JP2001517691A - 多孔性微粒子および使用方法 - Google Patents

多孔性微粒子および使用方法

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ジェフリー ジー． ウィアーズ，
アレクセイ カバルノフ，
アーネスト ジー． シュット，
ルイス エイ． デラマリー，
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インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 操作された粒子が生理活性剤を患者の気道へ送達するために提供される。この粒子は、乾燥粉末の形態または非水性連続相を含む安定した分散形態で使用され得る。特に好ましい実施態様では、この粒子は、乾燥粉末吸入器、定用量吸入器または噴霧器のような吸入デバイスとともに使用され得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は活性剤を含む多孔性微細構造物の生成のための処方物および方法に関
する。特に好ましい実施態様では、この活性剤は生理活性剤を含む。多孔性微細
構造物は、好ましくは、肺経路または経鼻経路を経る局所投与および全身投与の
両方のために定用量吸入器、乾燥粉末吸入器または噴霧器と組み合わせて使用さ
れる。
【０００２】 （発明の背景） 標的化薬物送達手段は、薬学的化合物の毒性またはバイオアベイラビリティー
が問題となる場合に特に所望される。作用部位において化合物を効果的に沈着さ
せる特定の薬物送達方法および化合物は、毒性の副作用の最小化、要求投薬量の
低減および治療コストの削減に潜在的に貢献する。この点については、肺への薬
物送達のためのこのようなシステムの開発は、永く製薬産業の目的となっている
。
【０００３】 肺気道への局所的な薬物送達のために現在使用される３つの最も一般的なシス
テムは、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定用量吸入器（ＭＤＩ）および噴霧器であ
る。ＭＤＩは最もポピュラーな吸入投与の方法であり、可溶化形態または分散物
として医薬を送達するために使用され得る。代表的には、ＭＤＩは、エアロゾル
化した医薬をデバイスの活性化における呼吸器経路に処すＦｒｅｏｎ（フロン）
または他の比較的に高い蒸気圧の発泡剤を含む。ＭＤＩとは異なり、ＤＰＩは、
一般に乾燥粉末形態の医薬を肺へ導入するために、患者の吸息の努力に完全に依
存する。最終的には、噴霧器は液体溶液にエネルギーを供給することにより吸入
される医薬のエアロゾルを形成する。つい最近、液体の換気またはフルオロケミ
カル媒体を使用する肺洗浄の間の薬物の肺送達もまた調査されている。これらの
方法および関連するシステムのそれぞれは、選択された状況において有効である
と証明され得るが、固有の欠点（処方の限界を含む）が、それらの使用を制限し
得る。
【０００４】 ＭＤＩは、その製造において使用される推進系の推進力に依存する。伝統的に
は、この推進系は、所望される蒸気圧および懸濁安定性を提供するために選択さ
れるクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）の混合物からなっていた。現在、フレオ
ン１１、フレオン１２およびフレオン１１４のようなＣＦＣが、吸入投与のため
のエアロゾル処方物において最も広範に使用される発泡剤である。このようなシ
ステムが可溶化薬物を送達するために使用される一方で、選択された生理活性剤
が、分散物を提供するために微細粒子の形態で代表的には取り込まれる。このよ
うなシステムにおける凝集の問題を最小化または阻止するために、界面活性剤が
しばしば生理活性剤の表面をコートするためにしばしば使用され、そして粒子の
エアロゾル噴霧での湿潤を補助するために使用される。実質的に均一である分散
を維持するための、この方法における界面活性剤の使用は、懸濁物を「安定させ
る」といわれる。
【０００５】 残念ながら、伝統的なクロロフルオロカーボン発泡剤は、成層圏のオゾンを枯
渇すると現在考えられ、そしてその結果として段階的に廃止されつつある。次い
でこれは、いわゆる環境に良好な発泡剤を使用する肺薬物送達のエアロゾル処方
物の開発を促してきた。ＣＦＣと比較してオゾン枯渇能力が僅かであると考えら
れる発泡剤のクラスは、過フルオロ化合物（ＰＦＣ）およびヒドロフルオロアル
カン（ＨＦＡ）である。これらのクラスにおける選択された化合物が生体適合性
発泡剤として有効に機能し得る一方で、ＣＦＣにおける薬物懸濁物を安定化させ
るのに有効であった多くの界面活性剤は、これらの新規の発泡剤のシステムにお
いてはもはや有効ではない。ＨＦＡ中の界面活性剤の可溶性が低下するにつれ、
薬物粒子とＨＦＡとの間の界面に対する界面活性剤の拡散が非常に遅くなり、医
薬粒子の貧弱な湿潤と懸濁安定性の損失を引き起す。ＨＦＡ発泡剤における界面
活性剤についてのこの減少した溶解性は、任意の取り込まれた生理活性剤につい
ての効力を減少させるようである。
【０００６】 より一般的には、液体フルオロケミカル（ＨＦＡを含む）中の薬物懸濁物は、
使用前の再分散を通常は必要とする不均質な系を含む。なお、患者のコンプライ
アンスのような因子のために、薬学的化合物の比較的均質な分散を得ることは、
いつも容易または成功するわけではない。さらに、微小化された粒子を含む先行
技術の処方物は、薬物の不適切な送達を生じ得る、粒子を凝集させる傾向があり
得る。オストワルド成熟を経る懸濁物の結晶成長はまた、粒子のサイズの不均一
性を導き得、そして処方物の保存期限を有意に短くし得る。微小化分散剤を含む
従来の分散物の別の問題は粒子が粗いことである。粗さは、凝結、融合、分子の
拡散および結合のようないくつかの機構を経て生じ得る。比較的短い時間にわた
って、これらのプロセスは、もはや使用不可能であるという点にまで処方物を粗
くし得る。それ自体は、ＭＤＩまたは液体の換気のためのフルオロケミカル懸濁
物が確実に、従来技術の非フルオロカーボン送達ビヒクルを確実に超える実質的
な改良である一方で、この薬物懸濁物を改良して、所望される部位においてより
効率的かつ正確な投薬もまた提供する改良された安定性を有する処方物を可能と
し得る。
【０００７】 同様に、ＤＰＩにおいての使用のための従来の粉末調整物は、長期にわたる正
確で再現性のある投薬をしばしば提供しない。この観点において、当業者は、従
来の（例えば、微粒子化された）粉末が、細密な粉末間の疎水性または静電気的
な相互作用に起因して凝集する傾向があることを理解する。経時的な粒子のサイ
ズのこれらの変化および凝集力の増加は、デバイスの作動において所望されない
肺分配プロフィールを与える傾向がある。より詳細には、細密粒子の凝集はその
粉末の空気力学的特性を混乱させ、その結果、最も効果的な場合においては多量
のエアロゾル化医薬の肺の気道深部への到達を阻止する。
【０００８】 凝集力の所望ではない増加を克服するために、先行技術の処方物は代表的には
