ES2195408T5 - Procedimiento de formación de polvo que comprende micropartículas perforadas. - Google Patents

Procedimiento de formación de polvo que comprende micropartículas perforadas. Download PDF

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Abstract

Una composición en polvo que comprende una pluralidad de microestructuras perforadas, comprendiendo dichas microestructuras un ingrediente activo, un diámetro medio aerodinámico inferior a 5 ìm, y una densidad aparente inferior a 0, 5 g/cm3, en la que, cuando se suspende en un medio fluido, el volumen del medio desplazado por las microestructuras perforadas comprende menos del 70% del volumen medio de la microestructura definido por la barrera de la microestructura si las microestructuras fueran macizas.

Description

Procedimiento de formación de polvo que comprende micropartículas perforadas.
La presente invención se refiere a procedimientos para la producción de microestructuras perforadas que comprenden un agente activo. Las microestructuras perforadas se usarán preferiblemente en conjunción con dispositivos de inhalación tales como inhalador dosificador, inhalador de polvo seco o nebulizador tanto para administración tópica como sistémica por vía pulmonar o nasal.
Los medios de administración de fármacos dirigida son particularmente deseables cuando la toxicidad o la biodisponibilidad del compuesto farmacéutico es un factor. Los procedimientos de administración y composiciones de fármacos que depositan de forma efectiva el compuesto en el lugar de acción potencialmente sirven para minimizar los efectos secundarios tóxicos, disminuir los requisitos de dosificación y disminuir los costes terapéuticos. A este respecto, el desarrollo de tales sistemas para la administración de fármacos por vía pulmonar ha sido, durante mucho tiempo, un objetivo de la industria farmacéutica.
Los tres sistemas más comunes usados actualmente para administrar los fármacos localmente a las vías respiratorias pulmonares son los inhaladores de polvo seco (DPI), los inhaladores dosificadores (MDI) y los nebulizadores. Los MDI, el procedimiento más popular de administración de inhalación, pueden usarse para administrar medicamentos en forma disuelta o por dispersión. Típicamente los MDI comprenden freón u otro propelente con presión de vapor relativamente alta que fuerza la medicación en forma de aerosol a las vías respiratorias al accionar el dispositivo. Al contrario que los MDI, los DPI generalmente se basan completamente en los esfuerzos de inspiración del paciente para introducir un medicamento en forma de polvo seco a los pulmones. Finalmente, los nebulizadores forman un aerosol medicamentoso para ser inhalado mediante la aplicación de energía a una solución líquida. Más recientemente, se ha explorado también la administración directa de fármacos a los pulmones durante la ventilación líquida o lavado pulmonar usando un medio fluoroquímico. Aunque cada uno de estos procedimientos y sistemas asociados puede ser efectivo en situaciones seleccionadas, las desventajas inherentes, incluyendo las limitaciones de formulación, pueden limitar su uso.
El MDI depende de la fuerza de propulsión del sistema propelente usado en su fabricación. Tradicionalmente, el sistema de propelente ha consistido en una mezcla de clorofluorocarbonos (CFC) que se seleccionan para proporcionar la presión de vapor y la estabilidad de suspensión deseadas. Actualmente, los CFC tales como Freón 11, Freón 12, y Freón 114 son los propelentes más ampliamente utilizados en las formulaciones en aerosol para la administración por inhalación. Aunque tales sistemas pueden usarse para administrar el fármaco disuelto, el agente bioactivo seleccionado se incorpora típicamente en forma de partículas finas para proporcionar una dispersión. Para minimizar o prevenir el problema de la agregación en tales sistemas, a menudo se usan tensioactivos para recubrir las superficies del agente bioactivo y ayudar a humedecer las partículas con el propelente del aerosol. Se dice que el uso de tensioactivos de este modo para mantener las dispersiones sustancialmente uniformes "estabiliza" las suspensiones.
Por desgracia, actualmente se cree que los propelentes clorofluorocarbonados tradicionales degradan el ozono estratosférico y, como consecuencia, están siendo reducidos progresivamente. Esto, a su vez, ha llevado al desarrollo de formulaciones de aerosol para la administración de fármacos por vía pulmonar empleando los denominados propelentes medioambientalmente seguros. Las clases de propelentes que se cree que tienen un potencial mínimo de degradación del ozono en comparación con los CFC son los compuestos perfluorados (PFC) e hidrofluoroalcanos (HFA). Aunque los compuestos seleccionados de estas clases pueden funcionar de forma efectiva como propelentes biocompatibles, muchos de los tensioactivos que eran efectivos para la estabilización de suspensiones de fármacos en los CFC no son ya efectivos en estos nuevos sistemas propelentes. Al disminuir la solubilidad del tensioactivo en el HFA, la difusión del tensioactivo a la interfase entre la partícula del fármaco y el HFA se hace excesivamente baja, lo que conlleva una humectación deficiente de las partículas del medicamento y una pérdida de la estabilidad de la suspensión. Esta disminución de la solubilidad de los tensioactivos en los propelentes de HFA es probable que dé como resultado una disminución de la eficacia en lo que respecta a cualquier agente bioactivo incorporado.
De forma más general, las suspensiones de medicamentos en fluoroquímicos líquidos, incluyendo los HFA, comprenden sistemas heterogéneos que usualmente requieren redispersión antes de su uso. Sin embargo, debido a factores tales como la conformidad del paciente, la obtención de una distribución relativamente homogénea del compuesto farmacéutico no es siempre fácil o exitosa. Además, las formulaciones de la técnica anterior que comprenden partículas micronizadas pueden tener tendencia a la agregación de las partículas que pueden dar como resultado una administración inadecuada del fármaco. El crecimiento de cristales en las suspensiones por maduración de Ostwald puede conllevar también una heterogeneidad en el tamaño de las partículas y puede reducir significativamente la vida útil en depósito de la formulación. Otro problema con las dispersiones convencionales que comprenden dispersantes micronizados es el engrosamiento de las partículas. El engrosamiento puede ocurrir mediante diversos mecanismos como la floculación, fusión, difusión molecular, y coalescencia. En un periodo de tiempo relativamente corto estos procesos pueden engrosar la formulación hasta el punto en que ya no pueda usarse. Por lo tanto, aunque los sistemas convencionales que comprenden suspensiones fluoroquímicas para MDI o ventilación líquida son ciertamente una mejora sustancial de los vehículos de administración no fluorocarbonados de la técnica anterior, las suspensiones de los fármacos pueden mejorarse para permitir formulaciones con una estabilidad mejorada que ofrecen también una dosificación más eficiente y exacta en el lugar deseado.
De forma similar, las preparaciones en polvo convencionales para su uso en DPI a menudo no proporcionan una dosificación exacta y reproducible durante periodos prolongados. A este respecto, los expertos en la técnica apreciarán que los polvos convencionales (es decir, micronizados) tienden a agregarse debido a las interacciones hidrofóbicas o electrostáticas entre las partículas finas. Estos cambios en el tamaño de la partícula y aumentos de las fuerzas de cohesión con el tiempo tienden a proporcionar polvos con perfiles de distribución pulmonar no deseables al activar el dispositivo. Más particularmente, la agregación de partículas finas altera las propiedades aerodinámicas del polvo, evitando así que grandes cantidades del medicamento en aerosol alcancen las vías respiratorias más profundas del pulmón donde es más efectivo.
Para superar el indeseable aumento de las fuerzas de cohesión, las formulaciones de la técnica anterior típicamente han usado partículas transportadoras grandes que comprenden lactosa para evitar que se agreguen las partículas finas de los fármacos. Tales sistemas de transporte permiten que, al menos, algunas de las partículas del fármaco se unan de forma laxa a la superficie de la lactosa y se separen al inhalar. Sin embargo, cantidades sustanciales del fármaco no se separan de las grandes partículas de lactosa y se depositan en la garganta. Por lo tanto, estos sistemas transportadores son relativamente ineficientes con respecto a la fracción de partículas finas proporcionadas por cada activación del DPI. Otra solución a la agregación de partículas se propone en el documento WO 98/31346 en el que se usan partículas que tienen diámetros geométricos relativamente grandes (es decir preferiblemente mayores de 10 \mum) para reducir la cantidad de interacciones entre partículas preservando así la fluidez del polvo. Como con los sistemas de transporte de la técnica anterior, el uso de partículas grandes aparentemente reduce el área de superficie global de la preparación en polvo lo que, se dice, da como resultado una mejora de la fluidez y fracción de partículas finas. Desgraciadamente, el uso de partículas relativamente grandes puede dar como resultado limitaciones de dosificación cuando se usa en un DPI estándar y proporcionar una dosificación inferior a la óptima debido a tiempos de disolución potencialmente prolongados. Por lo tanto, todavía hay una necesidad de partículas de tamaño estándar que sean resistentes a la agregación y preserven la fluidez y dispersibilidad del polvo resultante.
En consecuencia, es un objeto de la presente invención proporcionar procedimientos para formar polvos que de forma ventajosa permiten la administración nasal o pulmonar de polvo con fracciones de partículas finas relativamente altas.
Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar métodos para formar polvos que se pueden usar para proveer dispersiones estabilizadas.
Es todavía otro objeto de la presente invención proporcionar métodos para formar polvos que exhiben fuerzas de cohesión relativamente bajas que son compatibles para su uso en inhaladores de polvo seco.
Estos y otros objetos son proporcionados por la invención descrita y reivindicada en el presente documento. Con este fin, los procedimientos de la presente invención proporcionan, en un aspecto general, la administración mejorada de agentes a un sitio deseado. Más particularmente, la presente invención puede proporcionar la administración de agentes bioactivos a sitios diana fisiológicos seleccionados usando polvo de microestructura perforada. En realizaciones preferidas, los agentes bioactivos están en una forma para ser administrados a, al menos, una parte de las vías respiratorias pulmonares de un paciente que lo necesite. Con tal fin, la presente invención proporciona la formación de microestructuras perforadas y sistemas de administración que comprenden tales polvos, así como componentes individuales de los mismos. Los polvos descritos pueden dispersarse adicionalmente en suspensiones seleccionadas para proporcionar dispersiones estabilizadas. Al contrario que los polvos o dispersiones de la técnica anterior para la administración de fármacos, la presente invención preferiblemente emplea técnicas novedosas para reducir las fuerzas de atracción entre las partículas. Por lo tanto, los polvos descritos exhiben una fluidez y capacidad de dispersión mejoradas aunque las dispersiones descritas exhiben una menor degradación debida a la floculación, sedimentación o formación de crema.
Con respecto a formas de realización de particular preferencia, las microestructuras perforadas huecas y/o porosas formadas reducen sustancialmente las fuerzas moleculares atractivas tales como las fuerzas de Van der Waals, que dominan las preparaciones y dispersiones en polvo del arte previo. En este sentido, las composiciones en polvo típicamente tienen densidades aparentes relativamente bajas que contribuyen a la fluidez de las preparaciones mientras proveen las características deseadas para terapias de inhalación. Más en particular, el uso de microestructuras perforadas (o porosas) o microparticulados de densidad relativamente baja reduce de modo significativo las fuerzas de atracción entre las partículas, reduciendo así las fuerzas de cizallamiento y aumentando la fluidez de los polvos resultantes. La densidad relativamente baja de las microestructuras perforadas también provee un rendimiento aerodinámico superior cuando se usan en une terapia de inhalación. Cuando se usan en dispersiones, las características físicas de los polvos proveen la formación de preparaciones estables. Más aún, seleccionando componentes de dispersión de acuerdo con las enseñanzas de la presente, también se pueden reducir las fuerzas de atracción entre partículas para proporcionar formulaciones con una mejor estabilidad.
Con respecto a las microestructuras perforadas, los expertos en la materia apreciarán que pueden formarse con cualquier material biocompatible que proporciona las características físicas o morfología deseadas. A este respecto, las microestructuras perforadas preferiblemente comprenderán poros, vacíos, defectos u otros espacios interticiales que actúan para reducir las fuerzas de atracción minimizando las interacciones superficiales y disminuyendo las fuerzas de cisión. No obstante, con estas limitaciones, se apreciará que puede usarse cualquier material o configuración para formar la matriz microestructural. En lo que respecta a los materiales seleccionados es deseable que la microestructura incorpore al menos un tensioactivo. Preferiblemente, este tensioactivo comprenderá un fosfolípido u otro tensioactivo aprobado para su uso por vía pulmonar. De forma similar, se prefiere que las microestructuras incorporen al menos un agente activo que puede ser un agente bioactivo. En lo que respecta a la configuración, las realizaciones particularmente preferidas de la invención incorporan microesferas desecadas por pulverización, huecas que tienen una pared porosa relativamente fina que define un vacío interno relativamente grande, aunque se contemplan también otras estructuras que contengan vacíos o perforadas.
En consecuencia, la presente invención permite el uso de un agente bioactivo en la fabricación de un medicamento para la administración pulmonar por la que el medicamento comprende una pluralidad de microestructuras perforadas que se dispersan en un gas usando un dispositivo de inhalación para proporcionar un medicamento en forma de aerosol que comprende dicho agente bioactivo, en el que dicho medicamento en forma de aerosol se administra a, al menos, una parte de las vías nasales o pulmonares de un paciente que lo necesite.
La presente invención comprende procedimientos para formar microestructuras perforadas que exhiben una capacidad de dispersión mejorada, como se reivindica en la reivindicación 1 y las reivindicaciones que dependen de ella. A este respecto, se apreciará que las microestructuras perforadas descritas reducen las fuerzas de atracción molecular, tales como las fuerzas de van der Waals, que dominan las preparaciones en polvo de la técnica anterior. Es decir, al contrario que las preparaciones de la técnica anterior que comprenden partículas relativamente densas, macizas o partículas no porosas (por ejemplo micronizadas), las composiciones en polvo de la presente invención exhiben una fluidez y capacidad de dispersión aumentadas debido a las menores fuerzas de cisión. En parte, esta reducción de las fuerzas de cohesión es resultado de los procedimientos de producción novedosos usados para proporcionar los polvos deseados.
Con respecto a la formación de microestructuras perforadas se apreciará que, en las realizaciones preferidas, las partículas se desecarán por pulverizaciónusando equipamientos disponibles en el mercado. A este respecto, la provisión de alimentación comprenderá un agente de soplado que puede seleccionarse de compuestos fluorados con un punto de ebullición mayor que aproximadamente 100ºC. Dentro del contexto de la presente invención, el agente de soplado fluorado puede considerarse en las microestructuras perforadas para aumentar adicionalmente la capacidad de dispersión del polvo resultante o mejorar la estabilidad de las dispersiones que la incorporan.
Como se expone anteriormente, puede aumentarse la capacidad de dispersión del polvo de microestructura perforada al reducir, o minimizar, las fuerzas de atracción de van der Waals entre las microestructuras perforadas constituyentes. En realizaciones particularmente preferidas, las microestructuras perforadas comprenderán microesferas huecas, porosas.
El agente de soplado puede dispersarse en el transportador usando técnicas conocidas en la técnica para la producción de dispersiones homogéneas tales como ultrasonidos, mezclado mecánico u homogeneización a presión elevada. Otros procedimientos contemplados para la dispersión de agentes de inflado en la solución de alimentación incluyen la mezcla conjunta de dos fluidos antes de atomizar como se describe para las técnicas de doble nebulización. Por supuesto, se apreciará que el atomizador puede adaptarse para optimizar las características de partícula deseadas tales como tamaño de partícula. En los casos especiales puede emplearse una boquilla doble para líquidos.
En lo que respecta a la administración de polvo de microestructura perforada o dispersiones estabilizadas. Los polvos de la presente invención pueden usarse en sistemas de inhalación para administrar uno o más agentes bioactivos a un paciente. Por lo tanto, los polvos de la presente invención pueden usarse en sistemas para la administración pulmonar de un agente bioactivo a un paciente que comprende:
un dispositivo de inhalación que comprende un reservorio; y
una composición de polvo formada por el método de la presente invención en dicho reservorio, por la que dicho dispositivo de inhalación proporciona la administración en forma de aerosol de dicho polvo a, al menos, una parte de las vías respiratorias de un paciente que lo necesite. Como se alude anteriormente, se apreciará que un dispositivo de inhalación puede comprender un atomizador, un pulverizador, un inhalador de polvo seco, un inhalador dosificador o un nebulizador. Además, el reservorio puede ser un envase unidosis o un reservorio granel.
Alternativamente, los polvos de microestructura perforada pueden dispersarse en un medio de suspensión adecuado para proporcionar dispersiones estabilizadas para la administración de un agente seleccionado. Tales dispersiones son particularmente útiles en inhaladores dosificadores y nebulizadores. A este respecto, los medios de suspensión particularmente preferidos comprenden fluoroquímicos (por ejemplo perfluorocarbonos o fluorocarbonos) que son líquidos a temperatura ambiente. Como se expone anteriormente, está bien establecido que muchos fluoroquímicos tienen una historia comprobada de seguridad y biocompatibilidad en el pulmón. Además, al contrario que las soluciones acuosas, los fluoroquímicos no tienen un impacto negativo sobre el intercambio de gases. Además, debido a sus características de humectación únicas, los fluoroquímicos pueden ser capaces de proporcionar una dispersión de partículas más profundamente al pulmón, mejorando así la administración sistémica. Finalmente, muchos fluoroquímicos son también bacterioestáticos disminuyendo así el potencial del crecimiento microbiano en las preparaciones compatibles.
Ya se administre en forma de polvo seco o de dispersión estabilizada, el método de la presente invención proporciona composiciones en polvo para la administración efectiva de agentes bioactivos. Según se usa en el presente documento, los términos "agente bioactivo" se refieren a una sustancia que se usa en relación con una aplicación que es de naturaleza terapéutica o diagnóstica, tales como procedimientos para diagnosticar la presencia o ausencia de una enfermedad en un paciente y/o procedimientos para tratar enfermedades en un paciente. El agente bioactivo está seleccionado del grupo definido en la reivindicación 1. En formas de realización preferidas, los agentes bioactivos comprenden compuestos que se han de administrar por vía sistémica (es decir, a la circulación sistémica de un paciente) tales como péptidos, proteínas o polinucleótidos.
En consecuencia, las composiciones en polvo de la presente invención permiten la administración pulmonar de uno o más agentes bioactivos que comprenden las etapas de:
proporcionar un polvo que comprende una pluralidad de microestructuras perforadas de acuerdo con el método de la presente invención;
dispersar en un gas dicho polvo de microestructura perforada para proporcionar un medicamento en forma de aerosol; y
administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho medicamento en forma de aerosol a, al menos, una parte de las vías nasales o pulmonares de un paciente que lo necesite.
Según se usa en el presente documento la expresión "en forma de aerosol" debe considerarse que significan una suspensión gaseosa de partículas sólidas o líquidas finas a no ser que las limitaciones del contexto dicten lo contrario. Es decir, puede generarse un aerosol o medicamento en forma de aerosol, por ejemplo, mediante un inhalador de polvo seco, un inhalador dosificador, un atomizador o un nebulizador.
Con respecto a los polvos desvelados, las microestructuras perforadas pueden comprender uno o más componentes (es decir, materiales estructurales, tensioactivos, excipientes, etc.) además del agente bioactivo y tensioactivo incorporados. En realizaciones particularmente preferidas, las microestructuras perforadas suspendidas comprenderán concentraciones relativamente altas de tensioactivo (mayores de aproximadamente el 10% p/p) junto con un(os) agente(s) bioactivo(s) incorporado(s). Se apreciará que puede usarse cualquier agente bioactivo en su forma natural, o en forma de una o más de las sales que se conocen en la técnica.
Aunque que los polvos o las dispersiones estabilizadas desveladas son particularmente adecuados para la administración a los pulmones de agentes bioactivos, pueden usarse también para la administración localizada o sistémica de compuestos a cualquier lugar del cuerpo. En consecuencia, debe enfatizarse que, en realizaciones preferidas, las formulaciones pueden administrarse usando un número de vías diferentes incluyendo, pero sin limitación, el tubo gastrointestinal, el tubo respiratorio, tópica, intramuscular, intraperitoneal, nasal, vaginal, rectal, auricular, oral u ocularmente.
Otros objetos, características y ventajas de la presente invención serán aparentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la siguiente descripción detallada de realizaciones ejemplares preferidas de la misma.
Las Fig. 1A1 a 1F2 ilustran los cambios de la morfología de las partículas en función de la variación de la relación entre el agente de soplado fluorocarbonado y el fosfolípido (PFC/PC) presentes en la solución desecada por pulverización. Las micrográficas, producidas usando técnicas de microscopía electrónica de barrido y de microscopía electrónica de transmisión, muestran que en ausencia de FC, o con relaciones PFC/PC pequeñas, las microestructuras desecadas por pulverización que comprenden sulfato de gentamicina no son ni particularmente huecas ni porosas. Por el contrario, con relaciones PFC/PC elevadas, las partículas contienen numerosos poros y son sustancialmente huecas con paredes finas.
La Fig. 2 representa la estabilidad de la suspensión de las partículas de gentamicina en Perflubron en función de la relación PFC/PC en la formulación o la porosidad de las partículas. La porosidad de las partículas aumentó al aumentar la relación PFC/PC. Se observó una estabilidad máxima con relaciones PFC/PC entre 3 y 15, ilustrando una morfología preferida para el medio de suspensión de perflubron.
La Fig. 3 es una imagen de microscopía electrónica de barrido de las microestructuras perforadas que comprenden cromolina sódica que ilustra una morfología hueca/porosa preferida.
Las Fig. 4A a 4D son fotografías que ilustran la estabilidad mejorada que proporcionan las dispersiones de la presente invención en función del tiempo comparada con una formulación de cromolina sódica comercial (Intal*, Rhone-Poulenc-Rorer). En las fotografías, la formulación comercial a la izquierda se separa rápidamente aunque la dispersión a la derecha, formada de acuerdo con las enseñanzas del presente documento, permanece estable durante un periodo prolongado.
La Fig. 5 representa los resultados de los estudios de impactador de cascada Andersen que comparan la misma formulación de sulfato de albuterol hueca porosa administrada mediante un MDI en HFA-134a, o a partir de un DPI ejemplar. Se observó una administración eficiente de partículas para ambos dispositivos. La administración por DPI de las partículas da como resultado una deposición sustancial en últimas etapas en el impactador que corresponden a una administración sistémica mejorada in vivo.
Aunque la presente invención puede realizarse de muchas formas diferentes, en el presente documento se describen realizaciones específicas ilustrativas de la misma que ejemplifican los principios de la invención. Debe enfatizarse que la presente invención no se limita a las realizaciones específicas ilustradas.
Como se expone anteriormente, la presente invención proporciona procedimientos para formar microestructuras perforadas que pueden usarse ventajosamente para la administración de los agentes bioactivos. En las aplicaciones particularmente preferidas, el polvo de la microestructura perforada descrita puede usarse en estado seco (por ejemplo como en una DPI) o en forma de una dispersión estabilizada (por ejemplo en una formulación MDI, LDI o de nebulizador) para administrar los agentes bioactivos a las vías respiratorias nasales o pulmonares de un paciente. Se apreciará que las microestructuras perforadas descritas en el presente documento comprenden una matriz estructural que exhibe, define o comprende vacíos, poros, defectos, huecos, espacios, espacios intersticiales, aperturas, perforaciones o agujeros. La forma absoluta (opuesta a la morfología) de la microestructura perforada generalmente no es crítica y cualquier configuración global que proporcione las características deseadas se contempla como dentro del alcance de la invención. En consecuencia, las realizaciones preferidas pueden comprender formas aproximadamente microesféricas. Sin embargo, también son compatibles las partículas colapsadas, deformadas o fracturadas. Con esta salvedad, se apreciará adicionalmente que, las realizaciones particularmente preferidas de la invención comprenden microesferas porosas, huecas para desecación por pulverización. En cualquier caso, el polvo descrito de microestructuras perforadas proporciona diversas ventajas incluyendo, pero sin limitación, aumentos en la estabilidad de la suspensión, capacidad de dispersión aumentada, características de muestreo superiores, eliminación de partículas transportadoras y aerodinámica mejorada.
Los expertos en la técnica apreciarán que muchos de estos aspectos son de uso particular para las aplicaciones de inhalador de polvo seco. Al contrario que las formulaciones de la técnica anterior, la presente invención proporciona procedimientos únicos para reducir las fuerzas de cohesión entre las partículas secas, minimizando así la agregación de partículas que puede dar como resultado una eficiencia de administración mejorada. Por lo tanto, las preparaciones descritas proporcionan un polvo altamente fluido, seco que puede dispersarse en gas, administrarse de forma uniforme y penetrar profundamente en las vías nasales o pulmonares. Además, al ser administradas las microestructuras perforadas de la presente invención dan como resultado una deposición en la garganta sorprendentemente baja.
Los polvos de microestructura perforada tienen una densidad aparente relativamente baja, permitiendo a los polvos proporcionar unas propiedades de muestreo superiores con respecto a las composiciones conocidas en la técnica. Actualmente, como se explica anteriormente, muchas formulaciones de polvo seco comprenden grandes partículas de lactosa que tienen el fármaco micronizado agregado sobre su superficie. Para estas formulaciones de la técnica anterior, las partículas de lactosa sirven de transportador de los agentes activos y como agente de carga, proporcionando así los medios para controlar parcialmente la dosis de partículas finas administrada con el dispositivo. Además, las partículas de lactosa proporcionan los medios para poder introducir comercial de partículas secas en envases unidosis añadiendo masa y volumen a la forma farmacéutica.
Por el contrario, la presente invención usa procedimientos que dan formulaciones en polvo que tienen una densidad aparente extraordinariamente baja, reduciendo así el peso de llenado mínimo que es comercialmente factible para su uso en dispositivos de inhalación de polvo seco. Es decir, la mayor parte de los envases unidosis diseñados para los DPI se llenan usando técnicas de volumen fijo o gravimétricas. Al contrario que las formulaciones de la técnica anterior, la presente invención proporciona polvos en los que el agente activo o bioactivo y los excipientes o agentes de carga forman la partícula inhalada completa. Las composiciones de acuerdo con la presente invención dan polvos con densidades aparentes inferiores a 0,5 g/cm^{3} o 0,3 g/cm^{3}, preferiblemente inferiores a 0,1 g/cm^{3} y más preferiblemente inferiores a 0,05 g/cm^{3}. Al proporcionar partículas con densidad aparente muy baja, se reduce la masa mínima de polvo que puede introducirse en un envase unitario; lo que elimina la necesidad de partículas transportadoras. Es decir, la densidad relativamente baja de los polvos de la presente invención proporciona la administración reproducible de compuestos farmacéuticos de dosis relativamente baja. Además, la eliminación de partículas transportadoras minimizará potencialmente la deposición en la garganta y cualquier efecto "nausea", dado que las partículas de lactosa grandes impactarán sobre la garganta y las vías respiratorias debido a su tamaño.
De acuerdo con las enseñanzas dadas en el presente documento las microestructuras perforadas preferiblemente se proporcionaran en un estado "seco". Es decir, las partículas poseerán un contenido en humedad que permita que el polvo permanezca químicamente y físicamente estable durante el almacenamiento a temperatura ambiente y que sea fácilmente dispersable. Por lo tanto, el contenido en humedad de las micropartículas es típicamente inferior al 6% en peso, y preferiblemente inferior al 3% en peso. En algunos casos, el contenido en humedad será desde el 1% en peso. Por supuesto se apreciará que el contenido en humedad viene dictado, al menos en parte, por la formulación y se controla mediante las condiciones del proceso empleadas, por ejemplo, temperatura de admisión, concentración de alimentación, velocidad de bombeo, y tipo de agente de soplado, concentración y post secado.
Con respecto a la composición de la matriz estructural que define las microestructuras perforadas, pueden estar formadas por cualquier material que posee características físicas y químicas que son compatibles con cualquier agente activo incorporado. Aunque puede usarse una variedad de materiales para formas las partículas, la matriz estructural comprende un tensioactivo tal como fosfolípido o tensioactivo fluorado. La incorporación de un tensioactivo compatible puede mejorar la fluidez del polvo, aumentar la eficiencia del aerosol, mejorar la estabilidad de la dispersión, y facilitar la preparación de una suspensión. Se apreciará que, según se usa en el presente documento, los términos "matriz estructural" o "matriz microestructural" son equivalentes y debe considerarse que significan cualquier material sólido que forma las microestructuras que definen una pluralidad de vacíos, aperturas, huecos, defectos, poros, agujeros, fisuras, etc. que proporcionan las características deseadas. En realizaciones preferidas, la microestructura perforada definida por la matriz estructural comprende una microesfera porosa hueca para desecación por pulverización que incorpora al menos un tensioactivo. Se apreciará además que, al alterar los componentes de la matriz, puede ajustarse la matriz estructural.
