物質を取り込むことが所望される。好ましくは、こ
の界面活性物質は、リン脂質、または肺の使用に認められる他の界面活性物質を
含む。立体配置に関しては、本発明の特に好ましい実施態様は、大きな内部の間
隙を規定する比較的薄い多孔性の壁を有する、スプレー乾燥させた中空ミクロス
フェアを取り込むが、他の間隙を含む構造または多孔性構造も同様に意図される
。
【００１８】 従って、本発明の選択的実施態様は、生物活性剤の送達のための安定化分散物
を提供し、これは、少なくとも１つの生物活性剤を含む複数の多孔性微細構造を
その中に分散した生体適合性懸濁物媒体を含み、ここで上記懸濁物媒体は、上記
多孔性微細構造を実質的に透過する。
【００１９】 さらに、懸濁物媒体は、適合性粒子分散物の形成のために、適切な熱力学的条
件下で、任意の液体または液体形態の化合物であり得ることが理解されるべきで
ある。文脈状の拘束によって他に示されない限り、用語「懸濁物媒体（ｓｕｓｕ
ｐｅｎｓｉｏｎ ｍｅｄｉｕｍ）」、「懸濁物媒体（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｍ
ｅｄｉａ）」、および「非水性連続相」は、本出願の目的について等価であると
され、そして交換可能に使用され得る。安定化分散物が液体用量点滴注入と組み
合わせて使用される実施態様について、懸濁物媒体は、好ましくは、約１気圧未
満の蒸気圧を有する炭化水素またはフルオロカーボンを含む。すなわち、懸濁物
媒体は、好ましくは、１気圧および２５℃の標準的な条件下で液体である。
【００２０】 本明細書中の教示に従って、特に好ましい懸濁物媒体は、室温で液体であるフ
ルオロケミカル（例えば、ペルフルオロカーボンまたはフルオロカーボン）を含
む。上記のように、多くのフルオロケミカルが、肺における安全性および生体適
合性の証明された歴史を有することが十分に確立されている。さらに、水溶液と
は対照的に、フルオロケミカルは、気体交換に負の影響を与えない。さらに、そ
れらの特有の水和性特徴のために、フルオロケミカルは、粒子の分散物を肺へよ
り深く運び、それによって全身性送達を改善し得る。最後に、多くのフルオロケ
ミカルはまた、静菌性であり、それによって適合性調製物における微生物増殖に
ついての可能性を低減する。
【００２１】 従って、本発明は、生物活性剤の肺送達のための安定化分散物の製造における
液体フルオロケミカルの使用を提供し、それにより安定化分散物は、それが必要
な患者の肺気道の少なくとも一部に直接投与され、上記の安定化分散物は、少な
くとも１つの生物活性剤を含む、そこに分散された複数の多孔性微細構造を有す
るフルオロケミカル懸濁物媒体を含み、ここでこの懸濁物媒体は、上記の多孔性
微細構造に実質的に浸透する。
【００２２】 選択された実施態様において、本発明は、分散物を形成するための方法を含む
ことがさらに理解され、この方法は、少なくとも１つの生物活性剤を含む複数の
粒子を、所定の容量の懸濁物媒体と組み合わせ、呼吸性ブレンドを提供する工程
を包含する。次いで、この呼吸性ブレンドは、実質的に均質の分散物を提供する
ために、混合されるか、または他の様式で攪拌される。再度、好ましい実施態様
において、粒子は、選択された懸濁物媒体の灌流または浸透を可能にする多孔性
微細構造を含む。
【００２３】 このように、本発明の好ましい実施態様は、生物活性剤の直接肺投与のための
安定化分散物を形成するための方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含す
る： 少なくとも１つの生物活性剤を含む複数の多孔性微細構造を、予め決定された
容量の生体適合性懸濁物媒体と合わせて、呼吸性ブレンドを提供する工程であっ
て、ここで上記の懸濁物媒体が、上記の多孔性微細構造に浸透する、工程；およ
び 上記の呼吸性ブレンドを混合して、実質的に均質な安定化分散物を提供する工
程。
【００２４】 上記利点とともに、形成された粒子分散物の安定性は、さらに、取り込まれた
粒子または多孔性微細構造と懸濁物媒体との間のＨａｍａｋｅｒ定数の差異を低
減または最小化することによって、さらに増大され得る。当業者は、Ｈａｍａｋ
ｅｒ定数が屈折率とともに増加する傾向があることを理解する。この点において
、本発明はさらに、以下の工程を包含するファンデルワールス引力を低減するこ
とによって、分散物を安定化するための方法をさらに提供し、この方法は以下の
工程を包含する： 複数の多孔性微細構造を提供する工程； 上記多孔性微細構造を、少なくとも１つの液体フルオロケミカルを含む生体適
合性懸濁物媒体とあわせる工程であって、ここで上記懸濁物媒体および上記多孔
性微細構造は、約０．５未満の屈折率の差異の値を提供するように選択される、
工程。本明細書中の教示に従って、粒子は、好ましくは、多孔性微細構造を含み
、そして特に好ましい実施態様において、粒子は、中空多孔性ミクロスフェアを
含む。
【００２５】 安定化調製物の送達に関して、本発明の別の局面は、１つ以上の生物活性剤の
患者への投与のための液状吸入系に関する。このように、本発明は、患者への生
物活性剤の直接的肺性投与のための吸入系を提供し、この系は以下を含む： 液体リザーバー； 上記液体リザーバー中の安定な分散物であって、ここで上記安定化分散物は、
そこに分散された複数の多孔性微細構造を有する生体適合性懸濁物媒体を含み、
上記多孔性微細構造は少なくとも１つの生物活性剤を含む、分散物；および 上記液体リザーバーと作動可能に会合する肺送達導管であって、ここで上記送
達導管は、それが必要な患者の肺気道の少なくとも一部に、上記安定化分散物を
投与し得る、送達導管。
【００２６】 当業者は、本明細書中で使用される用語「肺送達導管」は、肺における液体の
点滴注入または投与を提供する、任意のデバイスまたは装置、あるいはその成分
を含むような幅広い意味で解釈されることが理解される。この点において、肺送
達導管または送達導管は、それが必要な患者の肺気道の少なくとも一部への開示
された分散物の投与または点滴注入を提供する、任意の穴、管腔、カテーテル、
チューブ、導管、シリンジ、アクチュエータ、マウスピース、気管内チューブ、
または気管支鏡を意味することに適用されるべきである。送達導管は、液体人口
呼吸器または気体人工呼吸器と結合してもよく、しなくともよい。特定の好まし
い実施態様において、送達導管は、気管内チューブまたは気管支鏡を含む。
【００２７】 本発明のなお別の関連する利点は、生物活性剤の効果的な送達である。本明細
書中で使用する用語「生物活性剤」は、患者における疾患の存在もしくは非存在
を診断するための方法、および／または患者における疾患を処置するための方法
のような、現実に治療的または診断的である適用に関連して使用される物質をい
う。適合性の生物活性剤に関して、当業者は、任意の治療剤または診断剤が、本
発明の安定化分散物に取り込まれ得ることを理解する。例えば、生物活性剤は、
抗アレルギー性剤、気管支拡張剤、気管支収縮剤、肺界面活性物質、鎮痛剤、抗
生物質、ロイコトリエンインヒビターまたはアンタゴニスト、抗コリン作用性剤
、マスト細胞インヒビター、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、麻酔剤、抗
結核剤、画像化剤、心臓血管剤、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルス性ベク
ター、アンチセンス剤、タンパク質、ペプチド、およびそれらの組み合わせから
なる群から選択され得る。特に好ましい生物活性剤は、ペプチド、タンパク質、
またはポリヌクレオチドのような、全身に（すなわち、患者の体循環に）投与さ
れる化合物を含む。以下により詳細に開示されるように、生物活性剤が、多孔性
微細構造物に取り込まれ得るか、それにブレンドされ得るか、その上にコーティ
ングされ得るか、または他の様式で会合され得る。
【００２８】 従って、本発明は、１つ以上の生物活性剤の送達のための方法を提供し、この
方法は以下の工程を包含する： そこに複数の多孔性微細構造を分散された生体適合性分散物媒体を含む安定化
分散物を提供する工程であって、ここで上記多孔性微細構造は生物活性剤を含む
、工程；および 上記安定化分散物の治療的に有効な量を、それが必要な患者の肺気道の少なく
とも一部に投与する工程。
【００２９】 本発明の安定化分散物は、生物活性剤の肺投与に特に適切であるが、一方、こ
れらはまた、身体の任意の場所への化合物の局在投与または全身性投与のために
使用され得る。従って、好ましい実施態様において、処方物は、胃腸管、呼吸管
を含むがこれらに限定されない多数の異なる経路を使用して、局所的、筋肉内的
、腹腔内的、鼻腔的、経膣的、直腸的、経耳的、経口的、または経眼的に投与さ
れ得る。
【００３０】 粒子分散物に関して、選択された生物活性剤は、多孔性微細構造の唯一の構造
成分として使用され得る。逆に、多孔性微細構造は、取り込まれた生物活性剤に
加えて、１つ以上の成分（すなわち、構造物質、界面活性物質、賦形剤など）を
含み得る。特に好ましい実施態様において、懸濁された多孔性微細構造物は、取
り込まれた生物活性剤とともに、比較的高濃度（約１０％ｗ／ｗを越える）の界
面活性剤を含む。最後に、粒子または多孔性微細構造は、不完全な様式（ｎｏｎ
ｉｎｔｅｇｒａｌ ｍａｎｎｅｒ）で、生物活性剤でコートされ得るか、それと
も連結され得るか、または他の様式で会合され得ることが理解されるべきである
。どのような立体構造が選択されたとしても、会合された生物活性剤は、その天
然の形態で、または当該分野において公知の１つ以上の塩として使用され得るこ
とが理解される。
【００３１】 本発明の安定化分散物は、必要に応じて１つ以上の添加剤を含み、安定性をさ
らに増強するか、または生体適合性を増加し得る。例えば、種々の界面活性物質
、共溶媒、浸透剤、安定化剤、キレート剤、緩衝剤、粘性調節剤、溶解度改変剤
、および塩は、多孔性微細構造物、懸濁物媒体、またはその両方と組み合わせら
れ得る。そのような添加剤の使用は、当業者に理解され、そして薬剤の特定の量
、比率、および型が、過度の実験なしで経験的に決定され得る。
【００３２】 本発明の他の目的、特徴、および利点は、その好ましい例示的な実施態様の以
下の詳細な説明の考慮から当業者にとって明らかである。
【００３３】 （好ましい実施態様の詳細な説明） 本発明が多くの異なる形態で具体化され得るが、本発明の原理を例示するその
特定の例示的な実施態様が本明細書中に開示される。本発明は、例示される特定
の実施態様に限定されないことが強調されるべきである。
【００３４】 上記で示したように、本発明は、生物活性剤の送達のために有利に使用され得
る安定化懸濁物の処方を可能にする方法および組成物を提供する。この懸濁物の
増強された安定性は、懸濁された粒子の間のフォンデルワールス誘引力を低下さ
せることによって、および懸濁物媒体と粒子との間の密度における差異を減少さ
せることによって、主に達成される。本明細書中の教示に従って、懸濁物安定性
における増加は、多孔性微細構造を操作することによって与えられ得、この多孔
性微細構造は、次いで、適合可能な懸濁物媒体に分散される。この点では、多孔
性微細構造は、液体懸濁物媒体が、粒子境界線を自由に浸透または灌流すること
が可能な、孔、間隙および中空、欠陥、または他の隙間を含む。特に好ましい実
施態様は、ほとんど蜂巣状または泡状の外観の中空および孔である、多孔性微細
構造を含む。特に好ましい実施態様において、多孔性微細構造は、中空多孔性の
スプレー乾燥したミクロスフェアを含む。
【００３５】 本明細書に関して、用語「多孔性微細構造」および「多孔性微粒子」は、本明
細書中の教示に従って懸濁物媒体を通して分布した多孔性産物（好ましくは、生
物活性剤を含む）を記載するために使用される。従って、本用語は、文脈状の設
定によって他に示されない限り、本明細書を通じて交換可能に使用され得る。
【００３６】 多孔性微細構造が懸濁物媒体中におかれる場合（すなわち、噴霧剤）、この懸
濁物媒体は、粒子に浸透し得、それにより、「均質分散物」を生成する。ここで
、連続相および分散相の両方は、実質的に識別不可能である。規定された粒子ま
たは「実際の」粒子（すなわち、微粒子マトリックスによって循環された容量を
含む）が、懸濁される媒体のほとんど全体を形成するので、粒子凝集（凝結）を
駆動する力が最小化される。さらに、媒体で充填された微細構造を有することに
より、粒子クリーミングを有効に遅くさせるか、または沈降は、規定された粒子
と連続相との間の密度における差異を最小化する。
【００３７】 それらの安定性および実質的な均質性性質に起因して、本発明の安定化懸濁物
は、吸入療法と適合可能であり、そして定量された（ｍｅｔｅｒｄ）用量吸入、
乾燥粉末吸入、およびネブライザと組み合わせて使用され得る。特に好ましい実
施態様において、開示される多孔性微細構造は、適切な懸濁物媒体（例えば、長
鎖液体フルオロケミカル）中に分散され得、そしてそれが必要な患者の肺気道に
、直接投与され得る。本明細書の目的のために、気管内チューブまたは気管支鏡
を通じてのような肺への安定化分散物の直接投与を包含する方法は、液体用量点
滴注入と称する。本発明の組成物は、肺薬物送達に特に有効であり、一方、体腔
および器官を含む種々の生理学的部位に対する薬物に使用され得ることが理解さ
れる。従って、安定化分散物は、局所的、皮下的、筋肉内的、腹腔的、経鼻的、
経膣的、直腸的、経口的、または経眼的に投与され得る。
【００３８】 多くの先行技術の懸濁物とは対照的に、本発明の懸濁物は、粒子間の反発力を
増加せず、むしろ引力を減少ように設計され得る。非水性媒体における凝結を駆
動する主要な力は、ファンデルワールス引力である。ファンデルワールス力は、
本来は量子力学的であり、そして変動する双極子間の引力（すなわち、誘起双極
子−誘起双極子相互作用）として可視化され得る。分散力は、非常に短い範囲に
存在し、そして原子間の距離の６乗と比例する。２つの巨視的物体が互いに接近
する場合、原子間の分散引力が合計になる。得られる力は、かなりより長い範囲
であり、そして相互作用する物体の幾何学に依存する。
【００３９】 より詳細には、２つの球状粒子について、ファンデルワールスポテンシャルＶ A の大きさが以下：
【００４０】
【数１】 によって近似され得、ここでＡeffは、粒子および媒体の性質の説明をする有効
Ｈａｍａｋｅｒ定数であり、ＨOは、粒子間の距離であり、そしてＲ1およびＲ2
は、球状粒子１および２の半径である。有効Ｈａｍａｋｅｒ定数は、分散した粒
子および懸濁物媒体の分極率における差異に比例し：
【００４１】
【数２】 ここで、ＡSMおよびＡPARTは、それぞれ、懸濁物媒体および粒子についてのＨａ
ｍａｋｅｒ定数である。懸濁された粒子および分散物媒体は、本質的に類似する
ようになるので、ＡSMおよびＡPARTは、大きさがより近くなり、そしてＡeffお
よびＶAはより小さくなる。すなわち、懸濁物媒体と関連するＨａｍａｋｅｒ定
数と、分散された粒子と関連するＨａｍａｋｅｒ定数との間の差異を低減するこ
とによって、有効Ｈａｍａｋｅｒ定数（および対応するファンデルワールス引力
）は低減され得る。
【００４２】 Ｈａｍａｋｅｒ定数における差異を最小化する１つの方法は、「ホモ分散物」
を作製することであり、すなわち上で議論されるように本質的に区別不可能な連
続相および分散相の両方を作製することである。有効Ｈａｍａｋｅｒ定数を低減
するために粒子の形態学を開発することに加えて、（多孔性微細構造物を規定す
る）構造的マトリクスの成分は、好ましくは選択された懸濁物媒体のＨａｍａｋ
ｅｒ定数に比較的近いＨａｍａｋｅｒ定数を示すように選択される。この点にお
いて、懸濁物媒体および微粒子成分のＨａｍａｋｅｒ定数の実際の値を使用して
、分散物成分の適合性を決定し、そして調製物の安定性に関する良好な指標を提
供し得る。あるいは、測定可能なＨａｍａｋｅｒ定数と一致するが、より容易に
認識可能な特徴的な物理学的値を使用して、比較的適合性の多孔性微細構造成分
および懸濁物媒体を選択し得る。
【００４３】 この点において、多くの化合物の屈折率値が、対応するＨａｍａｋｅｒ定数と
比例して増加する傾向があることが見出されている。従って、容易に測定可能な
屈折率値は、懸濁物媒体および粒子賦形剤のどの組み合わせが、比較的低い有効
Ｈａｍａｋｅｒ定数および関連する安定性を有する分散物を提供するかに関して
、かなり良好な指標を提供するために使用され得る。化合物の屈折率は、広範に
利用可能であるか、または容易に誘導されるので、そのような値の使用は、過度
な実験なしに本発明に従う安定化分散物の形成を可能にすることが理解される。
例示のみの目的のために、開示される分散物と適合性のいくつかの化合物の屈折
率を、すぐ下の表１に提供する：
【００４４】
【表１】 上記の適合性分散物成分と一致して、当業者は、成分が約０．５未満の屈折率
差異を有する分散物の形成が好ましいことを理解する。すなわち、懸濁物媒体の
屈折率は、好ましくは、多孔性粒子、または多孔性微細構造物に関し、約０．５
の屈折率内である。懸濁物媒体および粒子の屈折率が、直接的に測定され得るか
、または各それぞれの相における主要な成分の屈折率を使用して近似され得るこ
とがさらに理解される。多孔性微細構造物について、主要な成分は、重量パーセ
ントに基づいて決定され得る。懸濁物媒体について、主要な成分は、代表的には
、容量パーセントに基づいて誘導される。本発明の選択された実施態様において
、屈折率差異値は、好ましくは、約０．４５未満、約０．４未満、約０．３５未
満、または約０．３未満でさえある。より低い屈折率差異が、より大きな分散物
安定性を意味すると仮定すると、特に好ましい実施態様は、約０．２８未満、約
０．２５未満、約０．２未満、約０．１５未満、または約０．１未満の率差異さ
え含む。本開示が与えられると、当業者は、どの賦形剤が特に適合性であるかを
過度な実験なしに決定し得ることと考えられる。好ましい賦形剤の究極の選択は
また、他の因子（生体適合性、調節状態、製造の容易さ、および費用を含む）に
よって影響される。
【００４５】 懸濁物媒体中で可溶性である界面活性剤を必要とする安定化懸濁物を提供する
先行技術の試みとは対照的に、本発明は、少なくとも部分的には、中空多孔性微
細構造物の構造的マトリクス内に生物活性剤および賦形剤（界面活性物質を含む
）を固定することによって安定化分散物を提供する。従って、本発明において有
用な好ましい賦形剤は、懸濁物媒体において実質的に不溶性である。そのような
条件下では、例えばレシチンのような界面活性物質でさえ、本発明における界面
活性物質の特性を有するとは考えられ得ない。なぜなら、界面活性物質の性質は
、懸濁物媒体において両親媒性物質が適度に可溶性であることが必要であるから
である。不溶性賦形剤の使用はまた、オストワルド熟成による粒子の成長の可能
性を低減する。
【００４６】 先に示されたように、粒子と連続相との間の密度差異の最小化は、組み込まれ
た微細構造物の多孔性および／または中空性質によって、懸濁物媒体が粒子容量
の大部分を構成するように依存する。本明細書中で使用する場合、用語「粒子容
量」は、粒子が固体（すなわち、容量が粒子の境界によって規定される）である
場合、取り込まれた中空／多孔性粒子によって置換される懸濁物媒体の容量に対
応する。説明の目的のために、これらの液体充填粒子容量は、「実質的粒子」と
呼ばれ得る。好ましくは、生物活性剤／賦形剤シェルもしくはマトリクスの平均
容量（すなわち、多孔性微細構造物によって実際に置換される媒体の容量）は、
平均の粒子容量の７０％未満（または、実質的粒子の７０％未満）を含む。より
好ましくは、微粒子マトリクスの容量は、平均粒子容量の約５０％未満、約４０
％未満、約３０％未満、または約２０％未満さえ含む。さらにより好ましくは、
シェル／マトリクスの平均容量は、平均粒子容量の約１０％未満、約５％未満、
または約３％未満を含む。当業者は、そのようなマトリクスまたはシェル容量が
、代表的には、中に見出される懸濁物媒体によって圧倒的に示される実質的な粒