、細密な薬物粒子の凝集を阻止するラクトースを含む大きなキャリア粒子を使用
してきた。このようなキャリア系は、少なくとも幾つかの薬物粒子がラクトース
表面に緩く結合し、そして吸入において開放することを可能にさせる。しかし、
実質的な量の薬物は、大きなラクトース粒子からの開放をせず、そして喉で沈着
される。それ自体、これらのキャリア系は、ＤＰＩの作動によって提供される細
密粒子の比について比較的に非効率的である。粒子を凝集に対する別の溶液は、
ＷＯ９８／３１３４６において提唱されており、ここで、比較的大きな幾何学的
な直径（すなわち、好ましくは１０μｍよりも大きい）が粒子相互作用の量を減
少させるために使用され、その結果粉末の流動性を保持する。先行技術のキャリ
ア系では、大型粒子の使用は、流出性および微粒子比の改善をもたらすことが報
告されている粉末調製物の全体の表面積を明らかに減少させる。残念なことに、
比較的大型の粒子の使用は、標準的なＤＰＩにおいて使用される場合に用量の制
限を生じ得、そして潜在的に長期間の溶解時間に起因して最適ではない投薬を提
供し得る。それ自体、凝集に抵抗し、そして得られた粉末の流動性および分散性
を保持する標準的なサイズの粒子の必要性がなおも残されている。
【０００９】 従って、本発明の目的は、比較的に高い微細粒子比を有する粉末の鼻および肺
への投与を有利に可能にさせる方法および調製物を提供することである。
【００１０】 本発明のさらなる目的は、エアロゾル化および安定した調製物を必要とする患
者の肺気道へのその後の投与に適切な安定化調製物を提供することである。
【００１１】 本発明のなお別の目的は、安定した分散物を提供するために使用され得る粉末
を提供することである。
【００１２】 本発明のなおもさらなる目的は、乾燥粉末吸入器の使用について適合する比較
的低い凝集力を示す粉末を提供することである。
【００１３】 （発明の要旨） これらおよび他の目的が、本明細書において開示されそして請求される発明に
より提供される。これを成し遂げるために、本発明の方法および関連する組成物
が、広範な局面において、所望される部位への生理活性剤の改良された送達を提
供する。より詳細には、本発明は多孔性微細構造粉末を使用する選択された生理
学的標的部位への生理活性剤の送達を提供する。好ましい実施態様においては、
この生理活性剤は、生理活性剤を必要とする患者の肺気道の少なくとも一部分へ
の投与のための形態である。これを成し遂げるために、本発明は、多孔性微細構
造物の形成および使用ならびにこのような粉末を含む送達系、ならびにそれら個
々の成分を提供する。開示される粉末は、安定した分散物を提供するために選択
された懸濁媒体でさらに分散され得る。薬物送達のための先行技術の粉末または
分散物とは異なり、本発明は、粒子間の引力を低減させるために新規の技術を好
ましくは使用する。それ自体、開示される粉末は改善された流動性および分散性
を示すが、開示される分散物は凝結、沈降または発泡による減少した分解を示す
。さらに、本発明の安定した調製物は、取り込まれた生理活性剤についての分解
速度を低減させるようにさらに作用する懸濁媒体（例えば、フルオロケミカル）
を好ましくは含む。従って、本発明の分散物または粉末は、効果的な薬物送達を
提供するために、定用量吸入器、乾燥粉末吸入器、噴霧器または液体用量注入（
ＬＤＩ）技術とともに使用され得る。
【００１４】 特に好ましい実施態様については、中空および／または多孔性微細構造物は、
ファンデルワールス力のような分子間力を実質的に減少させ、先行技術の粉末化
調製物および分散物を凌ぐ。この点においては、粉末化組成物は、吸入療法につ
いて所望される特徴を提供しながらその調製物の流動性に寄与する比較的小さな
かさ密度を代表的には有する。より詳細には、比較的小さなかさ密度の多孔性（
すなわち多孔性（Ｃｐｏｒｏｕｓ））微細構造物または微粒子は比較粒子間の引
力を有意に減少させ、その結果せん断力を減少させ、そして得られた粉末の流動
性を増加させる。この比較的に低密度の多孔性微細構造はまた、吸入療法で使用
される場合において優れた空気力学的特性を提供する。分散物において使用され
る場合では、この粉末の物理学的特性は、安定した調製物の形成を提供する。さ
らに、本明細書の教示に従う分散成分の選択によって、粒子間引力は、増強され
た安定性を有する処方物を提供するためにさらに減少され得る。
【００１５】 従って、本発明の好ましい実施態様は、約０．５ｇ／ｃｍ3未満のかさ密度を 有する複数の多孔性微細構造物を含む、増加された分散能力を有する粉末を提供
し、この多孔性微細構造粉末は活性剤を含む。
【００１６】 多孔性微細構造に関しては、当業者は、これらが所望される物理的特徴または
形態を提供する任意の生体適合性物質を形成し得ることを認識する。この点につ
いては、多孔性微細構造は好ましくは、表面相互作用を最小化し、そしてせん断
力を減少させることにより引力を減少させるように作用する細孔、空隙、欠損ま
たは他の際間の空間を含む。さらに、これらの制約を考慮すると、任意の物質ま
たは形状が、微細構造マトリクスを形成するために使用され得ることが認識され
る。選択される物質については、この微細構造は、少なくとも１つの界面活性剤
を組み込むことが所望される。好ましくは、この界面活性剤は、リン脂質または
肺に使用するために改良された他の界面活性剤を含む。同様に、この微細構造物
は、生理活性剤であり得る少なくとも１つの活性剤を組み込むことが好ましい。
立体配置については、本発明の特に好ましい形状は、大きな内部空隙を規定する
比較的薄い多孔壁を有する噴霧乾燥化中空微粒子を組み込むが、他の空隙含有ま
たは多孔性構造もまた意図される。好ましい実施態様では、この多孔性微細構造
は生理活性剤をさらに含む、 従って、本発明は肺送達のための医薬の製造において生理活性剤の使用を提供
し、それによりこの医薬は上記の生理活性剤を含むエアロゾル化医薬を提供する
ために吸入デバイスを使用してエアロゾル化された複数の多孔性微細構造を含み
、ここでこのエアロゾル化医薬は、これを必要とする患者の鼻または肺気道の少
なくとも一部に投与される。
【００１７】 選択された実施態様では、本発明は改良された分散性を示す多孔性微細構造物
を形成するための方法を提供することがさらに認識される。この点については、
開示された多孔性微細構造物はファンデルワールス力のような分子間引力を低減
し、これは先行技術である粉末調製物より優れる。つまり、比較的高密度である
固体粒子または非多孔性粒子（例えば、微粒子化された）を含む先行技術の調製
物とは異なり、本発明の粉末化組成物は低いせん断力に起因する増加した流出能
力および分散能力を示す。部分的に、凝集力におけるこの減少は、所望される粉
末を提供するために使用される新規の生成方法の結果である。
【００１８】 現実には、本発明の好ましい実施態様は、以下の工程を含む多孔性微細構造物