Como se indica, las microestructuras perforadas de la presente invención comprenden opcionalmente uno o más tensioactivos. Además, los tensioactivos miscibles pueden combinarse opcionalmente en el caso en el que las micropartículas se formulan en una fase líquida de medio de suspensión. Los expertos en la técnica apreciarán que el uso de tensioactivos, aunque no es necesario para practicar la presente invención, puede aumentar adicionalmente la dispersión, estabilidad, fluidez del polvo, simplificar los procedimientos de formulación o aumentar la eficiencia de la administración. Por supuesto, las combinaciones de tensioactivos, incluyendo el uso de uno o más en la fase líquida y uno o más comprendidos en las microestructuras se contemplan como incluidas dentro del ámbito de la
invención.
En un sentido amplio, los tensioactivos adecuados para usarse en la presente invención incluyen cualquier compuesto o composición que ayuda a la formación de micropartículas perforadas o proporciona una estabilidad de suspensión potenciada, una capacidad de dispersión del polvo mejorada o una agregación de partículas disminuida. El tensioactivo puede comprender un único compuesto o cualquier combinación de compuestos, como en el caso de la agregación de partículas. El tensioactivo puede comprender un único compuesto o cualquier combinación de compuestos, como es el caso de los cotensioactivos. Los tensioactivos particularmente preferidos son los no fluorados y se seleccionan del grupo constituido por lípidos saturados e insaturados, detergentes no iónicos, copolímeros de bloque no iónicos, tensioactivos iónicos y combinaciones de los mismos. En esas realizaciones que comprenden dispersiones estabilizadas, tales tensioactivos no fluorados serán preferiblemente relativamente insolubles en el medio de suspensión. Debe enfatizarse que, además de los tensioactivos mencionados anteriormente, los tensioactivos fluorados adecuados son compatibles con las enseñanzas del presente documento y pueden usarse para proporcionar las preparaciones deseadas.
Los lípidos, incluyendo los fosfolípidos, tanto de fuentes naturales como sintéticas son particularmente compatibles con la presente invención y pueden usarse en concentraciones variables para formar la matriz estructural. Generalmente, los lípidos compatibles comprenden aquellos que tienen una transición de fase vítrea de gel cristal superior a aproximadamente 40ºC. Preferiblemente, los lípidos incorporados son lípidos saturados de cadena relativamente larga (es decir C_{16}-C_{22}) y más preferiblemente comprende fosfolípidos. Los fosfolípidos ejemplares de utilidad en las preparaciones estabilizadas descritas comprenden, dipalmitoilfosfatidilcolina, disteroilfosfatidilcolina, diaraquidoilfosfatidilcolina, dibehenoilfosfatidilcolina, fosfatidilcolinas de cadena corta, fosfatidiletanolaminas saturadas de cadena larga, fosfatidilserinas saturadas de cadena larga, fosfatidilgliceroles saturados de cadena larga, fosfatidilinositoles saturados de cadena larga, glicolípidos, gangliosida GM1, esfingomielina, ácido fosfatídico, cardiolipina; lípidos que portan cadenas polimerícas tales como polietilenglicol, quitina, ácido hialurónico, o polivinilpirrolidona; los lípidos que portan mono, di, y polisacáridos azufrados; ácidos grasos tales como ácido palmítico, ácido esteárico y ácido oléico; colesterol, éteres de colesterol, y hemisuccinato de colesterol. Debido a sus características de excelente biocompatibilidad, los fosfolípidos y las combinaciones de fosfolípidos y poloxámeros son particularmente adecuadas para usarse en realizaciones farmacéuticas desveladas en el presente documento.
Los detergentes compatibles no iónicos comprenden: ésteres de sorbitan, incluyendo trioleato de sorbitan (Span® 85), sesquioleato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, monolaurato de polioxietilen(20)sorbitan, y monooleato de polioxietilen(20)sorbitan, éter de oleilpolioxietileno(2), éter de estearilpolioxietileno (2), éter de laurilpolioxietileno(4), ésteres de glicerol, y ésteres de sacarosa. Otros detergentes no iónicos adecuados pueden identificarse fácilmente usando McCutcheon's Emulsifiers and Detegents (McPublishing Co., Glen Rock, New Jersey) que se incorpora al presente documento en su totalidad. Los copolímeros de bloque preferidos incluyen los copolímeros de dibloque y tribloque de polioxietileno y polioxipropileno, incluyendo poloxámero 188 (Pluronic® F-68), poloxámero 407 (Pluronic® F-127), y poloxámero 338. Pueden utilizarse también tensioactivos iónicos como sulfosuccinato sódico, y jabones de ácidos grasos. En realizaciones preferidas, las microestructuras pueden comprender ácido oléico o su sal alcalina.
Además de los tensioactivos mencionados anteriormente, se prefieren los tensioactivos catiónicos o lípidos especialmente en el caso de la administración de ARN o ADN. Los ejemplos de lípidos catiónicos adecuados incluyen: DOTMA, cloruro de N-[1-(2,3-dioleiloxi)propil)-N,N,N-trimetilamonio; DOTAP, 1,2-dioleiloxi-3-(trimetilamonio)propano; y DOTB, 1,2-diolelil-3-(4'-trimetilamonio)butanoil-sn-glicerol. Se contemplan también los aminoácidos policatiónicos tales como polilisina, y poliarginina.
Además de los tensioactivos enumerados anteriormente, se apreciará además que puede usarse opcionalmente una amplia variedad de tensioactivos en conjunción con la presente invención. Además, el tensioactivo óptimo o combinaciones de ellos para una aplicación dada pueden determinarse fácilmente mediante estudios empíricos que no requieren experimentación indebida. Finalmente, como se expone en más detalle a continuación, los tensioactivos que comprenden la matriz estructural pueden ser de utilidad también en la formación de emulsiones precursoras de aceite en agua (es decir, solución de alimentación desecada por pulverización) usadas durante el procesamiento para formar las microestructuras perforadas.
Al contrario que con las formulaciones de la técnica anterior, se ha observado sorprendentemente que puede usarse la incorporación de niveles relativamente altos de tensioactivos (por ejemplo fosfolípidos) para mejorar la capacidad de dispersión del polvo, aumentar la estabilidad de la suspensión y disminuir la agregación del polvo de las aplicaciones descritas. Es decir, en base al peso, la matriz estructural de las microestructuras perforadas puede comprender niveles relativamente altos de tensioactivo. A este respecto, las microestructuras perforadas preferiblemente comprenderán más de aproximadamente 1%, 5%, 10%, 15%, 18%, o incluso el 20% p/p de tensioactivo. Más preferiblemente, las microestructuras perforadas comprenderán preferiblemente más de aproximadamente 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, o 50% p/p de tensioactivo. Todavía otras realizaciones ejemplares adicionales comprenderán microestructuras perforadas en las que el tensioactivo o tensioactivos están presentes en niveles superiores a aproximadamente 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o incluso 95% p/p. En realizaciones seleccionadas las microestructuras perforadas comprenderán esencialmente el 100% p/p de un tensioactivo tal como un fosfolípido. Los expertos en la técnica apreciarán que, en tales casos, el equilibrio de la matriz estructural (cuando sea aplicable) probablemente comprenderá un agente bioactivo o excipientes o aditivos no tensioactivos.
Aunque las realizaciones preferidas comprenderán microestructuras perforadas asociadas a niveles elevados de tensioactivo, pueden formarse microesferas aceptables usando partículas de porosidad relativamente baja de la misma concentración de tensioactivo (es decir, superior a aproximadamente el 20% p/p). A este respecto, tales realizaciones con tensioactivo elevado se contemplan específicamente como que están dentro del alcance de la presente invención.
En otras realizaciones preferidas de la invención, la matriz estructural que define la microestructura perforada opcionalmente comprende polímeros sintéticos o naturales o combinaciones de los mismos. A este respecto, los polímeros de utilidad comprenden poliláctidas, polilactida-glicolidas, ciclodextrinas, poliacrilatos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, alcoholes polivinílicos, polianhídridos, polilactamas, polivinilpirrolidonas, polisacáridos (dextranos, almidones, quitina, quitosana, etc.), ácido hialurónico, proteínas, (albúmina, colágeno, gelatina, etc.). Los ejemplos de resinas poliméricas que pueden ser de utilidad para la preparación de micropartículas perforadas incluyen: estireno-butadieno, estireno-isopreno, estireno-acrilonitrilo, etileno-acetato de vinilo, etileno-acrilato, etileno-ácido acrílico, etileno-metacrilato, etileno-acrilato de etilo, vinilo-metacrilato de metilo, ácido acrílico-metacrilato metílico, etileno-metilacrilato, etileno-acrilato de etilo, vinilo-metacrilato de metilo, ácido acrílico-metacrilato de metilo, y cloruro de vinilo-acetato de vinilo. Los expertos en la técnica apreciarán que, al seleccionar los polímeros apropiados, puede ajustarse la eficiencia de administración de las micropartículas perforadas y/o la estabilidad de las dispersiones para optimizar la efectividad del agente activo o bioactivo.
Además de los materiales poliméricos y tensioactivos mencionados anteriormente, puede ser deseable añadir otros excipientes a una formulación de microesferas para mejorar la rigidez de las partículas, el rendimiento de producción, la eficiencia de la administración y la deposición, la vida útil en depósito y la aceptación del paciente. Tales excipientes opcionales incluyen, pero sin limitación: agentes colorantes, agentes disimuladores del sabor, tampones, agentes higroscópicos, antioxidantes, y estabilizadores químicos. Además, pueden incorporarse o añadirse diversos excipientes, a la matriz de las partículas para proporcionar estructura y forma a las microestructuras perforadas (es decir, microesferas tales como partículas de látex). A este respecto, se apreciará que pueden eliminarse los componentes que dan rigidez usando una técnica de post-producción tal como la extracción selectiva en disolvente.
Otros excipientes que confieren rigidez pueden incluir, pero no se limitan a, carbohidratos incluyendo los monosacáridos, disacáridos y polisacáridos. Por ejemplo, los monosacáridos tales como dextrosa (anhidra y monohidrato), galactosa, manitol, d-manosa, sorbitol, sorbosa, y similares; disacáridos tales como lactosa, maltosa, sacarosa, trehalosa, y similares; trisacáridos tales como rafinosa y similares; y otros carbohidratos tales como almidones (hidroxietilalmidón), ciclodextrinas y maltodextrinas. Los aminoácidos son también excipientes adecuados siendo preferida la glicina. Las mezclas de carbohidratos y aminoácidos se mantienen adicionalmente dentro del alcance de la presente invención. Se contempla también la inclusión de sales inorgánicas (por ejemplo cloruro sódico, cloruro cálcico, etc.), sales orgánicas (por ejemplo citrato sódico, ascorbato sódico, gluconato magnésico, gluconato sódico, clorhidrato de trometamina, etc.) y tampones. Se contempla también la inclusión de sales y sólidos orgánicos tales como carbonato amónico, acetato amónico, cloruro amónico o alcanfor.
Otras realizaciones preferidas más incluyen métodos para formar microestructuras microperforadas que pueden comprender, o pueden estar recubiertas con especies con carga que prolongan el tiempo de permanencia en el punto de contacto o mejora la penetración a través de las mucosas. Por ejemplo, se sabe que las cargas aniónicas favorecen la adhesión a las mucosas aunque pueden usarse las cargas catiónicas para asociar las micropartículas formadas con agentes bioactivos con carga negativa tales como material genético. Las cargas pueden impartirse a través de la asociación o incorporación de materiales polianiónicos o policatiónicos, tales como los ácidos poliacrílicos, polilisina, ácido poliláctico y quitosana.
Las microestructuras perforadas comprenderán preferiblemente al menos un agente activo o bioactivo, tal como se define en la reivindicación 1. Los agentes bioactivos particularmente preferidos para usarse de acuerdo con la invención incluyen antialérgicos, péptidos y proteínas, tensioactivos pulmonares, esteroides broncodilatadores y antiinflamatorios para uso en el tratamiento de trastornos respiratorios tales como asma por terapia inhalada.
Se apreciará que para los materiales altamente activos, las microestructuras microperforadas pueden incorporar desde el 0,001% en peso aunque se prefiere una concentración mayor de aproximadamente 0,1% p/p. Otras realizaciones de la invención pueden comprender más de aproximadamente el 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% o incluso el 40% p/p de agente activo o bioactivo. De forma todavía más preferible las microestructuras perforadas de la presente invención comprenden más del 50%, 60%, 70%, 75%, 80% o incluso 90% p/p de agente activo o bioactivo. La cantidad precisa de agente activo o bioactivo incorporado en loas microestructuras perforadas de la presente invención depende del agente de elección, la dosis requerida, y la forma del agente usada realmente para su incorporación. Los expertos en la técnica apreciarán que tales determinaciones pueden hacerse usando técnicas farmacológicas notorias en combinación con las enseñanzas de la presente invención.
En realizaciones particularmente preferidas, el agente bioactivo seleccionado puede administrarse en forma de un medicamento en aerosol. En consecuencia, los agentes bioactivos particularmente compatibles comprenden cualquier fármaco que pueda formularse como polvo seco fluido o que es relativamente insoluble en los medios de dispersión seleccionados. Además, se prefiere que los agentes formulados puedan ser absorbidos por vía pulmonar o nasal en cantidades fisiológicamente efectivas. Los agentes bioactivos preferidos para la terapia de inhalación comprenden inhibidores de mastocitos (antialérgenos), broncodilatadores, y esteroides antiinflamatorios, tales como, por ejemplo, cromoglicato (por ejemplo la sal sódica), y albuterol (por ejemplo la sal sulfato).
Más específicamente, los medicamentos o agentes bioactivos ejemplares pueden seleccionarse, por ejemplo, de analgésicos, por ejemplo codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo, o morfina; preparaciones para angina, por ejemplo ditiazem, inhibidores de mastocitos, por ejemplo cromolina sódica; antiinfecciosos, por ejemplo cefalosporinas, macrólidas, quinolinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; antihistaminas, por ejemplo, metapirileno; antiinflamatorios, por ejemplo propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, flunisolida, budesonida, tripedano, cortisona, prednisona, prednisilona, dexametasona, betametasona, o acetonita de triamcinolona; antitusígenos, por ejemplo noscapina; broncodilatadores, por ejemplo, epedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metanoproterenol, salbutamol, albuterol, salmeterol, terbutalina; diuréticos, por ejemplo amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo ipatropio, atropina, u oxitropio, tensioactivos pulmonares, por ejemplo Surfaxina, Exosurf, Survanta; xantinas, por ejemplo aminofilina, teofilina, cafeína; proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo ADNasa, insulina, glucagón, LHRH, nafarelina, goserelina, leuprolida, interferón, receptor rhu IL-1, factores de activación de macrófagos tales como linfoquinas y dipéptidos de muramilo, péptidos opioides y neuropéptidos tales como encefalinas, endorfinas, inhibidores de renina, colecistoquininas, ADNasa, hormonas de crecimiento, inhibidores de leucotrienos y similares. Además, pueden incorporarse agentes bioactivos que comprenden una secuencia de ARN o ADN, en particular aquellas de utilidad para la terapia génica, vacunación genética, tolerización genética o aplicaciones antisentido, pueden incorporarse en las dispersiones descritas como se describe en el presente documento. Los plásmidos de ADN representativos incluyen, pero sin limitación pCMV\beta (disponible en Genzyme Corp., Framington, MA) y pCMV-\beta-gal (un promotor de CMV ligado al gen Lac-Z de E. coli, que codifica la enzima \beta-galactosidasa).
Cuando sea apropiado, los activos pueden usarse en forma de sales (por ejemplo metal alcalino o sales amina o como sales de adición de ácidos) o como ésteres o como solvatos (hidratos). A este respecto, puede seleccionarse la forma de los agentes activos o bioactivos para optimizar la actividad y/o estabilidad de los activos y/o para minimizar la solubilidad del agente en el medio de suspensión y/o minimizar la agregación de partículas.
Se apreciará además que las microestructuras perforadas de acuerdo con la invención pueden, si se desea, contener una combinación de dos o más ingredientes activos. Los agentes pueden proporcionarse combinados en una única especie de microestructura perforada o individualmente en especies separadas de microestructuras perforadas. Por ejemplo, pueden incorporarse dos o más agentes activos o bioactivos en una única preparación de la solución de alimentación y secarse mediante pulverización para proporcionar una única especie de microestructura que comprende una pluralidad de agentes activos. Y a la inversa, los activos individuales podrían añadirse a stocks diferentes y secarse mediante pulverización para proporcionar una pluralidad de especies de microestructuras con composiciones diferentes. Estas especies individuales podrían añadirse al medio de suspensión o al compartimiento de dispensado de polvo seco en cualquier proporción y colocarse en el sistema de administración de aerosol como se describe a continuación. Además, como se alude anteriormente, las microestructuras perforadas (con o sin agente asociado) pueden combinarse con uno o más agentes activos o bioactivos convencionales (por ejemplo un fármaco micronizado) para proporcionar la estabilidad de dispersión o capacidad de dispersión del polvo deseadas.
En base a lo anterior, los expertos en la técnica apreciarán además que la cantidad apropiada de agente bioactivo y la posología de las dosis puede determinarse para las formulaciones de acuerdo con la información ya existente y sin experimentación indebida.
Como se observa en los pasajes anteriores, pueden asociarse o incorporarse diversos componentes a las microestructuras perforadas.
De acuerdo con la presente invención, las microestructuras perforadas se forman mediante desecación por pulverización. Como es notorio, la desecación por pulverización es un proceso de una etapa que convierte una solución líquida en partículas secas. Con respecto a las aplicaciones farmacéuticas, se apreciará que la desecación por pulverización se ha usado para proporcionar material en polvo por diversas vías de administración que incluyen la inhalación. Véase, por ejemplo, M. Sacchetti y M.M. Van Oort en: Inhalation Aerosols: Physical and Biological Basis for Therapy, A.J. Hickey, editors Marcel Dekkar, Nueva York, 1996, que se incorpora al presente documento como referencia.
En general, la desecación por pulverizaciónconsiste en aunar un líquido de dispersión elevada, y un volumen suficiente de aire caliente para producir la evaporación y secado de las gotas de líquido. La preparación a desecar por pulverización o alimentación (o solución de alimentación) puede ser cualquier solución, solución basta, solución espesa, dispersión coloidal, o pasta que pueda atomizarse usando el aparato de desecado por pulverización seleccionado. En realizaciones preferidas, la solución de alimentación comprenderá un sistema coloidal tal como una emulsión, emulsión inversa, microemulsión, emulsión múltiple, dispersión en partículas, o solución espesa. Típicamente, la alimentación se pulveriza en una corriente de aire caliente filtrado que evapora el disolvente y dirige el producto desecado a un colector. El aire de escape se desecha junto con el disolvente. Los expertos en la técnica apreciarán que pueden usarse diferentes tipos de aparatos para proporcionar el producto deseado. Por ejemplo, los deshidratadores de pulverización fabricados por Büche Ltd. o Niro Corp. Producirán partículas del tamaño deseado de forma efectiva.
Se apreciará además, que estos deshidratadores por pulverización, y específicamente sus atomizadores, pueden modificarse o adaptarse para aplicaciones especializadas, es decir, la pulverización simultanea de dos soluciones usando una técnica de boquilla doble. Más específicamente, puede atomizarse una emulsión de agua en aceite desde una boquilla y puede atomizarse a la vez una solución que contiene un antiadherente como manitol desde una segunda boquilla. En otros casos, puede ser necesario presionar la solución alimentación a través de una boquilla diseñada a medida utilizando una bomba de cromatografía líquida de presión elevada (HPLC). Siempre que se produzcan las microestructuras que comprenden la morfología y/o composición correctas, la elección del aparato no es crítica y será aparente para los expertos en la técnica en vista de las enseñanzas en el presente documento.
Aunque las partículas en polvo desecadas por pulverización típicamente son de forma aproximadamente esférica, casi de tamaño uniforme y frecuentemente son huecas, puede haber algún grado de irregularidad en la forma dependiendo del medicamento incorporado y las condiciones de desecación por pulverización. En muchos casos parece mejorarse la estabilidad de la dispersión y la capacidad de dispersión de las microestructuras perforadas si se usa un agente de soplado (o agente de soplado) en su producción. Las realizaciones particularmente preferidas pueden comprender una emulsión con el agente de soplado como fase dispersa o continua. El agente de soplado se dispersa preferiblemente con una solución tensioactiva, usando, por ejemplo, un microfluidificador disponible en el comercio con una presión de aproximadamente 34473.8 a 103421.39 kPa. Este proceso forma una emulsión, preferiblemente estabilizada con un tensioactivo incorporado, que comprende típicamente gotitas de tamaño inferior a la micra de agente de soplado no miscible en agua dispersa en una fase continua acuosa. La formación de tales emulsiones usando esta y otras técnicas es común y notoria para los expertos en la técnica. El agente de soplado es un compuesto fluorado con un punto de ebullición superior a 100ºC (por ejemplo perfluorohexano, bromuro de perfluorooctilo, perfluorodecalin, perfluorobutiletano) que se vaporiza durante el proceso de desecación por pulverización, dejando microesferas generalmente huecas, porosas y aerodinámicamente ligeras.
El grado de porosidad y dispersabilidad de la microestructura perforada parece depender, al menos en parte, de la naturaleza del agente de soplado, su concentración en la solución de alimentación (por ejemplo en forma de emulsión), y las condiciones de desecado por pulverización. Con respecto al control de la porosidad y, en suspensiones, la capacidad de dispersión se ha observado sorprendentemente que el uso de compuestos, hasta la fecha no apreciados como agentes de inflado, puede proporcionar microestructuras perforadas que tienen características particularmente deseables. Más particularmente, en este aspecto novedoso e inesperado de la presente invención se ha observado que pueden usarse fluoroquímicos que tienen puntos de ebullición relativamente altos para producir partículas que son particularmente porosas. Tales microestructuras perforadas son especialmente adecuadas para las terapias inhaladas. Por ello, los agentes de soplado que tienen puntos de ebullición superiores al punto de ebullición del agua, es decir, superiores a 100ºC (por ejemplo se usan perflubrón, perfluorodecalina). Además se prefieren los agentes de inflado con solubilidad en agua relativamente baja (< 10^{-6} M) dado que permiten la producción de dispersiones en emulsión estables con promedios de diámetro de partícula medios inferiores a 0,3 \mum.
Como se describe anteriormente, estos agentes de inflado se incorporarán preferiblemente en una solución de alimentación emulsionada antes del desecado por pulverización. Para los fines de la presente invención esta solución de alimentación preferiblemente comprenderá también uno o más agentes activos o bioactivos, uno o más tensioactivos o uno o más excipientes.
Aunque no limitan la invención de forma alguna, se formula la hipótesis de que, al irse evaporando el componente de alimentación acuosa durante el desecado por pulverización deja una fina corteza sobre la superficie de la partícula. La pared o corteza de la partícula resultante formada durante los momentos iniciales del desecado por pulverización parece atrapar cualquier agente de soplado con ebullición elevada en forma de cientos de gotitas de emulsión (aproximadamente 200-300 nm). Al continuar el proceso de desecación, la presión dentro de la partícula aumenta, vaporizando así al menos parte del agente de soplado incorporado y forzándolo a través de la corteza relativamente fina. Esta ventilación o salida de gases aparentemente lleva a la formación de poros u otros defectos de la microestructura. Al mismo tiempo los componentes particulados que quedan (que posiblemente incluyen algún agente de soplado) migran desde el interior a la superficie al irse solidificando la partícula. Esta migración aparentemente se ralentiza durante el proceso de desecación como resultado de una resistencia aumentada a la transferencia de masa provocada por una viscosidad interna aumentada. Una vez cesa la migración, se solidifica la partícula, dejando vacíos, poros, defectos, huecos, espacios, espacios intersticiales, aperturas, perforaciones, o agujeros. El número de poros o defectos, su tamaño, y el grosor de pared resultantes dependen grandemente de la formulación y/o la naturaleza del agente de soplado seleccionado (por ejemplo el punto de ebullición), su concentración en la emulsión, la concentración total de sólidos, y las condiciones de desecado por pulverización. Puede apreciarse en gran medida que este tipo de morfología de partícula en parte contribuye a la capacidad de dispersión del polvo mejorada, la estabilidad de la suspensión y la aerodinámica.
Se ha encontrado sorprendentemente que pueden retenerse cantidades sustanciales de estos agentes de inflado con ebullición elevada en el producto desecado por pulverización resultante. Es decir, que las microestructuras perforadas desecadas por pulverización como se describe en el presente documento pueden comprenden hasta el 1%, 3%, 5%, 10%, 20%, 30% o incluso el 40% p/p del agente de soplado. En tales casos, se obtuvieron rendimientos de producción más elevados como resultado de una densidad de partícula elevada provocada por el agente de soplado residual. Los expertos en la técnica apreciarán que el agente de soplado fluorado retenido puede alterar las características de la superficie de las microestructuras perforadas, minimizando así la agregación de partículas durante el procesado y aumentando adicionalmente la estabilidad de la dispersión. El agente de soplado fluorado residual en la partícula puede reducir también las fuerzas de cohesión entre las partículas al proporcionar una barrera o atenuando las fuerzas de atracción producidas durante la fabricación (por ejemplo electroestática). Esta reducción de las fuerzas de cohesión puede ser particularmente ventajosa cuando se usan las microestructuras descritas en conjunción con inhaladores de polvo seco.
Además, la cantidad de agente de soplado residual puede atenuarse a través de las condiciones de procesado (tales como temperatura de escape), concentración del agente de soplado, o punto de ebullición. Si la temperatura de escape es la del punto de ebullición o superior, escapa el agente de soplado de la partícula y disminuye el rendimiento de producción. La temperatura de escapa preferida se operará preferiblemente a 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o incluso 100ºC menos que el punto de ebullición del agente de soplado. Más preferiblemente, el diferencial de temperatura entre la temperatura de escape y el punto de ebullición estará en el intervalo de 50 a 150ºC. Los expertos en la técnica apreciarán que la porosidad, el rendimiento de producción, la electrostática y la capacidad de dispersión de las partículas pueden optimizarse primero identificando el intervalo de condiciones de procesamiento (por ejemplo temperatura de escape) que son adecuadas para los agentes y/o excipientes activos seleccionados. El agente de soplado preferido puede elegirse después usando la temperatura de escape máxima tal que el diferencial de temperatura sea de al menos 20 y hasta 150ºC. En algunos casos, el diferencial de temperatura puede estar fuera de este intervalo tal como, por ejemplo, cuando se producen las partículas en condiciones supercríticas o usando técnicas de liofilización. Los expertos en la técnica apreciarán además que la concentración preferida de agente de soplado puede determinarse experimentalmente sin experimentación indebida usando técnicas similares a las descritas en los Ejemplos del presente documento.
Aunque el agente de soplado residual puede ser ventajosos en las realizaciones seleccionadas, puede ser deseable eliminar sustancialmente cualquier agente de soplado del producto desecado por pulverización. A este respecto, el agente de soplado residual puede eliminarse fácilmente con una etapa de evaporación postproducción en un horno a vacío. Además, tales técnicas de postproducción pueden usarse para proporcionar perforaciones en las partículas. Por ejemplo, pueden formarse poros desecando por pulverización un agente bioactivo y un excipiente que puede eliminarse de las partículas formadas a vacío.
De cualquier modo, las concentraciones típicas de agente de soplado en la solución de alimentación están entre el 2% y el 50% v/v, y más preferiblemente entre aproximadamente el 10% y el 45% v/v. En otras realizaciones las concentraciones de agente de soplado serán preferiblemente mayores de aproximadamente el 5%, 10%, 15%, 20%, 25% o incluso el 30% v/v. Incluso otras emulsiones de solución de alimentación pueden comprender el 35%, 40%, 45% o incluso el 50% v/v del compuesto de punto de ebullición elevado.
En realizaciones preferidas, otro procedimiento para identificar la concentración de agente de soplado usado en la alimentación es proporcionarlo como proporción de la concentración del agente de soplado a la del tensioactivo estabilizante (por ejemplo fosfatidilcolna o PC) en la emulsión precursora o de alimentación. Para los agentes de inflado fluorocarbonados (por ejemplo bromuro de perfluorooctilo), y para facilitar la explicación, esta proporción se ha denominado relación PFC/PC. En cualquier caso, la relación PFC/PC típica variará desde aproximadamente 1 a aproximadamente 60 y más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 50. Para las realizaciones preferidas la relación será generalmente superior a aproximadamente 5, 10, 20, 30, 40 ó incluso 50. A este respecto, la Fig. 1 muestra una serie de fotografías tomadas de las microestructuras perforadas formadas con fosfatidilcolina (PC) usando diversas cantidades de bromuro de perfluorooctilo (PFC), un fluorocarbono de punto de ebullición relativamente elevado. Las relaciones de PFC/PC se proporcionan en cada subconjunto de fotografías, es decir de 1A a 1F. Las condiciones de formación y de toma de imágenes se describen en mayor detalle en los Ejemplos I y II a continuación. Con respecto a las micrográficas, la columna de la izquierda muestra las microestructuras intactas aunque la columna de la derecha ilustra las secciones transversales de microestructuras fracturadas de las mismas preparaciones.