子密度にほとんど寄与しないことを理解する。当然のことながら、選択された実
施態様において、多孔性微細構造を形成するために使用される賦形剤は、得られ
るマトリクスまたはシェルの密度が、周囲の懸濁物媒体の密度に近似するように
選択され得る。
【００４７】 そのような微細構造物の使用は、実質的粒子の見かけの密度が、実質的に誘因
的なファンデルワールス力を除去する懸濁物媒体の密度に接近するのを可能にす
ることが理解される。さらに、先に議論されたように、微粒子マトリクスの成分
は、好ましくは、他の考慮が多く与えられる場合には可能な限り、懸濁物媒体の
密度に近似するように選択される。従って、本発明の好ましい実施態様において
、実質的粒子および懸濁物媒体は、約０．６ｇ／ｃｍ3未満の密度差異を有する
。すなわち、実質的粒子（マトリクスの境界によって規定される）の平均密度は
、懸濁物媒体の約０．６ｇ／ｃｍ3以内である。より好ましくは、実質的粒子の
平均密度は、選択された懸濁物媒体の０．５、０．４、０．３、または０．２ｇ
／ｃｍ3以内である。さらにより好ましい実施態様において、密度差異は、約０
．１、約０．０５、約０．０１、または約０．００５ｇ／ｃｍ3未満でさえある
。
【００４８】 上記の利点に加えて、中空多孔性粒子の使用は、懸濁物中に非常に高い容量の
割合の粒子を含む自由に流れる（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ）分散の形成を可能
にする。密接なパッキングに接近する容量割合での先行技術の分散物の処方は、
一般的に分散物粘弾性挙動における劇的な増加を生じることが理解されるべきで
ある。このタイプの流体力学的挙動は、生物活性剤の投与には逆効果である。当
業者は、粒子の容量割合が、粒子の見かけの容量（すなわち、粒子容量）と系の
総容量との比として規定され得ることを理解する。各系は、最大の容量割合また
はパッキング割合を有する。例えば、単純な立方体配置での粒子は、０．５２と
いう最大のパッキング割合に達するが、面心立方／六方晶の密接にパックされた
配置の粒子は、約０．７４の最大パッキング割合に達する。非球形粒子または多
分散系について、誘導される値は異なる。従って、最大パッキング割合は、頻繁
に、所定の系について経験的変数であると考えられる。
【００４９】 ここで、驚くべきことに、本発明における多孔性構造が、密接なパッキングに
接近する高容量割合でさえ、望ましくない粘弾性挙動を示さないことが見出され
た。逆に、それらは依然として、固体微粒子を含む類似の懸濁物と比較してほと
んどまたは全く降伏応力を有さない、自由流れの低粘性懸濁物のままである。開
示される好ましい懸濁物の低粘性は、液体充填中空多孔性粒子間の比較的低いフ
ァンデルワールス引力に、少なくとも大部分は起因すると考えられる。このよう
に、選択された実施態様において、開示された分散物の容量割合は、約０．３を
越える。他の実施態様は、０．３〜約０．５のオーダー、または０．５〜約０．
８のオーダーでパッキング値を有し得、より高い値は、密接なパッキング状態に
接近する。さらに、粒子沈殿は、容量割合が密接なパッキングに接近する場合に
自然に減少する傾向にあるので、比較的濃縮された分散物の形成は、さらに処方
の安定性を増大し得る。
【００５０】 本発明の方法および組成物は、比較的濃縮された懸濁物を形成するために使用
され得るが、安定化因子は、かなり低いパッキング容量で等しく作用し、そして
そのような分散物は、本開示の範囲内にあることが意図される。この点において
、低い容量割合を含む分散物は、先行技術を使用して安定化することが非常に困
難であることが理解される。逆に、本明細書中に記載されるように生物活性剤を
含む多孔性微細構造を取り込む分散物は、低い容量割合でさえ特に安定である。
従って、本発明は、安定化分散物、特に呼吸性分散物が、０．３未満の容量割合
で形成され、そして使用されることを可能にする。いくつかの好ましい実施態様
において、容量割合は、約０．０００１〜０．３、またはより好ましくは０．０
０１〜０．０１である。さらに他の好ましい実施態様は、約０．０１〜約０．１
の容量割合を有する安定化懸濁物を含む。
【００５１】 本発明の多孔性微細構造物はまた、微粉化生物活性剤の希釈懸濁物を安定化す
るために使用され得る。そのような実施態様において、多孔性微細構造物は、懸
濁物における粒子の容量割合を増大するために添加され得、それによってクリー
ミングまたは沈殿に関する懸濁物安定性を増大する。さらに、これらの実施態様
において、取り込まれた微細構造はまた、微粉化薬物粒子の密接な接近（凝集）
を防ぐ際に作用し得る。そのような実施態様において取り込まれる多孔性微細構
造は、必ずしも生物活性剤を含まないことが理解されるべきである。むしろ、そ
れらは、種々の賦形剤（界面活性物質を含む）を除いて形成され得る。
【００５２】 本明細書を通して示したように、本発明の分散物は、好ましくは安定化される
。幅広い意味において、用語「安定化分散物」は、生物活性剤の効果的な送達を
提供するのに必要な程度まで、凝集、凝結、またはクリーミングに耐える任意の
分散物を意味することに適用される。当業者は、所定の懸濁物の安定性を評価す
るために使用され得るいくつかの方法が存在することを理解し、一方、本発明の
目的のために好ましい方法は、クリーミングまたは沈降時間の決定を含む。この
点において、クリーミング時間は、懸濁された薬物粒子を懸濁物媒体の１／２容
量までクリーミングするための時間として規定される。同様に、沈降時間は、粒
子を液体媒体の１／２容量に沈降するためにかかる時間として定義され得る。調
製物のクリーミング時間を決定する１つの比較的単純な方法は、粒子懸濁物を密
封したガラスバイアルに入れることである。このバイアルは、攪拌または振盪さ
れて、比較的均質な分散物を提供し、これは次いで、脇に置かれ、そして適切な
装置を用いて、または目視によって観察される。懸濁した粒子を、懸濁物媒体の
１／２容量まで（すなわち、懸濁物媒体の上半分まで上昇するまで）または１／
２容量内に沈降するまで（すなわち、媒体の下半分に沈降するまで）クリーミン
グするために必要な時間は、次いで記される。１分より長いクリーミング時間を
有する懸濁処方物が好ましく、そして適切な安定性を示す。より好ましくは、安
定化分散物は、約２、５、１０、１５、２０、または３０分より長いクリーミン
グ時間を含む。特に好ましい実施態様において、安定化分散物は、約１、１．５
、２、２．５、３、４、または５時間よりさえ長いクリーミング時間を示す。沈
降時間についての実質的に等しい期間は、適合可能な分散物の類似の指標である
。
【００５３】 究極の組成または正確なクリーミング時間にもかかわらず、本発明の安定化呼
吸性分散物は、懸濁物媒体中に分散されるかまたは懸濁される、複数の多孔性微
細構造または微粒子を含む。好ましくは、多孔性微細構造は、周囲の懸濁物媒体
が微細構造を自由に浸透するか、充填するか、または行き渡ることが可能な、間
隙、孔、欠陥、中空、空間、隙間、開口部、穿孔、または穴を示すか、規定する
か、または含む、構造マトリクスを含む。多孔性微細構造の絶対的な形状は（形
態学とは対照的に）一般的に重要ではなく、そして所望の安定化特徴を提供する
全体の立体配置が、本発明の範囲内にあるとして意図される。従って、好ましい
実施態様はおよそのミクロスフフェア形状を含み得、一方、圧潰、変形、または
破砕された粒子もまた適合可能である。このただし書きとともに、本発明の特に
好ましい実施態様が、スプレー乾燥した、中空多孔性ミクロスフェアを含むこと
が理解される。
【００５４】 投与の際に、分散物安定性を最大にし、そしてバイオアベイラビリティを最適
化するために、多孔性微細構造の平均の幾何学的粒子サイズは、好ましくは約０
．５〜５０ｍ、より好ましくは１〜３０ｍである。エーロゾル化技術とは異なり
、生物活性剤の液体用量点滴注入または投与は、効率的な生体分布のための粒子
の空気力学的特性にあまり依存しない。むしろ、ＦＣ懸濁物媒体の固有の水和性
特徴および分散物の均質性性質は、効率的な生体分布を促進する。従って、この
適用のために大きな粒子（すなわち、５〜３０μｍ）を使用することがいくらか
有利であり得る。なぜなら、最近の研究（Ｅｄｗａｒｄｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ
１９９７，２７６：１８６８−１８７１（これを本明細書中で参考として援用す
る））は、大きな多孔性粒子が、生物活性剤の持続性放出を提供することが可能
であり得ることを示唆しているからである。Ｅｄｗａｒｄｓらは、それらの大き
な多孔性粒子が、吸入の際に、薬剤を効果的に持続して放出することを請求した
。なぜなら、それらは、肺マクロファージによって有効に切断されるには大き過
ぎ、肺に深く浸透するには十分軽く、それにより粘膜絨毛エスカレーターによっ
て間隙を回避するからである。この点において、本発明の組成物および方法は、
生物活性粒子の深肺沈着を提供し得、それにより、少なくとも部分的に粘膜絨毛
エスカレーターを計数することが認識される。従って、約５ｍよりも大きい幾何
学的直径を有するより大きな多孔性微細構造は、開示された分散物を用いて投与
される場合（すなわち、ＬＤＩによる）、特に効果的であることを証明し得る。
【００５５】 前述の利点に加えて、液体用量点滴注入を介して送達される中空多孔性粒子の
サイズに依存する、局所対全身性バイオアベイラビリティにおける有意な差異が
存在し得る。例えば、より小さな粒子（約１μｍ）は、より大きな粒子（約２０
μｍ）より肺胞により効果的に送達され得ることは容易に想像される。粒子サイ
ズの選択は、最終的には、生物活性剤の性質およびその作用の意図された部位に
依存する。特に好ましい実施態様において、多孔性微細構造は、約１〜３０ｍの
直径と約０．１ｍ〜約０．５ｍのシェル厚を有する、乾燥した中空多孔性ミクロ
スフェア状シェルの粉末を含む。分散物の粒子濃度および構造マトリクス成分は
、選択された粒子サイズの送達特徴を最適化するように調整され得ることが、本
発明の特定の利点である。
【００５６】 本明細書を通して暗示されるように、微細構造の多孔性は、有意な部分が分散
物安定性を確立する役割を果たし得る。この点において、多孔性微細構造物の平
均多孔性は、現代の画像技術と組み合わせた電子顕微鏡を介して決定され得る。
より詳細には、多孔性微細構造物の代表的なサンプルの電子顕微鏡写真が得られ
、デジタル分析され、調製物の多孔性を定量化し得る。そのような方法論は、当
該分野において周知であり、そして過度な実験なしに行なわれ得る。
【００５７】 本発明の目的のために、多孔性微細構造の平均多孔性（すなわち、内部および
／または中心の空隙に対して開いている粒子表面領域の割合）は、約０．５％〜
約８０％の範囲に及び得る。より好ましい実施態様において、平均多孔性は、約
２％〜約４０％の範囲に及ぶ。選択された生成変数に基づいて、平均多孔性は微
細構造物表面領域の約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３
０％を越え得る。他の実施態様において、微細構造物の平均多孔性は、約４０％
、５０％、６０％、７０％または８０％をすら越え得る。孔自体に関して、それ
らは、代表的には約５ｎｍ〜約４００ｎｍのサイズに及び、平均孔サイズは、好
ましくは約２０ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲である。特に好ましい実施態様におい
て、平均孔サイズは、約５０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲である。
【００５８】 どの構造および／またはサイズ分布が、多孔性微細構造について最終的に選択
されるとしても、規定される構造マトリクスの組成物は、多くの生体適合性物質
のいずれか１つを含み得る。本明細書中で使用される用語「構造的マトリクス」
または「微細構造マトリクス」は、等価であり、そして上記に説明したように安
定化分散物の形成を促進する複数の間隙、開口、中空、欠陥、孔、穴、亀裂など
を規定する多孔性微細構造を形成する任意の固体物質を意味すると考えられと理
解される。構造的マトリクスは、水性環境において、可溶性でも不溶性でもよい
。好ましい実施態様において、構造的マトリクスによって規定される多孔性微細
構造は、少なくとも１つの界面活性物質を取り込むスプレー乾燥した中空多孔性
微細構造を含む。他の選択された実施態様のために、微粒子物質は、懸濁を補助
するポリマー、界面活性物質、または他の化合物で１回以上コートされ得る。
【００５９】 より一般には、微細構造は、選択された懸濁物媒体に関して比較的安定かつ好
ましくは不溶性であり、そして必要な多孔性立体配置を提供し得る、任意の生体
適合性物質から形成され得る。特に好ましい実施態様において、広範な種々の物
質が、粒子を形成するために使用され得るが、構造的マトリクスは、リン脂質ま
たはフッ化界面活性物質のような界面活性物質と会合されるか、またはそれを含
む。必要とはされないが、適合性界面活性物質の取り込みは、呼吸性分散物の安
定性を改善し、肺沈着を増大し、そして懸濁物の調製を促進し得る。さらに、成
分を変更することによって、構造的マトリクスの密度は、周囲の媒体の密度に近
似し、そしてさらに分散物を安定化するように調整され得る。最後に、以下で詳
細に議論されるように、多孔性微細構造物は、好ましくは少なくとも１つの生物
活性剤を含む。
【００６０】 上記に示されるように、本発明の多孔性微細構造物は、必要に応じて、１つ以
上の界面活性物質と会合されるか、またはそれらを含み得る。さらに、混和でき
る界面活性物質が、必要に応じて懸濁物媒体液相と組み合わせられ得る。本発明
を実施するために必要ではないが、界面活性物質の使用は、さらに、分散物安定
性を増大するか、処方手順を簡便にするか、または投与の際のバイオアベイラビ
リティーを増大し得ることが当業者によって理解される。ＭＤＩに関して、界面
活性物質はさらに、定量されたバルブを潤滑にするように作用し、それによりバ
ルブ衝動の一致した再生産性および分散された用量の正確さを確保する。当然の
ことながら、界面活性物質の組み合わせ（液相中での１つ以上の界面活性物質の
使用、および多孔性微細構造と会合した１つ以上の界面活性剤の使用を含む）は
、本発明の範囲内にあることが意図される。「〜と会合されるか、または〜を含
む」によって、構造的マトリクスまたは多孔性微細構造が、界面活性剤を取り込
み得るか、それを吸収し得るか、それを吸着し得るか、それでコートされ得るか
、またはそれらによって形成され得ることが意味される。
【００６１】 広い意味において、本発明における使用のために適切な界面活性物質は、構造
的マトリクスと懸濁物媒体との間の界面に層を形成することによって、安定化呼
吸性分散物の形成および維持を補助する任意の化合物または組成物を含む。界面
活性物質は、共界面活性物質の場合においてのように、単一の化合物または化合
物の任意の組み合わせを含み得る。特に好ましい界面活性物質は、噴霧剤におい
て実質的に不溶性であり、フッ化されておらず、そして飽和脂質および不飽和脂
質、非イオン性界面活性剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性
剤、ならびにそのような薬剤の組み合わせからなる群より選択される。上記の界
面活性剤に加えて、適切な（すなわち、生体適合性）フッ化界面活性物質は、本
明細書中の教示と適合性であり、そして所望の安定化調製物を提供するために使
用され得ることが強調されるべきである。
【００６２】 天然の供給源および合成供給源の両方由来の脂質（リン脂質を含む）は、本発
明と特に適合性であり、そして構造的マトリクスを形成するために種々の濃度で
使用され得る。一般に、適合性脂質は、約４０℃を越えるゲルから液晶相転移を
有する脂質を含む。好ましくは、取り込まれた脂質は、比較的長い鎖（すなわち
、Ｃ16〜Ｃ22）の飽和脂質であり、そしてより好ましくはリン脂質を含む。開示
される安定化調製物において有用な例示的リン脂質は、エッグホスファチジルコ
リン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジオレイルホスファチジルコリン、
ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステロイルホスファチジルコリン、短
鎖ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレイルホスフ
ァチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロー
ル、ホスファチジルイノシトール、糖脂質、ガングリオシドＧＭ１、スフィンゴ
ミエリン、ホスファチジン酸、カルジオピリン；脂質保有ポリマー鎖（例えば、
ポリエチレングリコール、キチン、ヒアルロン酸、またはポリビニルピロリドン
）；脂質保有スルホン化単糖類、脂質保有スルホン化二糖類、および脂質保有ス
ルホン化多糖類；脂肪酸（例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、およびオレイ
ン酸）；コレステロール、コレステロールエステル、およびコレステロールヘミ
スクシネートを含む。それらのすぐれた生体適合性特徴に起因して、リン脂質な
らびにリン脂質およびポロキサマーの組み合わせは、本明細書中に開示される安
定化分散物における使用に特に適切である。
【００６３】 適合性非イオン性界面活性物質は以下を含む：ソルビタントリオレエート（Ｓ
ｐａｎ（登録商標） ８５）、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンモノオ
レエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン
モノラウレート、およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート
を含むソルビタンエステル、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステ
アリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）
エーテル、グリセロールエステル、およびスクロースエステル。他の適切な非イ
オン性界面活性剤は、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ ａ
ｎｄ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ（ＭｃＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｇｌｅｎ
Ｒｏｃｋ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）（これは、本明細書中においてその全体が援
用される）を用いて容易に同定され得る。好ましいブロックコポリマーは、ポリ
オキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのジブロックコポリマーおよびトリ
ブロックコポリマーを含み、これには、ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ
（登録商標） Ｆ−６８）、ポロキサマー４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標
） Ｆ−１２７）、およびポロキサマー３３８、が挙げられる。スルホスクシネ
ートナトリウムのようなイオン性界面活性剤および脂肪酸セッケンもまた利用さ
れ得る。好ましい実施態様において、微細構造物は、オレイン酸またはそのアル
カリ性塩を含み得る。
【００６４】 上記の界面活性物質に加えて、カチオン性界面活性物質または脂質は、ＲＮＡ
またはＤＮＡの送達の場合において特に好ましい。適切なカチオン性脂質の例に