を形成するための方法を提供する： 活性剤を含む液状供給ストックを提供する工程； 上記の液状供給ストックを微粒子化して分散化液滴を生成する工程； 上記の液状供給ストックを乾燥させて予め決定された条件下で上記の活性剤を含
む多孔性微細構造物を形成する工程；および 上記の多孔性微細構造物を収集する工程。
【００１９】 多孔性微細構造の形成については、好ましい実施態様において、この粒子は入
手可能な装置を使用して噴霧乾燥化されることが認識される。この点については
、供給ストックは、好ましくはフッ化化合物および非フッ化油から選択され得る
発泡剤を含む。好ましくは、このフッ化化合物は約６０℃より高い沸点を有する
。本発明の状況内において、フッ化発泡剤は、得られた粉末の分散性をさらに増
加させるため、またはその粉末を組み込む分散物の安定性をさらに改良するため
に多孔性微細構造物中で維持され得る。さらに、非フッ化油は、供給ストック中
で選択された生理活性剤（例えば、ステロイド）の安定性を増加させるために使
用され得、多孔性微細構造物中の生理活性剤の濃度の上昇を生じる。
【００２０】 上記で議論されたように、多孔性微細構造粉末の分散性は、多孔性微細構造物
の成分間のファンデルワールス引力を低減または最小化することにより増加され
得る。この点については、本発明は、以下の工程を含む粉末の分散性を増加させ
るための方法をさらに提供する： 活性剤を含む液状供給ストックを提供する工程；および 上記の液状供給ストックを噴霧乾燥化させて約０．５ｇ／ｃｍ3未満の容積密度 を有する多孔性微細構造粉末を生成する工程であって、この粉末は同様の組成の
比較的非多孔性である粉末と比較した場合に低減されたファンデルワールス力を
示す、工程。特に好ましい実施態様では、この多孔性微細構造物は、中空の多孔
性微粒子を含む。
【００２１】 発泡剤は、超音波処理、機械的混合または高圧ホモジナイゼーションのような
、均質である分散物を生成するための当該分野で公知の技術を使用してキャリア
内において分散され得る。供給溶液中の発泡剤の分散のために意図される他の方
法は、二重噴霧技術について記載されるような微粒子化に先行する２つの液体の
同時混合を含む。当然だが、噴霧器は、粒子サイズのような所望される粒子の特
徴を最適化するために改変され得ることが理解される。特定のクラスでは、二重
液体ノズルが使用され得る。別の実施態様では、発泡剤は、この薬剤を窒素ガス
または二酸化炭素ガスの場合での高圧下で溶液中に導入することにより分散され
得る。
【００２２】 多孔性微細構造粉末または安定化分散物の送達については、本発明の別の局面
は１以上の生理活性剤を患者に投与するための吸入システムに関する。現実には
、本発明は生理活性剤の患者への肺投与のための以下を含むシステムを提供する
： リザーバを含む吸入デバイス；および 上記のリザーバ中の粉末、ここで、この粉末は約０．５ｇ／ｃｍ3未満のかさ密 度を有する複数の多孔性微細構造を含み、この多孔性微細構造粉末は生理活性剤
を含み、それによって、上記の吸入デバイスは、その生理活性剤を必要とする患
者の肺気道の少なくとも一部分に上記の粉末をエアロゾル化投与を提供する。上
記に暗示されるように、吸入デバイスは、アトマイザー、噴霧器（ｓｐｒａｙｅ
ｒ）、乾燥粉末吸入器、定用量吸入器または噴霧器（ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）を含
み得る。さらに、リザーバは単位用量容器または 大容量リザーバであり得る。
【００２３】 他の実施態様では、多孔性微細構造粉末は、選択された薬剤の送達のための安
定化分散物を提供するための適切な懸濁媒体中で分散され得る。このような分散
物は、用量表示吸入器および噴霧器において特に有用である。この点については
、特に好ましい懸濁媒体は、室温で液体であるフルオロケミカル（例えば、過フ
ルオロカーボンまたはフルオロカーボン）を含む。上記で議論したように、多く
のフルオロケミカルが、肺における安全性および生体適合性の証明された記録を
有することが良好に確立されている。さらに、水溶液とは対照的に、フルオロケ
ミカルはガス交換にネガティブには影響しない。さらに、これらに独特な湿潤性
の特徴のおかげで、フルオロケミカルは肺内部のより奥深への粒子の分散を提供
し得、その結果、全身送達を改良する。最終的には、多くのフルオロケミカルは
また静菌性であり、それにより適合した調製物中の微生物増殖の可能性を減小さ
せる。
【００２４】 乾燥粉末または安定化分散物の形態のいずれで投与されようと、本発明は生理
活性剤の効果的な送達を提供する。本明細書において使用される用語「生理活性
剤」とは、患者における障害の存在もしくは非存在を診断するための方法、およ
び／または患者における障害を処置するための方法のような、通常において治療
的または診断的な適用と関連して使用される物質をいう。適合可能な生理活性剤
については、当業者は、任意の治療用薬剤または診断用薬剤が本発明の安定化分
散物中に組み込まれ得ることを認識する。例えば、生理活性剤は、抗アレルギー
剤、気管支拡張剤、気管支収縮剤、肺性肺界面活性物質、鎮痛剤、抗生物質、ロ
イコトリエンインヒビターまたはアンタゴニスト、抗コリン作用剤、マスト細胞
インヒビター、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、麻酔薬、抗結核剤、画像
化剤、心血管剤、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクター、アンチセン
ス剤、タンパク質、ペプチドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され
る。好ましい実施態様では、生理活性剤は、全身（すなわち、患者の全身循環に
対して）投与されるべきである化合物（例えば、ペプチド、タンパク質またはポ
リヌクレオチドを含む）を含む。より詳細に以下で開示されるように、この生理
活性剤は多孔性微細構造物に組み込まれ、混和され、コートされ、または他の方
法で結合され得る。
【００２５】 従って、本発明は以下の工程を含む１以上の生理活性剤の肺送達についての方
法を提供する： 約０．５ｇ／ｃｍ3未満のかさ密度を有する複数の多孔性微細構造物を含む粉末 を提供する工程であって、ここで上記の多孔性微細構造粉末は生理活性剤を含む
、工程； 上記の多孔性微細構造粉末をエアロゾル化してエアロゾル化医薬を提供する工程
；および 治療有効量の上記のエアロゾル化医薬を、それを必要とする患者の鼻または肺気
道の少なくとも一部分に投与する工程。
【００２６】 本明細書で使用される用語「エアロゾル化」は、状況の制限により他の方法で
言及されない限り、微細な固体または液体粒子のガス状懸濁物を意味するとされ
る。つまり、エアロゾルまたはエアロゾル化医薬が、例えば、乾燥粉末吸入器、
定用量吸入器またはアトマイザーまたは噴霧器により生成され得る。
【００２７】 開示された粉末について、選択された活性剤または生物活性剤は、もしくは活
性剤が、多孔性微細構造物の唯一の構造成分として使用され得る。逆に、多孔性
微細構造物は、取り込まれた生物活性剤に加えて、１つ以上の成分（すなわち、