Como puede verse fácilmente en la Fig. 1, el uso de relaciones de PFC/PC más elevados proporciona estructuras de una naturaleza más hueca y porosa. Más particularmente, esos procedimientos que emplean una relación de PFC/PC superior a aproximadamente 4,8 tendían a proporcionar estructuras que son particularmente compatibles con las formulaciones de polvo seco y dispersiones que se describen en el presente documento. De forma similar, la Fig. 3, una micrografía que se analizará en más detalle en el Ejemplo XII a continuación, ilustra una morfología preferiblemente porosa obtenida usando agentes de inflado con un punto de ebullición más elevado (en este caso perfluorodecalina).
El agente de soplado puede eliminarse durante el proceso de secado inicial o durante una etapa de postproducción tal como secado a vacío o extracción con disolvente.
Independientemente de cual es el agente de soplado seleccionado finalmente, se ha visto que pueden producirse microestructuras perforadas compatibles de forma particularmente eficiente usando un minidesecador por pulverización Büchi (modelo B-191, Suiza). Como apreciarán los expertos en la técnica, la temperatura de admisión y la temperatura de escape del desecador por pulverización no son críticas pero serán de un nivel tal que proporcionen el tamaño de partícula deseado y que den como resultado un producto que tiene la actividad deseada del medicamento. A este respecto, las temperaturas de admisión y de escape se ajustan dependiendo de las características de fusión de los componentes de la formulación y la composición de la solución de alimentación. La temperatura de admisión puede ser por lo tanto entre 60ºC y 170ºC, siendo las temperaturas de escape de aproximadamente 40ºC a 120ºC dependiendo de la composición de la alimentación y las características de las partículas deseadas. Preferiblemente, estas temperaturas serán de 90ºC a 120ºC para la admisión y de 60ºC a 90ºC para el escape. La velocidad de flujo que se usa en el equipo de desecado por pulverización será generalmente de aproximadamente 3 ml por minuto a aproximadamente 15 ml por minuto. La velocidad de flujo del atomizador variará entre valores de 25 litros por minuto a aproximadamente 50 litros por minuto. Los desecadores por pulverización disponibles en el mercado son notorios para los expertos en la técnica, y los ajustes adecuados para cualquier dispersión particular pueden determinarse fácilmente mediante pruebas empíricas estándar, con referencia debida a los ejemplos a continuación. Por supuesto, las condiciones pueden ajustarse de forma que se mantenga la actividad biológica en moléculas mayores tales como proteínas o
péptidos.
Los procedimientos de la presente invención comprenden preparaciones de desecado por pulverización que comprenden un tensioactivo tal como fosfolípido y al menos un agente activo o bioactivo. En otras realizaciones la preparación de desecado por pulverización puede comprender un excipiente que comprende una fracción hidrófila tal como, por ejemplo, un carbohidrato (es decir glucosa, lactosa, o almidón) además de cualquier tensioactivo seleccionado. A este respecto, hay diversos almidones y almidones derivados adecuados para usarse en la presente invención. Otros componentes opcionales pueden incluir modificadores de la viscosidad convencionales, tampones tale como tampones fosfato u otros tampones biocompatibles convencionales o agentes de ajuste de pH tales como ácidos o bases, y agentes osmóticos (para proporcionar isotonicidad, hiperosmolaridad, o hipoosmolaridad). Los ejemplos de sales adecuadas incluyen fosfato sódico (tanto monobásico como dibásico), cloruro sódico, fosfato cálcico, cloruro cálcico y otras sales fisiológicamente aceptables.
Sean cuales sean los componentes seleccionados, la primera etapa en la producción de partículas típicamente comprende la preparación de solución de alimentación. Preferiblemente, el fármaco seleccionado se disuelve en agua para producir una solución concentrada. El fármaco puede dispersarse también directamente en una emulsión, particularmente en el caso de agentes insolubles en agua. De forma alternativa, el fármaco puede incorporarse en forma de dispersión sólida de partículas. La concentración de agente activo o bioactivo usado depende de la cantidad de agente requerido en el polvo final y el funcionamiento del dispositivo de liberación empleado (por ejemplo, la dosis de partículas finas para un MDI o DPI). Según sea necesario, pueden dispersarse cotensioactivos tales como poloxamer 188 o span 80 en esta solución anexa. De forma adicional, pueden añadirse también los excipientes tales como azúcares y almidones.
En realizaciones seleccionadas una emulsión de aceite en agua se forma después en un recipiente aparte. El aceite empleado es preferiblemente un fluorocarbono (por ejemplo, bromuro de perfluorooctilo, perfluodecalino) que se emulsiona usando un tensioactivo tal como un fosfolípido saturado de cadena larga. Por ejemplo, un gramo de fosfolípido puede homogeneizarse en 150 g de agua destilada caliente (por ejemplo 60ºC) usando una mezcladora mecánica de fuerza de cisión elevada adecuada (por ejemplo mezcladora Ultra-Turrax modelo T-25) a 8000 rpm de 2 a 5 minutos. Típicamente, se añaden 5 a 25 g de fluorocarbono gota a gota a la solución de tensioactivo disperso mezclando. El perfluorocarbono resultante en la emulsión de agua se procesa después usando un homogeneizador de presión elevada para reducir el tamaño de las partículas. Típicamente, la emulsión se procesa a 82,74 a 124,11 MPa (12.000 a 18.000 psi) en 5 pases diferentes y se mantiene de 50 a 80ºC.
La solución de agente activo o bioactivo y la emulsión de perfluorocarbono se combinan y alimentan al desecador por pulverización. Típicamente, las dos preparaciones serán miscibles ya que la emulsión preferiblemente comprenderá una fase continua acuosa. Aunque el agente bioactivo se disuelve de forma separada para los fines de la presente exposición se apreciará que, en otras realizaciones, el agente activo o bioactivo puede disolverse (o dispersarse) directamente en la emulsión. En tales casos, la emulsión activa o bioactiva simplemente se deseca por pulverización sin combinar una preparación de fármacos aparte.
En cualquier caso, las condiciones de operación tales como la temperatura de admisión y de escape, velocidad de alimentación, presión de atomización, velocidad de flujo del aire de secado, y la configuración de la boquilla pueden ajustarse de acuerdo con las directrices del fabricante para producir el tamaño de partícula requerido, y el rendimiento de producción de las microestructuras secas. Los ajustes ejemplares son los siguientes: una temperatura de admisión de aire entre 60ºC y 170ºC; un escape de aire entre 40ºC y 120ºC; una velocidad de alimentación entre 3 ml a aproximadamente 15 ml por minuto; y un flujo de aire de aspiración de 300 l/min, y una velocidad de flujo de aire de atomización entre 25 y 50 l/min. La selección de un aparato apropiado y condiciones de procesado están dentro del alcance de los expertos en la técnica en vista de las enseñanzas del presente documento y pueden lograrse sin experimentación indebida. En cualquier caso, el uso de estos y otros procedimientos equivalentes proporcionan la formación de microestructuras huecas, porosas y aerodinámicamente ligeras con diámetros de partículas apropiados para la deposición del aerosol en el pulmón, microestructuras que son tanto huecas como porosa, casi con aspecto en forma de panal de abeja o tipo espuma. En realizaciones especialmente preferidas las microestructuras perforadas comprenden microesferas desecadas por pulverización porosas.
El polvo resultante tiene un número de propiedades ventajosas que las hace particularmente compatibles para su uso en dispositivos para terapia inhalada. En particular, las características físicas de las microestructuras perforadas las hace extremadamente efectivas para su uso en inhaladores de polvo seco y en la formación de dispersiones estabilizadas que pueden usarse en conjunción con inhaladores dosificadores, nebulizadores e instilación de dosis líquidas. Como tales, las microestructuras perforadas proporcionan una administración pulmonar efectiva de agentes bioactivos.
Para maximizar la capacidad de dispersión, estabilidad de la dispersión y optimizar la distribución al administrar, el tamaño de partícula geométrico medio de las microestructuras perforadas es preferiblemente aproximadamente 0,5-50 \mum, más preferiblemente 1-30 \mum. Se apreciará que las partículas grandes (es decir mayores de 50 \mum) pueden no preferirse en aplicaciones en las que se emplea una válvula u orificio pequeño, dado que las partículas grandes tienden a agregarse o separarse de una suspensión que podría potencialmente obturar el dispositivo. En realizaciones especialmente preferidas el tamaño de partícula geométrico medio (o diámetro) de las microestructuras perforadas es inferior a 20 \mum o inferior a 10 \mum. Más preferiblemente el tamaño de partícula geométrico medio es inferior a aproximadamente 7 \mum o 5 \mum, e incluso más preferiblemente inferior a aproximadamente 2,5 \mum. Otras realizaciones preferidas comprenderán preparaciones en las que el tamaño de partícula geométrico medio de las microestructuras perforadas es entre aproximadamente 1 \mum y 5 \mum. En realizaciones especialmente preferidas las microestructuras perforadas comprenderán un polvo de cubiertas microesféricas porosas, huecas y secas de aproximadamente 1 a 10 \mum o 1 a 5 \mum de diámetro, con grosores de cubierta de aproximadamente 0,1 \mum a aproximadamente 0,5 \mum. Es una ventaja particular de la presente invención que la concentración de partículas de las dispersiones y componentes de la matriz estructural puede ajustarse para optimizar las características de administración del tamaño de partícula seleccionado.
Como se alude a lo largo de la presente memoria la porosidad de las microestructuras puede jugar un papel significativo para establecer la capacidad de dispersión (por ejemplo en los DPI) o en la estabilidad de la dispersión (por ejemplo para los MDI o nebulizadores). A este respecto, la porosidad media de las microestructuras perforadas puede determinarse a través de microscopia electrónica acoplado a técnicas de obtención de imágenes modernas. Más específicamente, pueden obtenerse micrografías electrónicas de muestras representativas de las microestructuras perforadas y analizarse digitalmente para cuantificar la porosidad de la preparación. Tal metodología es notoria en la técnica y puede abordarse sin experimentación indebida.
Para los fines de la presente invención, la porosidad media (es decir, el porcentaje del área de superficie de las partículas que está abierta el interior y/o vacío central) de las microestructuras perforadas puede variar de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 80%. En realizaciones más preferidas, la porosidad media variará de aproximadamente 2% a aproximadamente 40%. Basándose en los parámetros de producción seleccionados, la porosidad media puede superior a aproximadamente, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25% ó 30% del área de superficie de la microestructura. En otras realizaciones, la porosidad media de las microestructuras puede ser superior a aproximadamente 40%, 50%, 60%, 70% o incluso 80%. En lo que respecta a los poros en sí, típicamente varían en tamaño desde aproximadamente 5 nm a aproximadamente 400 nm con tamaños de pro medio preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 100 nm. Como puede verse en las Figs. 1A1 a 1F2 y se analiza en más detalle a continuación, es una ventaja significativa de la presente invención que el tamaño de poro y la porosidad pueden controlarse cuidadosamente mediante la selección cuidadosa de los componentes incorporados y los parámetros de producción.
A este respecto, la morfología de la partícula y/o diseño hueco de las microestructuras perforadas juega también un papel importante en la capacidad de dispersión o cohesión de las formulaciones en polvo seco descritas en el presente documento. Es decir, se ha descubierto sorprendentemente que el carácter cohesivo inherente del polvo fino puede superarse reduciendo las fuerzas de van der Waals, las de atracción electroestáticas y las de puentes líquidos que existen típicamente entre partículas secas. Más específicamente, en concordancia con las enseñanzas en el presente documento, la capacidad de dispersión del polvo mejorada puede proporcionarse diseños de la morfología y densidad de la partícula, así como el control de la humedad y la carga. Con ese fin, las microestructuras perforadas de la presente invención comprenden poros, vacíos, huecos, defectos u otros espacios intersticiales que reducen el área de contacto de las superficies entre partículas minimizando de ese modo las fuerzas entre partículas. Además, el uso de tensioactivos tales como fosfolípidos y agentes de inflado fluorados de acuerdo con las enseñanzas del presente documento puede contribuir a mejoras en las propiedades de flujo del polvo suavizando la carga y fuerza de las fuerzas electrostáticas así como el contenido en humedad.
El polvo más fino (por ejemplo < 5 \mum) exhibe una deficiente capacidad de dispersión que puede ser problemática cuando se trata de administrar, suspender en aerosol y/o envasar el polvo. A este respecto las fuerzas principales que controlan las interacciones entre partículas pueden dividirse típicamente en fuerzas de corto y largo alcance. Las fuerzas de largo alcance incluyen las fuerzas atractivas gravitacionales y electroestáticas, donde la interacción varía en relación con el cuadrado de la distancia de separación o diámetro de las partículas. Las fuerzas de corto alcance importantes para el polvo seco incluyen interacciones de van der Waals, enlace de hidrógeno y puentes líquidos. Las dos fuerzas de corto alcance difieren de las otras en que tienen lugar cuando ya existe contacto entre las partículas. Es una ventaja principal de la presente invención que estas fuerzas de atracción pueden atenuarse o reducirse sustancialmente a través del uso de microestructuras perforadas como se describe en el presente documento.
En un esfuerzo para superar estas fuerzas de atracción las formulaciones en polvo típicas de la técnica anterior para los DPI comprenden partículas de fármaco micronizadas que se depositan sobre grandes partículas transportadoras (por ejemplo, 30 a 90 \mum) tales como lactosa o unidades aglomeradas de partículas de fármaco puro o aglomeración de partículas de lactosa finas con el fármaco puro, dado que se fluidifican más fácilmente que las partículas de fármaco puras. Además, la masa de fármaco requerida por accionamiento es típicamente inferior a 100 \mug y es por lo tanto prohibitivamente demasiado pequeña para ser dosificada. Por lo tanto, las partículas de lactosa mayores en formulaciones de la técnica anterior funcionan tanto como partícula transportadora para inclusión en aerosoles y como agente de carga para dosificación. Se emplea el uso de partículas grandes en estas formulaciones dado que la capacidad de dispersión de polvo y la eficiencia de formación de aerosol mejora al aumentar el tamaño de partícula como resultado de la disminución de las fuerzas entre partículas (French, D.L., Edwards, D.A., sand Niven R.W., J. Aerosol Sci. 27, 769-783, 1996. Es decir, las formulaciones de la técnica anterior usan a menudo partículas grandes o transportadoras para superar las fuerzas principales que controlan la capacidad de dispersión tales como las fuerzas de van der Waals, puentes líquidos, y fuerzas de atracción electrostática que existen entre las partículas.
Los expertos en la técnica apreciarán que las fuerzas de atracción de van der Waals (VDW) ocurren con un corto alcance y dependen, al menos en parte del contacto superficial entre las partículas que interactúan. Cuando dos partículas secas se acercan la una a la otra las fuerzas de VDW aumentan, aumentando el área de contacto. Para dos partículas secas, la magnitud de la fuerza de interacción de VDW, F^{0}, puede calcularse usando la siguiente
ecuación:
1
En la que h es la constante de Planck, \omega es la frecuencia angular, d_{0} es la distancia a la que la fuerza de adhesión es máxima, y r y r_{2} son los radios de las dos partículas que interactúan. En consecuencia, se apreciará que una forma de minimizar la magnitud y fuerza de la fuerza de VDW para el polvo seco es disminuir el área de contacto entre partículas. Es importante hacer notar que la magnitud d_{0} es un reflejo de esta área de contacto. El área mínima de contacto entre dos cuerpos opuestos ocurrirá si las partículas son esferas perfectas. Además, el área de contacto se minimizará adicionalmente si las partículas son altamente porosas. En consecuencia, las microestructuras perforadas de la presente invención actúan para reducir el contacto entre partículas y las correspondientes fuerzas de atracción de VDW. Es importante hacer notar que esta reducción de las fuerzas de VDW es resultado, en gran medida, de la exclusiva morfología de las partículas del polvo de la presente invención en vez de un aumento del diámetro geométrico de las partículas. A este respecto, se apreciará que las realizaciones particularmente preferidas de la presente invención proporcionan un polvo con partículas medias o pequeñas (por ejemplo diámetro geométrico medio < 10 \mum) que exhiben fuerzas de atracción de VDW relativamente bajas. Y a la inversa, partículas no esféricas macizas tales como los fármacos micronizados del mismo tamaño ejercerán entre sí mayores fuerzas interparticulares y, por lo tanto, exhibirán una pobre dispersibilidad del polvo.
Además, como se indica anteriormente, la fuerza electroestática que afecta al polvo ocurre cuando una o ambas partículas están cargadas eléctricamente. Este fenómeno dará como resultado bien una atracción o una repulsión entre las partículas dependiendo de la similitud o diferencia de las cargas. En el caso más simple, las cargas eléctricas pueden describirse usando la Ley de Coulomb. Una forma de modular o disminuir las fuerzas electroestáticas entre las partículas es si cualquiera o ambas partículas tienen superficies no conductoras. Así, si el polvo de microestructura perforada comprende excipientes, tensioactivos o agentes activos que son relativamente no conductores, entonces cualquier carga generada en la partícula se distribuirá de forma no uniforme sobre la superficie. Como resultado, la vida media de la carga del polvo que comprende componentes no conductores será relativamente corta dado que la retención de cargas elevadas está dictada por la resistividad del material. Los componentes resistivos o no conductores son materiales que no funcionan ni como donante ni como aceptor eficiente de electrones.
Derjaguin y cols. (Muller, V.M., Yushcheniko, V.S., y Derjaguin, B.V., J. Colloid Interface Sci. 1980, 77, 115-119), proporcionan una lista que clasifica los grupos moleculares en base a su capacidad de aceptar o donar un electrón. A este respecto los grupos ejemplares pueden clasificarse como sigue:
Donante: -NH_{2} > -OH > -OR > -COOR > -CH_{3} > -C_{6}H_{5} > -halógeno > -COOH > -CO > -CH Aceptor.
La presente invención proporciona la reducción de los efectos electroestáticos en el polvo descrito a través del uso de materiales relativamente no conductores. Usando la clasificación anterior, los materiales no conductores preferidos incluirían componentes halogenados y/o hidrogenados. Se prefieren los materiales tales como fosfolípidos y agentes de inflado fluorados (que pueden retenerse en algún grado en el polvo seco por pulverización) dado que pueden proporcionar resistencia a que se carguen las partículas. Se apreciará que la retención de agente de soplado residual (por ejemplo fluoroquímicos) en las partículas, incluso a niveles relativamente bajos, puede ayudar a minimizar la carga de las microestructuras perforadas ya que se imparte típicamente durante el desecado por pulverización y la separación por ciclos. Basándose en los principios generales de la electrostática y las enseñanzas del presente documento, un experto en la técnica sería capaz de identificar materiales adicionales que sirven para reducir las fuerzas electrostáticas de los polvos descritos sin experimentación indebida. Además, si se necesita, las fuerzas electroestáticas pueden manipularse y minimizarse también usando técnicas de electrificación y carga.
Además de las sorprendentes ventajas descritas anteriormente, la presente invención proporciona además la atenuación o reducción del enlace de hidrógeno y líquido. Como es sabido por los expertos en la técnica, tanto los enlaces de hidrógeno como los puentes líquidos pueden resultar de la humedad absorbida por el polvo. En general, humedades más altas producen fuerzas interparticulares mayores para las superficies hidrófilas. Este es un problema sustancial en las formulaciones farmacéuticas de la técnica anterior para las terapias inhaladas que tienden a emplear compuestos relativamente hidrófilos tales como lactosa. Sin embargo, de acuerdo con las enseñanzas del presente documento, las fuerzas de adhesión debidas al agua absorbida pueden modularse o reducirse aumentando la hidrofobicidad de las superficies de contacto. Un experto en la técnica puede apreciar que puede lograrse un aumento de la hidrofobicidad de las partículas a través de la selección de excipientes y/o uso de una técnica de recubrimiento mediante desecado por pulverización postproducción tal como el empleado usando un lecho fluido. Así, los excipientes preferidos incluyen los tensioactivos hidrofóbicos tales como fosfolípidos, jabones de ácidos grasos y colesterol. A la vista de las enseñanzas en el presente documento, se propone que un experto en la técnica sería capaz de identificar los materiales que exhiben propiedades deseables similares sin experimentación indebida.
De acuerdo con la presente invención, pueden usarse procedimientos tales como el ángulo de reposo o índice de cisión para evaluar las propiedades de flujo del polvo seco. El ángulo de reposo se define como el ángulo formado cuando un núcleo de polo se vierte sobre una superficie plana. Se prefiere el polvo que tiene un ángulo de reposo en el intervalo de 45º a 20º e indican un flujo de polvo adecuado. Más particularmente, el polvo que posee un ángulo de reposo entre 33º y 20º exhibe fuerzas de cisión relativamente bajas y son de utilidad especial en las preparaciones farmacéuticas para usarse en terapias inhaladas (por ejemplo DPI). El índice de cisión aunque requiere más tiempo para medirse que el ángulo de reposo, se considera más fiable y fácil de determinar. Los expertos en la técnica apreciarán que puede usarse el procedimiento experimental que se apunta en Amidon y Houghton (G.E. Amidon, y M.E. Houghton. Pharm. Manuf. 2, 20, 1985, para estimar el índice de cisión para los fines de la presente invención. como describen S. Kocova y N. Pilpel, J. Pharm. Pharmacol. 8, 33:55, 1973, el índice de cisión se estima a partir de los parámetros del polvo tales como tensión de rendimiento, ángulo efectivo de fricción interna, resistencia a la tensión, y cohesión específica. En la presente invención, es deseable el polvo que tiene un índice de cisión inferior a aproximadamente 0,98. Más preferiblemente, el polvo usado en las composiciones descritas, los procedimientos y sistemas tendrán unos índices de cisión inferiores a aproximadamente 1,1. En realizaciones particularmente preferidas, el índice de cisión será inferior a aproximadamente 1,3 o incluso inferior a 1,5. Por supuesto, pueden usarse polvos con índices de cisión diferentes siempre que den como resultado la deposición efectiva del agente activo o bioactivo en el lugar de
interés.
Se apreciará además que las propiedades de flujo del polvo se ha demostrado que se correlacionan bien con las mediciones de densidad aparente. A este respecto, el pensamiento de la técnica anterior (C.F. Harwood, J. Pharm. Sci., 60, 161-163, 1971) mantenía que un aumento de la densidad aparente se correlaciona con una mejora de las propiedades de flujo predichas por el índice de cisión del material. A la inversa, se ha visto sorprendentemente que, para las microestructuras perforadas de la presente invención, los polvos con densidades aparentes bajas exhibieron propiedades de flujo superiores. Es decir, los polvos porosos huecos de la presente invención exhibían propiedades de flujo superiores a las de los polvos con densidades aparentes inferiores a 0,5 g/cm^{3} que muestran propiedades de flujo particularmente favorables. De forma más sorprendente, se ha visto que es posible proporcionar polvos de microestructuras perforadas con densidades aparentes inferiores a 0,3 g/cm^{3} o incluso inferiores a aproximadamente 0,1 g/cm^{3}. La capacidad para producir polvos de densidad aparente baja que tienen una fluidez superior acentúa aún más la naturaleza novedosa e inesperada de la presente invención.
Además, se apreciará que las fuerzas de atracción reducidas (por ejemplo de van der Waals, electrostáticas, de enlace de hidrógeno y líquido, etc.) y fluidez excelente proporcionada por los polvos de microestructuras perforadas los hacen particularmente útiles en las preparaciones para la terapia de inhalación (por ejemplo en dispositivos de inhalación tales como DPI, MDI, nebulizadores). Junto con la superior fluidez, el diseño perforado o poroso y/o hueco de las microestructuras desempeña también un papel fundamental en las propiedades resultantes de aerosol del polvo cuando se descarga. Este fenómeno es así para las microestructuras perforadas en aerosol en forma de suspensión, como es el caso de un MDI o un nebulizador, o la administración de microestructuras perforadas en forma seca como en el caso de un DPI. A este respecto, la estructura perforada y el área superficial relativamente alto de las microestructuras perforadas permite que sean transportadas den el flujo de los gases durante la inhalación con mayor facilidad para recorrer distancias mayores que las partículas no perforadas de tamaño comparable.
Más particularmente, debido a su alta porosidad, la densidad de las partículas es inferior a 0,5 g/cm^{3}, más a menudo del orden de 0,1 g/cm^{3}, y desde 0,01 g/cm^{3}. Al contrario que el tamaño de partícula geométrica, el tamaño de partícula aerodinámica, d_{aer}, de las microestructuras perforadas depende sustancialmente de la densidad de las partículas, p:d_{aer} = d_{geo}p, donde d_{geo} es el diámetro geométrico. Para una densidad de partícula de 0,1 g/cm^{3}, d_{aer} será groso modo tres veces menor que d_{geo}, dando como resultado una deposición de partículas mayor en las regiones periféricas del pulmón y correspondientemente menor deposición en la garganta. A este respecto, el diámetro medio aerodinámico de las microestructuras perforadas es inferior a 5 \mum, más preferiblemente inferior a aproximadamente 3 \mum, y, en realizaciones particularmente preferidas, inferior a aproximadamente 2 \mum. Tal distribución de partículas actuará para aumentar la profundidad de deposición en el pulmón del agente bioactivo ya se administre usando un DPI, MDI o nebulizador. Además, el tener un diámetro geométrico superior al diámetro aerodinámico lleva a las partículas más cerca de la pared de los alvéolos aumentando así la deposición de partículas de pequeño diámetro
aerodinámico.
Como se mostrará subsiguientemente en los Ejemplos, la distribución del tamaño de partícula de las formulaciones en aerosol de la presente invención puede medirse mediante técnicas convencionales tales como, por ejemplo, procedimientos analíticos como impacto en cascada, tiempo de vuelo. Además, la determinación de la dosis emitida a partir de los dispositivos de inhalación se realizó de acuerdo con el procedimiento propuesto por la farmacopea de Estados Unidos (Pharacopeial Previews, 22 (1996) 3065). Estas técnicas y otras relacionadas permiten calcular la "fracción de partículas finas" del aerosol, que corresponde a esas partículas que es probable que se depositen de forma efectiva en el pulmón. Según se usa en el presente documento la frase "fracción de partículas finas" se refiere al porcentaje de la cantidad total del medicamento activo administrado por activación a partir de la boquilla de un DPI, MDI o nebulizador sobre placas 2-7 de un aparato Andersen de impacto en cascada de 8 fases. Basándose en tales mediciones las formulaciones de la presente invención preferiblemente tendrán una fracción de partícula fina de aproximadamente el 20% o superior en peso de las microestructuras perforadas (p/p), más preferiblemente, exhibirán una fracción de partícula fina desde aproximadamente 25% a 80% p/p, e incluso más preferiblemente desde aproximadamente 30 a 70% p/p. En realizaciones seleccionadas, la presente invención preferiblemente comprenderá una fracción de partículas finas superior a aproximadamente 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, u 80% en peso.
Además, se ha observado también que las formulaciones de la presente invención exhiben velocidades de deposición relativamente bajas, cuando se comparan con preparaciones de la técnica anterior, sobre el puerto de inducción sobre las placas 0 y 1 del aparato de impactos. La deposición de estos componentes está relacionada con la deposición en la garganta de humanos. Más específicamente, la mayoría de los MDI y DPI disponibles en el mercado tienen unas deposiciones simuladas en la garganta de aproximadamente 40-70% (p/p) de la dosis total, aunque las formulaciones de la presente invención típicamente depositan menos de aproximadamente el 20% p/p). En consecuencia, las realizaciones preferidas de la presente invención tienen unas deposiciones en la garganta inferior al 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% o incluso el 10% p/p. Los expertos en la técnica apreciarán que una disminución significativa de la deposición en la garganta proporcionada por la presente invención dará como resultado una disminución correspondiente de los efectos secundarios locales asociados tales como irritación de la garganta y candidiasis.
Con respecto al perfil de deposición ventajoso proporcionado por la presente invención, es notorio que los propelentes MDI típicamente expulsan las partículas suspendidas a una gran velocidad hacia la parte de atrás de la garganta. Dado que las formulaciones de la técnica anterior típicamente contienen un porcentaje significativo de partículas y/o agregados grandes, hasta dos tercios o más de la dosis emitida puede impactar sobre la garganta. Además, el perfil de administración no deseable de las preparaciones en polvo convencionales se exhibe también en condiciones de baja velocidad de partícula, como ocurre con los dispositivos DPI. En general, este problema es inherente cuando se suspenden en aerosol partículas macizas, densas que pueden agregarse. Sin embargo, como se analiza anteriormente, las propiedades novedosas e inesperadas de las dispersiones estabilizadas de la presente invención dan como resultado una deposición en la garganta relativamente baja al se administrada con un dispositivo de inhalación tal como DPI, MDI, atomizador o nebulizador.