は以下が挙げられる：ＤＯＴＭＡ、Ｎ−[１−（２，３−ジオレイルオキシ）プ
ロピル]−Ｎ，Ｎ，Ｎ，−トリメチルアンモニウムクロリド；ＤＯＴＡＰ、１，
２−ジオレイルオキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン；ならびにＤＯ
ＴＢ、１，２−ジオレイル−３−（４’−トリメチルアンモニオ）ブタノイル−
ｓｎ−グリセロール。ポリリジンのようなポリカチオン性アミノ酸およびポリア
ルギニンもまた意図される。
【００６５】 当業者はさらに、上記に列挙されないものを含む広範な種々の界面活性物質が
、必要に応じて本発明と組み合わせて使用され得ることを理解する。さらに、所
定の適用のために最適な界面活性物質またはその組み合わせは、過度な実験を必
要としない経験的研究によって容易に決定され得る。懸濁物媒体における任意の
取り込まれた界面活性物質の好ましい不溶性は、関連する表面活性を劇的に減少
することがさらに理解される。このように、これらの物質が、水性生物活性表面
（例えば、肺における水性低相）を収縮する前に界面活性物質様特徴を有するか
否かは疑わしい。最後に、以下により詳細に議論されるように、多孔性粒子を含
む界面活性物質はまた、構造的マトリクスを形成するように処理する間に使用さ
れる前駆体水中油エマルジョン（すなわち、スプレー乾燥供給ストック）の形成
において有用であり得る。
【００６６】 重量対重量に基づいて、多孔性微細構造物の構造的マトリクスは、比較的高い
レベルの界面活性物質を含み得る。この点において、多孔性微細構造物は、好ま
しくは、約１％ｗ/ｗを越える、約５％ｗ/ｗを越える、約１０％ｗ/ｗを越える
、約１５％ｗ/ｗを越える、約１８％ｗ/ｗを越える、または約２０％ｗ/ｗを越
える界面活性物質すら含む。より好ましくは、多孔性微細構造物は、約２５％ｗ
/ｗを越える、約３０％ｗ/ｗを越える、約３５％ｗ/ｗを越える、約４０％ｗ/ｗ
を越える、約４５％ｗ/ｗを越える、または約５０％ｗ/ｗを越える界面活性物質
を含む。なお他の例示的な実施態様は、多孔性微細構造物を含み、ここで界面活
性物質は、約５５％ｗ/ｗを越える、約６０％ｗ/ｗを越える、約６５％ｗ/ｗを
越える、約７０％ｗ/ｗを越える、約７５％ｗ/ｗを越える、約８０％ｗ/ｗを越
える、約８５％ｗ/ｗを越える、約９０％ｗ/ｗを越える、または約９５％ｗ/ｗ
をすら越えて存在する。選択された実施態様において、多孔性微細構造物は、リ
ン脂質のような界面活性物質の本質的に１００％ｗ／ｗを含む。当業者は、この
ような場合において、構造的マトリクスの平衡（適用可能である場合）は、好ま
しくは、生物活性剤または非界面活性賦形剤または添加物を含むようであること
を理解する。
【００６７】 そのような界面活性物質のレベルが、好ましくは、多孔性微細構造物において
使用されるが、相対的非多孔性、または実質的に固体の粒子を含む安定化系を提
供するために使用され得る。すなわち、好ましい実施態様が、高レベルの界面活
性物質と会合した多孔性微細構造物またはミクロスフェアを含むが、受容可能な
分散物が、同じ界面活性物質濃度（すなわち、約１０％または２０％ ｗ／ｗよ
り高い）の相対的に低い多孔性の粒子を用いて形成され得る。この点において、
そのような実施態様は、本発明の範囲内にあることが特に意図される。
【００６８】 本発明の他の好ましい実施態様において、多孔性微細構造物を規定する、構造
的マトリクスは、必要に応じて、合成もしくは天然のポリマーまたはそれらの組
み合わせを含む。この点において、有用なポリマーは、ポリラクチド、ポリラク
チド−グリコリド、シクロデキストリン、ポリアクリレート、メチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアンヒドリド、ポ
リラクタム、ポリビニルピロリドン、ポリサッカリド（デキストラン、デンプン
、キチン、キトサンなど）、ヒアルロン酸、タンパク質（アルブミン、コラーゲ
ン、ゼラチンなど）を含む。当業者は、適切なポリマーを選択することによって
、呼吸性分散物の送達プロファイルが、生物活性剤の有効性を最適化するために
合わせられ得ることを理解する。
【００６９】 上記のポリマー物質および界面活性物質に加えて、エーロゾル処方物に他の賦
形剤を添加して、ミクロスフェアの剛性、薬物送達および沈着、使用期限、およ
び患者の受容を改善することが望ましくあり得る。そのような任意の賦形剤には
、以下が挙げら得るがそれらに限定されない：発色剤、味覚マスキング剤、緩衝
剤、吸湿剤、抗酸化剤、および化学的安定剤。さらに、種々の賦形剤は、粒子マ
トリクスに取り込まれるか、またはそれに添加され、多孔性微細構造物（すなわ
ち、ミクロスフェア）に構造および形状を提供し得る。そのような賦形剤は、単
糖類、二糖類、および多糖類を含む炭水化物を含み得るがこれらに限定されない
。例えば、デキストロース（無水および一水和物）、ガラクトース、マンニトー
ル、Ｄ−マンノース、ソルビトール、ソルボースなどのような単糖類；ラクトー
ス、マルトース、スクロース、トレハロースなどのような二糖類；ラフィノース
などのような三糖類；ならびにデンプン（ヒドロキシエチルデンプン）、シクロ
デキストリン、およびマルトデキストリンのような他の炭水化物。アミノ酸はま
た、好ましいグリシンを有する適切な賦形剤である。炭水化物およびアミノ酸の
混合物は、さらに、本発明の範囲内であると考えられる。無機塩（例えば、塩化
ナトリウム、塩化カルシウム）、有機塩（例えば、クエン酸ナトリウム、アスコ
ルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、塩酸ト
ロメタミン）の両方、および緩衝液を含むこともまた意図される。
【００７０】 なお他の好ましい実施態様は、接触時点での滞留時間を延長するか、または粘
膜（ｍｕｃｏｓａｅ）を介する透過を増強する荷電した種を含み得るか、または
それでコートされ得る多孔性微細構造物を含む。例えば、アニオン性荷電は、粘
膜接着し易いことが公知であるが、カチオン性荷電は、遺伝物質のような負に荷
電した生物活性剤と、形成された微粒子を会合させるために使用され得る。荷電
は、ポリアクリル酸、ポリリジン、ポリ乳酸、およびキトサンのようなポリアニ
オン性またはポリカチオン性物質の会合または取り込みを介して与えられ得る。
【００７１】 上記の成分に加えてか、またはそれの代わりに、多孔性微細構造は、好ましく
は少なくとも１つの生物活性剤を含む。本明細書中で使用される「生物活性剤」
とは、性質において治療剤または診断剤である適用と組み合わせて、例えば患者
における疾患の存在もしくは非存在を診断するための方法において、および／ま
たは患者における疾患を処置するための方法において使用される物質をいう。本
発明に従う使用のための特に好ましい生物活性剤は、喘息のような呼吸性障害の
吸入治療による処置における使用のための抗アレルギー剤、ペプチド、およびタ
ンパク質、気管支拡張剤、および抗炎症ステロイドを含む。
【００７２】 本発明の分散された粒子または多孔性微細構造物が、１つ以上の生物活性剤を
排他的に含み得る（すなわち、１００％ｗ/ｗ）ことが理解される。しかし、選
択された実施態様において、粒子または多孔性微細構造物は、その活性に依存し
て、かなり少ない生物活性剤を取り込み得る。従って、高度に活性な物質につい
て、粒子は、重量で０．００１％ほど少なく取り込まれ得るが、約０．１％ｗ／
ｗを越える濃度が好ましい。本発明の他の実施態様は、約５％ｗ/ｗを越える、
約１０％ｗ/ｗを越える、約１５％ｗ/ｗを越える、約２０％ｗ/ｗを越える、約
２５％ｗ/ｗを越える、約３０％ｗ/ｗを越える、または約４０％ｗ/ｗを越える
生物活性物質すら含み得る。なおより好ましくは、粒子または多孔性微細構造物
は、約５０％ｗ/ｗを越える、約６０％ｗ/ｗを越える、約７０％ｗ/ｗを越える
、約７５％ｗ/ｗを越える、約８０％ｗ/ｗを越える、または約９０％ｗ/ｗを越
える生物活性物質ですら含み得る。特に好ましい実施態様において、最終的な安
定化呼吸性分散物は、望ましくは、微粒子マトリクスまたは微粒子の重量と比較
して、約４０％〜６０％ｗ／ｗ、より好ましくは５０％〜７０％ｗ／ｗ、さらに
より好ましくは６０％〜９０％ｗ／ｗの生物活性剤を含む。本発明の安定化分散
物に取り込まれる生物活性剤の正確な量は、選択された薬剤、効果的な薬物の分
散に必要な懸濁物媒体の容量、必要な用量、および取り込みのために実際に使用
される薬物の形態に依存する。当業者は、そのような決定が、本発明の教示と組
み合わせて、周知の薬理学的技術を使用することによってなされ得ることを理解
する。
【００７３】 従って、本明細書中の教示と組み合わせて肺投与に適切な生物活性剤は、選択
された媒体中で相対的に不溶性であり、かつ生理学的に有効な量での肺の取り込
みに供する形態で提示され得る任意の薬物を含む。適合性生物活性剤は、親水性
呼吸性剤および親油性呼吸性剤、気管支拡張薬、肺性肺界面活性物質、抗生物質
、抗ウイルス剤、抗炎症剤、ステロイド、抗ヒスタミン剤、ヒスタミンアンタゴ
ニスト、ロイコトリエンインヒビターまたはアンタゴニスト、抗コリン作用剤、
抗腫瘍剤、麻酔剤、酵素、肺界面活性物質、心臓血管剤、ＤＮＡおよびＲＮＡを
含む遺伝物質、ウイルス性ベクター、免疫活性剤、画像化剤、ワクチン、免疫抑
制剤、ペプチド、タンパク質、およびそれらの組み合わせを含み得る。局所投与
のための特に好ましい生物活性剤は、マスト細胞インヒビター（抗アレルギ−剤
）、気管支拡張剤、および喘息のような呼吸性障害の吸入治療による処置におけ
る使用のための抗炎症性ステロイド（すなわち、クロモグリク酸（例えば、ナト
リウム塩）、およびアルブテロール（例えば、硫酸塩））を含む。全身送達のた
めに（例えば、糖尿病または多発性硬化症のような自己免疫疾患の処置のため）
に、ペプチドおよびタンパク質が特に好ましい。
【００７４】 例示的な医薬または生物活性剤は、例えば、以下から選択され得る：鎮痛薬（
例えば、コデイン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェンタニール、また
はモルフィネ）；狭心症製剤（例えば、ジルチアゼム）；マスト細胞インヒビタ
ー（例えば、クロモリンナトリウム）；抗感染剤（例えば、セファロスポリン、
マクロライド、キノリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、
テトラサイクリン、およびペンタミジン）；抗ヒスタミン剤（例えば、メタピリ
レン）；抗炎症剤（例えば、フルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプ
ロピオネート、フルニソリド、ブデソニド、トリペダン（ｔｒｉｐｅｄａｎｅ）
、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｉｌｏｎｅ）、
デキサメタゾン、ベタメタゾン、またはトリアンシノロンアセトニド）；鎮咳剤
（例えば、ノスカピン）；気管支拡張剤（例えば、エフェドリン、アドレナリン
、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、
サルブタモール、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン）；利尿剤（
例えば、アミロリド）；抗コリン作用性剤（例えば、イプラトロピウム（ｉｐａ
ｔｒｏｐｉｕｍ）、アトロピン、またはオキシトロピウム）；肺界面活性物質（
例えば、Ｓｕｒｆａｘｉｎ、Ｅｘｏｓｕｒｆ、Ｓｕｒｖａｎｔａ）；キサンチン
(例えば、アミノフィリン、テオフィリン、カフェイン）；治療用タンパク質お
よびペプチド（例えば、ＤＮＡｓｅ、インスリン、グルカゴン、Ｔ細胞レセプタ
ーアゴニストまたはアンタゴニスト、ＬＨＲＨ、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌ
ｉｎ）、ゴセレリン、ロイプロリド、インターフェロン、ｒｈｕ ＩＬ−１レセ
プター、マクロファージ活性化因子（例えば、リンホカインおよびムラミルジペ
プチド）、オピオイドペプチド、ならびに神経ペプチド（例えば、エンケファリ
ン（ｅｎｋａｐｈａｌｉｎ））、エンドルフィン、レニンインヒビター、コレシ
ストキン、成長ホルモン、ロイコトリエンインヒビター、α−アンチトリプシン
など。さらに、ＲＮＡ配列またはＤＮＡ配列を含む生物活性剤、特に遺伝子治療
、遺伝子ワクチン接種、遺伝子寛容化、またはアンチセンス適用のために有用な
ＲＮＡ配列またはＤＮＡ配列を含む生物活性剤は、本明細書中に記載されるよう
な開示される分散物に取り込まれ得る。代表的なＤＮＡプラスミドは、ｐＣＭＶ
β（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐ、Ｆｒａｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡから入手可能）、
およびｐＣＭＶ−β−ｇａｌ（酵素β−ガラクトシダーゼをコードする、Ｅ．ｃ
ｏｌｉ Ｌａｃ−Ｚ遺伝子に連結させたＣＭＶプロモーター）を含むがこれらに
限定されない。
【００７５】 粒子分散物に関して、選択された生物活性剤は、所望の効力を提供し、選択さ
れた生成技術と適合性である任意の形態の粒子または多孔性微細構造物と会合さ
せられ得るか、またはそれの中に取り込まれ得る。同様に、取り込まれた生物活
性剤は、逆相エマルジョンの不連続相と会合し得る。本明細書中で使用される用
語「会合する」または「会合している」は、構造的マトリクス、多孔性微細構造
物、相対的に非多孔性の粒子、または不連続相が、生物活性剤を含み得るか、取
り込み得るか、吸収し得るか、吸着し得るかそれでコートされ得るか、またはそ
れによって形成され得ることを意味する。適切な場合、医薬は、塩（例えば、ア
ルカリ金属、またはアミン塩、または酸添加塩）の形態で、またはエステルとし
て、または溶媒和物（水和物）として使用され得る。この点において、生物活性
剤の形態は、医薬の活性および／または安定性を最適化し、そして／あるいは懸
濁物媒体における医薬の可溶性を最小化するように選択され得る。
【００７６】 本発明に従う処方物は、所望の場合、２つ以上の活性成分の組み合わせを含む
ことがさらに理解される。薬剤は、単一種の多孔性微細構造物で組み合わせて、
または懸濁物媒体もしくは連続相中で組み合わせられる別々の種において個々に
提供され得る。例えば、２つ以上の生物活性剤は、単一供給ストック調製物で取
り込まれ、そしてスプレー乾燥され、複数の医薬を含む単一の微細構造物種を提
供し得る。逆に、個々の医薬は、ストックを別にし、そして別々にスプレー乾燥
され、異なる組成物を複数の微細構造物種に提供するように添加され得る。これ
らの個々の種は、任意の所望の割合で媒体に添加され、そして下記のように送達
系に置かれ得る。さらに、上記に簡単に記載されるように、多孔性微細構造物（
関連する医薬を有するか、または有さない）は、１つ以上の従来の微粉化された
生物活性剤と組み合わされて、所望の分散物安定性を提供し得る。
【００７７】 上記に基づいて、広範な種々の生物活性剤が、開示される安定化分散物におい
て取り込まれ得ることが当業者によって理解される。従って、上記の好ましい生
物活性剤の列挙は、例示のみであり、限定することは意図されない。適切な量の
生物活性剤および投与のタイミングは、既存の情報に従って、過度な実験なしに
処方物について決定され得ることが当業者によってまた、理解される。
【００７８】 上記の経過から理解されるように、種々の成分が、本発明の多孔性微細構造物
と会合させられるか、またはそれに取り込まれ得る。同様に、いくつかの技術が
使用され、所望の形態学（例えば、多孔性または中空／多孔性立体配置）および
密度を有する粒子を提供し得る。他の方法の中で、本発明と適合性の多孔性微細
構造物は、凍結乾燥、スプレー乾燥、複数エマルジョン、微粉化、または結晶化
を含む技術によって形成され得る。これらの技術の多くの基礎の概念が先行技術
において周知であり、そして本明細書中の教示を考慮して、所望の多孔性微細構
造物を提供するようにそれらを適合させるために過度な実験を必要としないこと
がさらに理解される。
【００７９】 いくつかの手順は、一般に本発明と適合性であるが、特に好ましい実施態様は
、代表的にはスプレー乾燥によって形成される多孔性微細構造物を含む。周知の
ように、スプレー乾燥は、液体供給物を乾燥した粒子形態に変える１工程プロセ
スである。薬学的適用に関して、スプレー乾燥は、吸入を含む種々の投与経路に
粉末化物質を提供するために使用されていることが理解される。例えば、Ｍ．Ｓ
ａｃｃｈｅｔｔｉおよびＭ．Ｍ．Ｖａｎ Ｏｏｒｔ、Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ａ
ｅｒｏｓｏｌｓ：Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉ
ｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ａ．Ｊ．Ｈｉｃｋｅｙ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋ
ｋａｒ編、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９６（これは、本明細書中で参考として援用
される）を参照のこと。
【００８０】 一般に、スプレー乾燥は、高度に分散された液体、および十分な容量の熱空気
を集めることからなり、液体小滴の蒸発および乾燥を生じる。スプレー乾燥され
る調製物または供給物（または、供給ストック）は、選択されるスプレー乾燥装
置を使用して噴霧され得る任意の溶液、粗製懸濁物、スラリー、コロイド分散物
、またはペーストであり得る。代表的には、供給物は、溶媒を蒸発させ、そして
乾燥させた産物をコレクターに運搬する暖かい濾過された空気流にスプレーされ
る。次いで、使用された空気は、溶媒とともに排気される。当業者は、装置のい
くつかの異なる型が、所望の産物を提供するために使用され得ることを理解する
。例えば、Ｂｕｃｈｉ Ｌｔｄ．またはＮｉｒｏ Ｃｏｒｐ．によって製造され
た商業的なスプレー乾燥器は、所望のサイズの粒子を有効に生じる。これらのス
プレー乾燥器、特にそれらの噴霧器は、特殊な適用（例えば、二重ノズル技術を
使用する２つの溶液の同時スプレー）のために改変またはカスタマイズされ得る
ことがさらに理解される。より詳細には、油中水エマルジョンが、１つのノズル
から噴霧され得、そしてマンニトールのような抗接着剤を含む溶液は、第２のノ
ズルから同時噴霧され得る。他の場合において、高速液体クロマトグラフィー（
ＨＰＬＣ）ポンプを使用するオーダーメード設計されたノズルを介して供給溶液
を押し出すことが望ましくあり得る。正確な形態学および／または組成物を含む
微細構造物が生成されるという条件で、装置の選択は重要ではなく、そして本明
細書中の教示を考慮して、当業者に明らかである。
【００８１】 代表的なスプレー乾燥粉末化粒子は、形状がほぼ球状であり、サイズがほぼ一
定であり、そして頻繁に中空であるが、取り込まれた医薬およびスプレー乾燥条
件に依存して、形状においてある程度の不規則性が存在し得る。多くの場合にお
いて、スプレー乾燥されたミクロスフェアまたは粒子の分散物安定性は、膨張剤
（または発泡剤）がそれらの生成において使用される場合により有効であるよう
である。特に好ましい実施態様は、分散物または連続相（他の相は、性質が水性
である）として膨張剤を有するエマルジョンを含み得る。膨張剤は、好ましくは
、例えば約５，０００〜１５，０００ｐｓｉの圧力下で市販のミクロフルイダイ
ザーを使用して、界面活性剤溶液を用いて分散される。このプロセスは、好まし
くは取り込まれた界面活性剤によって安定化され、代表的には水性連続相中に分
散された水不混和性発泡剤のサブミクロンの小滴を含むエマルジョンを形成する
。この技術および他の技術を使用するそのような分散物の形成は、当業者に一般