構造物質、界面活性剤、賦形剤など）を含み得る。特に好ましい実施態様におい
て、懸濁された粒子または多孔性微細構造物は、取り込まれた生物活性剤ととも
に、比較的高濃度（約１０重量％以上）の界面活性剤を含む。最後に、粒子また
は多孔性微細構造は、非結合性の様式で、生物活性剤でコートされ得るか、それ
と連結されるか、または他の様式で結合され得ることが理解されるべきである。
どのような構造が選択されたとしても、結合された生物活性剤は、天然の形態で
、または当該分野において公知の１つ以上の塩として使用され得る。
【００２８】 本発明の粉末または安定化分散剤が生理活性剤の肺投与について特に適切であ
る一方で、これらはまた、体の任意の位置への化合物の局所的または全身的投与
について使用され得る。従って、好ましい実施態様において、この処方物は、胃
腸管、気道、局所的に、筋肉内に、腹腔内に、鼻内に、膣内に、直腸内に、耳内
に、経口的にまたは眼球内を含むがこれらに限定されない多くの異なる経路を使
用して投与され得る。
【００２９】 本発明の他の目的、特徴、および利点は、その好ましい例示的な実施態様の以
下の詳細な説明の考慮から明らかである。
【００３０】 （好ましい実施態様の詳細な説明） 本発明が多くの異なる形態で具体化され得るが、本発明の原理を例示するその
特定の例示的な実施態様が本明細書中に開示される。本発明は、例示される特定
の実施態様に限定されないことが強調されるべきである。
【００３１】 上記で議論されるように、本発明は、好ましい実施態様において、生理活性剤
の送達について有利に使用され得る多孔性微細構造物を含む方法、システムおよ
び組成物を提供する。特に好ましい実施態様では、開示された多孔性微細構造粉
末は、乾燥状態（例えば、ＤＰＩ中であるように）において、または安定化分散
物の形態（例えば、ＭＤＩ、ＬＤＩまたは噴霧器の処方物の形態であるように）
において、患者の鼻または肺気道へ生理活性剤を送達するために使用され得る。
本明細書中で開示される多孔性微細構造は、空隙、孔、欠損、中空、空間、間質
性空間、開口部、穴または孔を示すか、規定するかまたは含む構造的マトリクス
を含む。この多孔性微細構造物の絶対的な形状（形態に相対するような）、一般
には重要ではなく、そして所望の特性を提供する任意の全体的な構成が、本発明
の範囲内であるように意図される。従って、好ましい実施態様は、ほぼミクロス
フェア形状を含み得る。しかし、崩壊し、変形しまたは破砕された粒子もまた適
合性である。この警告では、本発明の特に好ましい実施態様が、噴霧乾燥化され
た中空、多孔性微粒子を含むことがさらに理解される。任意の場合において、多
孔性微細構造の開示された粉末は、懸濁物の安定性の増加、改良された分散能力
、優れたサンプリング特徴、キャリア粒子の除去および増強された空気力学的特
性を含むがこれらに限定されない幾つかの利点を提供する。
【００３２】 当業者は、これらの局面の多くが乾燥粉末吸入の適用についての特定の使用で
あることを認識する。先行技術の処方物とは異なり、本発明は、乾燥粉末間の吸
引引力を減少させるための独自の方法および化合物を提供し、その結果改良され
た送達効率を生じ得る粒子の凝集を最小化させる。それ自体、この開示された調
製物は、高度に流動性であって、効率的にエアロゾル化され、肺または鼻通過に
おいて均一に送達され、そして徹底的に透過し得る乾燥粉末を提供する。さらに
、本発明の多孔性微細構造物は、投与において驚くほど低量な喉への沈着を生じ
る。
【００３３】 好ましい実施態様では、この多孔性微細構造粉末は、比較的小さなかさ密度を
有し、その粉末が当該分野で公知である組成物よりも優れたサンプリング特性を
提供することを可能にする。現在、上記で説明したように、多くの市販されてい
る乾燥粉末処方物は、それらの表面上で凝集した微紛化薬物を有する大型のラク
トース粒子を含む。これらの先行技術の処方物について、ラクトース粒子は活性
剤のキャリアおよびバルクとして作用し得、その結果このデバイスから送達され
る微細粒子用量を部分的に制御するための手段を提供する。さらに、ラクトース
粒子は、投薬形態に重量および容積を付加することにより乾燥粉末を単位用量容
器に充填する商業的能力についての手段を提供する。
【００３４】 対照的に、本発明は異様に小さなかさ密度を有する粉末処方物を入手し、その
結果、乾燥粉末吸入デバイスにおける使用のために商業的に実現可能である最小
充填重量を減少する。つまり、ＤＰＩについて設計された大半の単位用量容器は
、固定された体積または重量測定技術を使用して充填される。先行技術の処方物
とは反対に、本発明は粉末を提供し、ここで、活性剤または生理活性剤ならびに
開始剤またはバルク剤は、吸入される粒子全体を形成する。本発明に従う組成物
は、代表的に０．５ｇ／ｃｍ3または０．３ｇ／ｃｍ3未満、好ましくは０．１ｇ
／ｃｍ3未満および最も好ましくは０．０５ｇ／ｃｍ3未満のかさ密度の粉末を得
る。非常に低いかさ密度を有する粒子を提供することにより、単位用量容器に充
填され得る最小の粉末の重量は減少され、これはキャリア粒子の必要性を除去す
る。つまり、本発明の比較的に低濃度の粉末は、比較的に小さな用量である薬学
的化合物の再現性のある投与を提供する。さらに、キャリア粒子の排除は、大型
ラクトース粒子が、これらのサイズに起因して咽頭および上部気道に影響するこ
とから、咽頭への沈着および任意の「かん口（カンコウ）」効果を潜在的に最小
化させる。
【００３５】 本明細書の教示に従って、多孔性微細構造は、好ましくは「乾燥」形態で提供
される。微粒子は、その粉末が周囲温度での保存の間、化学的かつ物理的な安定
に残存し、そして容易に分散性であることを可能にする水分量を有する。それ自
体、微粒子の水分量は、代表的には６重量％未満、そして好ましくは３重量％未
満である。幾つかの例では、水分量は１％重量％と同程度である。当然のことな
がら、水分量は、少なくとも一部において、処方物により影響を受け、そして使
用されるプロセス条件（例えば、吸込み温度、供給濃度、注入速度および発砲剤
のタイプ、濃度および後乾燥）により制御される。
【００３６】 多孔性微細構造を規定する構造マトリクスの組成物について、これらは、任意
の組み込まれる活性剤と適合性である物理的特性および化学的特性を有する任意
の物質を形成し得る。広範で様々な物質が粒子を形成するために使用され得る一
方で、特に好ましい薬学的実施態様において、構造マトリクスはリン脂質または
フッ化界面活性剤のような界面活性剤と会合するかまたは含む。必要ではないが
、適合する界面活性剤の組み込みは、粉末流動性を改良し得、エアロゾル効率を
増加させ、分散安定性を改良し、そして懸濁物の調製を容易にし得る。本明細書
で使用されるような、用語「構造マトリクス」または「微細構造マトリクス」は
等価であり、そして所望される特徴を提供する複数の空隙、開口部、中空、欠損
、細孔、孔、亀裂などを規定する多孔性微細構造を形成する任意の固体物質を意