Aunque no se desea quedar vinculado a ninguna teoría particular, para que la deposición reducida en la garganta proporcionada por la presente invención resulta de la disminución de la agregación de las partículas y de la morfología hueca y/o porosa de las microestructuras incorporadas. Es decir, la naturaleza hueca y porosa de las microestructuras dispersas reduce la velocidad de las partículas en la corriente de propelente (o corriente de gas en el caso de los DPI), igual que una pelota de whiffle hueca/porosa se desacelera más rápido que una pelota de baseball. Así, en lugar de impactar y adherirse sobre la parte de atrás de la garganta, las partículas que viajan de forma relativamente lenta pueden ser inhaladas por el paciente. Además, la naturaleza altamente porosa de las partículas permite que el propelente que está dentro de la microestructura perforada salga rápidamente y que descienda la densidad de las partículas antes de impactar sobre la garganta. En consecuencia, se deposita un porcentaje sustancialmente mayor del agente bioactivo administrado en las vías respiratorias pulmonares donde puede absorberse de forma eficiente.
Con respecto a las terapias de inhalación, los expertos en la materia apreciarán que los polvos de microestructuras perforadas de la presente invención son particularmente útiles en los DPI. Los DPI convencionales, o inhaladores de polvo seco, comprenden formulaciones en polvo y dispositivos en los que una dosis predeterminada de medicamento, ya sea sola o mezclada con partículas transportadoras de lactosa, se administra en forma de vapor o aerosol fino de polvo seco para inhalación. El medicamento se formula de tal forma que se dispersa fácilmente en partículas diferentes con un intervalo de tamaño de 0,5 a 20 \mum. El polvo se activa bien por inspiración o por alguna fuerza de administración externa, tal como aire a presión. Las formulaciones para DPI se envasan típicamente en monodosis o emplean sistemas con reservorio capaces de dosificar dosis múltiples con transferencia manual de la dosis al dispositivo.
Los DPI se clasifican generalmente en base al sistema de administración de dosis empleado. A este respecto, los dos tipos principales de DPI comprenden dispositivos de administración de monodosis y sistemas de administración con reservorio granel. Según se usa en el presente documento, el término "reservorio" se usa en sentido general y se considera que engloba ambas configuraciones a no ser que las limitaciones del contexto dicten lo contrario. En cualquier caso, los sistemas de administración unidosis requieren que la dosis de formulación en polvo sea presentada al dispositivo en forma de monodosis. Con este sistema, la formulación se introduce previamente en pocillos de dosificación que pueden estar envasados en papel de aluminio o presentados en tiras de blisteres para evitar la entrada de humedad. Otros envases monodosis incluyen las cápsulas de gelatina dura. La mayoría de los envases monodosis diseñados para los DPI se rellenan usando una técnica de volumen fijo. Como resultado, hay limitaciones físicas (aquí la densidad) de la dosis mínima que puede dosificarse en un envase unitario, que dictada por la fluidez y la densidad aparente del polvo. Actualmente, el intervalo de polvo seco que puede introducirse en un envase unidosis está en el intervalo de 5 a 15 mg que corresponde una la carga de fármaco en el intervalo de 25 a 500 \mug por dosis. A la inversa, los sistemas de administración con reservorio granel proporcionan una cantidad precisa de polvo a dosificar por administración individual durante hasta 200 dosis. De nuevo, al igual que los sistemas unidosis, el polvo se dosifica usando una célula o cámara de volumen fijo en la que se introduce el polvo. Así, la densidad del polvo es un factor principal que limita la dosis mínima que puede administrarse con este dispositivo. Actualmente los DPI de tipo reservorio granel pueden dosificar entre 200 \mug y 20 mg de polvo por activación.
Los DPI están diseñados para manipularse de tal manera que abren la cápsula/blister o para cargar polvo granel durante la activación, seguido de dispersión desde una boquilla o un actuador debido a la inspiración del paciente. Cuando las formulaciones de la técnica anterior son activadas con un dispositivo DPI, los agregados de lactosa/fármaco se dispersan en un gas y el paciente inhala el vapor de polvo seco. Durante el proceso de inhalación, las partículas transportadoras se enfrentan a fuerzas de cisión, por las que parte de las partículas de fármaco micronizadas se separan de la superficie de las partículas de lactosa. Se apreciará que las partículas de fármaco se transportan subsiguientemente al pulmón. Las partículas de lactosa grandes impactan sobre la garganta y vías aéreas respiratorias debido al tamaño y las limitaciones de la fuerza de inercia. La eficiencia de la administración de las partículas de fármaco viene dictada por su grado de adhesión a las partículas transportadoras y sus propiedades aerodinámicas.
La disgregación puede aumentarse a través de mejoras en la formulación, el proceso y el diseño del dispositivo. Por ejemplo, a menudo se mezcla lactosa de partículas finas (FPL) con transportadores de lactosa bastos, en los que la FPL ocupará sitios de unión de energía elevada en las partículas transportadoras. Este proceso proporciona sitios más pasivos para la adhesión de las partículas de fármaco micronizadas. Se ha demostrado que esta mezcla terciaria con el fármaco proporciona aumentos estadísticamente significativos de la fracción de partículas finas. Otras estrategias incluyen condiciones especializadas de procesado en las que las partículas de fármaco se mezclan con FPL para producir unidades aglomeradas. Para aumentar adicionalmente la deposición de partículas, muchas DPI se diseñan para proporcionar desagregación pasando la forma farmacéutica sobre deflectores, a través de tortuosos canales que alteran las propiedades de flujo.
La adición de FPL, la aglomeración con FPL y el diseño de dispositivo especializado proporciona una mejora de la desagregación de las formulaciones, sin embargo, el parámetro clínicamente importante es la dosis de partículas finas recibida por el paciente. Aunque pueden proporcionarse mejoras de la desagregación, todavía existe un problema principal con los dispositivos de DPI actuales ya que se da un aumento de la dosis respirable con un esfuerzo de inspiración mayor. Esto es resultado de una fracción de partículas finas aumentada que corresponde a la mayor desagregación de aglomerados de partículas al aumentar el flujo de aire a través del inhalador al aumentar el esfuerzo de aspiración. En consecuencia, queda comprometida la exactitud de la dosis, lo que lleva a complicaciones cuando se usan los dispositivos para administrar fármacos altamente efectivos a poblaciones sensibles tales como los niños. Además, la inexactitud en las dosis asociada a las preparaciones convencionales podría complicar la aprobación de las autoridades reguladoras.
En claro contraste, los polvos de microestructura perforada de la presente invención obvian muchas de las dificultades asociadas a las preparaciones de transportadores de la técnica anterior. Es decir, que pueden proporcionarse una mejora de los resultados de DPI modificando mediante ingeniería la partícula, tamaño, aerodinámica, morfología, y densidad, así como controlando la humedad y carga. A este respecto, la presente invención proporciona formulaciones en las que el medicamento y los excipientes o agentes de carga preferiblemente se asocian o comprenden las microestructuras perforadas. Como se detalla anteriormente, las composiciones preferidas de acuerdo con la presente invención típicamente dan polvos con densidades relativas inferiores a 0,1 g/cm^{3} y a menudo inferiores a 0,05 g/cm^{3}. Se apreciará que al proporcionar polvos que tienen unas densidades aparentes un orden de magnitud inferior a las formulaciones para DPI permite la carga de dosis mucho menores en un envase unidosis o dosificadas mediante un DPI con base de reservorio. La capacidad de dosificar efectivamente cantidades pequeñas es de importancia particular para esteroides de dosis reducida, broncodilatadores de efecto prolongado y nuevos medicamentos proteínicos o peptídicos propuestos para su administración por DPI. Además, la capacidad de administrar partículas de forma efectiva sin partículas transportadores asociadas simplifica la formulación del producto, su envasado y reduce los efectos secundarios no deseables.
Como se analiza anteriormente, los polvos huecos porosos de la presente invención exhiben unas propiedades de fluencia superiores, medidas por procedimientos del ángulo de reposo o índice de cisión descritos en el presente documento, con respecto a polvos equivalentes sustancialmente libres de poros. Es decir, se observa una fluencia de polvo superior; que parece ser una función de la densidad aparente y la morfología de las partículas para los polvos que tienen una densidad aparente inferior a 0,5 g/cm^{3}. Preferiblemente, los polvos tienen unas densidades aparentes inferiores a aproximadamente 0,3 g/cm^{3}, 0,1 g/cm^{3} o incluso inferior a 0,5 g/cm^{3}. A este respecto, se teoriza que las microestructuras perforadas que comprenden poros, vacíos, huecos, defectos u otros espacios intersticiales contribuyen a las propiedades de fluencia del polvo reduciendo el área de contacto superficial entre las partículas y minimizando las fuerzas entre partículas. Además, el uso de fosfolípidos en realizaciones preferidas y la retención de agentes de inflado fluorados puede contribuir también a mejoras en las propiedades de flujo de los polvos al atenuar la carga y potencia de las fuerzas electrostáticas así como el contenido en humedad.
Además de las ventajas mencionadas anteriormente, los polvos descritos exhiben propiedades aerodinámicas favorables que las hacen particularmente efectivas para usarse en DPI. Más específicamente, la estructura perforada y el área de superficie relativamente elevada de las micropartículas permite transportarlas en el flujo de gases durante la inhalación con mayor facilidad y durante distancias mayores que las partículas relativamente no perforadas de tamaño comparable. Debido a su porosidad elevada y su baja densidad, la administración de las microestructuras perforadas con un DPI proporciona una mayor deposición de partículas en las regiones periféricas del pulmón y de forma correspondiente una menor deposición en la garganta. Tal distribución de partículas actúa para aumentar la deposición profunda en el pulmón del agente administrado que es preferible para la administración sistémica. Además, en una mejora sustancial de los DPI de la técnica anterior, los polvos de baja densidad, altamente porosos de la presente invención preferiblemente eliminan la necesidad de partículas transportadoras. Dado que las partículas transportadoras de lactosa grandes impactarán sobre la garganta y vías respiratorias superiores debido a su tamaño, la eliminación de tales partículas minimiza la deposición en la garganta y vías respiratorias superiores debido a su tamaño, la eliminación de tales partículas minimiza la deposición en la garganta y cualquier efecto "nausea" asociado a los DPI
convencionales.
Junto con su uso en una configuración de polvo seco, se apreciará que las microestructuras perforadas de la presente invención pueden incorporarse en un medio de suspensión para proporcionar dispersiones estabilizadas. Entre otros usos, las dispersiones estabilizadas proporcionan una administración efectiva de agentes bioactivos a las vías respiratorias pulmonares de un paciente que usa MDI, nebulizadores o instilación de dosis líquidas (técnicas de
LDI).
Al igual que con las realizaciones de DPI, puede indicarse la administración de un agente bioactivo usando un MDI, nebulizador o técnica LDI para el tratamiento de síntomas leves, moderados o graves, agudos o crónicos o para tratamiento profiláctico. Además, el agente bioactivo puede administrarse para tratar afecciones o trastornos locales o sistémicos. Se apreciará que, la dosis precisa administrada dependerá de la edad y estado del paciente, el medicamento particular usado y la frecuencia de administración, y será finalmente decisión del médico. Cuando se usan combinaciones de agentes bioactivos, la dosis de cada componente de la combinación será generalmente la empleada para cada componente cuando se usa solo.
Los expertos en la técnica apreciarán que la estabilidad mejorada de las dispersiones o suspensiones descritas se logra en gran medida al reducir las fuerzas de atracción de van der Waals entre las partículas suspendidas, y al reducir las diferencias de la densidad entre el medio de suspensión y las partículas. De acuerdo con las enseñanzas del presente documento, pueden impartirse aumentos de la estabilidad de la suspensión diseñando microestructuras perforadas que después se dispersan en un medio de suspensión compatible. Como se analiza anteriormente, las microestructuras perforadas comprenden poros, vacíos, huecos, defectos u otros espacios intersticiales que permiten que el medio de suspensión fluido penetre o empape libremente la barrera de partículas. Las realizaciones particularmente preferidas comprenden microestructuras perforadas que son huecas y porosas, casi con apariencia de panal de abeja o tipo espuma. En realizaciones preferidas las microestructuras perforadas comprenden microesferas desecadas por pulverización huecas y porosas.
Cuando se colocan las microestructuras perforadas en el medio de suspensión (es decir, el propelente), el medio de suspensión es capaz de penetrar en las partículas, creando así una "homodispersión" en la que la fase continua y la dispersa no pueden distinguirse. Dado que las partículas definidas o "virtuales" (es decir, que comprenden el volumen circunscrito por la matriz microparticulada) están formadas casi completamente por el medio en el que están suspendidas, se minimizan las fuerzas que impelen la agregación de partículas (floculación). Además, las diferencias de densidad entre las partículas definidas y la fase continua se minimizan al rellenar las microestructuras con el medio, ralentizando así de forma efectiva la formación de crema o sedimentación de las partículas. Como tal, las microesferas perforadas y suspensiones estabilizadas de la presente invención preparadas a partir de estas microesferas son particularmente compatibles con muchas técnicas de formación de aerosol, tales como MDI y nebulización. Además, las dispersiones estabilizadas pueden usarse en aplicaciones de instilación de dosis líquidas.
Las suspensiones típicas de la técnica anterior (por ejemplo para MDI) comprenden mayormente partículas sólidas y pequeñas cantidades (< 1% p/p) de tensioactivo (por ejemplo lecitina, Span-85, ácido oléico) para aumentar la repulsión electroestática entre las partículas o polímeros para disminuir estéricamente la interacción entre partículas. En claro contraste, las suspensiones basadas en los polvos de la presente invención se diseñan para no aumentar la repulsión entre las partículas, sino para disminuir las fuerzas de atracción entre las partículas. Las fuerzas principales que impelen la floculación en medios no acuosos son las fuerzas de atracción de van der Waals. Como se analiza anteriormente, las fuerzas de VDW son de origen mecanicocuántico, y pueden visualizarse como atracciones entre dipolos que fluctúan (es decir, interacciones de dipolo inducido - dipolo inducido). Las fuerzas de dispersión son de alcance extremadamente corto y aumentan a razón del la sexta potencia de la distancia entre átomos. Cuando dos cuerpos macroscópicos se acercan el uno al otro, las atracciones de dispersión entre los átomos se suman. La fuerza resultante es de alcance considerablemente mayor, y depende de la geometría de los cuerpos que interactúan.
Más específicamente, para dos partículas esféricas, la magnitud del potencial de VDW, V_{A} puede aproximarse mediante:
2
En la que A_{eff} es la constante efectiva de Hamaker que explica la naturaleza de las partículas y el medio, H_{o} es la distancia entre partículas y R_{1} y R_{2} son los radios de las partículas esféricas 1 y 2. La constante efectiva de Hamaker es proporcional a la diferencia de la capacidad de polarización de las partículas dispersas y el medio de suspensión
3
En la que A_{SM} y A_{PART} son constantes de Hamaker para el medio de suspensión y las partículas, respectivamente. Al irse haciendo las partículas suspendidas y el medio de dispersión de naturaleza similar, A_{SM} y A_{PART} tienen magnitudes más aproximadas, y A_{eff} y V_{A} se hacen más pequeñas. Es decir, al reducir la diferencias entre la constante de Hamaker asociada al medio de suspensión y la constante de Hamaker asociada a las partículas dispersas, puede reducirse la constante de Hamaker efectiva (y las correspondientes fuerzas de atracción de van der Waals).
Una forma de minimizar las diferencias entre las constantes de Hamaker es crear una "homodispersión", que hace las fases continua y dispersa esencialmente no distinguibles como se analiza anteriormente. Además explotando la morfología de las partículas para reducir la constante de Hamaker efectiva, los componentes de la matriz estructural (que definen las microestructuras perforadas) se elegirán preferiblemente de forma que muestren una constante de Hamaker relativamente próxima a la del medio de suspensión seleccionado. A este respecto, se podrían usar los valores reales de las constantes de Hamaker del medio de suspensión y los componentes de partículas para determinar la compatibilidad de los ingredientes de dispersión y proporcionar una buena indicación de la estabilidad de la preparación. De forma alternativa, se podrían seleccionar componentes de microestructuras perforadas y medios de suspensión relativamente compatibles usando los valores físicos característicos que coinciden con las constantes de Hamaker que pueden medirse pero que son más fácilmente discernibles.
A este respecto, se ha observado que los valores del índice de refracción de muchos compuestos tienden a aumentar con la correspondiente constante de Hamaker. En consecuencia, pueden usarse los valores del índice de refracción que pueden medirse para proporcionar una indicación bastante buena de qué combinación de medio de suspensión y excipientes de partícula proporcionarán una dispersión que tenga una constante de Hamaker efectiva y estabilidad asociada relativamente bajas. Se apreciará que, dado que los índices de refracción de los compuestos están ampliamente disponibles o se derivan fácilmente, el uso de tales valores permite la formación de dispersiones estabilizadas de acuerdo con la presente invención sin experimentación indebida. Únicamente a modo de ilustración, se proporcionan los índices de refracción de diversos compuestos compatibles con las dispersiones dadas en la Tabla 1 inmediatamente a continuación:
TABLA 1
4
Los expertos en la técnica apreciarán que, de forma consistente con los componentes compatibles de la dispersión apuntados arriba, se prefiere la formación de dispersiones en la que los componentes tienen un diferencial de índice de refracción inferior a aproximadamente 0,5. Es decir, el índice de refracción del medio de suspensión estará preferiblemente entre aproximadamente 0,5 del índice de refracción asociado con las partículas o microestructuras perforadas. Se apreciará además que, el índice de refracción del medio de suspensión y las partículas puede medirse directamente o aproximarse usando los índices de refracción del componente principal en cada fase respectiva. Para las microestructuras perforadas, el componente principal puede determinarse en base al peso porcentual. Para las aplicaciones de la presente invención el valor del diferencial del índice de refracción será preferiblemente inferior a aproximadamente 0,45, aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,35 o incluso inferior a aproximadamente 0,3. Dado que los diferenciales del índice de refracción inferior implican una estabilidad de dispersión superior, las realizaciones particularmente preferidas comprenden diferenciales de índice inferiores a aproximadamente 0,28, aproximadamente 0,25, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,15 o incluso inferiores a aproximadamente 0,1. Se considera que un experto en la técnica será capaz de determinar qué excipientes son particularmente compatibles sin experimentación indebida dada la presente descripción. La elección última de excipientes preferidos estará influenciada también por otros factores, incluyendo biocompatibilidad, estado regulador, facilidad de fabricación, coste.
Como se analiza anteriormente, la minimización de diferencias de densidad entre las partículas y la fase continua depende en gran medida de la naturaleza perforada y/o hueca de las microestructuras, tal que el medio de suspensión constituya la mayor parte del volumen de la partícula. Según se usa en el presente documento, el término "volumen de partícula" se corresponde con el volumen del medio de suspensión que sería desplazado por las partículas huecas, porosas si fueran macizas, es decir, el volumen definido por la barrera de la partícula. Como explicación, y como se analiza anteriormente, estos volúmenes de partícula rellenos de fluido pueden denominarse "partículas virtuales". El volumen medio de la cubierta o matriz del agente/excipiente bioactivo (es decir, el volumen de medio realmente desplazado por la microestructura perforada) comprende preferentemente menos del 70% del volumen medio de partícula (o menos del 70% de la partícula virtual). Más preferiblemente, el volumen de la matriz de la micropartícula comprende menos de aproximadamente 50%, 40%, 30%, o incluso 20% del volumen medio de la partícula. Incluso más preferiblemente, el volumen medio de la cubierta/matriz comprende menos de aproximadamente 10%, 5%, 3%, o 1% del volumen de partícula medio. Los expertos en la técnica apreciarán que, tales volúmenes de matrices o cubiertas típicamente contribuyen poco a la densidad virtual de la partícula que viene dictada de forma abrumadora por el medio de suspensión que se encuentra dentro de ellas. Por supuesto, en realizaciones seleccionadas, los excipientes usados para formar la microestructura perforada puede elegirse de forma que la densidad de la matriz o cubierta resultante se aproxime a la densidad del medio de suspensión que lo rodea.
Se apreciará además que, el uso de tales microestructuras permitirá que la densidad aparente de las partículas virtuales se acerque al del medio de suspensión eliminando sustancialmente las fuerzas de atracción de van der Waals. Además, como se analiza anteriormente, los componentes de la matriz de micropartículas se seleccionan preferiblemente, tanto como sea posible dadas otras consideraciones, para aproximarse a la densidad del medio de suspensión. En consecuencia, en aplicaciones preferidas de la presente invención, las partículas virtuales y el medio de suspensión tendrán un diferencial de densidad inferior a aproximadamente 0,6 g/cm^{3}. Es decir, la densidad media de las partículas virtuales (definida por la barrera de la matriz) estará entre aproximadamente 0,5, 0,4, 0,3 ó 0,2 g/cm^{3} del medio de selección seleccionado. En aplicaciones incluso más preferibles el diferencial de densidad será inferior a aproximadamente 0,1, 0,05, 0,01, o incluso inferior al 0,005 g/cm^{3}.
Además de las ventajas mencionadas anteriormente, el uso de partículas huecas, porosas permite la formación de dispersiones que comprenden fracciones de volumen mayores de partículas en suspensión. Debe apreciarse que, la formulación de dispersiones de la técnica anterior con fracciones de volumen que se acercan a lo compacto generalmente da como resultado aumentos dramáticos del comportamiento viscoelástico de la dispersión. Un comportamiento reológico de este tipo no es apropiado para aplicaciones de MDI. Los expertos en la técnica apreciarán que, la fracción de volumen de las partículas puede definirse como la relación entre el volumen aparente de las partículas (es decir el volumen de las partículas) y el volumen total del sistema. Cada sistema tiene una fracción de volumen máxima de 0,52 aunque aquellos que están en una configuración compacta cúbica/hexagonal centrada en una cara alcanzan una fracción máxima de empaquetado de aproximadamente 0,74. Para las partículas no esféricas de los sistemas polidispersos, los valores derivados son diferentes. En consecuencia, la fracción máxima de empaquetado se considera a menudo que es un parámetro empírico para un sistema dado.
Aquí, se ha observado sorprendentemente que las estructuras porosas de la presente invención no exhiben un comportamiento viscoelástico incluso con fracciones de volumen elevadas, que se acercan a lo compacto. Por el contrario, permanecen en forma de suspensiones que fluyen libremente y de baja viscosidad con poca o ninguna carga de deformación remanente cuando se compara con suspensiones análogas que comprenden partículas macizas. La baja viscosidad de las suspensiones descritas se piensa que es debida, al menos en una gran parte, a la atracción de van der Waals relativamente baja entre las partículas llenas de fluido, huecas, porosas. Como tales, en aplicaciones seleccionadas la fracción del volumen de las dispersiones descritas es superior a aproximadamente 0,3. Otras aplicaciones pueden tener valores de empaquetado del orden de 0,3 a aproximadamente 0,5 o del orden de 0,5 a aproximadamente 0,8, aproximándose los valores más altos a las condiciones de compacto, la formación de dispersiones relativamente concentradas puede aumentar aún más la estabilidad de la formulación.
Aunque pueden usarse las composiciones de la presente invención para formar suspensiones relativamente concentradas, los factores de estabilización trabajan igual de bien con volúmenes de empaquetado mucho menores y tales dispersiones se contemplan como dentro del alcance de la presente descripción. A este respecto, se apreciará que, las dispersiones que comprenden fracciones de volumen reducido son muy difíciles de estabilizar usando técnicas de la técnica anterior. Por el contrario, las dispersiones que incorporan microestructuras perforadas que comprenden un agente bioactivo como se describe en el presente documento son particularmente estables incluso con fracciones de volumen reducido. En consecuencia, la presente invención permite la formación y uso de dispersiones estabilizadas, y en particular dispersiones respiratorias, con fracciones volumétricas inferiores a 0,3. En algunas aplicaciones preferidas, la fracción volumétrica es aproximadamente 0,0001 - 0,3, más preferiblemente 0,001 - 0,01. Incluso otras aplicaciones preferidas comprometen las suspensiones estabilizadas con fracciones volumétricas de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1.
Las microestructuras perforadas de la presente invención pueden usarse también para estabilizar suspensiones diluidas de agentes bioactivos micronizados. En tales aplicaciones, pueden añadirse las microestructuras perforadas para aumentar la fracción volumétrica de partículas en la suspensión, aumentando así la estabilidad de la suspensión a la formación de crema o sedimentación. Además, en estas aplicaciones, las microestructuras incorporadas pueden actuar también para evitar un acercamiento excesivo (agregación) de las partículas de fármaco micronizadas.
Los expertos en la técnica apreciarán además que pueden prepararse las suspensiones o dispersiones estabilizadas basadas en los polvos de la presente invención mediante la dispersión de las microestructuras en el medio de suspensión seleccionado que puede después colocarse en un contenedor o reservorio. A este respecto, pueden hacerse las preparaciones estabilizadas simplemente combinando los componentes en cantidad suficiente para producir la concentración de la dispersión deseada final. Aunque las microestructuras se dispersan fácilmente sin energía mecánica, se contempla la aplicación de energía mecánica para ayudar a la dispersión (por ejemplo con ayuda de ultrasonidos), en particular para la formación de emulsiones estables o emulsiones inversas. De forma alternativa, los componentes pueden mezclarse mediante simple agitación u otro tipo de agitación. El proceso se realiza preferiblemente en condiciones anhidras para obviar cualquier efecto adverso de la humedad sobre la estabilidad de la suspensión. Una vez formada, la dispersión tiene una susceptibilidad reducida a la formación de crema y sedimentación.
Como se indica en la presente memoria, las dispersiones de la presente invención están preferiblemente estabilizadas. En un sentido amplio, el término "dispersión estabilizada" se considerará que incluye cualquier dispersión que resiste la agregación, formación de crema o sedimentación lo necesario para proporcionar una administración efectiva de un agente bioactivo. Aunque los expertos en la técnica apreciarán que hay diversos procedimientos que pueden usarse para evaluar la estabilidad de una dispersión dada, un procedimiento preferido comprende la determinación del tiempo de formación de crema o sedimentación usando un procedimiento de fotosedimentación dinámico. Como se observa en el Ejemplo IX y la Figura 2, un procedimiento preferido comprende someter las partículas suspendidas a una fuerza centrífuga y medición de la absorbancia de la suspensión en función del tiempo. Una disminución rápida de la absorbancia identifica una suspensión con estabilidad deficiente. Se considera que los expertos en la técnica serán capaces de adaptar el procedimiento a suspensiones específicas sin experimentación indebida.
El tiempo de formación de crema se define como el tiempo que tardan las partículas de fármaco en flocular a 1/2 del volumen del medio de suspensión. De forma similar, el tiempo de sedimentación puede definirse como el tiempo que tardan las partículas en sedimentar en 1/2 del volumen del medio líquido. Además de la técnica de fotosedimentación descrita anteriormente, una forma relativamente simple de determinar el tiempo de formación de crema de una preparación es proporcionar dispersiones relativamente homogéneas que después se dejan reposar y se observan usando instrumentos apropiados o mediante inspección visual. Después se anota el tiempo necesario para que floculen las partículas suspendidas a ½ del volumen del medio de suspensión (es decir en elevarse a la mitad superior del medio de suspensión), o para sedimentarse en ½ del volumen (es decir, posarse en la ½ inferior del medio). Se prefieren las formulaciones en suspensión que tienen un tiempo de formación de crema superior a 1 minuto e indican estabilidad adecuada. Más preferiblemente, las dispersiones estabilizadas comprenden tiempos de formación de crema superiores a 1, 2, 5, 10, 15, 20 ó 30 minutos. En realizaciones particularmente preferidas, las dispersiones estabilizadas exhiben tiempos de formación de crema superiores a aproximadamente 1, 1,5, 2, 2,5, ó 3 horas. Los periodos sustancialmente equivalentes de tiempos de sedimentación indican las dispersiones compatibles.
Como se analiza en el presente documento, las dispersiones estabilizadas en el presente documento pueden administrarse preferiblemente a las vías respiratorias nasales o pulmonares de un paciente mediante formación de aerosol, tal como un inhalador dosificador. El uso de tales preparaciones estabilizadas proporciona una reproducibilidad de dosis superior y una deposición en los pulmones mejorada como se describe anteriormente. Los MDI son notorios en la técnica y podrían emplearse fácilmente para la administración de las dispersiones reivindicadas sin experimentación indebida. Los MDI activados por la respiración, así como los que comprenden otros tipos de mejoras que han sido, o serán, desarrollados son también compatibles con las dispersiones estabilizadas de la presente invención. Sin embargo, debe enfatizarse que las dispersiones estabilizadas pueden administrarse con un MDI usando numerosas vías diferentes incluyendo, pero sin limitación, la tópica, nasal, pulmonar u oral. Los expertos en la técnica apreciarán que, tales vías son notorias y que los procedimientos de dosificación y administración pueden derivarse fácilmente para las dispersiones estabilizadas de la presente invención.