的であり、そして周知である。発泡剤は、好ましくはフッ化化合物（例えば、過
フルオロヘキサン、過フルオロオクチルブロミド、過フルオロデカリン、過フル
オロブチルエタン）であり、これは、一般に中空多孔性の空気力学的に軽いミク
ロスフェアを残したまま、スプレー乾燥プロセス間に蒸発する。以下でより詳細
に議論されるように、他の適切な発泡剤は、クロロホルム、フロン、および炭化
水素を含む。窒素ガスおよび二酸化炭素はまた、適切な発泡剤であることが意図
される。
【００８２】 多孔性微細構造物は、好ましくは上記の発泡剤を使用して形成されるが、いく
つかの場合において、さらなる発泡剤は必要とされず、そして医薬および界面活
性剤の水性分散物が直接的にスプレー乾燥されることが理解される。そのような
場合において、処方物は、中空な、比較的多孔性の粒子の形成を一般に生じるプ
ロセス条件（例えば、上昇した温度）を受け入れ得る。さらに、医薬は、そのよ
うな技術における使用について特に適切にする特別な物理化学的特性（例えば、
高い結晶化度、上昇した融点、表面活性など）を有し得る。
【００８３】 発泡剤が使用される場合、多孔性微細構造物の多孔性の程度は、発泡剤の性質
、供給ストックにおける濃度（すなわち、エマルジョンとして）、およびスプレ
ー乾燥条件に少なくとも一部には依存するようである。多孔性の制御に関して、
驚くべきことに、これまで発泡剤として理解されていない化合物の使用が、特に
望ましい特徴を有する多孔性微細構造物を提供し得ることが見出されている。よ
り詳細には、本発明のこの新規かつ予測不能な局面において、比較的高い沸点（
すなわち、約６０℃を越える）を有するフッ化化合物の使用が、吸入治療に特に
適切である微粒子を生成するために使用され得ることが見出されている。この点
において、約７０℃を越える、約８０℃を越える、約９０℃を越える、または約
９５℃を越える沸点さえ有するフッ化発泡剤を使用することが可能である。特に
好ましい発泡剤は、水の沸点を越える（すなわち、１００℃を越える）沸点を有
する（例えば、ペルフルブロン、ペルフルオロデカリン）。さらに、比較的低い
水溶解性（＜１０-6Ｍ）を有する発泡剤が好ましい。なぜなら、それらは０．３
μｍ未満の平均重量粒子直径を有する安定なエマルジョン分散物の生成を可能に
するからである。上記のように、これらの発泡剤は、好ましくは、スプレー乾燥
前に乳化供給ストックにおいて取り込まれる。本発明の目的のために、この供給
ストックはまた、好ましくは１つ以上の生物活性剤、１つ以上の界面活性剤、ま
たは１つ以上の賦形剤を含む。当然のことながら、上記の成分の組み合わせはま
た、本発明の範囲内である。
【００８４】 いずれの方法でも本発明を限定しないが、水性供給成分がスプレー乾燥の間に
蒸発するので、それは粒子の表面で薄い外皮を残すことが仮定される。スプレー
乾燥の最初の瞬間に形成される、得られる粒子壁または外皮は、何百ものエマル
ジョン小滴（約２００〜３００ｎｍ）として任意の高い沸点の発泡剤をトラップ
するようである。乾燥プロセスが続くので、粒子の内部の圧力が増加し、それに
よって取り込まれる発泡剤の少なくとも一部を蒸発させ、そしてそれを比較的薄
い殻を通させる。この通気またはガス放出は、殻内の孔または他の欠損の形成を
明らかに導く。同時に、残りの粒子成分（いくつかの発泡剤を含む可能性がある
）は、粒子が凝固するにつれて内部から表面に移動する。この移動は、明らかに
、増加した内部粘性によって引き起こされる質量移動に対する増加した抵抗の結
果として、乾燥プロセス間に明らかに遅くなる。一旦移動が止まると、粒子は、
乳化剤が存在する小胞、空胞、または間隙を残して凝固する。孔の数、それらの
サイズ、および得られる壁の厚さは、選択された発泡剤の性質（すなわち、沸点
）、エマルジョンにおけるその濃度、総固体濃度、およびスプレー乾燥条件に大
部分は依存する。
【００８５】 驚くべきことに、これらの比較的高い沸点の発泡剤の実質的な量が、得られる
スプレー乾燥産物において保持され得ることが見出されている。すなわち、スプ
レー乾燥多孔性微細構造物は、発泡剤の５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、２０％ｗ／
ｗ、３０％ｗ／ｗ、または４０％ｗ／ｗほどの多くをさえも含み得る。そのよう
な場合において、より高い産生収率が、残りの発泡剤によって引き起こされる増
加した粒子密度の結果として得られた。この保持されたフッ化発泡剤が、多孔性
微細構造物の表面特徴を改変し得、そして呼吸性分散物の安定性をさらに増大し
得ることが当業者によって理解される。逆に、残りの発泡剤は、一般に、減圧オ
ーブンにおける生成後蒸発工程で比較的容易に除去され得る。必要に応じて、孔
は、減圧下で形成されたミクロスフェアから除去され得る生物活性剤および賦形
剤をスプレー乾燥することによって形成され得る。
【００８６】 いずれにしても、供給ストックの発泡剤の代表的な濃度は、５％〜１００％ｗ
/ｖの間であり、より好ましくは約２０％〜９０％ｗ／ｖの間である。他の実施
態様において、発泡剤濃度は、好ましくは、約１０％ｗ／ｖを越え、約２０％ｗ
／ｖを越え、約３０％ｗ／ｖを越え、約４０％ｗ／ｖを越え、約５０％ｗ／ｖを
越え、または約６０％ｗ／ｖを越えさえする。なお他の供給ストックエマルジョ
ンは、選択された高い沸点の化合物の７０％ｗ／ｖ、８０％ｗ／ｖ、９０％ｗ／
ｖ、または９５％ｗ／ｖをさえも含み得る。
【００８７】 好ましい実施態様において、供給において使用される発泡剤の濃度を同定する
別の方法は、前駆体エマルジョンにおける安定化界面活性剤（すなわち、リン脂
質）の濃度に対する発泡剤の濃度の比として提供することである。ペルフルオロ
オクチルブロミドおよびホスファチジルコリンのようなフルオロカーボン発泡剤
について、この比は、ペルフルオロカーボン／ホスファチジルコリン比（または
ＰＦＣ／ＰＣ比）と呼ばれ得る。ホスファチジルコリンが好ましい界面活性剤で
あるが、当業者は、他の界面活性剤は、受容可能なエマルジョンを提供し得、か
つ従って置き換えられことを理解する。いかなる場合でも、ＰＦＣ／ＰＣ比は、
代表的には約１〜約６０の範囲に及び、そしてより好ましくは約１０〜約５０の
範囲に及ぶ。好ましい実施態様のために、比は、一般に約５を越え、約１０を越
え、約２０を越え、約２５を越え、約３０を越え、約４０を越え、または約５０
を越えすらする。この点において、より高いＰＦＣ／ＰＣ比は、代表的には、よ
り大きな多孔性を示す粒子を導くことが理解される。従って、供給ストックエマ
ルジョンにおけるＰＦＣ／ＰＣ比を変更することは、得られる微細構造の形態学
を有利に制御し得る。この点において、より高いＰＦＣ／ＰＣ比の使用は、より
中空かつ多孔性性質の構造を提供する傾向にある。より詳細には、約４．８を越
えるＰＦＣ／ＰＣ比を使用する方法は、本明細書中において開示される分散物と
特に適合性である構造を提供する傾向があった。
【００８８】 比較的高い沸点の発泡剤は、本発明の１つの好ましい局面を含むが、より従来
の発泡剤または膨張剤はまた、適合性多孔性微細構造物を提供するために使用さ
れ得ることが理解される。一般に、膨張剤は、スプレー乾燥または生成後プロセ
ス間のある点で気体になる任意の物質であり得る。適切な薬剤は以下を含む： １．室温で溶液を飽和するために使用される水溶液（例えば、塩化メチレン、ア
セトン、および二硫化炭素）との限定された混和性を有する溶解された低沸点（
１００℃未満）の溶媒。 ２．室温および上昇圧（例えば、３バール）で溶液を飽和するために使用される
気体（例えば、ＣＯ2またはＮ2）。次いで、小滴は、１気圧および１００℃にて
気体で過飽和される。 ３．例えば以下のような不混和性低沸点（１００℃未満）液体のエマルジョン：
Ｆｒｅｏｎ１１３、ペルフルオロペンタン、ペルフルオロヘキサン、ペルフルオ
ロブタン、ペンタン、ブタン、ＦＣ−１１、ＦＣ−１１Ｂ１、ＦＣ−１１Ｂ２、
ＦＣ−１２Ｂ２、ＦＣ−２１、ＦＣ−２１Ｂ１、ＦＣ−２１Ｂ２、ＦＣ−３１Ｂ
１、ＦＣ−１１３Ａ、ＦＣ−１２２、ＦＣ−１２３、ＦＣ−１３２、ＦＣ−１３
３、ＦＣ−１４１、ＦＣ−１４１Ｂ、ＦＣ−１４２、ＦＣ−１５１、ＦＣ−１５
２、ＦＣ−１１１２、ＦＣ−１１２１、およびＦＣ−１１３１。
【００８９】 これらのより低い沸点の膨張剤に関して、それらは、代表的には、界面活性剤
溶液の約１％〜８０％ｗ／ｖの量で供給ストックに添加される。約３０％ｗ／ｖ
の膨張剤は、本発明の安定化分散物を形成するために使用され得るスプレー乾燥
粉末を生じることが見出されている。
【００９０】 どの発泡剤が最終的に選択されるかに関係なく、適合性の多孔性微細構造物が
、Ｂｕｃｈｉミニスプレー乾燥器（モデルＢ−１９１、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
）を使用して、特に効率的に生成され得ることが見出された。当業者に理解され
るように、スプレー乾燥器の入口温度および出口温度は、重要ではないが、所望
の粒子サイズを提供し、そして医薬の所望の活性を有する産物を生じるようなレ
ベルである。この点に関して、入口温度および出口温度は、処方物成分の融解特
徴および供給ストックの組成に依存して調整される。このように、供給物の組成
および所望の微粒子特徴に依存して、入口温度は、６０℃〜１７０℃の間であり
得、出口温度は、約４０℃〜１２０℃であり得る。好ましくは、これらの温度は
、入口について９０℃〜１２０℃であり、そして出口について６０℃〜９０℃で
ある。スプレー乾燥装置において使用される流速は、一般に１分あたり約３ｍｌ
〜１分あたり約１５ｍｌである。噴霧器空気流速は、１時間あたり１，２００リ
ットル〜１時間あたり約３，９００リットルの間の値を変動し得る。市販のスプ
レー乾燥器が当業者に周知であり、そして任意の特定の分散物についての適切な
設定は、以下の実施例を十分に参照して標準的な経験的試験を介して容易に決定
され得る。当然のことながら、条件は、タンパク質またはペプチドのような、よ
り大きな分子において生物学的活性を保存するように調整され得る。
【００９１】 本発明の特に好ましい実施態様は、リン脂質のような界面活性剤および少なく
とも１つの生物活性剤を含む、スプレー乾燥調製物を含む。他の実施態様におい
て、スプレー乾燥調製物は、さらに、任意の選択された界面活性剤に加えて、例
えば炭水化物（すなわち、グルコース、ラクトース、またはデンプン）のような
親水性部分を含む賦形剤を含み得る。この点において、種々のデンプンおよび誘
導デンプンは、本発明における使用のために適切である。他の随意の成分は、従
来の粘性改変剤、緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）、または他の従来の生体適合
性緩衝液またはｐＨ調整剤（例えば、酸または塩基）、および浸透圧剤（等張性
、高浸透圧性、または低浸透圧性を提供する）を含み得る。適切な塩の例は、リ
ン酸ナトリウム（一塩基酸および二塩基酸の両方）、塩化ナトリウム、リン酸カ
ルシウム、塩化カルシウム、他の生理学的に受容可能な塩を含む。
【００９２】 どの成分が選択されても、微粒子生成における第１の工程は、代表的には供給
ストック調製を含む。好ましくは、選択された薬物は、濃縮溶液を生成するため
に水中に溶解される。薬物はまた、特に水不溶性剤の場合において、エマルジョ
ン中に直接的に分散され得る。薬物は、固体微粒子分散物の形態で取り込まれ得
ることもまた理解される。使用される薬物の濃度は、最終的な粉末において必要
とされる薬物の用量、ならびにＭＤＩ薬物懸濁物の効率（例えば、微細粒子用量
）に依存する。必要とされる場合、共界面活性剤（例えば、ポロキサマー１８８
またはスパン８０）は、この付属の溶液に添加され得る。さらに、糖およびデン
プンのような賦形剤もまた、添加され得る。
【００９３】 選択された実施態様において、水中油エマルジョンは、次いで別々の容器中で
形成される。使用される油は、好ましくはフルオロカーボン（例えば、ペルフル
オロオクチルブロミド、ペルフルオロデカリン）であり、これは、長鎖飽和リン
脂質のような界面活性剤を使用してエマルジョン形成される。例えば、１グラム
のリン脂質は、適切な高せん断機械式ミキサー（例えば、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒ
ａｘモデルＴ−２５ミキサー）を使用して、８０００ｒｐｍで２〜５分間、１５
０ｇの熱蒸留水（例えば、６０℃）中にホモジナイズされ得る。代表的には、５
〜２５ｇのフルオロカーボンは、混合の間に分散界面活性剤溶液に滴下される。
次いで、得られる水中ペルフルオロカーボンエマルジョンは、粒子サイズを小さ
くするために、高圧ホモジナイザーを使用して処理される。代表的には、エマル
ジョンは、１２，０００〜１８，０００ｐｓｉ（５つの別々の通過）で処理され
、そして５０〜８０℃で保持される。
【００９４】 次いで、薬物溶液およびペルフルオロカーボンエマルジョンは、組み合わされ
、そしてスプレー乾燥器の中に供給される。代表的には、２つの調製物は混和性
である。なぜなら、エマルジョンは好ましくは水性連続相を含むからである。生
物活性剤は、本議論の目的のために別々に溶解されるが、他の実施態様において
、生物活性剤はエマルジョン中に直接的に溶解（または分散）され得ることが理
解される。そのような場合において、生物活性エマルジョンは、別の薬物調製物
を合わせることなしに、単にスプレー乾燥される。
【００９５】 いかなる場合でも、作動条件（例えば、入口温度および出口温度、供給速度、
噴霧圧、乾燥空気の流速、ならびにノズル立体配置）は、得られる乾燥微細構造
物の必要とされる粒子サイズおよび生成収量を生成するために、製造業者のガイ
ドラインに従って調整され得る。例示的な設定は、以下のとおりである：空気入
口温度、６０℃〜１７０℃；空気出口温度、４０℃〜１２０℃；供給速度、１分
あたり３ｍｌ〜約１５ｍｌ；および吸引設定１００％、および噴霧空気流速、１
，２００〜２，８００Ｌ／時間。適切な装置および処理条件の選択は、本明細書
中の教示を考慮して、十分に当業者の範囲内であり、そして過度な実験なしに達
成され得る。いかなる場合でも、これら、および実質的に等価な方法の使用は、
肺へのエーロゾル沈着に適切な粒子直径を有する、中空、多孔性の、空気力学的
に軽いミクロスフェアの形成を提供する。
【００９６】 スプレー乾燥とともに、本発明の多孔性微細構造物は、凍結乾燥によって形成
され得る。当業者は、凍結乾燥は、組成物が凍結された後に水が組成物から昇華
する凍結乾燥プロセスであることを理解する。凍結乾燥プロセスと関連する特定
の利点は、水溶液において比較的不安定である生物学的製剤および薬剤が、上昇
した温度なしに乾燥され得（それによって、有害な熱効果を除去する）、次いで
安定性の問題がほとんどない乾燥状態で保存され得るということである。本発明
に関して、そのような技術は、生理学的活性を損なうことなしに、多孔性微細構
造物へのペプチド、タンパク質、遺伝物質、ならびに他の天然高分子および合成
高分子の取り込みと特に適合性である。凍結乾燥した微粒子を提供するための方
法は、当業者に公知であり、そして本明細書中の教示に従って分散物適合可能微
細構造物を提供するために、過度な実験を明らかに必要としない。従って、凍結
乾燥プロセスが、所望の多孔性およびサイズを有する微細構造物を提供するため
に使用され得る程度で、それらは、本明細書中の教示に従い、そして本発明の範
囲内にあることが明白に意図される。
【００９７】 上記の技術に加えて、本発明の多孔性微細構造物はまた、二重エマルジョン法
を使用して形成され得る。二重エマルジョン法において、最初に医薬は、超音波
またはホモジナイゼーションによって、有機溶媒（例えば、塩化メチレン）に溶
解されるポリマーに分散される。次いで、この第１のエマルジョンは、ポリビニ
ルアルコールのような乳化剤を含む連続水相中に複数のエマルジョン形成するこ
とによって安定化される。次いで、従来技術および装置を使用するエバポレーシ
ョンまたは抽出が、有機溶媒を除去する。得られるミクロスフェアは、本発明に
従って、適切な懸濁物媒体と合わせる前に、洗浄され、濾過され、そして凍結乾
燥される。
【００９８】 どのように微細構造または粒子が形成されるかに関係なく、所望の安定化分散
物を提供するのに使用される選択された懸濁物媒体は、好ましくは、肺投与と適
合性である。一般に、選択された懸濁物媒体は、生物活性剤を含む懸濁された多
孔性微細構造物に関して生体適合性（すなわち、比較的非毒性）および非反応性
であるべきである。好ましい実施態様は、フルオロケミカル、フルオロカーボン
（他のハロゲンで置換されたものを含む）、ペルフルオロカーボン、フルオロカ
ーボン／ヒドロカーボンジブロック、炭化水素、アルコール、エーテル、または
それらの組み合わせからなる群から選択される懸濁物媒体を含む。懸濁物媒体は
、特定の特徴を与えるように選択された種々の化合物の混合物を含み得ることが
理解される。多孔性微細構造物は、好ましくは懸濁物媒体に不溶性であり、それ
によって安定化医薬粒子を提供し、そして水溶液中で長い保存の間に生じ得るよ
うな、選択された生物活性剤を分解から有効に保護することもまた理解される。
好ましい実施態様において、選択された懸濁物媒体は、静菌性である。
【００９９】 上記のように、懸濁物媒体は、炭化水素、フルオロカーボン、または炭化水素
／フルオロカーボンジブロックを含む多くの異なる化合物のいずれか１つを含み
得る。一般に、意図される炭化水素、または高度にフッ化されたまたは過フッ化
された化合物は、直鎖、分枝または環式、飽和または不飽和化合物であり得る。
これらのフルオロケミカルおよび炭化水素の従来の構造的誘導体もまた、本発明
の範囲内にあることが意図される。これらの全体的または一部フッ化の化合物を
含む選択された実施態様は、１つ以上のヘテロ原子（臭素あるいは塩素を含む）
を含み得る。好ましくは、これらのフルオロケミカルは、１〜１６の炭素原子を
含み、そして直鎖、環式、または多環式のペルフルオロアルカン、ビス（ペルフ
ルオロアルキル）アルケン、ペルフルオロエーテル、ペルフルオロアミン、ペル
フルオロアルキルブロミド、およびペルフルオロアルキルクロリド（例えば、ジ
クロロオクタン）を含むがこれらに限定されない。懸濁物媒体における使用のた
めの特に好ましいフッ化化合物は、ペルフルオロオクチルブロミドＣ8Ｆ17Ｂｒ
（ＰＦＯＢまたはペルフルブロン）、ジクロロフルオロオクタンＣ8Ｆ15Ｃｌ2、
およびヒドロフルオロアルカン、ペルフルオロオクチルエタンＣ8Ｆ17Ｃ2Ｈ5（
ＰＦＯＥ）を含み得る。選択された実施態様において、懸濁物媒体は、ポジティ
ブ拡散係数を有する化合物（特に、フルオロケミカル）を含む。他の有用な調製
物は、懸濁物媒体として、ペルフルオロヘキサンまたはペルフルオロペンタンを
含み得る。
【０１００】 より一般には、本発明における使用について意図される例示的なフルオロケミ
カルは、ハロゲン化フルオロケミカル（すなわち、ＣnＦ2n+1Ｘ、ＸＣnＦ2nＸ、
ここでｎ＝２〜１０、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）、詳細には、１−ブロモ−Ｆ
−ブタンｎ−Ｃ4Ｆ9Ｂｒ、１−ブロモ−Ｆ−ヘキサン（ｎ−Ｃ5Ｆ13Ｂｒ）、１
−ブロモ−Ｆ−ヘプタン（ｎ−Ｃ7Ｆ15Ｂｒ）、１，４−ジブロモ−Ｆ−ブタン
、および１，６−ジブロモ−Ｆ−ヘキサンを一般に含む。他の有用なブロモ化フ
ルオロケミカルは、Ｌｏｎｇの米国特許第３，９７５，５１２号に開示され、そ
して本明細書中に参考として援用される。塩化物置換基を有する特定のフルオロ
ケミカル、例えば、ペルフルオロオクチルクロリド（ｎ−Ｃ8Ｆ17Ｃｌ）、１，
８−ジクロロ−Ｆ−オクタン（ｎ−ＣｌＣ8Ｆ16Ｃｌ）、１，６−ジクロロ−Ｆ
−ヘキサン（ｎ−ＣｌＣ6Ｆ12Ｃｌ）、および１，４−ジクロロ−Ｆ−ブタン（
ｎ−ＣｌＣ4Ｆ8Ｃｌ）もまた好ましい。
【０１０１】 他の結合基（例えば、エステル、チオエーテル、およびアミン）を含むフルオ