図することとする。好ましい実施態様では、構造マトリクスにより規定される多
孔性微細構造は、少なくとも１つの界面活性剤を組み込む噴霧乾燥化中空多孔性
ミクロスフェアを含む。マトリクス成分を変更することにより、構造マトリクス
の蜜度は調整され得ることがさらに理解される。最終的には、以下でさらに詳細
に議論されるように、多孔性微細構造は、好ましくは少なくとも1つの活性剤ま たは生理活性剤を含む。
【００３７】 示されるように、本発明の多孔性微細構造物は、必要に応じて１つ以上の界面
活性剤と会合され得るか、または含み得る。さらに、混和性界面活性剤が、必要
に応じて微粒子が懸濁媒体の液相において処方される場合において合わせられ得
る。界面活性剤の使用は、本発明を実行するために必要とはされない一方で、分
散安定性、粉末流動性をさらに増加し得、処方手順を単純化し得、または送達効
率を増加し得ることが当業者により理解される。当然ながら、液相中での１以上
の使用、および多孔性微細構造と会合する１以上の界面活性剤を含む界面活性剤
の組み合わせは、本発明の範囲内にあるように意図される。「会合するまたは含
む」により、構造的マトリクスまたは多孔性微細構造は、界面活性剤を組み込む
か、吸着するか、吸収するか、界面活性剤でコートされるかまたは界面活性剤に
より形成され得ることが意味される。
【００３８】 広範な意味において、本発明においての使用のために適切な界面活性剤は、多
孔性微細構造物の形成において介助し、または増強された懸濁物安定性、改良さ
れた粉末分散性または減少した粒子凝集を提供する任意の化合物または化合物を
含む。この界面活性剤は、単一の化合物または任意の化合物の組み合わせ（例え
ば、共界面活性剤の場合のような）を含み得る。特に好ましい界面活性剤は、非
フッ化物であり、そして飽和または不飽和脂質、非イオン性界面活性剤、非イオ
ン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤およびそれらの組み合わせから選
択される。安定化分散剤を含むこれらの実施態様において、このような非フッ化
界面活性剤は、懸濁媒体において好ましくは比較的不溶性である。前述の界面活
性剤に加えて、適切なフッ化界面活性剤が本明細書における教示と適合し、そし
て所望の調製物を提供するために使用され得ることが強調されるべきである。
【００３９】 天然供給源または合成供給源の両方に由来のリン脂質を含む脂質は、本発明と
とりわけ適合性であり、そして構造マトリクスを形成するための濃度変化におい
て使用され得る。一般的に適合性脂質は、約４０℃よりも高いゲル−液晶の相転
移を有する脂質を含む。好ましくは、組み込まれる脂質は比較的長鎖（例えば、
Ｃ16Ｃ22）の飽和脂質であり、そしてより好ましくはリン脂質を含む。開示され
る安定化調製物において有用な例示的なリン脂質は、ジパルミトイルホスファチ
ジルコリン、ジステロイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジ
ルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、短鎖のホスファチジルコリン、
長鎖の飽和ホスファチジルエタノールアミン、長鎖の飽和ホスファチジルセリン
、長鎖の飽和ホスファチジルグリセロール、長鎖の飽和ホスファチキルイノシト
ール、糖脂質、ガングリオシドＧＭ１、スフィンゴミエリン、ホスファチジン酸
、カルジオルピン；ポリマー鎖を保有する脂質（例えば、ポリエチレングリコー
ル、キチン、ヒアルロン酸またはポリビニルピロリドン）；スルホン化モノ−、
ジ−およびポリサッカリドを保有する脂質；パルミチン酸、ステアリン酸および
オレイン酸のような脂肪酸；コレステロール、コレステロールエステルおよびコ
レステロールヘミスクシナートを含む。これらの良好な生体適合性特徴に起因し
て、リン脂質ならびにリン脂質ポロキサマーとの組み合わせは、本明細書に開示
される薬学的実施態様における使用について特に適切である。
【００４０】 適合性の非イオン性界面活性剤は以下を含む：ソルビタンエステル（ソルビタ
ントリオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８５）を含む）、ソルビタンセスキオ
レエート、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン
モノラウレートを含むおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエ
ート）、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエ
チレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、グリセロ
ールエステルおよびスクロースエステル。他の適切な非イオン性界面活性剤は、
本明細書においてその全体が援用されるＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｅｍｕｌｓ
ｉｆｉｅｒ’ｓ ａｎｄ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ（ＭｃＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
ｃｏ．，Ｇｌｅｎ Ｒｏｃｋ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）を使用して容易に同定さ
れ得る。好ましいブロックコポリマーは、ポリオキシエチレンおよびポリオキシ
プロピレンのジブロックおよびトリブロックコポリマー（ポロキサマー１８８（
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８）、ポロキサマー４０７（Ｐｌｕｒｏｎ
ｉｃ（登録商標）Ｆ−１２７）およびポロキサマー３３８を含む）を含む。スル
ホスクシネートナトリウムのようなイオン性界面活性剤および脂肪酸セッケンも
また適用され得る。好ましい実施態様では、微細構造は、オレイン酸またはその
アルカリ塩を含み得る。
【００４１】 前述の界面活性剤に加えて、陽イオン性界面活性剤または脂質が、ＲＮＡまた
はＤＮＡ送達の場合においてとりわけ好ましい。適切な陽イオン性脂質の例とし
て：ＤＯＴＭＡ、Ｎ−〔１−（２、３ジオレイルオキシ）プロピル〕−Ｎ、Ｎ、
Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド；ＤＯＴＡＰ、１、２−ジオレイルオキシ
−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン；およびＤＯＴＢ、１、２−ジオレイ
ル−３−（４’−トリメチルアンモニオ）ブタノイル−ｓｎ−グリセロールを含
む。ポリリジンおよびポリアルギニンのようなポリ陽イオン性アミノ酸もまた意
図される。
【００４２】 上記で列挙されるこれらの界面活性剤に加えて、必要に応じて広範な範囲の界