Los cartuchos de MDI generalmente comprenden un envase o reservorio capaz de soportar la presión de vapor del propelente usado como tal, una botella de plástico o de cristal recubierta con plástico, o preferiblemente, un cartucho de metal o, por ejemplo, un cartucho de aluminio que puede opcionalmente anodizarse, laquearse, y/o recubrirse de plástico, en la que el envase se cierra mediante una válvula dosificadora. Las válvulas dosificadoras se diseñan para administrar una cantidad dosificada de la formulación por activación. Las válvulas incorporan una junta para evitar la salida de propelente a través de la válvula. La junta puede comprender cualquier material elastómero adecuado tal como, por ejemplo, polietileno de baja densidad, clorobutilo, cauchos de de butadieno-acerilonitrilo negros y blancos, caucho butílico y neopreno. Las válvulas adecuadas están disponibles en el mercado de fabricantes notorios en la industria de los aerosoles, por ejemplo, de Valois, Francia (por ejemplo DF10, DF30, DF 21/50 ACT, DF60), Bespak plc, LTK (por ejemplo BK300, BK356) y 3M-Neotechnic Ltd., LIK (por ejemplo Spraymiser).
Cada cartucho lleno se ajusta de forma conveniente en un dispositivo canalizador adecuado antes de su uso para formar un inhalador dosificador para la administración del medicamento a los pulmones o cavidad nasal de un paciente. Los dispositivos canalizadores adecuados comprenden por ejemplo un accionador de válvula y un paso cilíndrico o tipo cono a través del cual puede administrarse el medicamento a partir del cartucho lleno mediante la válvula dosificadora, a la nariz o boca de un paciente, por ejemplo, un accionador en la boquilla. Los inhaladores dosificadores se diseñan para administrar una unidosis fija de medicamento por activación tal como, por ejemplo, en el intervalo de 10 a 5000 microgramos de agente bioactivo por actuación. Típicamente, un único cartucho cargado proporcionará decenas o incluso cientos de tomas o dosis.
Con respecto a los MDI, es una ventaja de las composiciones en polvo de la presente invención que puede usarse cualquier medio de suspensión biocompatible que tiene una adecuada presión de vapor puede actuar como propelente. Los medios de suspensión particularmente preferidos son compatibles con el uso de un inhalador dosificador. Es decir, serán capaces de formar aerosoles al activar la válvula dosificadora y la liberación de presión asociada. En general, el medio de suspensión seleccionado debe ser biocompatible (es decir, relativamente no tóxico) y no reactivo con respecto a las microestructuras perforadas suspendidas que comprenden el agente bioactivo. Preferiblemente, el medio de suspensión no actuará como un disolvente sustancial para ningún componente incorporado a las microesferas perforadas. Las aplicaciones seleccionadas de la invención comprenden medio de suspensión seleccionado del grupo que consiste en fluorocarbonos (incluyendo los sustituidos con otros halógenos), hidrofluoroalcanos, perfluorocarbonos, hidrocarburos, alcoholes, éteres o combinaciones de los mismos. Se apreciará que, el medio de suspensión puede comprender una mezcla de diversos compuestos seleccionados para impartir características específicas.
Los propelentes particularmente adecuados para usarse en los medios de suspensión de MDI son aquellos gases propelentes que pueden hacerse líquidos a presión a temperatura ambiente y, que son seguros, toxicológicamente inócuo y libre de efectos secundarios al ser inhalados o usados tópicamente. A este respecto, los propelentes compatibles pueden comprender cualquier hidrocarburo, fluorocarbono, fluorocarbono que contiene hidrógeno, o mezclas de los mismos que tienen una presión de vapor suficiente para formar aerosoles de forma eficiente al activar un inhalador dosificador. Los propelentes típicamente denominados hidrofluoroalcanos o HFA son especialmente compatibles. Los propelentes adecuados incluyen, por ejemplo, hidrocarburos de cadena corta, clorofluorocarbonos que contienen hidrógeno tales como CH_{2}CIF, CCl_{2}F_{2}CHClF, CF_{3}CHClF, CHF_{2}CClF_{2}, CHClFCHF_{2}, CF_{3}CH_{2}Cl, y CClF_{2}CH_{3}; y perfluorocarbonos tales como CF_{3}CF_{3} Y CF_{3}CF_{2}CF_{3}. Preferiblemente, se emplea un único perfluorocarbono o fluorocarbono que contiene hidrógeno como propelente. Los propelentes particularmente preferidos son 1,1,1,2-tetrafluoroetano (CH_{3}CH_{2}F) (HFA-134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (CF_{3}CHFCF_{3}) (HFA-227), perfluoroetano, monoclorodifluorometano, 1,1-difluoroetano, y combinaciones de los mismos. Es deseable que las formulaciones no contengan componentes que degraden el ozono estratosférico. En particular es deseable que las formulaciones estén sustancialmente libres de clorofluorocarbonos tales como CCl_{3}F, CCl_{2}F_{2}, y CF_{2}CCl_{3}.
Los fluorocarbonos específicos, o clases de fluoroquímicos, que son de utilidad en los medios de suspensión incluyen, pero sin limitación, fluoroheptano, fluorocicloheptano, fluorometilcicloheptano, fluorohexano, fluorociclohexano, fluoropentano, fluorociclopentano, fluorometilciclopentano, fluorodietilciclopentanos, florometilciclobutano, fluorodimetilciclobutano, fluorotrimetilciclobutano, fluorobutano, fluorociclobutano, fluoropropano, fluoroéteres, fluoropoliéteres y florometilaminas. Se apreciará que, estos compuestos pueden usarse solos en combinación con propelentes más volátiles. Es una ventaja distintiva que tales compuestos son generalmente medioambientalmente saludables y biológicamente no reactivos.
Además de los fluorocarbonos e hidrofluoroalcanos mencionados anteriormente, pueden usarse también diversos clorofluorocarbonos y fluoroquímicos sustituidos como medios de suspensión de acuerdo con las enseñanzas del presente documento. A este respecto, FC-11 (CCL3F), FC-11B1 (CBrCl2F), FC-1182 (CBr2ClF), FC12B2 (CF2Br2), FC21 (CHCl2F), FC21B1 (CHBrClF), FC-21B2 (CHBr2F), FC-31B1 (CH2BrF), FC113A (CCl3CF3), FC-122
(CClF2CHCl2), FC-123 (CF3CHC12), FC-132 (CHClFCHClF), FC-133 (CHClGCHF2), FC-141 (CH2ClCHClF), FC-141B (CCl2FCH3), FC-142 (CHF2CH2Cl), FC-151 (CH2FCH2Cl), FC-152 (CH2FCH2F), FC-1112 (CClF-CClF), FC-1121 (CHCl-CFCl) y FC-1131 (CHCl-CHF) son todos compatibles con las enseñanzas del presente documento a pesar de posibles condideraciones medioambientales pendientes. Como tales, puede usarse cada uno de estos compuestos, solo o en combinación con otros compuestos (es decir, fluorocarbonos menos volátiles) para formar las dispersiones respiratorias estabilizadas basadas en las composiciones en polvo de la presente invención.
Junto con las realizaciones mencionadas anteriormente, las dispersiones estabilizadas pueden usarse también en conjunción con nebulizadores para proporcionar un medicamento en aerosol que puede administrarse a las vías respiratorias pulmonares de un paciente que lo necesite. Los nebulizadores son notorios en la técnica y podrían emplearse fácilmente para la administración de las dispersiones reivindicadas sin experimentación indebida. Los nebulizadores activados por la respiración, así como aquellos que comprenden otros tipos de mejoras que han sido, o serán, desarrollados son también compatibles con las dispersiones estabilizadas y las composiciones en polvo de la presente invención.
Los nebulizadores funcionan formando aerosoles, es decir, convirtiendo un líquido granel en pequeñas gotas suspendidas en un gas respirable. Aquí, el medicamento en aerosol a administrarse (preferiblemente a las vías respiratorias pulmonares) comprenderá pequeñas gotas de medio de suspensión asociadas a las microestructuras perforadas que comprenden un agente bioactivo. Las dispersiones estabilizadas típicamente se localizarán en un reservorio fluido asociado operablemente a un nebulizador. Los volúmenes específicos de preparación proporcionada, medios de llenado del reservorio, etc. dependerán en gran medida de la selección del nebulizador individual y está dentro del alcance de los expertos en la técnica. Por supuesto, la presente invención es enteramente compatible con los nebulizadores monodosis y los nebulizadores de dosis múltiples.
Las preparaciones tradicionales de nebulizador de la técnica anterior, típicamente comprenden soluciones acuosas del compuesto farmacéutico seleccionado. Con tales preparaciones de nebulizador de la técnica anterior, se ha establecido desde hace tiempo que la corrupción del compuesto terapéutico incorporado puede reducir gravemente la eficacia. Por ejemplo, con las preparaciones de nebulizador multidosis acuosas convencionales, la contaminación bacteriana es un problema constante. Además, el medicamento disuelto puede precipitar, o degradarse con el tiempo, afectando adversamente el perfil de administración. Esto es particularmente cierto para los biopolímeros más grandes y más hábiles tales como las enzimas u otros tipos de proteínas. La precipitación del agente bioactivo incorporado puede llevar al crecimiento de partículas que da como resultado una reducción sustancial de la penetración en el pulmón y un descenso correspondiente de la biodisponibilidad. Tales incongruencias de dosificación disminuyen de forma marcada la efectividad de cualquier tratamiento.
La presente invención supera estas y otras dificultades al proporcionar polvos para la formación de dispersiones estabilizadas con un medio de suspensión que preferiblemente comprende un compuesto fluorado (es decir, un compuesto fluorado, fluorocarbono o perfluorocarbono). Las aplicaciones particularmente preferidas de la presente invención comprenden fluoroquímicos que son líquidos a temperatura ambiente. Como se indica anteriormente, el uso de tales compuestos, ya sea en fase continua o, como medio de suspensión, proporciona diversas ventajas sobre preparaciones de inhalación líquida de la técnica anterior. A este respecto, está bien establecido que muchos fluoroquímicos tienen una historia probada de seguridad y biocompatibilidad en el pulmón. Además, en contraste con las soluciones acuosas, los fluoroquímicos no tienen impacto negativo sobre el intercambio de gases tras la administración al pulmón, mejorando así la administración sistémica del compuesto farmacéutico deseado. Además, la naturaleza relativamente no reactiva de los fluoroquímicos actúa para retardar cualquier degradación de un agente bioactivo incorporado. Finalmente, muchos fluoroquímicos son también bacterioestáticos disminuyendo así el potencial de crecimiento bacteriano en dispositivos de nebulizador compatibles.
En cualquier caso, la dispersión en un gas mediada por nebulizador típicamente requiere un aporte de energía para producir el área de superficie aumentada y, en algunos casos, para proporcionar el transporte del medicamento atomizado o en forma de aerosol. Un modo común de formación de aerosol es forzar una corriente de fluido a eyectar de una boquilla, por donde se forman las gotitas. Con respecto a la administración nebulizada, se imparte energía adicional, tal como la que proporciona una corriente de gas de velocidad elevada o un cristal piezoeléctrico. Dos tipos populares de nebulizadores, nebulizadores de chorro a presión y nebulizadores ultrasónicos, se basan en los procedimientos mencionados anteriormente de aplicar energía adicional al fluido durante la atomización.
En términos de administración pulmonar de los agentes bioactivos a la circulación sistémica vía nebulización, las investigaciones recientes se han centrado en el uso de nebulizadores ultrasónicos de mano, también denominados soluciones dosificadas. Estos aparatos, generalmente conocidos como nebulizadores de bolo único, forman un aerosol con un único bolo de medicación en una solución acuosa con un tamaño de partícula eficiente para la administración al pulmón profundo en una o dos respiraciones. Estos dispositivos entran en tres categorías amplias. La primera categoría comprende nebulizadores de bolo único piezoeléctricos tales como los descritos por Mütterlein, y cols. (J. Aerosol. Med. 1988; 1:231). En otra categoría, la nube de aerosol deseada puede generarse mediante extrusión por microcanales de nebulizadores de bolo único tales como los descritos en la patente de Estados Unidos nº 3.812.854. Finalmente, una tercera categoría comprende dispositivos ejemplificados por Robertson, y cols. (WO 92/11050) que describe la presurización cíclica de nebulizadores de bolo único. La mayor parte de los dispositivos se accionan manualmente, pero existen algunos dispositivos que se accionan por la respiración. Los nebulizadores accionados por la respiración pueden colocarse en línea en un circuito de ventilador para liberar el aerosol en el flujo de aire que comprende los gases de inspiración para un paciente.
Independientemente de qué tipo de nebulizador se emplee, es una ventaja de la presente invención que pueden usarse los compuestos no acuosos de la presente invención como medios de suspensión. Preferiblemente, serán capaces de formar aerosoles al aplicarles energía. En general, el medio de suspensión seleccionado debe ser biocompatible (es decir, relativamente no tóxico) y no reactivo con respecto a las microestructuras perforadas suspendidas que comprenden el agente bioactivo. Las aplicaciones preferidas comprenden medios de suspensión seleccionados del grupo constituido por fluoroquímicos, fluorocarbonos (incluyendo los sustituidos por otros halógenos), perfluorocarbonos, dibloques fluorocarbono/hidrocarburo, hidrocarburos, alcoholes, éteres, o combinaciones de los mismos. Se apreciará que, el medio de suspensión puede comprender una mezcla de diversos compuestos seleccionados para impartir características específicas. Se apreciará también que las microestructuras perforadas son preferiblemente insolubles en el medio de suspensión, proporcionando así partículas de medicamento estabilizadas, y protegiendo efectivamente un agente bioactivo seleccionado de la degradación, como puede ocurrir durante el almacenamiento prolongado en solución acuosa. Preferiblemente, el medio de suspensión seleccionado es bacterioestático. La formulación de la suspensión protege también el agente activo de la degradación durante el proceso de
nebulización.
Como se indica anteriormente, los medios de suspensión pueden comprender cualquiera de numerosos compuestos diferentes incluyendo hidrocarburos, fluorocarbonos o dibloques fluorocarbono/hidrocarburo. En general, los hidrocarburos contemplados de compuestos altamente fluorados o perfluorados pueden ser compuestos lineales, ramificados o cíclicos, saturados o insaturados. Los derivados estructurales convencionales de estos fluoroquímicos e hidrocarburos se contemplan también como dentro del alcance de la presente invención. Las aplicaciones seleccionadas que comprenden estos compuestos total o parcialmente fluorados pueden contener uno o más heteroátomos y/o átomos de bromo o cloro. Preferiblemente, estos fluoroquímicos comprenden de 2 a 16 átomos de carbono e incluyen, pero sin limitación, perfluoroalcanos lineares, cíclicos o policíclicos, bis(perfluoroalquil)alquenos, perfluoroéteres, perfluoroaminas, bromuros de perfluoroalquilo y cloruros de perfluoroalquilo tales como diclorooctano. Los fluoroquímicos particularmente preferidos para su uso en el medio de suspensión pueden comprender bromuro de perfluorooctilo, C_{8}F_{17}Br (PFOB o perflubron), diclorofluorooctano C_{9}F_{16}Cl_{2} y el hidrofluoroalcano perfluorooctiletano C_{9}F_{17}C_{2}H_{5} (PFOE). Con respecto a otras aplicaciones, se prefiere especialmente el uso de perfluorohexano o perfluoropentano como medio de suspensión.
Más generalmente, los fluoroquímicos ejemplares que se contemplan para su uso con los polvos de la presente invención incluyen generalmente fluoroquímicos halogenados (es decir, C_{n}F_{2n+1}X, XC_{n}F_{2n}X, en la que n = 2-10, X = Br, Cl, o I) y, en particular 1-bromo-F-butano n-C_{4}F_{9}Br, 1-bromo-f-hexano (n-C_{9}F_{13}Br), 1-bromo-F-heptano (n-C_{7}F_{15}Br), 1,4-dibromo-F-butano y 1,6-dibromo-F-hexano. Otros fluoroquímicos brominados de utilidad se describen en la patente de Estados Unidos nº 3.975.512 de Long y se incorporan al presente documento como referencia. También se prefieren los fluoroquímicos específicos que tienen sustituyentes cloruro, tales como cloruro de perfluorooctilo (n-C^{9}F^{17}Cl), 1,8-dicloro-F-octano (n-ClC^{9}F^{16}Cl), 1,6-dicloro-F-hexano (n-ClC_{9}F_{12}Cl), y 1,4-dicloro-F-butano (n-ClC_{4}F_{8}Cl).
Los fluorocarbonos, los compuestos de fluorocarbono-hidrocarburo y los fluoroquímicos que contienen otros grupos de enlace, tales como ésteres, tioéteres y aminas son también adecuados para usarse como medios de suspensión en la presente invención. Por ejemplo, los compuestos con la fórmula general C_{8}F_{2n+1}, o C_{5}F_{2n+1} = CHC_{m}F_{2n+1}, (como por ejemplo C_{4}F_{9}CH = CHC_{4}F_{9} (F-44E), I-C_{3}F_{9}CH = CHC^{5}F^{13} (F-I36E), y C_{5}F_{13}CH= CHC_{5}F_{13} (F-66E)) en la que n y m son el mismo o diferentes y n y m son números enteros de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 son compatibles con las enseñanzas del presente documento. Los compuestos dibloque y tribloque de fluoroquímico-hidrocarburo incluyen los de fórmulas generales C_{n}F_{2n+1}-C_{m}H_{2m+1} y C_{n}F_{2n+1}C_{m}H_{2m-1}, en la que n = 2-12; m = 2-16 o C_{p}F_{2p+1}-C_{n}F_{2n}-C_{m}H_{2m+1}, donde p = 1-12, m = 1-12 y n = 2-12. Los compuestos preferidos de este tipo incluyen C_{8}F_{17}C_{2}H_{5}, C_{6}F_{13}C_{10}H_{21}, C_{9}F_{17}C_{9}H_{17}, C_{6}F_{13}CH-CHC_{8}H_{13} y C_{8}F_{17}CH-CHC_{10}H_{21}. Pueden usarse también los éteres o poliéteres sustituidos (es decir XC_{n}F_{2n}OC_{m}F_{2m}X, XCFOC_{n}F_{2n}OCF_{2}X, donde n y m = 1-4, X = Br, Cl, o I) y dibloque y tribloque de éter de fluoroquímico-hidrocarburo (es decir C_{n}F_{2n+1}-O-C_{m}F_{2m+1}, en la que n = 2-10; m = 2-16 ó C_{p}F_{2p+1}-O- C_{n}F_{2n}-O-C_{m}H_{2m+1}, donde p = 2-12 y n = 2-12); así como C_{n}F_{2n+1}-O-C_{m}F_{2m}OCH_{2p+1}, donde n, m y p son de 1-12. Además, dependiendo de la aplicación, los éteres o poliéteres perfluoroalquilados pueden ser compatibles con las dispersiones reivindicadas.
Los fluoroquímicos policíclicos y cíclicos tales como C_{10}F_{18} (F-decalino o perfluorodecalina), perfluoroperhidrofenantreno, perfluorotetrametilciclohexano (AP-144) y perfluoro-n-butildecalino están también dentro del alcance de la invención. Los fluoroquímicos de utilidad adicional incluyen aminas perfluorinadas, tales como F-tripropilamina ("FTPA") y F-tributilamina ("FTBA"). F-4-metilocatanidroquinolicina ("FMOQ"), F-N-metil-decahidroisoquinolina ("FMIQ"), F-N-metildecahidroquinolina ("FHQ"), F-N-ciclohexilpirrolidina ("FCHP") y F-2-butiltetrahidrofurano ("FC-75" o "FC-77"). Otros compuestos fluorados de utilidad adicionales incluyen perfluorofenantreno, perfluorometildecalino; perfluorodimetiletilciclohexano, perfluorodimetildecalino, perfluorometiladamantano, perfluorodimetiladamantano. Son también de utilidad otros fluoroquímicos contemplados que tienen sustituyentes no fluorados, tales como, hidruro de perfluorooctilo, y compuestos similares que tienen un número diferente de átomos de carbono. Los expertos en la técnica apreciarán además que otros fluoroquímicos modificados de formas diversas están incluidos dentro de la definición amplia de fluoroquímico como se usa en la presente solicitud y son adecuados para usarse en la presente invención. Como tales, cada uno de los compuestos anteriores puede usarse, solo o en combinación con otros compuestos para formar dispersiones estabilizadas.
Los fluorocarbonos específicos, o clases de compuestos fluorados, que pueden ser de utilidad como medios de suspensión incluyen, pero sin limitación, fluoroheptano, fluorocicloheptano, fluorometilcicloheptano, fluorometilciclopentanos, fluorometilciclobutano, fluorodimetilciclobutano, florotrimetilciclobutano, fluorobutano, fluorociclobutano, fluoropropano, fluoroéteres y fluorotrietilaminas. Tales compuestos son generalmente medioambientalmente saludables y son biológicamente no reactivos.
Aunque puede usarse cualquier compuesto fluido capaz de producir un aerosol al aplicar energía en conjunción con la presente invención, el medio de suspensión seleccionado preferiblemente tendrá una presión de vapor inferior a aproximadamente 506,6 x 10^{3} Pa (5 atmósferas) y más preferiblemente inferior a aproximadamente 202,7 x 10^{3} Pa (2 atmósferas). A no ser que se indique lo contrario, todas las presiones de vapor citadas en el presente documento se miden a 25ºC. Los compuestos de medios de suspensión preferidos tendrán presiones de vapor del orden de aproximadamente 0,66 x 10^{3} Pa (5 torr) a aproximadamente 101,3 x 10^{3} Pa (760 torr) teniendo los compuestos más preferibles presiones de vapor del orden de 1,07 x 10^{3} Pa (8 torr) a aproximadamente 80,0 x 10^{3} Pa (600 torr) aunque los compuestos más preferibles tendrán unas presiones de vapor del orden de aproximadamente 1,33 x 10^{3} Pa (10 torr) a aproximadamente 46,7 x 10^{3} Pa (350 torr). Tales medios de suspensión pueden usarse en conjunción con nebulizadores de aire comprimido, nebulizadores ultrasónicos o con atomizadores mecánicos para proporcionar una terapia de ventilación efectiva. Además, los compuestos más volátiles pueden mezclarse con componentes de presión de vapor menor para dar medios de suspensión con características físicas especificadas seleccionadas para mejorar aún más la estabilidad o mejorar la biodisponibilidad del agente bioactivo disperso.
Otras aplicaciones de la presente invención dirigidas a nebulizadores comprenderán medios de suspensión que hierven a temperaturas seleccionadas en condiciones medioambientales que hierven por encima de 0ºC, por encima de 5ºC, por encima de 10ºC, por encima de 15ºC, o por encima de 20ºC. En otras realizaciones, el compuesto de los medios de suspensión puede hervir a o por encima de 25ºC, o a o por encima de 30ºC. En otras realizaciones más, el compuesto de los medios de suspensión seleccionado puede hervir a o por encima de la temperatura corporal humana (es decir 37ºC), por encima de 45ºC, 55ºC, 65ºC, 75ºC, 85ºC o por encima de 100ºC.
Junto con los MDI y los nebulizadores, se apreciará que las dispersiones estabilizadas pueden usarse en conjunción con instilaciones de dosis líquida o técnicas de LDI. La instilación de dosis líquidas implica la administración directa de una dispersión estabilizada al pulmón. A este respecto, la administración pulmonar directa de compuestos bioactivos es particularmente efectiva en el tratamiento de trastornos especialmente cuando una circulación vascular deficiente o partes enfermas de un pulmón reducen la efectividad de la administración intravenosa de un fármaco. Con respecto a LDI las dispersiones estabilizadas se usan preferiblemente en conjunción con la ventilación líquida parcial o con ventilación líquida total. Además, la presente invención puede comprender adicionalmente la introducción de una cantidad terapéuticamente beneficiosa de un gas fisiológicamente aceptable (tal como óxido nítrico u oxígeno) en la microdispersión farmacéutica antes, durante o después de la administración.
Para la LDI, las dispersiones pueden administrarse al pulmón usando un conducto de administración pulmonar. Los expertos en la técnica apreciarán que el término "conducto de administración pulmonar", según se usa en el presente documento, debe interpretarse en un sentido amplio para comprender cualquier dispositivo o aparato, o componente de los mismos, que proporciona la instilación o administración de un líquido a los pulmones. A este respecto un conducto de administración pulmonar o conducto de administración debe considerarse que significa cualquier sonda, lumen, catéter, tubo, conducto, jeringa, accionador, boquilla, tubo endotraqueal o broncoscopio que proporciona la administración o instilación de las dispersiones descritas a, al menos, una porción de las vías respiratorias pulmonares de un paciente que lo necesite. Se apreciará que el conducto de administración puede o no asociarse con un ventilador líquido o ventilador de gas. En aplicaciones particularmente preferidas el conducto de administración comprenderá un tubo endotraqueal o broncoscopio.
Debe enfatizarse aquí que las dispersiones basadas en los polvos de la presente invención pueden administrarse a pacientes con ventilación asistida (es decir aquellos conectados a un ventilador mecánico) o no ventilados (por ejemplo los que tienen una respiración espontánea). En consecuencia, en aplicaciones preferidas los procedimientos y sistemas que usan los polvos de la presente invención pueden comprender el uso o inclusión de un ventilador mecánico. Además, las dispersiones estabilizadas pueden usarse también como agente de lavado para eliminar sustancias de desecho del pulmón, o para procedimientos de lavados de diagnóstico. En cualquier caso, la introducción de líquidos, en particular fluoroquímicos, a los pulmones de un paciente es notoria y podría realizarla cualquier experto en la técnica en posesión de la presente especificación sin experimentación indebida.
Los expertos en la técnica apreciarán que los medios de suspensión compatibles con las técnicas de LDI son similares a aquellos explicados anteriormente para usarse en conjunción con los nebulizadores. En consecuencia, para los fines de la presente solicitud, los medios de suspensión para las dispersiones compatibles con LDI deberán ser equivalentes a las enumeradas anteriormente en conjunción con el uso de nebulizadores. En cualquier caso, se apreciará que en realizaciones de LDI particularmente preferidas el medio de suspensión seleccionado debe comprender un fluoroquímico que es líquido en condiciones de temperatura ambiente.
Se entenderá que, en relación con la presente invención, las dispersiones descritas se administran preferiblemente de forma directa a, al menos, una parte de las vías respiratorias pulmonares de un mamífero. Según se usa en el presente documento, los términos "instilación directa" o "administración directa" deben considerarse que significan la introducción de una dispersión estabilizada en la cavidad pulmonar de un mamífero. Es decir, la dispersión preferiblemente se administrará a través de la traquea de un paciente y a los pulmones en forma de un líquido de fluencia relativamente libre que pasa a través de un conducto de administración y a las vías respiratorias pulmonares. A este respecto, el flujo de la dispersión puede ser asistido por gravedad o puede lograrse mediante presión inducida tal como a través de una bomba o la compresión del émbolo de una jeringa. En cualquier caso, la cantidad de dispersión administrada puede monitorizarse mediante dispositivos mecánicos tales como medidores del flujo o por inspección visual.
Aunque las dispersiones estabilizadas pueden administrarse hasta la capacidad residual de los pulmones de un paciente, se apreciará que las aplicaciones seleccionadas comprenderán la administración a los pulmones de volúmenes mucho más pequeños (por ejemplo del orden de un mililitro o menor). Por ejemplo, dependiendo del trastorno a tratar, el volumen administrado puede ser del orden de 1, 3, 5, 10, 20, 50, 100, 200 o 500 mililitros. Preferiblemente el volumen líquido es inferior al 0,25 o 0,5 por ciento FTC. Para aplicaciones particularmente preferidas, el volumen líquido es 0,1 por ciento FRC o inferior. Con respecto a la administración de volúmenes relativamente bajos de dispersiones estabilizadas, se apreciará que las características de humectación y propagación de los medios de suspensión (particularmente de los fluoroquímicos) facilitará la distribución uniforme del agente bioactivo en el pulmón. Sin embargo, en otras realizaciones puede ser preferible administrar las suspensiones un volumen superior a 0,5, 0,75 ó 0,9 por ciento FRC. En cualquier caso, el tratamiento con LDI como se describe en el presente documento representa una nueva alternativa para pacientes críticamente enfermos con ventilación mecánica, y abre la puerta al tratamiento de pacientes menos enfermos con la administración broncoscópica.
Se entenderá también que pueden incluirse otros componentes en las dispersiones estabilizadas. Por ejemplo, pueden añadirse agentes osmóticos, estabilizadores, quelantes, tampones, moduladores de la viscosidad, sales, y azúcares para ajustar las dispersiones estabilizadas para una vida útil y facilidad de administración máximas. Tales componentes pueden añadirse directamente al medio de suspensión o asociarse o incorporarse a las microestructuras perforadas. Las consideraciones tales como la esterilidad, isotonicidad, y biocompatibilidad pueden dirigir el uso de aditivos convencionales a las composiciones descritas. Los expertos en la técnica entenderán el uso de tales agentes y pueden determinarse empíricamente las cantidades, relaciones, y tipos de agentes específicos de agentes sin experimentación indebida.