ロカーボン、フルオロカーボン−炭化水素化合物、およびハロゲン化フルオロケ
ミカルもまた、本発明における懸濁物媒体としての使用に適切である。例えば、
一般式ＣnＦ2n+1ＯＣmＦ2m+1、またはＣnＦ2n+1ＣＨ＝ＣＨＣmＦ2m+1（例えば、
Ｃ4Ｆ9ＣＨ＝ＣＨＣ4Ｆ9（Ｆ−４４Ｅ）、ｉ−Ｃ3Ｆ9ＣＨ＝ＣＨＣ6Ｆ13（Ｆ−
ｉ３６Ｅ）、およびＣ6Ｆ13ＣＨ＝ＣＨＣ6Ｆ13（Ｆ−６６Ｅ））（ここでｎおよ
びｍは、同じかまたは異なり、そしてｎおよびｍは、約２〜約１２である）を有
する化合物が、本明細書中の教示と適合性である。有用なフルオロケミカル−炭
化水素ジブロックおよびトリブロック化合物は、一般式ＣnＦ2n+1−ＣmＨ2m+1お
よびＣnＦ2n+1−ＣmＨ2m-1（ここで、ｎ＝２〜１２；ｍ＝２〜１６）、またはＣ p Ｈ2p+1−ＣnＦ2n−ＣmＨ2m+1（ここでｐ＝１〜１２、ｍ＝１〜１２、およびｎ
＝２〜１２）を有する化合物を含む。この型の好ましい化合物は、Ｃ8Ｆ17Ｃ2Ｈ 5 、Ｃ6Ｆ13Ｃ10Ｈ21、Ｃ8Ｆ17Ｃ8Ｈ17、Ｃ6Ｆ13ＣＨ＝ＣＨＣ6Ｈ13、およびＣ8
Ｆ17ＣＨ＝ＣＨＣ10Ｈ21を含む。置換エーテルまたはポリエーテル（すなわち、
ＸＣnＦ2nＯＣmＦ2mＸ、ＸＣＦＯＣnＦ2nＯＣＦ2Ｘ、ここでｎおよびｍ＝１〜４
、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）、およびフルオロケミカル−炭化水素エーテルジ
ブロックまたはトリブロック（すなわち、ＣnＦ2n+1−Ｏ−ＣmＨ2m+1、ここでｎ
＝２〜１０；ｍ＝２〜１６、またはＣpＨ2p+1−Ｏ−ＣnＦ2n−Ｏ−ＣmＨ2m+1、
ここでｐ＝２〜１２、ｍ＝１〜１２、およびｎ＝２〜１２）もまた、ＣnＦ2n+1
−Ｏ−ＣmＦ2mＯＣpＨ2p+1（ここでｎ、ｍ、およびｐは、１〜１２である）と同
様に使用され得る。さらに、適用に依存して、ペルフルオロアルキル化エーテル
またはポリエーテルは、本願分散物と適合性であり得る。
【０１０２】 多環式および環式フルオロケミカル、例えばＣ10Ｆ18（Ｆ−デカリンまたはペ
ルフルオロデカリン）、ペルフルオロペルヒドロフェナントレン、ペルフルオロ
テトラメチルシクロヘキサン（ＡＰ−１４４）、およびペルフルオロｎ−ブチル
デカリンもまた、本発明の範囲内である。さらなる有用なフルオロケミカルは、
ペルフッ化アミン、例えばＦ−トリプロピルアミン（「ＦＴＰＡ」）およびＦ−
トリブチルアミン（「ＦＴＢＡ」）、Ｆ−４−メチルオクタヒドロキノリジン（
「ＦＭＯＱ」）、Ｆ−Ｎ−メチル−デカヒドロイソキノリン（「ＦＭＩＱ」）、
Ｆ−Ｎ−メチルデカヒドロキノリン（「ＦＨＱ」）、Ｆ−Ｎ−シクロヘキシルピ
ロリジン（「ＦＣＨＰ」）、およびＦ−２−ブチルテトラヒドロフラン（「ＦＣ
７５」または「ＦＣ−７７」）を含む。なお、他の有用なフッ化化合物は、ペル
フルオロフェナントレン、ペルフルオロメチルデカリン、ペルフルオロジメチル
エチルシクロヘキサン、ペルフルオロジメチルデカリン、ペルフルオロジエチル
デカリン、ペルフルオロメチルアダマンタン、ペルフルオロジメチルアダマンタ
ンを含む。ペルフルオロオクチルヒドリドのような非フッ素置換基を有する他の
意図されるフルオロケミカル、および異なる数の炭素原子を有する類似の化合物
もまた有用である。当業者はさらに、他の様々に改変されたフルオロケミカルが
、本適用において使用されるような、本発明における使用に適切なフルオロケミ
カルの広い定義内に含まれることを理解する。このように、上記の化合物の各々
は、単独または他の化合物と組み合わせて、本発明の安定化分散物を形成するた
めに使用され得る。
【０１０３】 懸濁物媒体として有用であり得るさらに他の特定のフルオロカーボンまたはフ
ッ化化合物のクラスは、フルオロヘプタン、フルオロシクロヘプタン、フルオロ
メチルシクロヘプタン、フルオロヘキサン、フルオロシクロヘキサン、フルオロ
ペンタン、フルオロシクロペンタン、フルオロメチルシクロペンタン、フルオロ
ジメチルシクロペンタン、フルオロメチルシクロブタン、フルオロジメチルシク
ロブタン、フルオロトリメチルシクロブタン、フルオロブタン、フルオロシクロ
ブタン、フルオロプロパン、フルオロエーテル、フルオロポリエーテル、および
フルオロトリエチルアミンを含むがこれらに限定されない。このような化合物は
、一般に環境的に安全であり、そして生物学的に非反応性である。
【０１０４】 生体適合性流体化合物が、本発明と組み合わせて使用され得るが、選択された
懸濁物媒体は、好ましくは約５気圧未満、そしてより好ましくは約２気圧未満の
蒸気圧を有する。他に特定しない限り、本明細書中に引用されるすべての蒸気圧
は２５℃で測定される。他の実施態様において、好ましい懸濁物媒体化合物は、
約５トル〜約７６０トルのオーダーの蒸気圧を有し、より好ましい化合物は、約
８トル〜約６００トルのオーダーの蒸気圧を有するが、なおより好ましい化合物
は、約１０トル〜約３５０トルのオーダーの蒸気圧を有する。そのような懸濁物
媒体は、圧縮空気ネブライザ、超音波ネブライザとともに使用され得るか、機械
的噴霧器で使用され得、有効な通気治療を提供し得る。さらに、より揮発性の化
合物は、より低い蒸気圧の成分とともに混合され、安定性をさらに改善するか、
または分散された生物活性剤のバイオアベイラビリティーを増強するように選択
された特定の物理学的特徴を有する懸濁物媒体を提供し得る。
【０１０５】 本発明の他の実施態様は、周囲条件下（すなわち、１気圧）で選択された温度
で沸騰する懸濁物媒体を含む。例えば、好ましい実施態様は、０℃より高い、５
℃より高い、１０℃より高い、１５℃より高い、または２０℃より高い温度で沸
騰する懸濁物媒体化合物を含む。他の実施態様において、懸濁物媒体化合物は、
２５℃以上または３０℃以上で沸騰し得る。なお他の実施態様において、選択さ
れた懸濁物媒体化合物は、ヒトの体温（すなわち、３７℃）以上で、４５℃より
高い、５５℃より高い、６５℃より高い、７５℃より高い、８５℃より高い、ま
たは１００℃より高い温度で沸騰し得る。
【０１０６】 本発明の安定化懸濁物または分散物は、次いで容器またはリザーバに置かれ得
る選択された懸濁物媒体中への微細構造物の分散によって調製され得る。この点
において、本発明の安定化調製物は、最終的な所望の分散物濃度を生じるに十分
な量において成分を単に組み合わせることによって作製され得る。微細構造物は
、機械的エネルギーなしに容易に分散するが、分散を補助する（例えば、超音波
の補助を用いる）機械的エネルギーの適用が、安定なエマルジョンまたは逆相エ
マルジョンの形成について特に意図される。あるいは、成分は、単なる振盪また
は他の型の攪拌によって混合され得る。プロセスは、好ましくは無水条件下で実
施され、懸濁物の安定性に対する湿気の任意の有害な効果を除去する。一旦形成
されると、分散物は、フロキュレーションおよび沈殿に対する感受性を低減する
。
【０１０７】 他の成分が、本発明の薬学的組成物に含まれ得ることもまた理解される。例え
ば、浸透圧剤、安定化剤、キレート剤、緩衝液、粘性改変剤、塩、および糖は、
最大の寿命および投与の容易さのために安定化分散物を微妙に調整するために添
加され得る。そのような成分は、懸濁物媒体、エマルジョンのエーテル相に直接
的に添加され得るか、または分散粒子または多孔性微細構造物と会合させられ得
るか、またはそれに取り込まれ得る。滅菌性、等張性、および生体適合性のよう
な考慮要件は、開示された組成物への従来の添加剤の使用を提供し得る。そのよ
うな薬剤の使用は、当業者に理解され、そして薬剤の特定の量、比率、および型
が、過度な実験なしに実験的に決定され得る。
【０１０８】 本発明の安定化懸濁物または分散物は、次いで容器またはリザーバに置かれ得
る選択された懸濁物媒体中への微細構造物の分散によって調製され得る。この点
において、本発明の安定化調製物は、最終的な所望の分散物濃度を生じるに十分
な量において成分を単に組み合わせることによって作製され得る。すなわち、調
製物の成分は合わされて、呼吸性ブレンドを提供し得る。微細構造物は、機械的
エネルギーなしに容易に分散するが、成分を混合するかまたは分散を補助するた
めの、呼吸性ブレンドに対する機械的エネルギー（例えば、超音波）の適用が、
意図される。あるいは、成分は、単なる振盪または他の型の攪拌によって混合さ
れ得る。プロセスは、好ましくは無水条件下で実施され、懸濁物の安定性に対す
る湿気の任意の有害な効果を除去する。一旦形成されると、分散物は、フロキュ
レーションおよび沈殿に対する感受性を低減する。
【０１０９】 従来の薬学的装置および方法論が、開示された分散物の生成の間に使用され得
ることが理解される。例えば、市販のスプレー乾燥装置および混合装置が使用さ
れて、多孔性微細構造および所望の懸濁物が形成され得る。従って、当業者は、
本開示を所有する場合の商業規模における本発明の薬学的分散物の製造において
、ほとんどトラブルを有さないことが提示される。
【０１１０】 本発明の安定化調製物は、医師または他の健康管理の専門家に、滅菌で、予め
包装されて、またはキットの形態で有利に供給され得ることがさらに理解される
。より詳細には、処方物は、投与準備のできた安定な多孔性分散物として、また
は成分を混合する準備のされた別々の物として供給され得る。使用準備形態で提
供される場合、分散物は、単回使用の容器またはリザーバ中（例えば、２〜３ミ
リリットルの分散物を含有するガラスバイアル中）、ならびに複数回使用の容器
またはリザーバ中に包装され得る。個々の成分として（例えば、粉末化ミクロス
フェアとして、そしてニートな懸濁物媒体として）提供される場合、次いで安定
化調製物は、指示されるように容器の内容物を単に組み合わせることによって、
使用前のいずれかの時点で形成され得る。例えば、小容量の濃縮分散物は、液体
通気におけるその使用の前に、大用量のニート（ｎｅａｔ）フルオロカーボン中
希釈され得る。さらに、開示された調製物の優れた安定性に起因して、そのよう
なキットは、多くの混合の準備をされた物、または使用者が特定の徴候について
の治療用レジメを容易に選択し得るかまたは改変し得るように、単回使用形態で
あらかじめパッケージされた分散物を含み得る。この点において、容器の各々に
、分散物の直接取出のための中隔と、または適切なチューブ、カニューレ、ルア
ーフィッティングなどと、人工呼吸器または気管内装置と関連して取り付けられ
得る。そのようなキットは、調製物の投与のために、必要に応じて気管支鏡また
は気管内装置（もしくはその構成要素）を含み得ることもまた理解される。
【０１１１】 生物活性剤の投与は、軽度、中程度、もしくは重度、急性もしくは慢性の症状
の処置のため、または予防処置について示され得る。さらに、生物活性剤は、局
所的または全身性の状態または障害を処置するために投与され得る。この点にお
いて、１つの特に好ましい実施態様は、生物活性剤の全身性投与（例えば、肺気
道を介する患者の体循環への送達）を含む。投与される正確な用量は、患者の年
齢および状態、使用される特定の医薬、および投与頻度に依存し、そして最終的
には担当の医師の判断下にあることが理解される。生物活性剤の組み合わせを含
む分散物が投与される場合、各剤の用量は、一般に、単独で使用される場合の各
剤について使用される用量である。
【０１１２】 生物活性化合物の直接投与は、とりわけ肺の疾患部分の乏しい血液循環が静脈
内薬物送達の有効性を減少させる肺障害の処置に特に効果的である。従って、肺
に投与された安定化分散物は、以下のような障害の処置および／または診断にお
ける有用性を立証し得る：呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、肺挫傷、潜水
夫肺（ｄｉｖｅｒｓ ｌｕｎｇ）、外傷後呼吸窮迫症、手術後無気肺、敗血症性
ショック、多発性器官不全、メンデルソン疾患、閉鎖性肺疾患、肺炎、肺水腫、
障害性肺循環、嚢胞性線維症、および肺ガン。この点において、安定化分散物は
、好ましくは、部分的液体通気または全液体通気と組み合わせて使用される。さ
らに、本発明は、生理学的に受容可能な気体（例えば、酸化窒素または酸素）の
治療的に有効な量を、投与の前、間、または後に、薬学的微細分散物に導入する
ことをさらに含む。
【０１１３】 本明細書を通して議論したように、本発明の組成物は、肺送達導管を用いて肺
に投与され得る。当業者は、本明細書中で用いられる用語「肺送達導管」は、幅
広い意味で、肺における液体の点滴注入または投与を提供する任意のデバイスま
たは装置あるいはその構成要素を含むと解釈されるべきであることを理解する。
この点において、肺送達導管または送達導管は、それが必要な患者の肺気道の少
なくとも一部への開示された分散物の投与または点滴注入を提供する、任意の穴
、管腔、カテーテル、チューブ、導管、シリンジ、アクチュエータ、マウスピー
ス、気管内チューブ、または気管支鏡を意味することに適用されるべきである。
送達導管は、液体人工呼吸器またはガス呼吸器と関連していてもしていなくても
よいことが理解される。特に好ましい実施態様において、送達導管は、気管内チ
ューブまたは気管支鏡を含むべきである。
【０１１４】 従って、液体用量点滴注入は、好ましくは、適切な懸濁物媒体中の多孔性微細
構造の、気管内チューブを通じて挿管された患者への、または気管支鏡を介して
無呼吸患者への点滴注入を含む。他の実施態様は、開示された分散物の咽喉への
直接投与を含む。すなわち、本発明の処方物は、標準的なチューブおよび／また
はシリンジを用いて、ボーラスとして患者の肺に「滴らし」得る。本明細書に、
本発明の分散物が通気された患者（例えば、機械的人工呼吸器に接続された患者
）または通気されていない患者（例えば、自発呼吸を受けている患者）に投与さ
れ得ることが強調されなければならない。従って、好ましい実施態様において、
本発明の方法および系は、機械的人口呼吸器の使用または包含を含み得る。さら
に、本発明の安定化分散物はまた、肺中の破片を除去するための洗浄剤として、
または診断用洗浄手順のために使用され得る。いずれにしても、液体（特に、フ
ルオロケミカル）の患者の肺への導入は周知であり、そして過度の実験なしで、
本発明に関する当業者によって達成され得る。
【０１１５】 本発明に関連して、開示された分散物は、好ましくは、哺乳動物の肺気道の少
なくとも一部に直接投与されることが理解される。本明細書中使用される用語「
直接点滴注入」または「直接投与」は、哺乳動物の肺腔への安定化分散物の導入
を意味することに適用されるべきである。すなわち、分散物は、好ましくは、患
者の気管を通じて投与され、そして液体として肺に投与される。分散物は、エー
ロゾルまたは噴霧化液体の形態で投与され得るが、それらは好ましくは、送達導
管を通過して肺気道に比較的自由に流れる液体の容量として導入される。この点
において、分散物の流れは、重力に補助され得るか、またはポンプを通じてのよ
うな誘導された圧力もしくはシリンジプランジャーの圧縮によって提供され得る
。いずれにしても、投与される分散物の量は、フローメーターのような機械的デ
バイスによって、または目視検査によってモニターされ得る。
【０１１６】 液体通気（部分的または全体）は、生理学的気体交換の促進のための、肺への
呼吸促進因子（代表的には、フルオロケミカル）の導入を含むことがさらに理解
される。部分的液体人工呼吸器のために、患者は、好ましくは、液体の肺導入の
後に、機械的人工呼吸器を用いて通気される。本明細書中の教示に従って、呼吸
促進因子は、安定化分散物を含み得る。例えば、ペニシリンを含む多孔性微細構
造は、ペルフルオロオクチルブロミド中に懸濁されて、液体通気に使用され得る
安定化分散物を提供し得る。次いで、この分散物は、機能的残留能力（ＦＲＣ）
までの任意の容量で、以下の米国特許に記載のように患者の肺に投与され得る：
米国特許第５，５６２，６０８号、同第５，４３７，２７２号、同第５，４９０
．４９８号、同第５，６６７，８０９号、同第５，７７０，５８５号、および同
第５，５４０，２２５号（これらの各々を、本明細書中で参考として援用する）
。
【０１１７】 あるいは、濃縮されているが比較的安定な分散物は、２〜３ミリリットル以下
のオーダーの全容量を有する単回用量立体配置中にパッケージされ得る。比較的
少ない用量が、肺に直接投与されることが理解される。しかし、好ましい実施態
様において、この濃縮された分散物は、肺への導入の前に、ニート呼吸促進因子
（これは、懸濁物媒体と同じであり得るか異なり得る）のより大容量と混合され
得る。なお他の実施態様において、濃縮された分散物は、すでに呼吸促進因子を
含む患者の肺に直接投与され得る。すなわち、部分的液体通気を受けている挿管
された患者のために、生物活性剤懸濁物は、存在する容量のフルオロケミカルに
トップロードされ得る。これらの場合の各々において、呼吸促進因子および／ま
たは懸濁物媒体は、肺膜における生物活性多孔性ミクロスフェアの効率的な分散
および沈着を提供する。
【０１１８】 より詳細には、比較的無水環境であり得る（すなわち、フルオロケミカル中）
生物活性剤の投与を提供することによって、この薬剤の生理学的取り込みは、劇
的に増加し得る。このことは特に、リン脂質のような肺界面活性物質にあてはま
る。以下の実施例ＸＩＶでより詳細に議論されるように、界面活性物質の吸着時
間は、水溶液とは反対のフルオロケミカルによって、濡れた表面（肺膜）と接触
させる場合、指数関数的に減少する。このことは、無水懸濁物媒体からの界面活
性物質の水性環境への吸着が、熱力学的に非常に都合よいからである。対照的に
、界面活性物質が、一方の水性媒体から別の水性媒体に移動する場合、大きな駆
動力は存在しない。従って、本発明の特に好ましい実施態様は、フルオロケミカ
ル懸濁物媒体に分布する天然または合成界面活性物質と関連するか、または取り
込む、多孔性微細構造を含む。
【０１１９】 安定化分散物は、患者の肺の機能的残留能力まで投与され得るが、選択された
実施態様は、非常に少ない容量（例えば、ミリリットル以下のオーダーで）の肺
投与を含む。例えば、処置されるべき障害に依存して、投与される容量は、１、
３、５、１０、２０、５０、１００、２００、または５００ミリリットルのオー
ダーであり得る。好ましい実施態様において、液体容量は、０．２５または０．
５％未満のＦＲＣである。特に好ましい実施態様について、液体容量は、０．１
％ＦＲＣ以下である。比較的低い容量の安定化分散物の投与に関して、懸濁媒体
（特に、フルオロケミカル）の水和性および拡散性特徴は、肺中の生物活性剤の
寄与さえ促進する。しかし、他の実施態様において、０．５％を越え、０．７５
％を越え、または０．９％ＦＲＣを越える容量の懸濁物を投与することが好まし
い。いずれにしても、本明細書中に開示されるようなＬＤ１処置は、機械的人工
呼吸器における臨床的に病気の患者のための新たな代替を示し、そして気管支鏡
投与を伴うあまり病気でない患者の処置のためのドアを開ける。
【０１２０】 本発明の安定化分散物は、生物活性剤の肺投与に特に適切であるが、それらは
また、身体の任意の場所への化合物の局所または全身性投与に使用され得る。従
って、好ましい実施態様において、処方物は、以下を含むがこれらに限定されな
い多数の異なる経路を用いて投与され得ることが強調されるべきである：胃腸管
、呼吸管、局所的、筋肉内的、腹腔内的、鼻腔的、経膣的、直腸的、経耳的、経
口的、または経眼的。より一般には、本発明の安定化分散物は、局所的に薬剤を
送達するため、または肺ではない体腔への投与によって使用され得る。好ましい
実施態様において、体腔は、以下からなる群から選択される：腹膜、剄動脈腔、
直腸、尿道、胃腸管、鼻腔、膣、聴覚道、口腔、頬嚢、および胸膜。他の指標の
中には、適切な生物活性剤（例えば、抗菌剤または抗炎症剤）を含む安定化分散
物が使用されて、眼の感染、副鼻腔炎、聴覚導管の感染、および胃腸管の感染ま
たは障害さえ、処置し得る。後者に関して、本発明の分散物が使用されて、Ｈ．
ｐｙｌｏｒｉ感染または他の潰瘍関連障害の処置のために、薬学的化合物を胃の
内側に選択的に送達し得る。