面活性剤が本発明と組み合わされて使用され得る。さらに、所定の適用について
最適な界面活性剤またはその組み合わせは、不当な実験法を要求しない経験的な
研究により容易に決定され得る。最終的には、以下でより詳細に議論されるよう
に、構造マトリクスを含む界面活性剤はもまた多孔性微細構造物を形成するため
のプロセシング中で使用される前駆体のエマルジョン（例えば、噴霧乾燥供給ス
トック）の形成において有用であり得る。
【００４３】 先行技術の処方物とは異なり、比較的に高レベルの界面活性剤（例えば、リン
脂質）の組み込みは、粉末分散性を改良し、懸濁安定性を増加させ、そして開示
される適用の粉末の凝集を減少させるために使用され得ることが、以外にも見出
された。つまり、重量比で、多孔性微細構造の構造マトリクスは、比較的高レベ
ルの界面活性剤を含み得る。この点については、多孔性微細構造は、約１重量％
、５重量％、１０重量％、１５重量％、１８重量％よりも多くの、または２０重
量％さえも超える界面活性剤を含む。より好ましくは、多孔性微細構造は、約２
５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、または５０重量
％よりも多い界面活性剤を含む。なお他の例示的な実施態様は、多孔性微細構造
を含み、ここで界面活性剤は、約５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重
量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％よりも多く、または９
５重量％さえよりも多く存在する。選択された実施態様では、多孔性微細構造は
、実質的に１００重量％のリン脂質のような界面活性剤を含む。当業者は、この
ような場合では、構造マトリクス（ここで適用可能な場合）の平衡は、生理活性
剤または非界面活性賦形剤または添加物を含むようであることを理解する。
【００４４】 このような界面活性剤のレベルが多孔性微細構造において好ましく使用される
一方で、これらは比較的に非多孔性であるかまたは実質的に固体である粒子を含
む安定化システムを提供するために使用され得る。つまり、好ましい実施態様が
高レベルの界面活性剤と関連する多孔性微細構造物を含む一方で、許容性のミク
ロスフェアが、同じ界面活性剤の濃度（例えば、約２０重量％よりも高い）の比
較的低い空隙率の粒子を使用して形成され得る。この点については、このような
高い界面活性剤の実施態様は、本発明の範囲内であることが特に意図される。
【００４５】 本発明の他の好ましい実施態様では、多孔性微細構造を規定する構造マトリク
スは、必要に応じて合成または天然のポリマーかあるいはそれらの組み合わせを
含む。この点については、有用なポリマーは、ポリ乳酸、ポリ乳酸−グリコライ
ド、シクロデキストリン、ポリアクリルレート、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ無水物、ポリラクタム、ポリビ
ニルピロリドン、ポリサッカリド（デキストラン、デンプン、キチン、キトサン
など）、ヒアルロン酸、タンパク質（アルブミン、コラーゲン、ゼラチンなど）
を含む。多孔性のインク微粒子の調製について有用であるポリマー性樹脂の例は
：スチレン−ブタジエン、スチレン−イソプレン、スチレン−アクリロニトリル
、エチレン−酢酸ビニル、エチレン−アクリレート、エチレン−アクリル酸、エ
チレン−メチルアクリレート、エチレン−エチルアクリレート、ビニル−メチル
メタクリレート、アクリル酸−メチルメタクリレートおよび塩化ビニル−酢酸ビ
ニルを含む。当業者は、適切なポリマーの選択により、多孔性微細構造物の効率
的な送達および／または分散物の安定性、活性剤または生理活性剤の有効性を最
適化し得ることを理解する。
【００４６】 前述のポリマー物質および界面活性剤の他に、粒子の剛性、産物収量、送達を
改変して効率および沈着、保管期限および患者の受容性を改善するためにミクロ
スフェア処方物に他の賦形剤を添加することが所望され得る。このような最適な
賦形剤は：着色剤、味覚マスキング剤、緩衝剤、吸湿剤、抗酸化剤および化学安
定剤を含むがこれらに限定されない。さらに、様々な賦形剤が、構造を提供し、
そして多孔性微細構造物（すなわち、ラテックス粒子のようなミクロスフェア）
を形成するために組み込まれ得るかまたは添加され得る。この点については、剛
性成分は、選択的な溶媒抽出のような生成後の技術を使用して除去され得る。
【００４７】 他の剛性賦形剤には、モノサッカリド、ジサッカリドおよびポリサッカリドを
含む炭水化物を含み得るがこれらに限定されない。例えば、デキストロース（無
水物および一水和物）、ガラクトース、マンニトール、Ｄ−マンノース、ソルビ
トール、ソルボースなどのようなモノサッカリド；ラクトース、マルトース、ス
クロース、トレハロースなどのようなジッサカリド；ラフィノースなどのような
トリサッカリド；およびデンプン（ヒドロキシエチルデンプン）、シクロデキス
トリンおよびマルトデキストリンのような他の炭水化物。アミノ酸もまた、適切
な賦形剤でありグリシンが好ましい。さらに炭水化物とアミノ酸の混合物も、本
発明の範囲内であるされる。無機塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カルシウム
など）、有機塩（例えば、酢酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコ
ン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、塩酸トロメタミンなど）両方の含有
および緩衝剤もまた意図される。塩および有機塩（例えば、炭酸アンモニウム、
酢酸アンモニウム、塩化アンモニウムまたはカンフル）の含有もまた意図される
。
【００４８】 なお他の好ましい実施態様は、接触の残留時間を延長するか、または粘膜を介
して浸透を増強する荷電種を含み得るかまたはそれでコートされ得る多孔性微細
構造を含む。例えば、陰イオン電荷は粘膜接着に好ましいことが公知であるが、
陽イオン電荷が負に荷電した生理活性剤（例えば、遺伝物質）で形成された微粒
子と会合するために使用され得る。この電荷は、ポリアクリル酸、ポリリジン、
ポリ乳酸およびキトサンのようなポリ陰イオン性物質またはポリ陽イオン性物質
の会合または結合を介して与えられ得る。
【００４９】 上記で議論された成分に加えて、またはこれの代わりに、多孔性微細構造物は
、好ましくは少なくとも１つの活性剤または生理活性剤を含む。本明細書で使用
される用語「活性剤」とは、単に、多孔性微細構造が所望の機能を遂行すること
を可能にする物質をいう。さらに、用語「活性剤」は、他に前後関係上の制限に
より指示されない限りは、用語「生理活性剤」を含めて適用される。用語「生理
活性剤」については、患者の疾患、状態または生理的異常の診断または処置と関
連して使用される任意の物質を含むように適用される。特に好ましい本発明に従
う使用についての生理活性剤は、吸入治療による喘息のような呼吸性障害の処置