Además, aunque las dispersiones estabilizadas son particularmente adecuadas para la administración pulmonar de los agentes bioactivos, pueden usarse también para la administración localizada o sistémica de compuestos a cualquier localización del cuerpo. En consecuencia, debe enfatizarse que, en realizaciones preferidas, las formulaciones pueden administrarse usando numerosas vías diferentes incluyendo, pero sin limitación, el tubo gastrointestinal, el tubo respiratorio, tópica, intramuscular, intraperitoneal, nasal, vaginal, rectal, auricular, oral u ocularmente. Más generalmente, las dispersiones estabilizadas pueden usarse para administrar agentes tópicamente o por administración a una cavidad del cuerpo diferente de la pulmonar. En aplicaciones preferidas la cavidad corporal se selecciona del grupo que consiste en el peritoneo, cavidad sinusal, recto, uretra, tubo gastrointestinal, cavidad nasal, vagina, meato auditivo, cavidad oral, saco bucal, y pleura. Entre otras indicaciones, las dispersiones estabilizadas que comprenden el agente bioactivo apropiado (por ejemplo un antibiótico o un antiinflamatorio), pueden usarse para tratar infecciones oculares, sinusitis, infecciones del tubo auditivo e incluso infecciones o trastornos del tubo gastrointestinal. Con respecto a éste último, las dispersiones pueden usarse para administrar selectivamente los compuestos farmacéuticos al recubrimiento del estómago para el tratamiento de infección por H. pylori u otros trastornos relacionados con la úlcera.
Con respecto a la estructura microperforada los polvos y dispersiones estabilizadas descritas en el presente documento, los expertos en la técnica apreciarán que pueden proporcionarse de forma ventajosa al médico u otro profesional de la salud, en forma de kit estéril, preenvasado. Más particularmente, las formulaciones pueden proporcionarse en forma de polvos estables o dispersiones performas listas para ser administradas al paciente. Y a la inversa, pueden proporcionarse en forma de componentes independientes, listos para mezclar. Cuando se proporcionan en una forma lista para usar, los polvos o dispersiones pueden envasarse en envases o reservorios de uso único, así como en envases multiuso o reservorios. En cualquier caso, el envase o reservorio puede asociarse al dispositivo de inhalación o administración seleccionado y usarse como se describe en el presente documento. Cuando se proporcionan en forma de componentes individuales (por ejemplo, en forma de microesferas en polvo y como medio de suspensión limpio) las preparaciones estabilizadas pueden formarse en cualquier momento antes de su uso simplemente combinando el contenido de los envases según las instrucciones. De forma adicional, tales kits pueden contener un número de unidades de dosificación listas para mezclar o preenvasadas de forma que el usuario puede después administrarlas según sea necesario.
Las aplicaciones que necesitan partículas finamente divididas en un medio de suspensión no acuoso (es decir, sólido, líquido o gaseoso) se contemplan también como dentro del alcance de la presente invención. Como se explica en el presente documento, el uso de microestructuras perforadas para proporcionar una "homodispersión" minimiza las interacciones partícula-partícula.
La descripción anterior se entenderá más completamente con referencia a los siguientes Ejemplos. Tales Ejemplos, sin embargo, son meramente representativos de los procedimientos preferidos de la práctica de la presente invención y no deben considerarse como limitantes del ámbito de la invención.
I. Preparación de partículas huecas porosas de sulfato de gentamicina mediante desecado por pulverización
Se prepararon de 40 a 60 ml de las siguientes soluciones para desecado por pulverización:
Fosfatidilcolina hidrogenada al 50% p/p, E-100-3
(Lipoid KG, Ludwigshafen, Alemania)
Sulfato de gentamicina al 50% p/p (Amresco, Solon, OH)
Bromuro de perfluorooctilo, Perflubrom (NMK, Japón)
Agua desionizada.
Se prepararon microestructuras perforadas que comprenden sulfato de gentamicina mediante técnica de desecado por pulverización usando una Mini Spray Drier B-191 (Büchi, Flawil, Suiza) en las siguientes condiciones: aspiración: 100%; temperatura de admisión: 85ºC; temperatura de escape: 61ºC; bomba de alimentación: 10%; flujo de N_{2}: 2.800 l/h. Se examinaron las variaciones en la porosidad del polvo en función de la concentración del agente de soplado.
Se prepararon emulsiones de fluorocarbono en agua de bromuro de perfluorooctilo que contenína una relación 1:1 p/p de fosfatidilcolina (PC), y sulfato de gentamicina variando únicamente la relación PFC/PC. Se dispersaron 1,3 gramos de fosfatidilcolina de huevo hidrogenada en 25 ml de agua usando una mezcladora Ultra-Turrax (modelo T-25) a 8000 rpm durante 2 a 5 minutos (T = 60-70ºC). Se añadió gota a gota un intervalo de 0 a 40 gramos de perflubron durante el mezclado (T = 60-70ºC). Después de completar la adición, se mezcló la emulsión de fluorocarbono en agua durante un periodo adicional no inferior a 4 minutos. Después se homogeneizaron las emulsiones bastas resultantes a presión elevada con una homogeneizadora Avestin (Ottawa, Canadá) a 103,4 MPa (15.000 psi) durante 5 pases. Se disolvió sulfato de gentamicina en aproximadamente 4 a 5 ml de agua desionizada y se mezcló subsiguientemente con la emulsión en perflubron inmediatamente antes del proceso de pulverización. Se obtuvieron entonces los polvos de gentamicina mediante desecado por pulverizaciónusando las condiciones descritas anteriormente. Se obtuvo un polvo amarillo pálido fluyente para todas las formulaciones que contenían perflubron. El rendimiento para cada una de las diversas formulaciones estaba en el intervalo de 35% a 60%.
II. Morfología de los polvos de sulfato de gentamicina desecados por pulverización
Se observó una fuerte dependencia de la morfología, grado de porosidad y rendimiento de producción del polvo en función de la relación de PFC/PC mediante microscopia electrónica de barrido (SEM). Se muestra una serie de seis micrografías SEM que ilustran estas observaciones, marcadas 1A1 a 1F1, en la columna de la izquierda de la Fig. 1. Como puede verse en estas micrografías, se observó que la porosidad y la aspereza de la superficie dependían en gran medida de la concentración del agente de soplado, aumentando la aspereza de la superficie, el número y tamaño de los poros al aumentar la relación de PFC/PC. Por ejemplo, la formulación sin bromuro de perfluorooctilo producía microestructuras que parecían estar altamente aglomeradas y se adherían fácilmente a la superficie del vial de cristal. De forma similar, se obtuvieron micropartículas lisas de forma esférica cuando se usaba poco agente de soplado (relación PFC/PC = 1,1 ó 2,2). Al aumentar la relación de PFC/PC aumentó dramáticamente la porosidad y aspereza de la superficie.
Como se muestra en la columna de la derecha de la Fig. 1, la naturaleza hueca de las microestructuras mejoró también al incorporar agente de soplado adicional. Más particularmente, la serie de seis micrografías marcadas 1A2 a 1F2 muestra las secciones de microestructuras fracturadas según revela la microscopía electrónica de transmisión (TEM). Cada una de estas imágenes se produjo usando la misma preparación de microestructura usada para producir la micrografía SEM correspondiente en la columna de la izquierda. Tanto la naturaleza hueca como el grosor de la pared de las microestructuras perforadas parecían depender en gran medida de la concentración del agente de soplado seleccionado. Es decir, la naturaleza hueca de la preparación parecía aumentar y el grosor de las paredes de la partícula parecían disminuir al aumentar la relación de PFC/PC. Como puede verse en las Fig. 1A2 a 1C2 se obtuvieron estructuras sustancialmente macizas a partir de formulaciones que contenían poco o nada de agente de soplado fluorocarbonado. A la inversa, las microestructuras perforadas producidas usando una relación PFC/PC relativamente elevada de aproximadamente 45 (que se muestra en la Fig. 1F2 parecía ser extremadamente hueca con una pared relativamente hueca en el intervalo de aproximadamente 43,5 a 261 nm. Ambos tipos de partículas son compatibles para su uso en la presente invención.
III. Preparación de partículas de sulfato de gentamicina mediante desecado por pulverización usando diversos agentes de inflado
Se prepararon 40 mililitros de las siguientes soluciones para desecado por pulverización:
Fosfatidilcolina hidrogenada al 50% p/p, E-100-3
(Lipoid KG, Ludwifshafen, Alemania)
Sulfato de gentamicina al 50% p/p (Amresco, Solon, OH)
Agua desionizada
Agentes de soplado:
Perfluorodecalino, FDC (Air products, Allenton, PA)
Bromuro de perfluorooctilo, Perflubron (Atochem, Paris, Francia)
Perfluorhexan, PFH (2M, St. Paul, MN) (ejemplo comparativo)
1,1,2-triclorotrifluoroetano, Freon 113 (Baxter, McGaw Park, IL) (ejemplo comparativo).
Se prepararon microesferas huecas porosas con un fármaco hidrófilo modelo, por ejemplo sulfato de gentamicina, mediante desecado por pulverización. El agente de soplado en estas formulaciones consistía en un aceite fluoroquímico emulsionado (FC). Se prepararon las emulsiones con los siguientes FC: PFH, Freón 113, Perflubron y FDC. Se dispersaron 1,3 gramos de fosfatidilcolina de huevo hidrogenada en 25 ml de agua usando una mezcladora Ultra-Turrax (modelo T-25) a 8000 rpm durante 2 a 5 minutos (T = 60-70ºC). Cuando se hubo completado la adición, se mezcló la emulsión de FC en agua durante un total de no menos de 4 minutos. Después las emulsiones resultantes se procesaron adicionalmente usando una homogeneizadora Avestin (Ottawa, Canadá) a 103,4 MPa (15.000 psi) durante 5 pases. Se disolvió sulfato de gentamicina en aproximadamente 4 a 5 ml de agua desionizada y se mezcló subsiguientemente con la emulsión en perflubron inmediatamente antes del proceso de pulverización. Se obtuvieron entonces los polvos de gentamicina mediante desecado por pulverización (Büchi, 191 Mini Spray Drier). Cada emulsión se alimentó con una velocidad de 2,5 ml/min. Las temperaturas de admisión y escape de la desecadora por pulverización eran 85ºC y 65ºC respectivamente. Los flujos de aire de nebulización y aspiración eran de 2800 l/h y 100% respectivamente.
Se obtuvo un polvo amarillo pálido fluyente para todas las formulaciones. El rendimiento para cada una de las diversas formulaciones estaba en el intervalo de 35% a 60%. Los diversos polvos de sulfato de gentamicina tenían diámetros de partícula de volumen medio ponderado de 1,52 a 4,91 \mum.
IV. Efecto del agente de soplado sobre la morfología de los polvos de sulfato de gentamicina desecados por pulverización
Se observó una fuerte dependencia de la morfología, porosidad, y rendimiento de producción (cantidad de polvo capturado en el extractor de polvo) en función del punto de ebullición del agente de soplado. A este respecto se observaron los polvos producidos en el Ejemplo III usando microscopia electrónica de barrido. El desecado por pulverización de una emulsión de fluoroquímico (FC) con un punto de ebullición inferior a 55ºC de temperatura de escape (por ejemplo, perfluorohexano (PFH) o Freón 113), produjo polvos con formas amorfas (arrugadas o desinfladas) que contenían pocos o ningún poro. Aunque las emulsiones formuladas con FC con puntos de ebullición más elevados (por ejemplo, perflubron, perfluorodecalina, FDC) producían partículas porosas esféricas. Los polvos producidos con agentes de inflado con puntos de ebullición más elevados tenían también unos rendimientos de producción aproximadamente dos veces superiores a los polvos producidos usando agentes de inflado con puntos de ebullición relativamente bajos. Los agentes de inflado seleccionados y sus puntos de ebullición se muestran en la Tabla II dada directamente a continuación.
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TABLA II
5
El ejemplo IV ilustra que las características físicas del agente de soplado (es decir punto de ebullición) influencia grandemente la capacidad de proporcionar microestructuras perforadas. Una ventaja particular de la presente invención es la capacidad de alterar la morfología y porosidad de las microestructuras modificando las condiciones y naturaleza del agente de soplado.
V. Preparación de partículas de sulfato de albuterol mediante desecado por pulverizaciónusando diversos agentes de soplado
Se prepararon aproximadamente 185 mililitros de las siguientes soluciones para desecado por pulverización:
Fosfatidilcolina hidrogenada al 49% p/p, E-100-3
(Lipoid KG, Ludwigshafen, Alemania)
Sulfato de albuterol al 50% p/p (Accurate Chemical, Westbury, NY)
Poloxamer 188, pureza NF al 1% p/p (Mount Olive, NJ)
Agua desionizada
Agentes de soplado:
Perfluorodecalino, FDC (Air products, Allenton, PA)
Bromuro de perfluorooctilo, Perflubron (Atochem, Paris)
Perfluorhexan F4H2 (F-Tech, Japón) (ejemplo de referencia)
Perfluortributilamina FTBA (3M, St. Paul, MN).
Se preparó polvo de sulfato de albuterol mediante desecado por pulverizaciónusando una Mini Spray Drier B-191 (Büchi, Flawil, Suiza) en las siguientes condiciones:
Aspiración: 100%
Temperatura de admisión: 85ºC
Temperatura de escape: 61ºC
Bomba de alimentación: 2,5 ml/min.
Flujo de N_{2}: 47 l/min.
La solución de alimentación se preparó mezclando las dos soluciones A y B inmediatamente antes del desecado por pulverización.
Solución A: Se usaron veinte gramos de agua para disolver 1,0 gramos de sulfato de albuterol y 0,021 gramos de poloxámero 188.
Solución B representa una emulsión de fluorocarbono en agua, estabilizada mediante un fosfolípido, que se preparó de la forma siguiente. Se homogeneizó fosfatidilcolina hidrogenada (1,0 gramos) en 150 gramos de agua caliente desionizada (T = 50 a 60ºC) usando una mezcladora Ultra-Turrax (modelo T-25) a 8000 rpm durante 2 a 5 minutos (T = 60-70ºC). Se añadieron gota a gota 25 gramos de Perflubron (Atochem, Paris, Francia) durante el mezclado. Después de completar la adición, se mezcló la emulsión de fluoroquímico en agua durante al menos 4 minutos. Después se procesó la emulsión resultante usando una homogeneizadora Avestin (Ottawa, Canadá) a 124,1 MPa (18.000 psi) durante 5 pases. Se combinaron las soluciones A y B y se alimentaron a la desecadora por pulverización en las condiciones descritas anteriormente. Los polvos de sulfato de albuterol tenían diámetros de partículas ponderados de volumen medio en el intervalo de 1,28 a 2,77 \mum, según se determinó mediante un Aerosizer (Amherst Process Instruments, Amherst, MA). Por SEM, los polvos desecados por pulverización eran esféricos y altamente
porosos.
El Ejemplo V demuestra adicionalmente la gran variedad de agentes de inflado que pueden usarse para proporcionar micropartículas perforadas. Una ventaja particular de la presente invención es la capacidad de alterar la morfología y porosidad de la microestructura manipulando la formulación y las condiciones de desecado por pulverización. Además, el Ejemplo V demuestra la diversidad de partícula lograda mediante la presente invención y la capacidad de incorporar de forma efectiva una gran variedad de agentes farmacéuticos a la misma.
VI. Preparación de partículas de PVA huecas porosas mediante desecado por pulverización de una emulsión de agua en aceite (ejemplo de referencia)
Se prepararon 100 ml de las siguientes soluciones para el desecado por pulverización:
Sal sódica de bis(2-etenilhexil)sulfosuccínico al 80% p/p
(Aerosol OT, Kodak, Rochester, NY)
Alcohol polivinílico, peso molecular medio = 30.000-70.000 al 20% p/p
(Sigma Chemicals, St. Louis, MO)
Tetracloruro de carbono (Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI)
Agua desionizada.
Se prepararon partículas de OT/alcohol polivinílico mediante la técnica de desecado por pulverización usando una Mini Spray Drier B-191 (Büchi, Flawil, Suiza) en las siguientes condiciones:
Aspiración: 85%
Temperatura de admisión: 60ºC
Temperatura de escape: 43ºC
Bomba de alimentación: 7,5 ml/min.
Flujo de N_{2}: 36 l/min.
Solución A: Se usaron veinte gramos de agua para disolver 500 gramos de alcohol polivinílico (PVA).
Solución B representa una emulsión de tetracloruro de carbono en agua, estabilizada mediante aerosol OT, que se preparó de la forma siguiente. Se dispersaron 80 gramos de tetracloruro de carbono usando una mezcladora Ultra-Turrax (modelo T-25) a 8000 rpm durante 2 a 5 minutos (T = 15º a 20ºC). Se añadieron gota a gota veinte gramos de PVA al 2,5% en peso durante el mezclado. Después de completar la adición, se mezcló la emulsión de agua en aceite durante un total no inferior a 4 minutos (T = 15º a 20ºC). Después se procesó la emulsión resultante usando una homogeneizadora Avestin (Ottawa, Canadá) a 82,7 MPa (12.000 psi) durante 2 pases. Después la emulsión se alimentó a la desecadora por pulverización en las condiciones descritas anteriormente. Se recolectó un polvo blanco fluyente en el separador del extractor de polvos de la forma estándar para esta desecadora por pulverización. El polvo de Aerosol OT/PVA se tenía un diámetro de partículas ponderado de volumen medio de 5,28 \pm 3,27 \mum, según se determinó mediante un Aerosizer (Amherst Process Instruments, Amherst,
MA).
El Ejemplo VI demuestra adicionalmente la gran variedad de sistemas de emulsión (aquí, agua en aceite inversa), formulaciones y condiciones que pueden usarse para proporcionar micropartículas perforadas. Una ventaja particular de la presente invención es la capacidad de alterar las formulaciones y/o condiciones para producir composiciones que tienen una microestructura con la porosidad seleccionada. Este principio se ilustra adicionalmente en el ejemplo siguiente.
VII. Preparación de partículas de policaprolactona huecas porosas mediante desecado por pulverización de una emulsión de agua en aceite (ejemplo de referencia)
Se prepararon 100 ml de las siguientes soluciones para el desecado por pulverización:
Monoestearato de sorbitan, Span 60 al 80% p/p (Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI)
Policaprolactona, peso molecular medio = 65.000 al 20% p/p
(Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI)
Tetracloruro de carbono (Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI)
Agua desionizada.
Se prepararon partículas de Span 60/policaprolactona mediante la técnica de desecado por pulverizaciónusando una Mini Spray Drier B-191 (Büchi, Flawil, Suiza) en las siguientes condiciones:
Aspiración: 85%
Temperatura de admisión: 50ºC
Temperatura de escape: 38ºC
Bomba de alimentación: 7,5 ml/min.
Flujo de N_{2}: 36 l/min.
Se preparó una emulsión de agua en tetracloruro de carbono de la forma siguiente. Se dispersaron dos gramos de Span 60 en 80 gramos de tetracloruro de carbono usando una mezcladora Ultra-Turrax (modelo T-25) a 8000 rpm durante 2 a 5 minutos (T = 15º a 20ºC). Se añadieron gota a gota veinte gramos de agua desionizada durante el mezclado. Después de completar la adición, se mezcló la emulsión de agua en aceite durante un total no inferior a 4 minutos (T = 15º a 20ºC). Después se procesó adicionalmente la emulsión resultante usando una homogeneizadora Avestin (Ottawa, Canadá) a 82,7 MPa (12.000 psi) durante 2 pases. Se añadieron quinientos miligramos de policaprolactona directamente a la emulsión y se mezcló hasta que estaba completamente disuelto. Después la emulsión se alimentó a la desecadora por pulverización en las condiciones descritas anteriormente. Se recolectó un polvo blanco fluyente en el separador del extractor de polvos de la forma estándar para esta desecadora por pulverización. El polvo de Span 60/policaprolactona resultante tenía un diámetro de partículas ponderado de volumen medio de 3,15 \pm 2,17 \mum. De nuevo el presente ejemplo demuestra la versatilidad de la presente invención con respecto a la solución de alimentación usado para proporcionar la microestructura perforada
deseada.
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VIII. Preparación de polvo hueco poroso mediante desecado por pulverización de una emulsión de gas en agua (ejemplo de referencia)
Se prepararon las siguientes soluciones con agua inyectable:
Solución 1
m-HES hidroxietilalmidón (Ajinomoto, Tokio, Japón)
3,9% p/p
Cloruro sódico (Mallinckrodt, St. Louis, MO)
3,25% p/p
Fosfato sódico, dibásico (Mallinckrodt, St. Louis, MO)
2,83% p/p
Fosfato sódico, monobásico (Mallinckrodt, St. Louis, MO)
0,42% p/p
Solución 2
Poloxamer 188 (BASF, Mount Olive, NJ)
0,45% p/p
Fosfatidilcolina de huevo hidrogenada, EPC-3 {}\hskip2,3cm (Lipoid KG, Ludwigshafen, Alemania)
1,35% p/p
Los ingredientes de la solución 1 se disolvieron en agua templada usando una placa de agitación. Los tensioactivos de la solución 2 se dispersaron en agua usando una mezcladora de cisión elevada. Se combinaron las soluciones después de la emulsión y se saturaron con nitrógeno antes del desecado por pulverización.
El producto resultante seco, fluyente, hueco esférico tenía un diámetro de partícula medio de 2,6 \pm 1,5 \mum. Las partículas eran esféricas y porosas según se determinó mediante SEM.
Este ejemplo ilustra la idea de que puede usarse una amplia gama de agentes de inflado (aquí el nitrógeno) para proporcionar microestructuras que exhiben la morfología deseada. De hecho, una de las primeras ventajas de la presente invención es la capacidad de alterar las condiciones de formación para preservar la actividad biológica (es decir, con proteínas), o para producir microestructuras que tienen la porosidad seleccionada.
IX. Estabilidad de una suspensión de polvos de sulfato de gentamicina desecados por pulverización
La estabilidad de la suspensión se definió como la resistencia de los polvos a formar crema en un medio no acuoso usando un procedimiento de fotosedimentación dinámica. Cada muestra se suspendió en Perflubron con una concentración de 0,8 mg/ml. Se midieron las velocidades de formación de crema usando un analizador de tamaño de partículas por fotosedimentación Horiba CAPA-7000 (Irving, CA) en las siguientes condiciones:
6
Las partículas suspendidas se sometieron a fuerza centrífuga y la absorbancia de la suspensión se midió en función del tiempo. Una disminución rápida de la absorbancia identifica una suspensión con estabilidad deficiente. Los datos de la absorbancia se representaron en función del tiempo y se integró entre 0,1 y 1 minuto, que se tomó como medición relativa de la estabilidad. La Figura 2 representa gráficamente la estabilidad de la suspensión en función de la relación PFC/PC o la porosidad. En este caso, se observó que la porosidad del polvo aumenta al aumentar PFC/PC. Se observó una estabilidad de suspensión máxima con formulaciones que tienen relaciones de PFC/PC entre 3 y 15. En su mayor parte, estas formulaciones aparecían estables durante periodos superiores a 30 minutos usando técnicas de inspección visual. Para puntos superiores a esta relación, las suspensiones floculaban rápidamente indicando un descenso de la estabilidad. Se observaron resultados similares usando el procedimiento de la relación de la capa que forma crema, donde se observó que las suspensiones con relaciones PFC/PC entre 3 y 15 tenían un grosor de capa que forma crema reducida, indicando una estabilidad de suspensión favorable.
X. Preparación de partículas huecas porosas de sulfato de albuterol mediante desecado por pulverización
Se prepararon partículas huecas porosas de sulfato de albuterol mediante la técnica de desecado por pulverización usando una Mini Spray Drier B-191 (Büchi, Flawil, Suiza) en las siguientes condiciones: aspiración: 100%; temperatura de admisión: 85ºC; temperatura de escape: 61ºC; bomba de alimentación: 10%; flujo de N_{2}: 2.800 l/h. La solución de alimentación se preparó mezclando las dos soluciones A y B inmediatamente antes del desecado por pulverización.
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Solución A: Se usaron 20 gramos de agua para disolver 1 gramo de sulfato de albuterol (Accurate Chemical, Westbury, NY) y 0,021 gramos de poloxámero 188 pureza NF (BASF, Mount Olive, NJ).
Solución B: se preparó una emulsión de fluorocarbono en agua estabilizada mediante fosfolípido de la forma siguiente. Se homogeneizó el fosfolípido, 1 g de EPC-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Alemania) en 150 gramos de agua caliente desionizada (T = 50 a 60ºC) usando una mezcladora Ultra-Turrax (modelo T-25) a 8000 rpm durante 2 a 5 minutos (T = 60-70ºC). Se añadieron gota a gota 25 gramos de bromuro de perfluorooctilo (Atochem, Paris, Francia) durante el mezclado. Después de completar la adición, se mezcló la emulsión de fluoroquímico en agua durante un periodo no inferior a 4 minutos. Después se pasó la emulsión basta resultante a través de una homogeneizadora Avestin (Ottawa, Canadá) a 124,1 MPa (18.000 psi) durante 5 pases.
Se combinaron las soluciones A y B y se alimentaron a la desecadora por pulverización en las condiciones descritas anteriormente. Se recolectó un polvo blanco fluyente en el separador extractor de polvos. Las partículas de sulfato de albuterol huecas porosas tenían diámetros de partículas ponderados de volumen medio de 1,28 \pm 1,42 \mum, según se determinó mediante un procedimiento de tiempo de vuelo (Aerosizer, Amherst Process Instruments, Amherst, MA). El análisis por microscopia electrónica de barrido (SEM) demostró que los polvos eran esféricos y altamente porosos. La densidad aparente del polvo después de vibrar se determinó que era inferior a 0,1 g/cm^{3}.
Este ejemplo anterior sirve para ilustrar la inherente diversidad de la presente invención como plataforma de administración de fármacos capaz de incorporar efectivamente cualquiera de numerosos agentes farmacéuticos. El principio se ilustra adicionalmente en el siguiente ejemplo.
XI. Preparación de partículas huecas porosas de BDP mediante desecado por pulverización
Se prepararon partículas huecas porosas de BDP mediante la técnica de desecado por pulverizaciónusando una Mini Spray Drier B-191 (Büchi, Flawil, Suiza) en las siguientes condiciones: aspiración: 100%; temperatura de admisión: 85ºC; temperatura de escape: 61ºC; bomba de alimentación: 10%; flujo de N_{2}: 2.800 l/h. La solución de alimentación se preparó mezclando 0,11 g de lactosa con una emulsión de fluorocarbono en agua inmediatamente antes del desecado por pulverización. La emulsión se preparó mediante la técnica descrita a continuación.
Se disolvieron 74 mg de BDP (Sigma, Chemical Co., St. Louis, MO), 0,5 g de EPC-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Alemania), 15 mg de oleato sódico (Sigma), y 7 mg de poloxámero 188 (BASF, Mount Olive, NJ) en 2 ml de metanol caliente. Después se evaporó el metanol para obtener una película fina de la mezcla de fosfolípido/esteróide. Después se dispersó la mezcla de fosfolípido/esteroide en 64 g de agua desionizada caliente (T = 50 a 60ºC) usando una mezcladora Ultra-Turrax (modelo T-25) a 8000 rpm durante 2 a 5 minutos (T = 60-70ºC). Se añadieron gota a gota 8 gramos de perflubrom (Atochem, Paris, Francia) durante el mezclado. Después de completar la adición, se mezcló la emulsión de fluoroquímico en agua durante un periodo no inferior a 4 minutos. Después se pasó la emulsión basta resultante a través de una homogeneizadora Avestin (Ottawa, Canadá) a 124,1 MPa (18.000 psi) durante 5 pases. Esta emulsión se utilizó después para formar la solución de alimentación que se desecado por pulverización como se describe anteriormente. Se recolectó un polvo blanco fluyente en el separador extractor de polvos. Las partículas de BDP huecas porosas resultantes tenían una densidad aparente del polvo después de vibrar inferior a 0,1 g/cm^{3}.
XII. Preparación de partículas huecas porosas de cromolina sódica mediante desecado por pulverización
Se prepararon partículas huecas porosas que comprende cromolina sódica mediante la técnica de desecado por pulverización usando una Mini Spray Drier B-191 (Büchi, Flawil, Suiza) en las siguientes condiciones: aspiración: 100%; temperatura de admisión: 85ºC; temperatura de escape: 61ºC; bomba de alimentación: 10%; flujo de N_{2}: 2.800 l/h. La solución de alimentación se preparó mezclando las dos soluciones A y B inmediatamente antes del desecado por pulverización.