【０１２１】 上記の説明は、以下の実施例を参照にしてより十分に理解される。しかし、そ
のような実施例は、本発明を実施する好ましい方法の単なる例示であり、そして
本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０１２２】 （Ｉ：硫酸ゲンタマイシンの中空多孔性粒子のスプレー乾燥による調製） ４０〜６０ｍｌの以下の溶液を、スプレー乾燥のために調製した： ５０％ｗ／ｗ 水素化ホスファチジルコリン、Ｅ−１００−３（Ｌｉｐｏｉｄ
ＫＧ， Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ Ｇｅｒｍａｎｙ） ５０％ｗ／ｗ 硫酸ゲンタマイシン（Ａｍｒｅｓｃｏ， Ｓｏｌｏｎ， ＯＨ）
ペルフルオロオクチルブロミド、ペルフルブロン（ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ）（Ｎ
ＭＫ， Ｊａｐａｎ） 脱イオン水。
【０１２３】 硫酸ゲンタマイシンを含む多孔性微細構造を、Ｂ−１９１ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒ
ａｙ−Ｄｒｉｅｒ（Ｂｕｅｃｈｉ， Ｆｌａｗｉｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
）を用いるスプレー乾燥技術によって、以下の条件で調製した；吸入：１００％
、入口温度：８５℃；出口温度：６１℃；供給ポンプ：１０％；Ｎ2流：２，８
００ Ｌ／ｈｒ。粉末多孔性におけるバリエーションを、発泡剤濃度の関数とし
て試験した。
【０１２４】 １：１ ｗ／ｗ比のホスファチジルコリン（ＰＣ）を含むペルフルオロオクチ
ルブロミドの水中フルオロカーボンエマルジョン、および硫酸ゲンタマイシンを
、ＰＦＣ／ＰＣ比のみを変化させて調製した。１．３ｇの水素化卵ホスファチジ
ルコリンを、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘミキサー（Ｔ−２５型）を用いて、８０
００ｒｐｍにて２〜５分間（Ｔ＝６０〜７０℃）、２５ｍｌの脱イオン水中に分
散した。０〜４０ｇの範囲のペルフルブロンを、混合の間に滴下した（Ｔ＝６０
〜７０℃）。添加を完了した後、水中フルオロカーボンエマルジョンを、さらに
４分以上の間混合した。次いで、得られた粗製エマルジョンを、Ａｖｅｓｔｉｎ
（Ｏｔｔａｗａ， Ｃａｎａｄａ）ホモジナイザーを用いて高圧下で、１５，０
００ ｐｓｉにて５回通過させて均質化した。硫酸ゲンタマイシンを、約４〜５
ｍＬの脱イオン水に溶解し、続いて、スプレー乾燥プロセスの直前にペルフルブ
ロンエマルジョンと混合した。次に、ゲンタマイシン粉末を、上記の条件を用い
て、スプレー乾燥によって得た。遊離の流出した淡黄色粉末を、全てのペルフル
ブロン含有処方物について得た。種々の処方物の各々についての収率は、３５％
〜６０％の範囲であった。
【０１２５】 （ＩＩ：硫酸ゲンタマイシンのスプレー乾燥した粉末の形態学） 実施例Ｉで得られたサンプルの、粉末形態学、多孔性の程度、および産生収率
の強力な依存性を、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって、ＰＦＣ／ＰＣ比の関
数として観察した。顕微鏡写真において、多孔性および表面粗度は、発泡剤の濃
度に非常に依存することが見出され、ここで孔の表面粗度、数およびサイズは、
増加するＰＦＣ／ＰＣ比とともに増加した。例えば、ペルフルオロオクチルブロ
ミドを欠く処方物は、非常に凝集されかつ容易にガラスバイアルの表面に接着す
るようである微細構造を産生した。同様に、平滑で球状の形状をした微粒子を、
比較的少量（ＰＦＣ／ＰＣ比＝１．１または２．２）の発泡剤を使用した場合に
得た。しかし、ＰＦＣ／ＰＣ比が増加するにつれて、多孔性および表面粗度は劇
的に増加した。
【０１２６】 透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）によって明らかにされたように、粒子の断面は、
微細構造の中空性質はまた、さらなる発泡剤の取り込みによって増強されたこと
を明らかにした。この点において、得られた多孔性微細構造の中空性質および壁
厚の両方は、選択した発泡剤の濃度に大きく依存するようであった。すなわち、
調製物の中空性質は増加するようであり、そして粒子壁の厚さは、ＰＦＣ／ＰＣ
比が増加するにつれて減少するようであった。実質的に、非多孔性の比較的固体
の構造を、フルオロカーボン発泡剤をわずかに含むかまたは全く含まない処方物
から得た。逆に、約４５の比較的高いＰＦＣ／ＰＣ比を用いて生成した多孔性微
細構造は、約４３．５〜２６１ｎｍの範囲の比較的薄い壁を有する非常に中空で
あることが判明した。本明細書における教示と一致して、両方のタイプの粒子は
、本発明における使用に適合する。
【０１２７】 （ＩＩＩ：硫酸アルブテロールの中空多孔性粒子のスプレー乾燥による調製
） 中空多孔性硫酸アルブテロール粒子を、Ｂ−１９１ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ−
Ｄｒｉｅｒ（Ｂｕｅｃｈｉ， Ｆｌａｗｉｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用
いるスプレー乾燥技術によって、以下のスプレー条件で調製した；吸入：１００
％、入口温度：８５℃；出口温度：６１℃；供給ポンプ：１０％；Ｎ2流；２，
８００ Ｌ／ｈｒ。供給溶液を、スプレー乾燥の直前に、２つの溶液ＡおよびＢ
を混合することによって調製した。
【０１２８】 溶液Ａ：２０ｇの水を使用して、１ｇの硫酸アルブテロール（Ａｃｃｕｒａｔ
ｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ， Ｗｅｓｔｂｕｒｙ， ＮＹ）および０．０２１ｇのポ
ロキサマー１８８ＮＦグレード（ＢＡＳＦ， Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ， ＮＪ
）を溶解した。
【０１２９】 溶液Ｂ：リン脂質によって安定化した水中フルオロカーボンエマルジョンを、
以下の様式で調製した。１ｇのリン脂質ＥＰＣ・１００・３（Ｌｉｐｏｉｄ Ｋ
Ｇ， Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を、１５０ｇの温脱イオ
ン水（Ｔ＝５０〜６０℃）中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ ミキサー（Ｔ−２
５型）を用いて、８０００ｒｐｍにて２〜５分間（Ｔ＝６０〜７０℃）均質化し
た。２５ｇのペルフルオロオクチルブロミド（Ａｔｏｃｈｅｍ， Ｐａｒｉｓ，
Ｆｒａｎｃｅ）を、混合の間に滴下した。フルオロカーボンを添加した後、エ
マルジョンを４分以上の間混合した。次いで、得られた粗製エマルジョンを、高
圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ， Ｏｔｔａｗａ， Ｃａｎａｄａ）に、１
８，０００ｐｓｉにて５回通過させた。
【０１３０】 溶液ＡおよびＢをあわせ、そして上記の条件下でスプレードライヤーにかけた
。遊離の流出した白色粉末を、遠心分離機にて回収した。中空多孔性硫酸アルブ
テロール粒子は、飛行時間分析法（Ａｅｒｏｓｉｚｅｒ， Ａｍｈｅｒｓｔ Ｐ
ｒｏｃｅｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ａｍｈｅｒｓｔ， ＭＡ)によって
決定されたように、１．１８±１．４２μｍの容量加重平均空気力学的直径を有
した。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析は、粉末が球状かつ高度に多孔性である
ことを示した。粉末のタップ密度が、０．１ｇ／ｃｍ3未満であることを決定し
た。
【０１３１】 この前述の実施例は、多数の薬学的薬剤のいずれか１つを有効に取り込み得る
薬物送達プラットフォームとして、本発明の固有の多様性を例示するのに役立つ
。この原理は、次の実施例においてさらに例示される。
【０１３２】 （ＩＶ：長鎖／短鎖リン脂質および硫酸アルブテロールの混合物を含む多孔
性微粒子微細構造の形成） スプレー乾燥のための分散物を、１ｇのＤＳＰＣを、１００ｍｇの短鎖リン脂
質であるジオクチルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌ
ａｒ Ｌｉｐｉｄ， Ａｌａｂａｓｔｅｒ， Ａｌａｂａｍａ）を用いて分散し
たことを除いて、上記実施例ＩＩＩに記載のように調製した。スプレー供給の組
成を、すぐ下の表２に示した。得られた収率は、５０％であった。
【０１３３】
【表２】 （Ｖ：クロモリンナトリウムの中空多孔性粒子のスプレー乾燥による調製） クロモリンナトリウムを含む多孔性微細構造を、Ｂ−１９１ Ｍｉｎｉ Ｓｐ
ｒａｙ−Ｄｒｉｅｒ（Ｂｕｅｃｈｉ， Ｆｌａｗｉｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎ
ｄ）を用いるスプレー乾燥技術によって、以下のスプレー条件下で調製した；吸
入：１００％、入口温度：８５℃；出口温度：６１℃；供給ポンプ：１０％；Ｎ 2 流；２，８００ Ｌ／ｈｒ。供給溶液を、スプレー乾燥の直前に、２つの溶液
ＡおよびＢを混合することによって調製した。
【０１３４】 溶液Ａ：２０ｇの水を使用して、１ｇのクロモリンナトリウム（Ｓｉｇｍａ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）および０．０２１ｇ
のポロキサマー１８８ＮＦグレード（ＢＡＳＦ， Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ，
ＮＪ）を溶解した。
【０１３５】 溶液Ｂ：リン脂質によって安定化した水中フルオロカーボンエマルジョンを、
以下の様式で調製した。１ｇのリン脂質ＥＰＣ−１００−３（Ｌｉｐｏｉｄ Ｋ
Ｇ， Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を、１５０ｇの温脱イオ
ン水（Ｔ＝５０〜６０℃）中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ ミキサー（Ｔ−２
５型）を用いて、８０００ｒｐｍにて２〜５分間（Ｔ＝６０〜７０℃）均質化し
た。２７ｇのペルフルオロデカリン（Ａｉｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ａｌｌｅｎ
ｔｏｗｎ， ＰＡ）を、混合の間に滴下した。フルオロカーボンを添加した後、
エマルジョンを少なくとも４分間混合した。次いで、得られた粗製エマルジョン
を、高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ， Ｏｔｔａｗａ， Ｃａｎａｄａ）
に、１８，０００ｐｓｉにて５回通過させた。
【０１３６】 溶液ＡおよびＢをあわせ、そして上記の条件下でスプレードライヤーにかけた
。遊離の流出した淡黄色粉末を、遠心分離機にて回収した。中空多孔性クロモリ
ンナトリウム粒子は、飛行時間分析法（Ａｅｒｏｓｉｚｅｒ， Ａｍｈｅｒｓｔ
Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ａｍｈｅｒｓｔ， ＭＡ)によ
って決定されたように、１．２３±１．３１μｍの容量加重平均空気力学的直径
を有した。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析は、粉末が中空かつ多孔性の両方で
あることを示した。粉末のタップ密度が、０．１ｇ／ｃｍ3未満であることを決
定した。
【０１３７】 （ＶＩ：ＢＤＰの中空多孔性粒子のスプレー乾燥による調製） ベクロメタゾンジプロピオネート（ＢＤＰ）粒子を含む多孔性微細構造を、Ｂ
−１９１ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｉｅｒ（Ｂｕｅｃｈｉ， Ｆｌａｗｉｌ
， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いるスプレー乾燥技術によって、以下のスプ
レー条件下で調製した；吸入：１００％、入口温度：８５℃；出口温度：６１℃
；供給ポンプ：１０％；Ｎ2流；２，８００ Ｌ／ｈｒ。供給ストックを、スプ
レー乾燥の直前に、０．１１ｇのラクトースを水中フルオロカーボンエマルジョ
ンと混合することによって調製した。エマルジョンを、以下に記載の技術によっ
て調製した。
【０１３８】 ７４ｍｇのＢＤＰ（Ｓｉｇｍａ， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｓｔ．Ｌｏ
ｕｉｓ， ＭＯ）、０．５ｇのＥＰＣ・１００・３（Ｌｉｐｏｉｄ ＫＧ， Ｌ
ｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）、１５ｍｇのオレイン酸ナトリウ
ム（Ｓｉｇｍａ）、および７ｍｇのポロキサマー１８８（ＢＡＳＦ， Ｍｏｕｎ
ｔ Ｏｌｉｖｅ， ＮＪ）を、２ｍｌの温メタノールに溶解した。次いで、この
メタノールをエバポレートして、リン脂質／ステロイド混合物の薄いフィルムを
得た。次いで、リン脂質／ステロイド混合物を、６４ｇの温脱イオン水（Ｔ＝５
０〜６０℃）中に、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘミキサー（Ｔ−２５型）を用いて
、８０００ｒｐｍにて２〜５分間（Ｔ＝６０〜７０℃）分散した。８ｇのペルフ
ルブロン（Ａｔｏｃｈｅｍ， Ｐａｒｉｓ， Ｆｒａｎｃｅ）を、混合の間に滴
下した。添加を完了した後、エマルジョンを４分以上の間さらに混合した。次い
で、得られた粗製エマルジョンを、高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ， Ｏ
ｔｔａｗａ， Ｃａｎａｄａ）に、１８，０００ｐｓｉにて５回通過させた。次
いで、このエマルジョンを使用して、上記のようにスプレー乾燥した供給ストッ
クを形成した。遊離の流出した白色粉末を、遠心分離機で回収した。中空多孔性
ＢＤＰ粒子は、０．１ｇ／ｃｍ3未満のタップ密度を有した。
【０１３９】 （ＶＩＩ：ＴＡＡの中空多孔性粒子のスプレー乾燥による調製） トリアムシノロンアセトニド（ｔｏｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎ
ｉｄｅ）（ＴＡＡ）粒子を含む多孔性微細構造を、Ｂ−１９１ Ｍｉｎｉ Ｓｐ
ｒａｙ−Ｄｒｉｅｒ（Ｂｕｅｃｈｉ， Ｆｌａｗｉｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎ
ｄ）を用いるスプレー乾燥技術によって、以下のスプレー条件下で調製した：吸
入：１００％、入口温度：８５℃；出口温度：６１℃；供給ポンプ：１０％；Ｎ 2 流；２，８００ Ｌ／ｈｒ。供給ストックを、スプレー乾燥の直前に、０．５
７ｇのラクトースを水中フルオロカーボンエマルジョンと混合することによって
調製した。エマルジョンを、以下に記載の技術によって調製した。
【０１４０】 １００ｍｇのＴＡＡ（Ｓｉｇｍａ， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｓｔ．Ｌ
ｏｕｉｓ， ＭＯ）、０．５６ｇのＥＰＣ・１００・３（Ｌｉｐｏｉｄ ＫＧ，
Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）、２５ｍｇのオレイン酸ナト
リウム（Ｓｉｇｍａ）、および１３ｍｇのポロキサマー１８８（ＢＡＳＦ， Ｍ
ｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ， ＮＪ）を、２ｍｌの温メタノールに溶解した。次いで
、このメタノールをエバポレートして、リン脂質／ステロイド混合物の薄いフィ
ルムを得た。次いで、リン脂質／ステロイド混合物を、６４ｇの温脱イオン水（
Ｔ＝５０〜６０℃）中に、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘミキサー（Ｔ−２５型）を
用いて、８０００ｒｐｍにて２〜５分間（Ｔ＝６０〜７０℃）分散した。８ｇの
ペルフルブロン（Ａｔｏｃｈｅｍ， Ｐａｒｉｓ， Ｆｒａｎｃｅ）を、混合の
間に滴下した。フルオロカーボンを添加した後、エマルジョンを少なくとも４分
間混合した。次いで、得られた粗製エマルジョンを、高圧ホモジナイザー（Ａｖ
ｅｓｔｉｎ， Ｏｔｔａｗａ， Ｃａｎａｄａ）に、１８，０００ｐｓｉにて５
回通過させた。次いで、このエマルジョンを使用して、上記のようにスプレー乾
燥した供給ストックを形成した。遊離の流出した白色粉末を、遠心分離機で回収
した。中空多孔性ＴＡＡ粒子は、０．１ｇ／ｃｍ3未満のタップ密度を有した。
【０１４１】 （ＶＩＩＩ：ＤＮａｓｅＩの中空多孔性粒子のスプレー乾燥による調製） 中空多孔性ＤＮａｓｅＩ粒子を、Ｂ−１９１ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｉ
ｅｒ（Ｂｕｅｃｈｉ， Ｆｌａｗｉｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いるス
プレー乾燥技術によって、以下の条件で調製した：吸引：１００％、入口温度：
８５℃；出口温度：６１℃；供給ポンプ：１０％；Ｎ2流；２，８００ Ｌ／ｈ
ｒ。供給物を、スプレー乾燥の直前に、２つの溶液ＡおよびＢを混合することに
よって調製した。
【０１４２】 溶液Ａ：２０ｇの水を使用して、０．５ｇｒのヒト膵臓ＤＮａｓｅＩ（Ｃａｌ
ｂｉｏｃｈｅｍ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）および０．０１２ｇのポロキサ
マー１８８ＮＦグレード（ＢＡＳＦ， Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ， ＮＪ）を溶
解した。
【０１４３】 溶液Ｂ：リン脂質によって安定化した水中フルオロカーボンエマルジョンを、
以下の様式で調製した。リン脂質として０．５２ｇのＥＰＣ・１００・３（Ｌｉ
ｐｏｉｄ ＫＧ， Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を、８７ｇ
の温脱イオン水（Ｔ＝５０〜６０℃）中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ ミキサ
ー（Ｔ−２５型）を用いて、８０００ｒｐｍにて２〜５分間（Ｔ＝６０から７０
℃）均質化した。１３ｇのペルフルブロン（Ａｔｏｃｈｅｍ， Ｐａｒｉｓ，
Ｆｒａｎｃｅ）を、混合の間に滴下した。フルオロカーボンを添加した後、エマ
ルジョンを少なくとも４分間混合した。次いで、得られた粗製エマルジョンを、
高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ， Ｏｔｔａｗａ， Ｃａｎａｄａ）に、
１８，０００ｐｓｉにて５回通過させた。
【０１４４】 溶液ＡおよびＢをあわせ、そして上記の条件下でスプレードライヤーにかけた
。遊離の流出した淡黄色粉末を、遠心分離機にて回収した。中空多孔性ＤＮａｓ
ｅＩ粒子は、飛行時間分析法（Ａｅｒｏｓｉｚｅｒ， Ａｍｈｅｒｓｔ Ｐｒｏ
ｃｅｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ａｍｈｅｒｓｔ， ＭＡ）によって決定
されたように、１．２９±１．４０μｍの容量加重平均空気力学的直径を有した
。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析は、粉末が中空かつ多孔性の両方であること
を示した。粉末のタップ密度が、０．１ｇ／ｃｍ3未満であることを決定した。
【０１４５】 この前述の実施例は、種々の生物活性剤との本発明の驚くべき適合性をさらに