においての使用のための抗アレルギー剤、ペプチドおよびタンパク質、肺性（ｐ
ｕｌｍｏｎａｒｙ）肺界面活性剤、気管支拡張剤および抗炎症用ステロイドを含
む。本発明に従う使用についての好ましい活性剤は、色素、染料、インク、絵具
、洗剤、食物甘味料、香料、吸着剤、吸収剤、触媒、核形成剤、濃化剤、ポリマ
ー、樹脂、断熱材、賦形剤、肥料、植物ホルモン、昆虫フェロモン、愛玩動物駆
散薬、汚染防止剤、殺虫剤、殺菌剤、消毒薬、香料、防臭剤およびそれらの組み
合わせを含む。
【００５０】 本発明の多孔性微細構造は、１以上の活性剤または生理活性剤を独占的に（す
なわち１００重量％）含むことが認識される。しかし、選択された実施態様にお
いては、多孔性微細構造物はその活性に依存して、はるかに少ない量の生理活性
剤を組み込み得る。従って、より高度な活性物質については、多孔性微細構造物
は、ほんの０．００１重量％含むが、約０．１重量％よりも高い濃度が好ましい
。本発明のたの実施態様は、約５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％
、２５重量％、３０重量％よりも高い、または４０重量％よりも高い活性剤また
は生理活性剤を含み得る。なおもより好ましくは、多孔性微細構造物は、約５０
重量％、６０重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％よりも高い、または
９０重量％よりも高い活性剤または生理活性剤を含み得る。本発明の多孔性微細
構造中に取り込まれる正確な量の活性剤または生理活性剤は、薬剤の選択、要求
用量および取り込みについて実際に使用される薬剤の形態に依存する。当業者は
、このような決定が、本発明の教示と組み合わされて周知の薬理学的技術を使用
することによりなされ得ることを認識する。
【００５１】 薬学的調製物については、開示される多孔性微細構造物で処方され得る任意の
生理活性剤が、本発明の範囲内にあるように明確に適用される。特に好ましい実
施態様においては、選択された生理活性剤がエアロゾル化医薬物の形態で投与さ
れ得る。従って、特に適合性の生理活性剤は、流動性の可能な乾燥粉末として処
方され得るか、または選択された分散媒体中で比較的可溶性である任意の薬物を
含む。さらに、処方された薬剤は生理的有効量での肺または気道での摂取に供さ
れることが好ましい。適合性の生理活性剤は、親水性かつ親油性である呼吸器薬
剤、肺界面活性物質、気管支拡張剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗炎症剤、ステ
ロイド、抗ヒスタミン剤、ロイコトリエンインヒビターまたはアンタゴニスト、
抗コリン作用剤、抗腫瘍剤、麻酔薬、酵素、心血管剤、ＤＮＡおよびＲＮＡを含
む遺伝物質、ウイルスベクター、免疫活性剤、画像化剤、ワクチン、免疫抑制剤
、ペプチド、タンパク質およびそれらの組み合わせを含む。吸入療法について特
に好ましい生理活性剤は、マスト細胞インヒビター（抗アレルギー）、気管支拡
張剤および抗炎症ステロイド（例えば、クロモグリケート（例えば、ナトリウム
塩）およびアルブテロール（例えば、硫酸塩））を含む。
【００５２】 より具体的には、例示的な医薬または生理活性剤は、例えば以下から選択され
得る：鎮痛薬（例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタ
ニルまたはモルヒネ）；狭心症調製物（例えば、ジルチアゼム）；マスト細胞イ
ンヒビター（例えば、クロモリンナトリウム）；抗感染剤（例えば、セファロス
ポリン、マクロライド、キノリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルフォ
ンアミド、テトラサイクリンおよびペンタミジン）；抗ヒスタミン剤（例えば、
メタピリレン）；抗炎症剤（例えば、フルチカソンプロピオン酸塩、ジプロピオ
ン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、トリペダン、コルチゾン、プ
レドニゾン、プレドニゾロン(ｐｒｅｄｎｉｚｉｌｏｎｅ)、デキサメタソン、ベ
タメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニド）；鎮咳薬（例えば、ノスカピン
）；気管支拡張剤（例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホ
ルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、サルブタロール、アルブ
タロール、サルメテロール、テルブタリン）；利尿剤（例えば、アミロライド）
；抗コリン作用剤（例えば、イパトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウ
ム）；肺の界面活性物質（例えば、ｓｕｒｆａｘｉｎ、Ｅｘｏｓｕｒｆ、ｓｕｒ
ｖａｎｔａ）；キサンチン（例えば、アミノフィリン、テオフィリン、カフェイ
ン）；治療用タンパク質およびペプチド（例えば、ＤＮアーゼ、インスリン、グ
ルカゴン、ＬＨＲＨ、ナファレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、インターフェ
ロン、ｒｈｕ ＩＬ−１レセプター、マクロファージ活性化因子（例えば、リン
ホカインおよびムラミルジペプチド）、オピオイドペプチドおよび神経ペプチド
（例えば、エンケファリン(ｅｎｋａｐｈａｌｉｎｅ)、エンドフィン）、レニン
インヒビター、コレシストキニン、ＤＮアーゼ、成長ホルモン、ロイコトリエン
インヒビターなど。さらに、ＲＮＡ配列またはＤＮＡ配列、特に遺伝子治療、遺
伝的ワクチン接種、遺伝的寛容化またはアンチセンス適用に有用である配列を含
む生理活性剤は、本明細書で開示されるような開示される分散物中に組み込まれ
得る。代表的なＤＮＡプラスミドは、ｐＣＭＶβ（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐ、
Ｆｒａｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡから入手可能）およびｐＣＭＶ−β−ｇａｌ（β−
ガラクトシダーゼをコードするＥ．ｃｏｌｉのＬａｃ−Ｚ遺伝子に連結されたＣ
ＭＶプロモーター）を含むがこれらに限定されない。
【００５３】 任意の事象において、選択された活性剤または生理活性剤は、所望される効力
を提供し、そして選択された生成技術と適合する任意の形態における多孔性微細
構造と会合し得、または組み込まれ得る。本明細書で使用される用語「会合」ま
たは「会合する」は、構造マトリクスまたは多孔性微細構造が、活性剤または生
理活性剤を含み得、組み込み得、吸収し得、コートし得、または活性剤または生
理活性剤により形成され得ることを意味する。適切である場合、活性剤は塩の形
態（例えば、アルカリ金属またはアミン塩または酸添加塩）で、エステルとして