Solución A: Se usaron 20 g de agua para disolver 1 g de cromolina sódica (Sigma Chemical Co, St. Louis, MO) y 0,021 gramos de poloxámero 188 pureza NF (BASF, Mount Olive, NJ).
Solución B: se preparó una emulsión de fluorocarbono en agua estabilizada mediante fosfolípido de la forma siguiente. Se homogeneizó el fosfolípido, 1 g de EPC-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Alemania) en 150 gramos de agua caliente desionizada (T = 50 a 60ºC) usando una mezcladora Ultra-Turrax (modelo T-25) a 8000 rpm durante 2 a 5 minutos (T = 60-70ºC). Se añadieron gota a gota 27 gramos de bromuro de perfluorodecalina (Air Products, Allentown, PA) durante el mezclado. Después de añadir el fluorocarbono, se mezcló la emulsión en agua durante al menos 4 minutos. Después se pasó la emulsión basta resultante a través de una homogeneizadora Avestin (Ottawa, Canadá) a 124,1 MPa (18.000 psi) durante 5 pases.
Se combinaron las soluciones A y B y se alimentaron a la desecadora por pulverización en las condiciones descritas anteriormente. Se recolectó un polvo blanco fluyente en el separador extractor de polvos. Las partículas de cromolina sódica huecas porosas tenían diámetros de partículas ponderados de volumen medio de 1,23 \pm 1,31 \mum, según se determinó mediante un procedimiento de tiempo de vuelo (Aerosizer, Amherst Process Instruments, Amherst, MA). Como se muestra en la Fig. 3, el análisis por microscopia electrónica de barrido (SEM) demostró que los polvos eran tanto esféricos como porosos. La densidad aparente del polvo después de vibrar se determinó que era inferior a 0,1 g/cm^{3}.
XIII. Preparación de partículas huecas porosas de DNasa mediante desecado por pulverización
Se prepararon partículas huecas porosas de DNasa mediante la técnica de desecado por pulverización usando una Mini Spray Drier B-191 (Büchi, Flawil, Suiza) en las siguientes condiciones: aspiración: 100%; temperatura de admisión: 85ºC; temperatura de escape: 61ºC; bomba de alimentación: 10%; flujo de N_{2}: 2.800 l/h. La alimentación se preparó mezclando las dos soluciones A y B inmediatamente antes del desecado por pulverización.
Solución A: Se usaron 20 g de agua para disolver 0,5 g de DNasa I pancreática humana (Calbiochem, San Diego, CA) y 0,012 gramos de poloxámero 188 pureza NF (BASF, Mount Olive, NJ).
Solución B: se preparó una emulsión de fluorocarbono en agua estabilizada mediante fosfolípido de la forma siguiente. Se homogeneizó el fosfolípido, 0,52 g de EPC-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Alemania) en 87 gramos de agua caliente desionizada (T = 50 a 60ºC) usando una mezcladora Ultra-Turrax (modelo T-25) a 8000 rpm durante 2 a 5 minutos (T = 60-70ºC). Se añadieron gota a gota 13 gramos de perflubrom (Atochem, Paris, Francia) durante el mezclado. Después de completar la adición, se mezcló la emulsión de fluoroquímico en agua durante al menos 4 minutos. Después se pasó la emulsión basta resultante a través de una homogeneizadora Avestin (Ottawa, Canadá) a 124,1 MPa (18.000 psi) durante 5 pases.
Se combinaron las soluciones A y B y se alimentaron a la desecadora por pulverización en las condiciones descritas anteriormente. Se recolectó un polvo amarillo pálido fluyente en el separador extractor de polvos. Las partículas de DNasa I huecas porosas tenían diámetros de partículas ponderados de volumen medio de 1,29 \pm 1,40 \mum, según se determinó mediante un procedimiento de tiempo de vuelo (Aerosizer, Amherst Process Instruments, Amherst, MA). El análisis por microscopia electrónica de barrido (SEM) demostró que los polvos eran esféricos y altamente porosos. La densidad aparente del polvo después de vibrar se determinó que era inferior a 0,1 g/cm^{3}.
El ejemplo anterior ilustra adicionalmente la extraordinaria compatibilidad de la presente invención con una variedad de agentes bioactivos. Es decir, además de compuestos relativamente pequeños, y resistentes como los esteroides, las preparaciones de la presente invención pueden formularse para incorporar de forma efectiva moléculas más grandes y frágiles tales como proteínas y material genético.
XIV. Preparación de partículas poliméricas de tinta mediante desecado por pulverización (ejemplo de referencia)
En el siguiente ejemplo hipotético, se forman partículas de resina esféricas porosas finamente fraccionadas que pueden contener un material colorante tal como un pigmento, un tinte, etc. usando la siguiente formulación de acuerdo con las enseñanzas del presente documento:
Formulación
7
Se deja proseguir la reacción a 50ºC durante 8 horas. La reacción después se termina desecando la emulsión por pulverización usando una bomba de cromatografía líquida de alta presión (HPLC). La emulsión se bombea a través de tubos de acero inoxidable de 200 x 0,030 pulgadas en una desecadora portátil atomizadora Niro (Niro Atomize, Copenhague, Dinamarca) provista con una boquilla de dos fluidos (0,00025 m d.i.) empleando los siguientes
ajustes:
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Se apreciará que los monómeros sin reaccionar sirven como agentes de inflado, creando la microestructura perforada. La formulación y condiciones descritas dan partículas poliméricas fluyentes en el intervalo de 0,1-100 \mum que pueden usarse en formulaciones de tinta. De acuerdo con las enseñanzas del presente documento, las micropartículas tienen la ventaja de incorporar el pigmento directamente a la matriz polimérica. El proceso permite la producción de diferentes tamaños de partícula modificando los componentes y las condiciones de desecado por pulverización estando dictado el diámetro de las partículas en gran medida por el diámetro de las partículas de resina del
copolímero.
XV. Prueba de impactador Andersen para evaluar el rendimiento de MDI y DPI
Los MDI y DPI se probaron usando procedimientos farmacéuticos aceptados comúnmente. El procedimiento utilizado cumplía con el procedimiento de la farmacopea de Estados Unidos (USP) (Pharmacopeial Previews (1996) 22:3065-3098) que se incorpora al presente documento por referencia. Después de 5 descargas de prueba, se realizaron 20 descargas de los MDI de prueba en un impactador Andersen. El número de descargas empleadas para evaluar las formulaciones de DPI venía dictado por la concentración de fármaco y variaba de 10 a 20 accionamientos.
Procedimiento de extracción. La extracción de todas las placas, puerto de inducción, y accionador se realizaron en viales cerrados con 10 ml de un disolvente adecuado. Se instaló pero no se ensayó el filtro, debido a que el aglutinante poliacrílico interfería en el análisis. Las tendencias de la distribución del equilibrio de masa y del tamaño de partícula indicaban que la deposición en el filtro era despreciable. Se usó metanol para la extracción de beclometasona dipropionato. Se usó agua desionizada para el sulfato de albuterol, y cromolina sódica. Para los MDI de albuterol, se añadieron 0,5 ml de hidróxido sódico 1 N al extracto de la placa, que se usó para convertir el albuterol en la forma fenolato.
Procedimiento de cuantificación. Se cuantificaron todos los fármacos mediante espectroscopia de absorción (espectrofotómetro Beckman DU640) con relación a una curva estándar externa con el disolvente de extracción como blanco. Se cuantificó becolmetasona dipropionato midiendo la absorción de los extractos de las placas a 238 nm. Los MDI de albuterol se cuantificaron midiendo la absorción de los extractos de placas a 243 nm, aunque el cromolina sódica se cuantificó usando el pico de absorción a 326 nm.
Procedimiento de cálculo. Para cada MDI, se cuantificó la masa del fármaco en el vástago (componente -3), accionador (-2), puerto de inducción (-1) y placas (0-7) como se describe anteriormente. Las etapas -3 y -2 no se cuantificaron para los DPI dado que este dispositivo era sólo un prototipo. El interés principal era evaluar las propiedades aerodinámicas del polvo que sale de este dispositivo. Se calculó la dosis de partículas finas y la fracción de partículas finas de acuerdo con el procedimiento de la USP referenciado anteriormente. Se definió la deposición en la garganta como la masa de fármaco hallado en el puerto de inducción y en las placas 0 y 1. Se evaluaron los diámetros medios aerodinámicos de la masa (MMAD) y los diámetros geométricos estándar (GSD) ajustando la función acumulativa experimental con el logaritmo de la distribución normal usando una rutina de ajuste de dos parámetros. Los resultados de estos experimentos se representan en los ejemplos subsiguientes.
XVI. Preparación de Inhaladores dosificadores que contienen partículas huecas porosas
Se colocó una cantidad previamente pesada de las partículas huecas porosas preparadas en los Ejemplos I, X, XI, y XII en cartuchos de aluminio de 10 ml. Se determinó la cantidad de polvo introducido en el cartucho por la cantidad de fármaco necesario para el efecto terapéutico. Después de esto, se selló el cartucho por plegamiento usando un aparato DF31/50act 50 I válvula (Valois of America, Greenwich, CT) y se llenó con propelente HFA-134a (DuPont, Wilmington, DE) por sobrepresión a través del vástago. Se determinó la cantidad de propelente en el cartucho pesando el cartucho antes y después de llenarlo.
XVII. Efecto de la porosidad del polvo en el rendimiento de MDI
Para examinar el efecto que tiene la porosidad del polvo sobre la estabilidad de la suspensión y el diámetro aerodinámico, se prepararon MDI como en el Ejemplo XVI con diversas preparaciones de microestructuras perforadas que comprendían formulaciones de gentamicina como se describe en el Ejemplo I. Se estudiaron los MDI que contienen polvos desecados por pulverización al 0,48% en peso en HFA 134a. Como se explica en el Ejemplo I, los polvos desecados por pulverización exhiben porosidades diversas. Se introdujeron las formulaciones en viales de cristal transparente para permitir el examen visual.
Se observó una fuerte dependencia de la estabilidad de la suspensión y del diámetro aerodinámico de volumen ponderado medio en función de la relación de PFC/PC y/o porosidad. El diámetro aerodinámico ponderado medio (VMAD) disminuyó y aumentó la estabilidad de la suspensión al aumentar la porosidad. Los polvos que aparecían macizos y tersos mediante técnicas SEM y TEM mostraban la peor estabilidad de suspensión y el mayor diámetro medio aerodinámico. Los MID que se formulaban con microestructuras perforadas huecas y altamente porosas mostraban la mayor resistencia a la formación de crema y los menores diámetros aerodinámicos. Los valores de VMAD medidos para los polvos secos producidos en el Ejemplo I se muestran en la Tabla III inmediatamente a
continuación.
TABLA III
9
XVIII. Comparación de las velocidades de formación de crema de formulaciones de cromolina sódica
En las Figuras 4A a 4D se muestra una comparación de las velocidades de formación de crema de la formulación comercial Intal (Rhone-Poulenc Rorer) y partículas huecas porosas desecadas por pulverización formuladas en HFA-134a de acuerdo con el Ejemplo XII (es decir, véase la Fig. 3). En cada una de las fotografías, tomadas a los 0 segundos, 30 segundos, 60 segundos y dos horas después de agitar, la formulación comercial está a la izquierda y la dispersión de microestructuras perforadas formada de acuerdo con la presente invención está a la derecha. Mientras que la formulación comercial de Intal muestra formación de crema a los 30 segundos de mezclarse, casi no se nota formación de crema en las partículas desecadas por pulverización después de 2 horas. Además, hubo poca formación de crema en la formulación de microestructuras perforadas después de 4 horas (no se muestra). Este ejemplo ilustra claramente el equilibrio de la densidad que puede lograrse cuando se llenan las partículas porosas con el medio de suspensión (es decir en la formación de una homodispersión).
XIX. Resultados de Impactador de cascada Andersen para formulaciones de MDI cromolina sódica
En la Tabla IV a continuación se muestran los resultados de las pruebas en el impactador de cascada de un producto disponible en el mercado (Intal®, Rhone-Poulenc Rorer) y un polvo hueco poroso desecado por pulverización análogo en HFA-134a preparado de acuerdo con los Ejemplos XII y XVI. Las pruebas se realizaron usando el protocolo descrito en el Ejemplo XV.
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TABLA IV
10
Se observó que el MDI formulado con microestructuras perforadas tenía un rendimiento en aerosol superior comparado con Intal®. Con una dosis de partículas finas comparables, las formulaciones de cromolina desecadas por pulverización poseína una fracción de partículas finas sustancialmente mayor (\sim67%), y disminuía significativamente la deposición en la garganta (6 veces), junto con un valor menor de MMAD. Es importante notar que la administración efectiva proporcionada por la presente invención permitía una dosis de partículas finas que era aproximadamente la misma que con la formulación comercial de la técnica anterior aunque la cantidad de microestructuras perforadas administradas (300 \mug) era aproximadamente un tercio de la dosis de Intal® administrada (800 \mug).
XX. Comparación de resultados de Impactador de cascada Andersen para microesferas de sulfato de albuterol administradas con DPI y MDI
Se caracterizaron las propiedades aerodinámicas in vitro de microesferas de sulfato de albuterol huecas porosas preparadas según el Ejemplo X usando un impactador de cascada Andersen Mark II (Andersen Sampler, Atlanta, GA) y Amherst Aerosizer (Amherst Instruments, Amherst, MA).
Pruebas de DPI. Se cargaron aproximadamente 300 mcg de microesferas desecadas por pulverización en un dispositivo de inhalación de marca. La activación y subsiguiente generación de nube del polvo seco se logró mediante la activación de 50 \mul de HFA 134a presurizado a través de un tubo de inducción largo. El HFA 134a presurizado fuerza el aire a través del tubo de inducción hacia la cámara de la muestra, y subsiguientemente forma una dispersión en gas de una nube de polvo seco en el aire. La nube de polvo seco se llevaba después al impactador de cascada mediante el flujo de aire forzado a través del dispositivo de experimentación. Se descargó una única activación en la cámara de la muestra del aerosizer para análisis del tamaño de las partículas. Se descargaron diez activaciones desde el dispositivo al impactador. Se usó un intervalo de 30 segundos entre activaciones. Los resultados se cuantificaron como se describe en el Ejemplo XV.
Prueba de MDI. Se preparó una preparación de MDI de microesferas de sulfato de albuterol como en el Ejemplo XVI. Se descargó una única activación en la cámara de la muestra del aerosizer para análisis del tamaño de las partículas. Se descargaron veinte activaciones desde el dispositivo al impactador. Se usó un intervalo de 30 segundos entre activaciones. De nuevo, los resultados se cuantificaron como se describe en el Ejemplo XV.
Los resultados que comparan el análisis de tamaño de partícula del polvo de sulfato de albuterol solo y el polvo de sulfato de albuterol descargado de un DPI o MDI se muestran en la Tabla V a continuación. El polvo de sulfato de albuterol administrado a partir del DPI no podía distinguirse del polvo solo que indica que no se había producido agregación o muy poca durante la activación. Por otra parte, se observó algo de agregación usando un MDI como evidencia el mayor diámetro aerodinámico de las partículas administradas con el dispositivo.
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TABLA V
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Se observaron resultados similares al comparar las dos formas de dosificación usando un impactador de cascada Andersen (Figura 5). El polvo de sulfato de albuterol desecado por pulverización administrado con el DPI tenía una deposición al pulmón profundo mejorada y minimizaba la deposición en la garganta al compararse con el MDI. La formulación en MDI tenía una fracción de partículas pequeñas (FPF) del 79% y una dosis de partículas finas (FPD) de 77 \mug/activación, aunque el DPI tenía una FPF del 87% y una FPD de 100 \mug/activación.
La Figura 5 y el Ejemplo anterior ejemplifican las excelentes propiedades de flujo y aerodinámicas de los polvos desecados por pulverización descritos en el presente documento administrados con un DPI. De hecho, una de las principales ventajas de la presente invención es la capacidad de producir partículas aerodinámicamente ligeras que se suspenden en gas con facilidad y que tienen propiedades de inhalación excelentes. Estos polvos tienen propiedades exclusivas que permiten su administración efectiva y eficiente con un MDI o un DPI. Este principio se ilustra adicionalmente en el siguiente Ejemplo.
XXI. Comparación de resultados de Impactador de cascada Andersen para microesferas de beclometasona dipropionato derivadas administradas con DPI y MDI
Se caracterizaron las propiedades aerodinámicas in vitro de microesferas de becometasona dipropionato (BDP) huecas porosas preparadas según el Ejemplo XI usando un impactador de cascada Andersen Mark II (Andersen Sampler, Atlanta, GA) y Amherst Aerosizer (Amherst Instruments, Amherst, MA).
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Pruebas de DPI. Se cargaron aproximadamente 300 \mug de microesferas desecadas por pulverización en un dispositivo de inhalación de marca. La activación y subsiguiente generación de nube del polvo seco se logró mediante la activación de 50 \mul de HFA 134a presurizado a través de un tubo de inducción largo. El HFA 134a presurizado fuerza el aire a través del tubo de inducción hacia la cámara de la muestra, y subsiguientemente forma una dispersión en gas de una nube de polvo seco en el aire. La nube de polvo seco se llevaba después al impactador de cascada mediante el flujo de aire forzado a través del dispositivo de experimentación. Se descargó una única activación en la cámara de la muestra del aerosizer para análisis del tamaño de las partículas. Se descargaron veinte activaciones desde el dispositivo al impactador. Se usó un intervalo de 30 segundos entre activaciones.
Prueba de MDI. Se preparó una preparación de MDI de microesferas de beclometasona dipropionato (BDP) como en el Ejemplo XVI. Se descargó una única activación en la cámara de la muestra del aerosizer para análisis del tamaño de las partículas. Se descargaron veinte activaciones desde el dispositivo al impactador. Se usó un intervalo de 30 segundos entre activaciones.
Los resultados que comparan el análisis de tamaño de partícula del polvo de BDP solo y el polvo de BDP descargado de un DPI o MDI se muestran en la Tabla VI dada inmediatamente a continuación.
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TABLA VI
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Como en el Ejemplo XX, el polvo de BDP administrado a partir del DPI no podía distinguirse del polvo solo que indica que no se había producido agregación o muy poca durante la activación. Por otra parte, se observó algo de agregación usando un MDI como evidencia el mayor diámetro aerodinámico de las partículas administradas con el dispositivo.
El polvo de BDP desecado por pulverización administrado con el DPI tenía una deposición al pulmón profundo mejorada y minimizaba la deposición en la garganta al compararse con el MDI. La formulación en MDI tenía una fracción de partículas pequeñas (FPF) del 79% y una dosis de partículas finas (FPD) de 77 \mug/activación, aunque el DPI tenía una FPF del 87% y una FPD de 100 \mug/activación.
Este Ejemplo anterior sirve para ilustrar la diversidad inherente de la presente invención como plataforma de administración capaz de incorporar de forma efectiva cualquiera de numerosos agentes farmacéuticos y de administrarse de forma efectiva a partir de diversos tipos de dispositivos de administración (aquí MDI y DPI) usados actualmente en el campo farmacéutico. Las excelentes propiedades de flujo y aerodinámicas de los polvos desecados por pulverización mostradas en los ejemplos anteriores se ejemplifican adicionalmente en el siguiente Ejemplo.
XXII. Comparación de resultados de Impactador de cascada Andersen para microesferas de sulfato de albuterol y Ventolin Rotacaps con un dispositivo Rotehaler
Se siguió el siguiente procedimiento para comparar las propiedades de inhalación de Ventolin Rotocaps (una formulación disponible en el mercado) comparado con microestructuras huecas porosas de sulfato de albuterol formadas de acuerdo con la presente invención. Ambas preparaciones se descargaron con un dispositivo Rotohaler® en un impactador de cascada Andersen Mark II con un flujo de 60 l/min. La preparación de las microesferas de sulfato de albuterol se describe en el Ejemplo X analizándose la deposición de sulfato de albuterol en el impactador de cascada como se describe en el Ejemplo XV. Se cargaron de forma manual aproximadamente 300 \mug de microesferas de sulfato de albuterol en cápsulas de gelatina vacías de Ventolin Rotocap®. Se siguió el procedimiento descrito en el prospecto para cargar y accionar las cápsulas de medicamento con un dispositivo Rotohaler®. Se descargaron diez activaciones desde el dispositivo al impactador. Se usó un intervalo de 30 segundos entre activacio-
nes.
En la Tabla VI dada inmediatamente a continuación se muestran los resultados que comparan los análisis del impactador de casacad de Ventolin Rotocaps y microesferas de sulfato de albuterol huecas porosas descargadas con un dispositivo Rotohaler.
TABLA VII
13 
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El polvo de sulfato de albuterol hueco poroso administrado con el dispositivo Rotohaler tenía una fracción de partículas finas significativamente mayor (3 veces) y un valor de MMAD menor en comparación con Ventolin Rotocaps®. A este respecto, la formulación de Ventolin Rotocap® disponible en el mercado tenía una fracción de partículas finas (FPF) del 20% y una dosis de partículas finas (FPD) de 15 \mug/activación, aunque las microesferas de sulfato de albuterol huecas porosas tenían una FPF del 63% y una FPD de 60 \mug/activación.
El ejemplo anterior ejemplifica las excelentes propiedades de flujo y aerodinámicas de los polvos desecados por pulverización administrados con un dispositivo Rotahaler. Además, este ejemplo demuestra que los polvos finos pueden administrarse de forma efectiva sin partículas transportadoras.
XXIII. Nebulización de estructuras de partículas porosas que comprenden fosfolípidos y cromolina sódica en perfluorooctiletano usando un nebulizador MicroMist
Se dispersaron cuarenta miligramos de las microesferas con base lipídica que contenían cromolina sódica al 50% en peso (como las del Ejemplo XII) en 10 ml de perfluorooctiletano (PFOE) agitando, formando una suspensión. Se nebulizó la suspensión hasta que se administraba el fluorocarbono líquido o se había evaporado usando un nebulizador desechable MicroMist (DeVilbiss) usando un compresor de aire PulmoAide (DeVilbiss). Como se describe anteriormente en el Ejemplo XV se usó un impactador de cascada Andersen para medir la distribución de tamaño de partículas resultante. Más específicamente, se midió el contenido en cromolina sódica por absorción UV a 326 nm. La fracción de partículas finas es la proporción de partículas depositadas en las etapas 2 a 7 y las depositadas en todas las etapas del impactador. La masa de partículas finas es el peso del material depositado en las etapas 2 a 7. La fracción al pulmón profundo es la proporción de partículas depositadas en las etapas 5 a 7 del impactador (que se correlacionan con los alvéolos) y las depositadas en todas las etapas. La masa al pulmón profundo es el peso de material depositado en las etapas 5 a 7. La Tabla VIII inmediatamente a continuación proporciona un resumen de los
resultados.
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TABLA VIII
14 
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XXIV. Nebulización de estructuras de partículas porosas que comprenden fosfolípidos y cromolina sódica en perfluorooctiletano usando un nebulizador Raindrop®
Se dispersó una cantidad de microesferas con base lipídica que contenían cromolina sódica al 50% en peso, como las del Ejemplo XII, que pesaban 40 mg en 10 ml de perfluorooctiletano (PFOE) agitando, formando así una suspensión. Se nebulizó la suspensión hasta que se administraba el fluorocarbono líquido o se había evaporado usando un nebulizador desechable MicroMist (DeVilbiss) usando un compresor de aire PulmoAide® (DeVilbiss). Se usó un impactador de cascada Andersen para medir la distribución de tamaño de partículas resultante de la forma descrita en los Ejemplos XV y XVIII. La Tabla IX inmediatamente a continuación proporciona un resumen de los
resultados.
TABLA IX
15
XXV. Nebulización de solución acuosa de cromolina sódica
Se nebulizó el contenido de un vial de plástico que contenía una solución de inhalación monodosis de 20 mg de cromolina sódica en 2 ml de agua purificada (Dey Laboratories) usando un nebulizador desechable MicroMist (DeVilbiss) usando un compresor de aire PulmoAide (DeVilbiss). Se nebulizó la solución de cromolina sódica durante 30 minutos. Se usó un impactador de cascada Andersen para medir la distribución de tamaño de partículas resultante de la forma descrita en el Ejemplo XV. La Tabla X inmediatamente a continuación proporciona un resumen de los resultados.
TABLA X
16
Con respecto a los presentes resultados, se apreciará que las formulaciones nebulizadas a partir de medios de suspensión de fluorocarbono en los Ejemplo XXIII y XXIV proporcionaban un mayor porcentaje de deposición al pulmón profundo que la solución acuosa. La proporción de deposición tal alta al pulmón profundo es particularmente deseable cuando se administran agentes a la circulación sistémica de un paciente.

Claims (8)

1. Un procedimiento para formar un polvo que comprende microestructuras perforadas mediante desecado por pulverización, que comprende las etapas de:
proporcionar una solución de alimentación líquida que comprende un agente bioactivo seleccionado del grupo que consiste en antialérgicos, broncodilatadores, tensioactivos pulmonares, analgésicos, antibióticos, agentes antiinfecciosos, inhibidores o antagonistas de leucotrieno, antihistaminas, antiinflamatorios, antineoplásicos, anticolinérgicos, anestésicos, agentes antiturberculosis, agentes cardiovasculares, enzimas, esteroides, material genético, vectores virales, agentes antisentido, proteínas, péptidos y sus combinaciones, tensioactivo y un agente de soplado al 2-50% v/v seleccionado de compuestos fluorados con un punto de ebullición superior a 100ºC;
atomizar dicha solución de alimentación líquida para producir gotitas dispersas; y
secar dichas gotitas para formar microestructuras perforadas que comprenden dicho agente bioactivo y tensioactivo, y recolectar dichas microestructuras perforadas.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho tensioactivo es un fosfolípido seleccionado del grupo constituido por dilauroilfosfatidilcolina, dioleilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, diesteroilfosfatidilcolina, dibehenoilfosfatidilcolina, diaraquidoilfosfatidilcolina y sus combinaciones.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2, en el que el agente de soplado comprende bromuro de perfluorooctilo.
4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el diámetro aerodinámico medio de dichas microestructuras perforadas recolectadas está entre 0,5 y 5,0 \mum.
5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dichas microestructuras perforadas tienen un diámetro geométrico medio de entre 1-30 \mum.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que dichas microestructuras perforadas tienen un diámetro geométrico medio inferior a 5 \mum.
7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que las microestructuras perforadas tienen una densidad aparente inferior a 0,1 g/cm^{3}.
8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dichas microestructuras perforadas comprenden microesferas huecas porosas.