例示する。すなわち、ステロイドのような比較的小さい頑丈な化合物に加えて、
本発明の調製物を、ペプチド、タンパク質および遺伝物質のようなより大きな壊
れやすい分子を有効に取り込むために処方し得る。
【０１４６】 （ＩＸ：水中気体エマルジョンをスプレー乾燥することによる中空多孔性粉
末の調製） 以下の溶液を、注入のために水を用いて調製した： 溶液１： ３．９％ｗ／ｖ ｍ−ＨＥＳヒドロキシエチルデンプン（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ，
Ｔｏｋｙｏ， ＪＡＰＡＮ） ３．２５％ｗ／ｖ 塩化ナトリウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ， Ｓｔ．Ｌｏ
ｕｉｓ， ＭＯ） ２．８３％ｗ／ｖ リン酸ナトリウム（二塩基酸）（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ
， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ） ０．４２％ｗ／ｖ リン酸ナトリウム（一塩基酸）（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ
， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ） 溶液２： ０．４５％ｗ／ｖ ポロキサマー１８８（ＢＡＳＦ， Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ
， ＮＪ） １．３５％ｗ／ｖ 水素化卵ホスファチジルコリン、ＥＰＣ−３（Ｌｉｐｏｉｄ
ＫＧ， Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）。
【０１４７】 溶液１の成分を、攪拌プレートを用いて温水中に溶解した。溶液２中の界面活
性物質を、高せん断ミキサーを用いて水中に分散した。スプレー乾燥前の乳化お
よび窒素での飽和の後に、溶液をあわせた。
【０１４８】 得られた乾燥した遊離の流出した中空球状産物は、２．６±１．５μｍの平均
粒子直径を有した。肺界面活性物質の置換または増強のために使用し得る粒子は
、ＳＥＭによって決定されたように、球状かつ多孔性であった。
【０１４９】 本実施例は、広範な種々の発泡剤（ここでは窒素）を、所望の形態学を示す微
細構造を提供するために使用し得ることを例示する。実際、本発明の主な利点の
１つは、形成条件を変更して、生物学的活性（すなわち、タンパク質または肺界
面活性物質を用いる）を保存する能力、または選択された多孔性を有する微細構
造を生成する能力である。
【０１５０】 （Ｘ：アンピシリンを含む多孔性微細構造粉末の調製） 以下の材料を得、そして供給ストックを提供するために使用した： ２０％ｗ／ｗ アンピシリン、Ｂｉｏｔｅｃｈグレード（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉ
ｅｎｔｉｆｉｃ， Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ） １４．３８％ｗ／ｗ ヒドロキシエチルデンプン（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ， Ｊａ
ｐａｎ） ６５．６２％ｗ／ｗ ジパルミトイルホスファチジルコリン（Ｇｅｎｚｙｍｅ，
Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ） ペルフルオロヘキサン（３Ｍ， Ｓｔ，Ｐａｕｌ， ＭＮ） 脱イオン水。
【０１５１】 ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ；０．９ｇ）およびジパルミトイルホスフ
ァチジルコリン（ＤＰＰＣ；４．１１ｇ）を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘミキサ
ー（Ｔ−２５型）を用いて、１０，０００ｒｐｍにて約２分間（Ｔ＝４５〜５０
℃）、７５ｍｌの脱イオン水中に分散した。得られたＤＰＰＣ／ＨＥＳ分散液を
、氷浴中で冷却した。アンピシリン（１．２５ｇ）を添加し、そして１分間混合
させた（Ｔ＝５〜１０℃）。次いで、ペルフルオロヘキサン（ＰＦＨ、４．１１
ｇ）を、混合の間に滴下した（Ｔ＝５〜１０℃）。添加が完了した後、水中ＰＦ
Ｈエマルジョンを、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ上で、全部で４分以上の間混合し
た。
【０１５２】 アンピシリンを含む多孔性微細構造粉末を、アンピシリン含有エマルジョンを
５．５ｍｌ／分の速度でスプレー乾燥することによって得た（Ｂｕｅｃｈｉ，
１９１ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｍｄ）。ス
プレードライヤーの入口および出口温度は、それぞれ、９０℃および５５℃であ
った。噴霧化空気および吸引流は、それぞれ、１，８００Ｌ／ｈｒおよび１００
％であった。多孔性ミクロスフェアを含む遊離の流出した白色粉末を得た。
【０１５３】 （ＸＩ：インシュリンを含む多孔性微細構造粉末の調製） 以下の材料を得、そして供給ストックを提供するために使用した： ０．００４５％ｗ／ｗ ヒトインシュリン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ， Ｓａｎ
Ｄｉｅｇｏ ＣＡ） １７．９６％ｗ／ｗ ヒドロキシエチルデンプン（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ， Ｊａ
ｐａｎ） ８２．０４％ｗ／ｗ ジパルミトイルホスファチジルコリン（Ｇｅｎｚｙｍｅ，
Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ） ペルフルオロヘキサン（３Ｍ， Ｓｔ，Ｐａｕｌ， ＭＮ） 脱イオン水。
【０１５４】 ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ；１．３５ｇ）およびジパルミトイルホス
ファチジルコリン（ＤＰＰＣ；６．１６ｇ）を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘミキ
サー（Ｔ−２５型）を用いて、１０，０００ｒｐｍにて約２分間（Ｔ＝４５〜５
０℃）、１００ｍｌの脱イオン水中に分散した。次いで、得られたＤＰＰＣ／Ｈ
ＥＳ分散物を、氷浴中で冷却した。インシュリン（３．４ｍｇ）を添加し、そし
て１分間混合させた（Ｔ＝５〜１０℃）。次いで、ペルフルオロヘキサン（ＰＦ
Ｈ、６．１６ｇ）を、混合の間に滴下した（Ｔ＝５〜１０℃）。添加が完了した
後、得られた水中ＰＦＨエマルジョンを、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて、
全体で４分以上の間混合した。インシュリン微細構造粉末を、Ｂｕｅｃｈｉ １
９１型ミニスプレードライヤー（Ｂｕｅｃｈｉ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｍｄ）を
用いて得た。インシュリン含有エマルジョンを、５．５ｍｌ／分での速度で供給
した。スプレードライヤーの入口および出口温度は、それぞれ、８０℃および４
５℃であった。噴霧化空気および吸引流は、それぞれ、１，８００Ｌ／ｈｒおよ
び１００％であった。多孔性ミクロスフェアを含む遊離の流出した白色粉末を得
た。
【０１５５】 （ＸＩＩ：蛍光標識化多孔性微細構造粉末のスプレー乾燥による調製） 以下の材料を得、そして供給ストックを製造するために使用した： ０．２％ｗ／ｗ ニトロベンゾイルジオールホスファチジルコリン（Ａｖａｎｔ
ｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ， Ａｌａｂａｓｔｅｒ， ＡＬ） １７．６％ｗ／ｗ ヒドロキシエチルデンプン（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ， Ｊａｐ
ａｎ） ８２．２％ｗ／ｗ ジパルミトイルホスファチジルコリン（Ｇｅｎｚｙｍｅ，
Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ） ペルフルオロヘキサン（３Ｍ， Ｓｔ．Ｐａｕｌ， ＭＮ） 脱イオン水。
【０１５６】 ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ；１ｇ）およびニトロベンゾ
イルジオールホスファチジルコリン（ＮＢＤ−ＰＣ；１０ｍｇ）を、４ｍｌのク
ロロホルムに溶解した。次いで、クロロホルムを、Ｓａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄ
Ｖａｃ（ＳＣ２００型）を用いて除去した。次いで、ヒドロキシエチルデンプン
（ＨＥＳ；０．９ｇ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ；３．
１９ｇ）および７５ｍｌの脱イオン水を、ＤＰＰＣ／ＮＢＤ−ＰＣ薄層フィルム
に添加した。次いで、界面活性物質およびデンプンを、水相中に、Ｕｌｔｒａ−
Ｔｕｒｒａｘミキサー（Ｔ−２５型）を用いて、１０，０００ｒｐｍにて約２分
間分散した（Ｔ＝４５〜５０℃）。得られたＮＢＤ−ＰＣ／ＤＰＰＣ／ＨＥＳ分
散液を、氷浴で冷却した。次いで、ペルフルオロヘキサン（ＰＦＨ、４．１１ｇ
）を、混合の間に滴下した（Ｔ＝５〜１０℃）。添加が完了した後、得られた水
中ＰＦＨエマルジョンを、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ上で、４分以上のさらなる
時間混合した。蛍光標識したミクロシェル（ｍｉｃｒｏｓｈｅｌｌ）粉末を、ス
プレー乾燥（Ｂｕｅｃｈｉ，１９１ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ， Ｓ
ｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）によって得た。ＮＢＤ−ＰＣ／ＤＰＰＣ／ＨＥＳを含む
エマルジョンを、５．５ｍｌ／分の速度で供給した。スプレードライヤーの入口
および出口温度は、それぞれ、１００℃および６５℃であった。噴霧化空気およ
び吸引流は、それぞれ、１，８００Ｌ／ｈｒおよび１００％であった。多孔性微
細構造物を含む遊離の流出した淡黄色粉末を得た。
【０１５７】 （ＸＩＩＩ：肺界面活性物質のインビトロ活性におけるスプレー乾燥の効果
） スプレー乾燥した肺界面活性物質調製物の、脈動気泡の低い表面張力を下げる
活性を、ニートな肺界面活性物質調製物と比較した。ウシ由来の肺界面活性物質
であるＡｌｖｅｏｆａｃｔ（Ｔｈｏｍａｅ， Ｂｉｂｅｒａｃｈ， Ｇｅｒｍａ
ｎｙ）およびスプレー乾燥した肺界面活性物質含有ミクロシェルを、１０ｍｇ／
ｍｌの濃度で、通常の生理食塩水中に溶解し、そして３７℃にて１５分間インキ
ュベートした。分析の前に、界面活性物質試験溶液を、Ｖｏｒｔｅｘミキサーを
用いて３０分間強力に振盪した。このサンプルを、その表面特性について、Ｐｕ
ｌｓａｔｉｎｇ Ｂｕｂｂｌｅ Ｓｕｒｆａｃｔｏｍｅｔｅｒ（ＥＣ−ＰＢＳ−
Ｂ型、Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ， Ａｍｈｅｒｓｔ， ＮＹ）を用いて３７℃に
て、製造業者の説明書に従って分析した。界面活性物質溶液を、最小気泡直径に
て１０秒間吸着させ、そして気泡サイクルを、自動モード（２０サイクル／分）
で実施した。各実験について、測定を、最初に約１０サイクル行い、次いで２、
４、および６分にて再び行った。
【０１５８】 ニートな界面活性物質懸濁物とスプレー乾燥した界面活性物質懸濁物との間で
観察された主な差異は、それらが気泡表面に吸着し、そして従って張力を低下さ
せる速度である。スプレー乾燥した材料は、Ａｌｖｅｏｆａｃｔサンプルについ
ての１サイクルと比較して、低い表面張力を達成するのに６サイクルを必要とし
た。しかし、最大時の張力の程度および最小気泡直径は、ほぼ同じであることを
見出した。
【０１５９】 Ａｌｖｅｏｆａｃｔ分散について、張力は、最初のサイクルにおいて、最大直
径で３２ｍＮ／ｍから最小で４ｍＮ／ｍまで減少した。さらなる脈動を用いて、
定常状態の振動を、最大張力max３３ｍＮ／ｍおよび最小張力min０〜１ｍＮ／ｍ
で達成した。スプレー乾燥した肺ミクロシェル分散液について、張力は、最初の
サイクルにおいて、最大直径で３６ｍＮ／ｍから最小で１６ｍＮ／ｍまで減少し
た。第６の脈動までに、maxおよびminは、それぞれ、３６および２ｍＮ／ｍであ
った。ニートなＡｌｖｅｏｆａｃｔおよびスプレー乾燥した肺界面活性物質の両
方の多孔性微細構造は、Ｎｏｔｔｅｒ；（Ｒ．Ｈ．Ｎｏｔｔｅｒ， Ｓｕｒｆａ
ｃｔａｎｔ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ，（Ｄ．Ｈ．Ｓｈａｐｉ
ｒｏおよびＲ．Ｈ．Ｎｏｔｔｅｒ編） Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ， Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ， １９８９）によって概要を述べられたような生理的に有効な肺界面活
性物質についての肺界面活性物質の最大および最小表面張力の要求を満たし、こ
れらの値は、それぞれ、３５から約５ｍＮ／ｍの範囲にあるべきである。この実
施例は、本発明の組成物および方法が、患者において、肺界面活性物質の置換ま
たは増強に特に有用であることを例示する。
【０１６０】 （実施例ＸＩＶ：ＰＦＣにおけるスプレー乾燥したミクロシェルの迅速な拡
散） 本発明に従って形成した安定化分散物は、肺空気／水界面で、増強された界面
活性物質拡散を提供する。この点において、ジミリストイルホスファチジルコリ
ンの平衡表面張力は約２２ｍＮ／ｍである。水性ベースのリポソームは、１８０
０秒後に水溶液の表面張力が有意に減少されていないという事実によって証明さ
れるように、空気／水界面で非常にゆっくり吸着される。リポソームについての
遅い吸着は、水相を通るＤＭＰＣの遅い分子拡散に起因する。驚くべきことに、
乾燥多孔性微細構造の形態でペルフルブロン（ＰＦＯＢ）中に懸濁されたＤＭＰ
Ｃの吸着は、非常に早く、数秒以内に平衡値まで表面張力を減少する。この迅速
な拡散および表面張力の減少は、多孔性微細構造を湿潤肺膜と接触させることに
よって生じる指標である。より詳細には、本実施例は、開示された安定化分散物
が、肺表面活性物質の有効な送達、および液体用量点滴注入による肺への薬物の
有効な送達を提供する。
【０１６１】 （ＸＶ：ＬＤＩ対ＩＭによる投与後のインシュリンおよびグルコースについ
ての薬物動態学） 実施例ＸＩに記載したインシュリン処方物を、液体用量点滴注入（ペルフルブ
ロンの４．５ｍｌ／ｋｇ中０．８６ＩＵ）および筋肉内（ＩＭ）によって、絶食
ウサギに投与した。ＬＤＩ投与の場合、ウサギを麻酔し、挿管し、人工呼吸器を
配置し、そしてそれらの肺を、約４．５ｍｌ／ｋｇのペルフルブロンを用いて滴
下した。次いで、インシュリンの中空多孔性ミクロスフェア処方物を、０．８６
ＩＵ／ｋｇの用量では、肺の存在するペルフルブロンに、最小ペルフルブロン容
量でトップロードした。コントロール動物を、同用量のインシュリン（Ｈｕｍｕ
ｌｉｎ Ｒ）でＩＭ注射した。インシュリンの血漿レベルを、ラジオイムノアッ
セイ方法によって決定し、そして血清グルコースレベルの減少もまた決定した。
結果を表３および４に示す。インシュリンの体循環への非常に早い取り込みが、
ＬＤＩ投与後に観察された。相対バイオアベイラビリティは、５３％であること
が見出された。ＩＭ群とＬＤＩ群との間のグルコース調節においては、ほとんど
差異が留意されなかった。これらの結果は、生物活性剤の全身送達におけるＬＤ
Ｉ投与の有用性を示す。
【０１６２】
【表３】
【０１６３】
【表４】 （ＸＶＩ：抗生物質の液体用量点滴注入後のラット死亡率における減少） 雌ウィスターラット（約５００ｇ）に、１０9コロニー形成単位のＳｔｒｅｐ
ｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを気管内接種した。このモデルは、１
００％の未処置コントロール動物が接種後４日以内に死亡する、急性肺炎モデル
である。接種の１日後に筋内に１０ｍｇのアンピシリンを受容する動物は、改善
された生存率を示し、動物の２７％が１０日まで生存した。ＬＤＩ投与を介して
１０ｍｌのペルフルブロン中１０ｍｇのアンピシリン（実施例Ｘに従って調製し
た）を受容する動物は、８７％の生存率を示した。これらの結果は、本発明の中
空多孔性ミクロスフェアを用いる局所抗生物質処置が、生命にかかわる細菌感染
に関連する死亡率を減少することにおいて、非常に有効であることを示す。
【０１６４】 （ＸＶＩＩ：ＩＭおよびＬＤＩ投与後の肺および血清中のアンピシリン濃度
） 肺組織および血清中のアンピシリン濃度を、実施例ＸＶの２つの処理群につい
てバイオアッセイ法によって測定した。この方法において、投薬後の種々の時点
で６０μｌの肺組織ホモジネート、またはラットから得られた血清を、滅菌ディ
スク上に置く。次いで、このディスクを、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅで覆った寒
天プレートに置き、そして２４時間インキュベートする。Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉ
ａｅの増殖を阻害するのに十分高い抗生物質のレベルは、ディスク周囲の増殖阻
害の領域を生じた。増殖していないゾーンを定量し、そして抗生物質濃度を、標
準曲線に基づいて計算した。
【０１６５】 ＩＭ群およびＬＤＩ群についての結果を、表５に示す。アンピシリンは、アン
ピシリンレベルがＩＭ投与のわずか２時間後に検出されないという事実によって
注目させるように、血清中で短い半減期を有する。ＬＤＩ投与後、血清レベルは
少なくとも４時間持続し、このことは血液へのアンピシリンの持続性放出を示す
。同様に、局所肺濃度は、ＬＤＩ送達より２５０倍高く、そして数日間持続した
。これらの結果は、大きな局所抗生物質濃度は、ＬＤＩ投与後に、対応する高い
血清レベルを伴わずに、感染の部位で達成され得ることを示す。さらに、筋肉内
投与とは異なり、液体用量点滴注入によって提供されるより高い濃度はまた、投
与後数日間持続した。このような持続は、投薬要求を有意に減少し得る。
【０１６６】
【表５】 （ＸＶＩＩＩ：ウサギ肺におけるゲンタマイシン生体分布） ＩＭまたはＬＤＩ法のいずれかによる、５ｍｇ／ｋｇゲンタマイシンの投与後
１時間でのニュージーランドシロウサギにおける生体分布の比較を行った。ゲン
タマイシンを、わずか１．８ｍｌ／ｋｇのＬＤＩ容量で投与した。肺の個々の葉
を採集し、そしてゲンタマイシンについてイムノアッセイ法によって定量的に分
析した。結果を表６に詳述する。肺のゲンタマイシン濃度は、ＩＭ投与について
より、局所投与（ＬＤＩ）後により約２オーダー高い規模であった。肺葉にわた
る優れた生体分布が、ＩＭまたはＬＤＩ投与のいずれかの後に観察された。
【０１６７】
【表６】 当業者は、本発明がその精神または中心的な特質から逸脱せずに、他の特定の
形態において実施され得ることをさらに認識する。本発明の前述の説明がその例
示的な実施態様のみを開示することにおいて、他のバリエーションが、本発明の
範囲内であるとして意図されることが理解される。従って、本発明は、本明細書
中に詳細記載されている特定の実施態様に限定されない。むしろ、参照は、本発
明の範囲および内容の指標として添付の請求の範囲に対してなされるべきである
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ０９／１３３，８４８ (32)優先日 平成10年８月14日(1998．8．14) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 タララ， トーマス イー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 92104， サン ディエゴ， フェルトン ストリ ート 3120 (72)発明者 カバルノブ， アレキシー アメリカ合衆国 オレゴン 97330， コ ーバリス， エヌ．ダブリュー． ウィザ ム ヒル ドライブ ナンバー３ 4410 (72)発明者 ウィアーズ， ジェフリー ジー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 92129， サン ディエゴ， サリックス ウェイ 12191 (72)発明者 シュット， アーネスト ジー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 92129， サン ディエゴ， ラグウィード スト リート 12139 Ｆターム(参考） 4C076 AA24 AA93 BB27 CC01 CC03 CC04 CC11 CC15 CC27 CC29 CC30 CC32 DD63F EE05A FF03 FF05 GG09 GG32 4C084 AA13 AA27 MA02 NA10 ZA042 ZA082 ZA362 ZA591 ZA592 ZA612 ZA622 ZB112 ZB132 ZB212 ZB262 ZB352 ZC022 ZC032 ZC132 ZC412 ZC782 4C085 HH01 JJ17 LL09

Claims (55)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生物活性剤の肺送達のための安定化分散物の製造における液
    体フルオロケミカルの使用であって、該安定化分散物は、それが必要な患者の肺
    気道の少なくとも一部に直接投与するための形態であり、該安定化分散物は、そ
    こで分散された少なくとも１つの生物活性剤を含む複数の多孔性微細構造を有す
    るフルオロケミカル懸濁物媒体を含み、ここで該懸濁物媒体は、実質的に、該多
    孔性微細構造に浸透する、使用。
  2. 【請求項２】 前記患者が通気される、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 前記患者が自発性呼吸を行っている、請求項１に記載の使用
    。
  4. 【請求項４】 前記患者が部分液体通気を受けている、請求項１〜３ のいずれかに記載の使用。
  5. 【請求項５】 前記多孔性微細構造が界面活性物質を含む、請求項１〜４の
    いずれかに記載の使用。
  6. 【請求項６】 前記界面活性物質が、リン脂質、非イオン性界面活性剤、非
    イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性物質、生体適合性フッ化界面活
    性物質、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５に記載
    の使用。
  7. 【請求項７】 前記界面活性物質がリン脂質である、請求項５または６に記
    載の使用。
  8. 【請求項８】 前記リン脂質が、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジオ
    レイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステロ
    イルホスファチジルコリン、ビヒノイルホスファチジルコリン、アラキドイルホ
    スファチジルコリン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請
    求項７に記載の使用。
  9. 【請求項９】 前記懸濁物媒体および前記多孔性微細構造が、約０．５未満
    の屈折率の差異を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
  10. 【請求項１０】 前記多孔性微細構造が、中空多孔性ミクロスフェアを含む
    、請求項１〜９のいずれかに記載の使用。
  11. 【請求項１１】 前記生物活性剤が、抗アレルギー剤、気管支拡張薬、肺性
    肺界面活性物質、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエンインヒビターまたはアンタ
    ゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗コリン作用剤、麻酔薬、抗
    結節剤、画像化剤、心臓血管剤、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクタ
    ー、アンチセンス薬剤、タンパク質、ペプチド、およびそれらの組み合わせから
    なる群から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
  12. 【請求項１２】 前記生物活性剤が、該患者の体循環に送達される、請求項
    １〜１１のいずれかに記載の使用。
  13. 【請求項１３】 前記液体フルオロケミカルが、臭化ペルフルオロオクチル
    を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の使用。
  14. 【請求項１４】 生物活性剤の直接肺投与のための安定化分散物を形成する
    ための方法であって、以下の工程： 少なくとも１つの生物活性剤を含む複数の多孔性微細構造を、予め決定された
    容量の生体適合性懸濁物媒体と合わせて、呼吸性ブレンドを提供する工程であっ
    て、ここで該懸濁物媒体が、該多孔性微細構造に浸透する、工程；および 該呼吸性ブレンドを混合して、実質的に均質な安定化分散物を提供する工程、
    を包含する、方法。
  15. 【請求項１５】 前記多孔性微細構造が、界面活性物質を含む、請求項１４
    に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記界面活性物質が、リン脂質、非イオン性界面活性剤、
    非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性物質、生体適合性フッ化界面
    活性物質、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に
    記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記界面活性物質がリン脂質である、請求項１５または１
    ６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記リン脂質が、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジ
    オレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステ
    ロイルホスファチジルコリン、ビヒノイルホスファチジルコリン、アラキドイル
    ホスファチジルコリン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、
    請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記多孔性微細構造が、ポロキサマー１８８、ポロキサマ
    ー４０７、およびポロキサマー３３８からなる群から選択されるポロキサマーを
    含む、請求項１５または１６に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記多孔性微細構造が、約１０％ ｗ／ｗより多い界面活
    性物質を含む、請求項１５〜１９のいずれかに記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記懸濁物媒体および前記多孔性の微細構造が、約０．５
    未満の屈折率の差異を有する、請求項１４〜２０のいずれかに記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記多孔性微細構造が、中空多孔性ミクロスフェアを含む
    、請求項１４〜２１のいずれかに記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記安定化分散物が均一分散物である、請求項１４〜２２
    のいずれかに記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記生物活性剤が、抗アレルギー剤、気管支拡張薬、肺性
    肺界面活性物質、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエンインヒビターまたはアンタ
    ゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗コリン作用剤、麻酔薬、抗
    結節剤、画像化剤、心臓血管剤、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクタ
    ー、アンチセンス薬剤、タンパク質、ペプチド、およびそれらの組み合わせから
    なる群から選択される、請求項１４〜２３のいずれかに記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記懸濁物媒体が、液体フルオロケミカルを含む、請求項
    １４〜２４のいずれかに記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記フルオロケミカル懸濁物媒体が、臭化ペルフルオロオ
    クチルを含む、請求項２５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 誘因性ファンデルワールス力を減少させることによって分
    散物を安定化するための方法であって、以下の工程： 複数の多孔性微細構造を提供する工程； 該多孔性微細構造を、少なくとも１つの液体フルオロケミカルを含む生体適合
    性懸濁物媒体と合わせる工程であって、ここで該懸濁物媒体および該多孔性微細
    構造は、約０．５未満の屈折率の差異の値を提供するように選択される、工程、
    を包含する、方法。
  28. 【請求項２８】 前記多孔性微細構造が界面活性物質を含む、請求項２６に
    記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前記界面活性物質が、リン脂質、非イオン性界面活性剤、
    非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性物質、生体適合性フッ化界面
    活性物質、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２７に
    記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記界面活性物質がリン脂質である、請求項２７または２
    ８に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記リン脂質が、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジ
    オレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステ
    ロイルホスファチジルコリン、ビヒノイルホスファチジルコリン、アラキドイル
    ホスファチジルコリン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、
    請求項２９に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記多孔性微細構造が中空多孔性ミクロスフェアを含む、
    請求項２６〜３１のいずれかに記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記生物活性剤が、抗アレルギー剤、気管支拡張薬、肺性
    肺界面活性物質、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエンインヒビターまたはアンタ
    ゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗コリン作用剤、麻酔薬、抗
    結節剤、画像化剤、心臓血管剤、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクタ
    ー、アンチセンス薬剤、タンパク質、ペプチド、およびそれらの組み合わせから
    なる群から選択される、請求項２６〜３２のいずれかに記載の方法。
  34. 【請求項３４】 前記液体フルオロケミカルが、ポジティブ拡散係数を示す
    、請求項２６〜３３のいずれかに記載の方法。
  35. 【請求項３５】 前記液体フルオロケミカルが、臭化ペルフルオロオクチル
    を含む、請求項２６〜３４のいずれかに記載の方法。
  36. 【請求項３６】 生物活性剤の送達のための安定化分散物であって、該安定
    化分散剤は、そこに分散された生体適合性懸濁物媒体を含み、複数の多孔性微細
    構造は、少なくとも１つの生物活性剤を含み、ここで、該懸濁物媒体は、実質的
    に、該多孔性微細構造に浸透する、分散物。
  37. 【請求項３７】 前記多孔性微細構造が界面活性物質を含む、請求項３６に
    記載の分散物。
  38. 【請求項３８】 前記界面活性物質が、リン脂質、非イオン性界面活性剤、
    非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性物質、生体適合性フッ化界面
    活性物質、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３７に
    記載の分散物。
  39. 【請求項３９】 前記界面活性物質がリン脂質である、請求項３７または３
    ８に記載の分散物。
  40. 【請求項４０】 前記リン脂質が、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジ
    オレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステ
    ロイルホスファチジルコリン、ビヒノイルホスファチジルコリン、アラキドイル
    ホスファチジルコリン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、
    請求項３９に記載の分散物。
  41. 【請求項４１】 前記多孔性微細構造が中空多孔性ミクロスフェアを含む、
    請求項３６〜４０のいずれかに記載の分散物。
  42. 【請求項４２】 前記生物活性剤が、抗アレルギー剤、気管支拡張薬、肺性
    肺界面活性物質、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエンインヒビターまたはアンタ
    ゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗コリン作用剤、麻酔薬、抗
    結節剤、画像化剤、心臓血管剤、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクタ
    ー、アンチセンス薬剤、タンパク質、ペプチド、およびそれらの組み合わせから
    なる群から選択される、請求項３６〜４１のいずれかに記載の分散物。
  43. 【請求項４３】 前記生体適合性懸濁物媒体が、液体フルオロケミカルを含
    む、請求項３６〜４２のいずれかに記載の分散物。
  44. 【請求項４４】 前記液体フルオロケミカルが、臭化ペルフルオロオクチル
    を含む、請求項４３に記載の分散物。
  45. 【請求項４５】 生物活性剤の患者への直接肺投与のための系であって、以
    下： 液体リザーバー； 該液体リザーバー中の安定な分散物であって、ここで該安定化分散物は、そこ
    に分散された複数の多孔性微細構造を有する生体適合性懸濁物を含み、該多孔性
    微細構造は少なくとも１つの生物活性剤を含む、分散物；および 該液体リザーバーと作動可能に結合する肺送達導管であって、ここで該送達導
    管は、それが必要な患者の肺気道の少なくとも一部に、該安定化分散物を投与し
    得る、送達導管、 を含む、系。
  46. 【請求項４６】 前記肺送達導管が、気管支鏡または気管内チューブを含む
    、請求項４５に記載の系。
  47. 【請求項４７】 前記肺送達導管が、機械的通気口と結合する、請求項４５
    または４６に記載の系。
  48. 【請求項４８】 前記多孔性微細構造が界面活性物質を含む、請求項４５〜
    ４７に記載の系。
  49. 【請求項４９】 前記界面活性物質が、リン脂質、非イオン性界面活性剤、
    非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性物質、生体適合性フッ化界面
    活性物質、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４８に
    記載の系。
  50. 【請求項５０】 前記界面活性物質がリン脂質である、請求項４９に記載の
    系。
  51. 【請求項５１】 前記リン脂質が、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジ
    オレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステ
    ロイルホスファチジルコリン、ビヒノイルホスファチジルコリン、アラキドイル
    ホスファチジルコリン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、
    請求項５０に記載の系。
  52. 【請求項５２】 前記生物活性剤が、抗アレルギー剤、気管支拡張薬、肺性
    肺界面活性物質、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエンインヒビターまたはアンタ
    ゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗コリン作用剤、麻酔薬、抗
    結節剤、画像化剤、心臓血管剤、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクタ
    ー、アンチセンス薬剤、タンパク質、ペプチド、およびそれらの組み合わせから
    なる群から選択される、請求項４５〜５１のいずれかに記載の系。
  53. 【請求項５３】 前記生体適合性懸濁物媒体が、フルオロケミカルを含む、
    請求項４５〜５２のいずれかに記載の系。
  54. 【請求項５４】 前記フルオロケミカルが臭化ペルフルオロオクチルを含む
    、請求項５３に記載の系。
  55. 【請求項５５】 １つ以上の生物活性剤の送達のための方法であって、以下
    の工程： そこに複数の多孔性微細構造を分散された生体適合性分散物媒体を含む安定化
    分散物を提供する工程であって、ここで該多孔性微細構造は生物活性剤を含む、
    工程；および 該安定化分散物の治療的に有効な量を、それが必要な患者の肺気道の少なくと
    も一部に投与する工程、 を包含する、方法。
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