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Families Citing this family (233)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US6503480B1 (en) 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
EA003665B1 (ru) * 1997-09-29 2003-08-28 Нектар Терапьютикс Перфорированные микрочастицы и способ их использования
US6433040B1 (en) 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US6946117B1 (en) * 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
GB9727102D0 (en) * 1997-12-22 1998-02-25 Andaris Ltd Microparticles and their therapeutic use
AU760537B2 (en) * 1998-06-29 2003-05-15 Novartis Ag Particulate delivery systems and methods of use
WO2000000215A1 (en) * 1998-06-29 2000-01-06 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Particulate delivery systems and methods of use
US6630169B1 (en) 1999-03-31 2003-10-07 Nektar Therapeutics Particulate delivery systems and methods of use
US6223455B1 (en) * 1999-05-03 2001-05-01 Acusphere, Inc. Spray drying apparatus and methods of use
CA2371836C (en) * 1999-05-27 2006-01-31 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
AU782916B2 (en) 1999-06-09 2005-09-08 Robert E. Sievers Supercritical fluid-assisted nebulization and bubble drying
US6858199B1 (en) 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
US6586008B1 (en) * 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
WO2001013891A2 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6761909B1 (en) 1999-12-21 2004-07-13 Rxkinetix, Inc. Particulate insulin-containing products and method of manufacture
WO2001045731A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Rxkinetix, Inc. Particulate drug-containing products and method of manufacture
GB0003935D0 (en) * 2000-02-08 2000-04-12 King S College London Formulation for dry powder inhaler
US20010031342A1 (en) 2000-02-08 2001-10-18 Engle Lori P. Media for cold image transfer
WO2001058697A2 (en) 2000-02-08 2001-08-16 3M Innovative Properties Company Ink fixing materials and methods of fixing ink
US7871598B1 (en) * 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
AU6124601A (en) 2000-05-10 2001-11-20 Alliance Pharmaceutical Corporation Phospholipid-based powders for drug delivery
AU2001254995A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Vectura Limited Method of manufacturing particles
NZ523693A (en) * 2000-07-10 2004-08-27 Chiron Corp Macrolide formulations for inhalation and methods of treatment of endobronchial infections
US7141236B2 (en) 2000-07-28 2006-11-28 Nektar Therapeutics Methods and compositions for delivering macromolecules to or via the respiratory tract
DE10064219B9 (de) * 2000-12-22 2009-02-12 Nasalis Pain Relief International Gmbh Neue Fentanyl und/oder dessen Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung
US20030072717A1 (en) 2001-02-23 2003-04-17 Vapotronics, Inc. Inhalation device having an optimized air flow path
GB0106403D0 (en) * 2001-03-15 2001-05-02 Pharmaceutical Profiles Labelling of dry powder formulations for inhalation
GB0107106D0 (en) * 2001-03-21 2001-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma Powder inhaler formulations
EP1390012A4 (en) * 2001-04-26 2009-10-28 Novartis Ag NEW METHODS AND COMPOSITIONS FOR RELEASING MACROMOLECULES TO OR BY THE AIRWAY
US7905230B2 (en) 2001-05-09 2011-03-15 Novartis Ag Metered dose inhaler with lockout
DK1389137T3 (da) * 2001-05-21 2006-10-30 Injet Digital Aerosols Ltd Sammensætninger til lungelægemiddellevering af protein
JP4357842B2 (ja) 2001-05-24 2009-11-04 アレックザ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 所定の吸入ルートによるアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの送出
US6805853B2 (en) 2001-11-09 2004-10-19 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of diazepam through an inhalation route
US7078016B2 (en) 2001-11-21 2006-07-18 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of caffeine through an inhalation route
CA2446904A1 (en) 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US6759029B2 (en) 2001-05-24 2004-07-06 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of rizatriptan and zolmitriptan through an inhalation route
EP1397173A1 (en) 2001-06-20 2004-03-17 Nektar Therapeutics Powder aerosolization apparatus and method
US8337816B2 (en) 2001-09-17 2012-12-25 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
AU2002342241B2 (en) 2001-11-01 2007-07-19 Novartis Ag Spray drying methods and compositions thereof
SI1458360T1 (sl) 2001-12-19 2011-08-31 Novartis Ag Pulmonalno dajanje aminoglikozidov
WO2003057593A1 (en) 2001-12-21 2003-07-17 Nektar Therapeutics Capsule package with moisture barrier
CN1642533A (zh) * 2002-03-18 2005-07-20 山之内制药株式会社 吸入用粉末医药组合物及其制备方法
US7008644B2 (en) 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
US6941980B2 (en) 2002-06-27 2005-09-13 Nektar Therapeutics Apparatus and method for filling a receptacle with powder
PA8578501A1 (es) 2002-07-25 2005-02-04 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
WO2004030659A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-15 Acusphere, Inc. Sustained release porous microparticles for inhalation
US7516741B2 (en) 2002-12-06 2009-04-14 Novartis Ag Aerosolization apparatus with feedback mechanism
AU2003287132B2 (en) * 2002-12-13 2009-03-12 Adagit Pharmaceutical porous particles
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
EA200501001A1 (ru) * 2002-12-31 2005-12-29 Нектар Терапьютикс Фармацевтический состав с нерастворимым активным агентом
US7669596B2 (en) 2002-12-31 2010-03-02 Novartis Pharma Ag Aerosolization apparatus with rotating capsule
US7638138B2 (en) 2003-02-21 2009-12-29 Translational Research, Ltd. Compositions for nasal administration of pharmaceuticals
AU2004216298B2 (en) * 2003-02-28 2009-04-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized protein-containing formulations
KR100974482B1 (ko) 2003-03-27 2010-08-10 가부시키가이샤 바이오악티스 비강용 분말 약제 투약 장치
HUE026950T2 (en) 2003-04-09 2016-08-29 Novartis Ag Nozzle with guide wire for puncturing the capsule
SI1610850T2 (sl) 2003-04-09 2020-11-30 Novartis Ag Naprava za aerosolizacijo s ščitom za vstopni zrak
US8869794B1 (en) 2003-04-09 2014-10-28 Novartis Pharma Ag Aerosolization apparatus with capsule puncturing member
ATE510174T1 (de) 2003-05-21 2011-06-15 Alexza Pharmaceuticals Inc Schlag gezündete unabhängige heizeinheit
KR20120080243A (ko) 2003-05-28 2012-07-16 노바르티스 아게 아미노산 및/또는 인지질로 부분 또는 완전 코팅된 수불용성 활성제 미립자의 제조를 위한 알코올성 수용액의 분무 건조법
JP2007533634A (ja) * 2003-09-30 2007-11-22 アキュスフィア， インコーポレイテッド 注射、経口、または局所用の徐放性医薬製剤
US7621299B2 (en) 2003-10-03 2009-11-24 Cabot Corporation Method and apparatus for filling a vessel with particulate matter
WO2005041897A2 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Point Biomedical Corporation Reconstitutable microsphere compositions useful as ultrasonic contrast agents
WO2005067898A2 (en) 2004-01-07 2005-07-28 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
EP1750668B1 (en) * 2004-04-13 2010-02-17 Nova Bio-Pharma Technologies Limited Liquids containing suspended glass particles
ITMI20040795A1 (it) 2004-04-23 2004-07-23 Eratech S R L Composizione farmaceutica solida secca suo processo di preparazione e sospensione acquosa stabile ottenuta dalla stessa
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
US8513204B2 (en) 2004-06-21 2013-08-20 Novartis Ag Compositions comprising amphotericin B, mehods and systems
BRPI0512326A (pt) 2004-06-21 2008-02-26 Nektar Therapeutics composições compreendendo anfotericina b, métodos e sistemas
US8673360B2 (en) 2004-08-10 2014-03-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Compositions that enable rapid-acting and highly absorptive intranasal administration
RS52057B2 (sr) 2004-08-13 2018-03-30 Boehringer Ingelheim Int Formulacija tablete sa produženim oslobađanjem koja sadrži pramipeksol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so
AU2005271193B2 (en) 2004-08-13 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
CN101180038A (zh) * 2005-03-23 2008-05-14 伊兰制药国际有限公司 纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药制剂
PE20061324A1 (es) 2005-04-29 2007-01-15 Centocor Inc Anticuerpos anti-il-6, composiciones, metodos y usos
WO2006124446A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Nektar Therapeutics Sustained release microparticles for pulmonary delivery
AU2006287934B2 (en) 2005-05-18 2012-12-13 Nektar Therapeutics Valves, devices, and methods for endobronchial therapy
PA8675801A1 (es) 2005-05-19 2006-12-07 Centocor Inc Anticuerpos anti-mcp-1, composiciones, metodos y usos
PL1896073T3 (pl) 2005-06-30 2013-08-30 Janssen Biotech Inc Przeciwciała anty-IL-23, kompozycje, sposoby i zastosowania
ITMI20051999A1 (it) 2005-10-21 2007-04-22 Eratech S R L Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita'
JP5113328B2 (ja) * 2005-11-07 2013-01-09 田辺三菱製薬株式会社 エマルション並びにそれを用いた目的物質粒子の製造方法及び医薬品
EP2364735A3 (en) 2005-12-16 2012-04-11 Nektar Therapeutics Branched PEG conjugates of GLP-1
RS53685B1 (en) 2005-12-29 2015-04-30 Janssen Biotech Inc. HUMAN ANTI-IL-23 ANTIBODIES, COMPOSITIONS, METHODS AND APPLICATIONS
WO2007086039A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth, Near Dublin A method of producing porous microparticles
CA2651855C (en) 2006-05-30 2011-08-02 Intarcia Therapeutics, Inc. Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator
EP2359808B1 (en) 2006-08-09 2013-05-22 Intarcia Therapeutics, Inc Osmotic delivery systems and piston assemblies
US8337817B2 (en) * 2006-12-26 2012-12-25 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Preparation for transnasal application
EP2121088B1 (en) 2007-03-09 2016-07-13 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
ES2402172T3 (es) 2007-04-23 2013-04-29 Intarcia Therapeutics, Inc Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos
WO2009023803A2 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Abbott Respiratory Llc Modulated release formulation for the delivery of one or more medicaments
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
WO2009120619A2 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Novartis Ag Nuclease compositions, methods of making and using such compositions, and systems for pulmonary delivery of such compositions
PL220269B1 (pl) 2008-04-21 2015-09-30 Przedsiębiorstwo Produkcji Farmaceutycznej Hasco Lek Spółka Akcyjna Kompozytowy nośnik leków proszkowych, sposób wytwarzania nośnika leków oraz urządzenie do wytwarzania cząstek nośnika kompozytowego
MX2010012452A (es) 2008-05-15 2011-03-15 Novartis Ag Star Suministro pulmonar de una fluoro-quinolona.
EP2341942A1 (en) 2008-09-19 2011-07-13 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of therapeutic peptides
EA028304B1 (ru) 2008-10-31 2017-11-30 Сентокор Орто Байотек Инк. Способы конструирования библиотеки белкового каркаса на основе домена фибронектина типа iii (fn3)
EP2362766A2 (en) * 2008-11-04 2011-09-07 Cipla Limited Pharmaceutical aerosol composition
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
EP2396011B1 (en) 2009-02-12 2016-04-13 Janssen Biotech, Inc. Fibronectin type iii domain based scaffold compositions, methods and uses
EP2221048A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Siegfried Generics International AG Pharmaceutical composition for inhalation
PL2413902T3 (pl) 2009-03-18 2020-01-31 Incarda Therapeutics, Inc. Dawki jednostkowe, aerozole, zestawy oraz sposoby leczenia chorób serca przez podawanie dopłucne
BRPI1011721B1 (pt) 2009-03-26 2021-11-16 Pulmatrix, Inc Formulações em pó seco inaláveis compreendendo sal de cátion de metal divalente e métodos para tratar doenças pulmonares
GB0908129D0 (en) * 2009-05-12 2009-06-24 Innovata Ltd Composition
KR20100123240A (ko) * 2009-05-15 2010-11-24 포항공과대학교 산학협력단 호흡기 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 호흡기내 투여용 약학 제제 및 상기 질환의 치료 또는 예방 방법
JP2012526726A (ja) 2009-05-15 2012-11-01 株式会社新日本科学 薬物動態が改善された鼻腔内用薬学的組成物
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
BRPI1011229B8 (pt) * 2009-05-29 2021-05-25 Pearl Therapeutics Inc co-suspensão dispensável a partir de um inalador de dose medida compreendendo propelente, partículas de agente ativo e partículas em suspensão
GB2472327B (en) 2009-07-31 2013-03-13 Shin Nippon Biomedical Lab Ltd Intranasal granisetron and nasal applicator
EP3323423B1 (en) 2009-09-28 2020-06-17 Intarcia Therapeutics, Inc Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
WO2011069197A1 (en) * 2009-12-08 2011-06-16 The University Of Sydney Inhalable formulations
CA2809666C (en) 2010-08-30 2020-09-22 Michael M. Lipp Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
EP2448571B1 (en) 2010-08-30 2013-06-12 Pulmatrix, Inc. Respirably dry powder comprising calcium lactate, sodium chloride and leucine
KR20180122475A (ko) 2010-09-29 2018-11-12 풀매트릭스 오퍼레이팅 컴퍼니, 인크 흡입용의 1가 금속 양이온 건조 분말
ES2899621T3 (es) 2010-09-29 2022-03-14 Pulmatrix Operating Co Inc Polvos secos catiónicos que comprenden sal de magnesio
CA2816119C (en) * 2010-10-29 2019-03-05 Western University Of Health Sciences Ternary mixture formulations
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
US20140088052A1 (en) * 2011-02-25 2014-03-27 The Johns Hopkins University Chalcone derivatives as nrf2 activators
GB201108039D0 (en) * 2011-05-13 2011-06-29 Mexichem Amanco Holding Sa Compositions
EA201490991A1 (ru) * 2011-05-17 2014-09-30 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции, способы и устройства для респираторной доставки двух или более активных средств
GB201117619D0 (en) 2011-10-12 2011-11-23 Mexichem Amanco Holding Sa Compositions
GB201117621D0 (en) * 2011-10-12 2011-11-23 Mexichem Amanco Holding Sa Compositions
EP2601941A1 (en) 2011-12-06 2013-06-12 Ludwig-Maximilians-Universität München Beta-O/S/N fatty acid based compounds as antibacterial and antiprotozoal agents
ES2814336T3 (es) 2012-04-13 2021-03-26 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Partículas de agregado
CA2889446C (en) 2012-10-25 2021-05-11 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of alzheimer's disease and related disorders
BR112015022784B1 (pt) 2013-03-15 2023-02-14 Pearl Therapeutics, Inc Método de condicionamento de material cristalino micronizado e sistemas de condicionamento
GB201306984D0 (en) * 2013-04-17 2013-05-29 Mexichem Amanco Holding Sa Composition
US10149823B2 (en) 2013-04-30 2018-12-11 Otitopic Inc. Dry powder formulations and methods of use
KR101543507B1 (ko) 2013-05-15 2015-08-11 씨제이헬스케어 주식회사 연속 공정의 미립구의 제조 방법 및 이로부터 제조된 미립구
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
CN110652495A (zh) * 2013-05-23 2020-01-07 Az治疗公司 用于递送色甘酸的方法
WO2014207213A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Medizinische Universität Innsbruck Novel inhibitors of protein kinase c epsilon signaling
AU2014340182B2 (en) 2013-10-22 2019-05-23 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
ES2792682T3 (es) 2014-02-10 2020-11-11 Respivant Sciences Gmbh Métodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares con estabilizadores de mastocitos
JP2017510624A (ja) 2014-02-10 2017-04-13 パタラ ファーマ リミテッド ライアビリティ カンパニー 肥満細胞安定剤による全身性障害の治療
WO2015127315A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Otitopic Inc. Dry powder formulations for inhalation
EP2947460A1 (en) 2014-05-22 2015-11-25 Medizinische Universität Wien Personalized therapy of inflammation-associated cancer using methods of assessing the susceptibility of a subject to the treatment with EGFR inhibitors/antagonists
WO2016019253A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Otitopic Inc. Dry powder formulations for inhalation
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
WO2016067252A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Powder formulation
JP6395216B2 (ja) * 2014-11-13 2018-09-26 国立大学法人大阪大学 液体に含まれる超微細バブルの測定方法及びその測定装置
GB2542064B (en) 2015-01-20 2020-11-18 Univ California Unit aerosol doses for anticoagulation
WO2016135137A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Substituted 4-(phenylamino)quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135140A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 4-aminoquinazoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135139A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 2,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135138A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Oxoquinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016170102A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Combination of an antiandrogen with a vitamin k antagonist or with a gamma -glutamyl carboxylase inhibitor for the therapy of androgen receptor positive cancer
AU2016270984B2 (en) 2015-06-03 2021-02-25 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement and removal systems
WO2017027402A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
EP3331522A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 Patara Pharma LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
EP3701940A1 (en) 2015-12-04 2020-09-02 Mexichem Fluor S.A. de C.V. Pharmaceutical composition
LT3386997T (lt) 2015-12-09 2021-12-10 Medizinische Universität Wien Monomaleimidu funkcionalizuoti platinos junginiai, skirti vėžio terapijai
CN109071482A (zh) 2016-01-15 2018-12-21 汉堡大学 携有o-鼠李糖基残基的类黄酮型化合物
GB2581301A (en) 2016-02-01 2020-08-12 Incarda Therapeutics Inc Combining electronic monitoring with inhaled pharmacological therapy to manage atrial arrhythmias including atrial fibrillation
US10702518B2 (en) 2016-02-15 2020-07-07 CeMM—FORSCHUNGSZENTRUM FÜR MOLEKULARE MEDIZIN GmbH TAF1 inhibitors for the therapy of cancer
CA3019164A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriasis with increased interval dosing of anti-il12/23 antibody
ES2957548T3 (es) 2016-04-15 2024-01-22 Univ Oxford Innovation Ltd Moduladores del receptor de adenosina para el tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano
KR20240037175A (ko) 2016-05-16 2024-03-21 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 글루카곤-수용체 선택적 폴리펩티드 및 이들의 이용 방법
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
KR20190063458A (ko) 2016-07-15 2019-06-07 포세이다 테라퓨틱스, 인크. Ｍｕｃ1에 특이적인 키메라 항원 수용체(ｃａｒｓ) 및 그의 사용 방법
EP3484914A1 (en) 2016-07-15 2019-05-22 Poseida Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors and methods for use
US20190240194A1 (en) 2016-08-31 2019-08-08 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
WO2018044942A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Patara Pharma, LLC Cromolyn compositions for treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis
AU2017328905C1 (en) 2016-09-19 2020-08-06 Mexichem Fluor S.A. De C.V. Pharmaceutical composition
CN114515284A (zh) 2016-09-19 2022-05-20 墨西哥氟石股份公司 药物组合物
EP3515425B1 (en) 2016-09-19 2021-06-09 Mexichem Fluor S.A. de C.V. Pharmaceutical composition comprising salmeterol
MX2019003103A (es) 2016-09-19 2019-08-01 Mexichem Fluor Sa De Cv Composicion farmaceutica.
MA46366A (fr) 2016-09-30 2019-08-07 Janssen Biotech Inc Procédé sûr et efficace de traitement du psoriasis avec un anticorps spécifique contre l'il-23
JP2019531308A (ja) 2016-10-07 2019-10-31 レシュピファント サイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥングＲｅｓｐｉｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ 肺線維症の治療のためのクロモリン組成物
AU2017359288A1 (en) 2016-11-14 2019-05-30 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Combination of a BRD4 inhibitor and an antifolate for the therapy of cancer
KR20190078648A (ko) 2016-11-16 2019-07-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 건선을 치료하는 방법
IL307966A (en) 2017-01-03 2023-12-01 Intarcia Therapeutics Inc Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug
CN110869018A (zh) 2017-05-10 2020-03-06 英凯达治疗公司 通过肺部施用治疗心脏病况的单位剂量、气雾剂、试剂盒和方法
AU2018271873B2 (en) 2017-05-22 2023-11-02 Insmed Incorporated Glycopeptide derivative compounds and uses thereof
MX2020000577A (es) 2017-07-20 2020-09-10 Aztherapies Inc Formulaciones en polvo de cromolina sodica e ibuprofeno.
CA3072777A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Poseida Therapeutics, Inc. Compositions and methods for chimeric ligand receptor (clr)-mediated conditional gene expression
TW201922780A (zh) 2017-09-25 2019-06-16 美商健生生物科技公司 以抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗體治療狼瘡之安全且有效之方法
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices
WO2019110139A1 (en) 2017-12-05 2019-06-13 Eth Zurich New compounds for use as a therapeutically active substance and in particular for use in the treatment of tumors
AU2018393110B2 (en) 2017-12-20 2023-04-27 Poseida Therapeutics, Inc. VCAR compositions and methods for use
US20190269757A1 (en) 2018-03-05 2019-09-05 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Crohn's Disease with Anti-IL23 Specific Antibody
SG11202008659TA (en) 2018-03-07 2020-10-29 Poseida Therapeutics Inc Cartyrin compositions and methods for use
US10744087B2 (en) 2018-03-22 2020-08-18 Incarda Therapeutics, Inc. Method to slow ventricular rate
US20210163406A1 (en) 2018-04-06 2021-06-03 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Bumetanide Derivatives for the Therapy of Stroke and Other Neurological Diseases/Disorders Involving NKCCs
CA3096146A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Zilentin AG Bumetanide derivatives for the therapy of hyperhidrosis
JP2021523138A (ja) 2018-05-11 2021-09-02 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｉｌ−２３抗体を使用してうつを治療する方法
US10414721B1 (en) 2018-06-04 2019-09-17 University Of Bern Inhibitor of endocannabinoid cellular reuptake
AU2019299347A1 (en) 2018-07-02 2021-01-21 Aztherapies, Inc. Powdered formulations of cromolyn sodium and alpha-lactose
US20200025776A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Janssen Biotech, Inc. Sustained Response Predictors After Treatment With Anti-IL23 Specific Antibody
SI3883606T1 (sl) 2018-09-24 2023-10-30 Janssen Biotech, Inc. Varen in učinkovit postopek zdravljenja ulceroznega kolitisa s protitelesom proti IL12/IL23
US11548941B2 (en) 2018-11-20 2023-01-10 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriasis with anti-IL-23 specific antibody
AU2019407650B2 (en) 2018-12-17 2022-10-27 Tolremo Therapeutics Ag Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of cancer
WO2020128864A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating lupus with anti-il12/il23 antibody
US11390571B2 (en) 2019-01-03 2022-07-19 Aqua Yield Operations LLC PAMAM dendrimers for fertilizer delivery
JP2022525145A (ja) 2019-03-14 2022-05-11 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗体組成物を生成するための製造方法
JP2022526493A (ja) 2019-03-18 2022-05-25 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗体を用いた小児被験者の乾癬の治療方法
US11932585B2 (en) 2019-04-12 2024-03-19 Aqua Yield Operations LLC Blended nanoparticle fertilizer delivery
CN110051868A (zh) * 2019-04-15 2019-07-26 宝盈联华(厦门)生物科技有限公司 一种带有硅碳岩、礌石粉的橱柜灭菌器
JP7404671B2 (ja) * 2019-06-25 2023-12-26 株式会社リコー 多孔質微粒子及びその製造方法、並びに医薬組成物
US11007185B2 (en) 2019-08-01 2021-05-18 Incarda Therapeutics, Inc. Antiarrhythmic formulation
CA3153456A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Stefanie Fluckiger-Mangual Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment or amelioration of cancer
WO2021064141A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Tolremo Therapeutics Ag Inhibitors of dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1b
WO2021074418A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Carbazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
EP4045142A1 (en) 2019-10-16 2022-08-24 CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH Oxazole and thioazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
CA3174777A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Eric M. Ostertag Compositions and methods for use in the treatment of cancer
EP4138884A1 (en) 2020-04-20 2023-03-01 Sorrento Therapeutics, Inc. Pulmonary administration of ace2 polypeptides
WO2021214587A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Janssen Biotech, Inc. Anti-tnf alpha agent for treating viral infections
WO2021214588A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Janssen Biotech, Inc. Anti-tnf alpha agent for treating coronavirus infections
BR112022026045A2 (pt) 2020-06-25 2023-01-17 Tolremo Therapeutics Ag Derivados heterocíclicos, composições farmacêutucas e seu uso no tratamento, melhora ou prevenção de doença fibrótica
EP3939578A1 (en) 2020-07-13 2022-01-19 Novaremed Ltd. Compounds for treatment or prevention of an infection resulting from a coronavirus and/or a coronavirus-induced disease
CN111700883B (zh) * 2020-07-23 2021-04-06 深圳大佛药业股份有限公司 一种硫酸沙丁胺醇缓释型吸入制剂及其生产工艺
WO2022049382A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Mexichem Fluor S.A. De C.V. Pharmaceutical composition
EP3964497A1 (en) 2020-09-04 2022-03-09 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Substituted vicinal diamine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of pain
JP2023545588A (ja) 2020-10-16 2023-10-30 ツェーエムエム－フォルシュングスツェントルム フュア モレクラレ メディツィン ゲーエムベーハー ヘテロ環式カリンｒｉｎｇユビキチンリガーゼ化合物及びその使用
CN112495316B (zh) * 2020-10-20 2021-11-19 大连理工大学 一种基于亚稳态乳液制备微纳米凝胶微球的方法
CN116546980A (zh) * 2020-12-11 2023-08-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 用于肺部递送的药物组合物
IL305802A (en) 2021-03-12 2023-11-01 Janssen Biotech Inc A safe and effective method for the treatment of rheumatoid arthritis with a specific anti-IL23 antibody
WO2022189662A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Alvarius Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating addictions comprising 5-meo-dmt
BR112023018400A2 (pt) 2021-03-12 2023-12-12 Janssen Biotech Inc Método para tratamento de pacientes de artrite psoriática com resposta inadequada à terapia de tnf com anticorpo específico anti-il23
WO2022214606A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Tolremo Therapeutics Ag Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment or amelioration of cancer
IL309987A (en) 2021-07-09 2024-03-01 Janssen Biotech Inc Production methods for the production of anti-IL12/IL23 antibody compositions
WO2023073615A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
US20230151087A1 (en) 2021-11-15 2023-05-18 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Crohn's Disease with Anti-IL23 Specific Antibody
WO2023095000A1 (en) 2021-11-23 2023-06-01 Janssen Biotech, Inc. Method of treating ulcerative colitis with anti-il23 specific antibody
WO2023187707A1 (en) 2022-03-30 2023-10-05 Janssen Biotech, Inc. Method of treating mild to moderate psoriasis with il-23 specific antibody
WO2023203174A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Proxygen Gmbh Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
WO2023223265A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Janssen Biotech, Inc. Method for evaluating and treating psoriatic arthritis with il23 antibody

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1410588A (en) † 1971-08-10 1975-10-22 Fisons Ltd Composition
JPS5134879A (en) * 1974-09-19 1976-03-24 Eisai Co Ltd Bishochukuryushinoseizoho
US4147766A (en) † 1976-06-09 1979-04-03 Armour Pharmaceutical Company Macrospherical particles of anti-perspirants
EP0072046B1 (en) † 1981-07-24 1986-01-15 FISONS plc Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them
JP2867404B2 (ja) * 1983-11-14 1999-03-08 ザ ユニバーシティ オブ ケンタッキー リサーチ ファウンデーション ドラッグデリバリーのための多孔性ミクロスフェアおよびその製造法
US4963367A (en) * 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
GB8502892D0 (en) * 1985-02-05 1985-03-06 Sterwin Ag Aerosol composition
JPS63500175A (ja) * 1985-05-22 1988-01-21 リポソ−ム　テクノロジ−，インコ−ポレイテツド リポソ−ム吸入法および吸入システム
US4950477A (en) † 1988-08-23 1990-08-21 Memorial Hospital For Cancer And Allied Dieseas Method of preventing and treating pulmonary infection by fungi using aerosolized polyenes
GB8828477D0 (en) * 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
ES2062530T3 (es) * 1989-05-01 1994-12-16 Alkermes Inc Procedimiento para producir particulas pequeñas de moleculas biologicamente activas.
US5585112A (en) * 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
AU7908791A (en) * 1990-05-08 1991-11-27 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5126123A (en) † 1990-06-28 1992-06-30 Glaxo, Inc. Aerosol drug formulations
US5230884A (en) † 1990-09-11 1993-07-27 University Of Wales College Of Cardiff Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations
US5304125A (en) † 1990-10-05 1994-04-19 The University Of North Carolina Apparatus for administering solid particulate aerosols to the lungs
US5616311A (en) * 1991-01-15 1997-04-01 Hemosphere, Inc. Non-crosslinked protein particles for therapeutic and diagnostic use
ES2097783T3 (es) * 1991-01-15 1997-04-16 Hemosphere Inc Nanomatrices proteicas y procedimiento de produccion.
US5182097A (en) † 1991-02-14 1993-01-26 Virginia Commonwealth University Formulations for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
WO1992016192A1 (en) † 1991-03-15 1992-10-01 Amgen Inc. Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
SE9101090D0 (sv) * 1991-04-11 1991-04-11 Astra Ab Process for conditioning of water-soluble substances
JPH05500229A (ja) * 1991-04-12 1993-01-21 東レ株式会社 固体ポリペプチド微粒子のエアロゾル製剤とその製造方法
EP0656206B1 (en) * 1991-06-10 2001-08-08 Schering Corporation Non-chlorofluorocarbon aerosol formulations
PT1086688E (pt) * 1991-12-18 2004-06-30 Minnesota Mining & Mfg Formulacoes de aerossol em suspensao
US5376359A (en) † 1992-07-07 1994-12-27 Glaxo, Inc. Method of stabilizing aerosol formulations
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US5354934A (en) † 1993-02-04 1994-10-11 Amgen Inc. Pulmonary administration of erythropoietin
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2164813C (en) * 1993-07-30 2009-11-24 Ernest G. Schutt Stabilized microbubble compositions for ultrasound
US5798091A (en) † 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
EP0655237A1 (de) * 1993-11-27 1995-05-31 Hoechst Aktiengesellschaft Medizinische Aerosolformulierung
US5540909A (en) * 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
JPH10506406A (ja) * 1994-09-29 1998-06-23 アンダリス、リミテッド 治療用ビヒクルとしての噴霧乾燥させた微細粒子
GB9423419D0 (en) * 1994-11-19 1995-01-11 Andaris Ltd Preparation of hollow microcapsules
US6524557B1 (en) * 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
CZ288146B6 (en) * 1994-12-22 2001-05-16 Astra Ab Pharmaceutical aerosol preparation, process of its preparation and use
JP3708553B2 (ja) * 1995-04-14 2005-10-19 ネクター セラピューティクス 向上した分散性を有する粉末型薬理組成物
US5654007A (en) * 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
EP0831932B1 (en) † 1995-06-07 2004-05-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6041777A (en) * 1995-12-01 2000-03-28 Alliance Pharmaceutical Corp. Methods and apparatus for closed-circuit ventilation therapy
GB9606677D0 (en) * 1996-03-29 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Process and device
WO1998031346A1 (en) † 1997-01-16 1998-07-23 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
EA003665B1 (ru) * 1997-09-29 2003-08-28 Нектар Терапьютикс Перфорированные микрочастицы и способ их использования

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Publication number Publication date
AU9677098A (en) 1999-04-23
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