、または溶媒（水和物）として使用され得る。この点については、活性剤または
生理活性剤の形態は、活性状態の活性および／もしくはは安定性を最適化するた
めに、ならびに／または懸濁媒体中での薬剤の溶解度を最小化するために、なら
びに／または粒子の凝集を最小化するために選択され得る。
【００５４】 本発明に従う多孔性微細構造物は、所望される場合、２つ以上の活性成分の組
み合わせを含み得ることがさらに認識される。この活性剤は、多孔性微細構造物
の単一種中で組み合わされるか、または多孔性微細構造物の別々の種中で個別に
組み合わされて提供され得る。例えば、２つ以上の活性剤または生理活性剤が、
単一の供給ストック調製物中に組み込まれ得、そして複数の活性剤を含む単一の
微細構造物の種を提供するために噴霧乾燥され得る。逆に、個々の活性剤はスト
ックを分離するために添加され得、そして多数の異なる組成物を有する微細構造
物種を提供するために別々に噴霧乾燥され得る。これらの個々の種は、任意の所
望される割合で懸濁媒体または乾燥粉末分散区画に添加され得、そして以下に記
載されるようなエアロゾル送達システムに配置される。さらに、上記で暗に示さ
れたように、多孔性微細構造物（会合剤を伴うかまたは伴わない）が、所望され
る分散安定性または粉末分散性を提供するために１つ以上の従来の（例えば、微
粒子化薬物）活性剤または生理活性剤と組み合わされ得る。
【００５５】 前述に基づいて、当業者は、広範で様々な活性剤または生理活性剤が、開示さ
れる多孔性微細構造物中に組み込まれ得ることを認識する。従って、上記の好ま
しい活性剤のリストは例示的のみであり、そして限定することは意図されない。
適切な量の生理活性剤および投薬のタイミングは、すでに存在する情報に従って
、そして過度の実験なく処方物について決定され得ることが当業者に理解される
。
【００５６】 上記の一節に見られるように、様々な成分が本発明の多孔性微細構造物中で会
合され得るかまたは組み込まれ得る。同様に、いくつかの技術が所望される形態
（例えば、多孔性、または中空／多孔性の形態）、分散性および密度を提供する
ために使用され得る。とりわけ、本発明に適合される多孔性微細構造粒子は、噴
霧乾燥、吸引乾燥、溶媒抽出、乳化または凍結乾燥およびそれらの組み合わせを
含む技術により形成され得る。多くのこれらの技術の基本的概念は当該分野で周
知であり、そして本明細書に鑑みて、所望される多孔性微細構造物を提供できる
ように、これらに適合するための過度な実験を必要とはしないことがさらに認識
される。
【００５７】 いくつかの手順が本発明と一般に適合する一方で、特に好ましい実施態様は、
代表的に噴霧乾燥により形成される多孔性微細構造物を含む。周知であるように
、噴霧乾燥は、液体供給物を乾燥粒子形態に変える１工程プロセスである。薬学
的適用については、噴霧乾燥は、吸入を含む様々な投与経路についての粉末物質
を提供するために使用されてきたことが認識される。例えば、Ｍ．Ｓａｃｃｈｅ
ｔｔｉおよびＭ．Ｍ．Ｖａｎ Ｏｏｒｔの：Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ａｅｒｏｓ
ｏｌｓ：Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｃ ｆｏ
ｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａ．Ｊ．Ｈｉｃｋｅｙ編，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋａｒ、
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９６、これは本明細書で参考として援用される。
【００５８】 一般には、噴霧乾燥は以下の工程からなる：高度に分散した液体および充分な
体積の高温気体を集めて蒸気を生成する工程およびこの液滴を乾燥させる工程。
噴霧乾燥される調製物または供給物（または供給ストック）は、任意の溶液得、
粗い懸濁物、スラリー、コロイド状分散物または選択された噴霧乾燥装置を使用
して微粒化され得るペーストであり得る。好ましい実施態様では、供給ストック
はエマルジョン、逆エマルジョン、微粒化エマルジョン、複数のエマルジョン、
粒状分散物またはスラリーのようなコロイド状の系を含む。代表的には、供給物
は、溶媒を蒸発させる高温のフィルター通過空気中に噴霧され、そして乾燥した
産物をコレクターへ運ぶ。次いで、使用した空気は溶媒で蒸気される。幾つかの
異なる型の装置が所望される生成物を提供するために使用され得ることを当業者
は認識する。例えば、市販の噴霧乾燥機は、Ｂｕｃｈｉ Ｌｔｄ．またはＮｉｒ
ｏ Ｃｏｒｐにより製造され、所望のサイズの粒子を効果的に生成する。
【００５９】 これらの噴霧乾燥機および特定のこれらの噴霧器が、特別な適用（すなわち、
二重ノズル技術を使用する２つの溶液の同時噴霧）について改変または改造され
得ることがさらに認識される。より具体的には、油中水エマルジョンは、１つの
ノズルから微粒子化され、そしてマンニトールのような抗粘着剤を含む溶液が第
２のノズルから同時に微粒子化され得る。他の場合では、高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）ポンプを使用して、特別に設計されたノズルを通じて供給溶
液を押し出すために所望され得る。正確な形態および／または組成物を含む微細
構造物が生成されるのであれば、装置の選択は決定的ではなく、そして本明細書
における教示に鑑みて当業者に明らかである。
【００６０】 得られた噴霧乾燥粉末化粒子は、代表的には形状がおよそ球状でそしてサイズ
もほぼ均一で、そして頻繁に中空である一方で、組み込まれた医薬および吹き付
け乾燥の条件に依存する形状におけるある程度の不規則性があり得る。多くの場
合において、多孔性微細構造物の分散の安定性および分散性は、膨張剤（または
発泡剤）がそれらの生成に使用される場合において改善されるようである。特に
好ましい実施態様は、分散相または連続相として膨張剤とエマルジョンを含み得
る。膨張剤は、好ましくは、例えば、市販の微小流動測定装置を５０００〜１５
，０００ｐｓｉの圧力で使用して界面活性剤の溶液と分散される。このプロセス
はエマルジョンを形成し、好ましくは組み込まれた界面活性剤により安定化され
、代表的には水性連続相中に分散された水混和性発泡剤のミクロン未満の小滴を
含むエマルジョンを含む。この技術および他の技術を使用するそのような分散液
の形成は、当業者に一般的であり、そして周知である。発泡剤は、好ましくはフ
ッ化化合物（例えば、過フルオロヘキサン、過フルオロオクチルブロミド、過フ
ルオロデカリン、過フルオロブチルエタン）であり、これは、一般に中空多孔性
の空気力学的に軽いミクロスフェアを残したまま、噴霧乾燥プロセス間に蒸発す
る。以下でより詳細に議論されるように、他の適切な液体発泡剤は、非フッ化油
、クロロホルム、フレオン、酢酸エチル、アルコールおよび炭化水素を含む。窒
素ガスおよび二酸化炭素はまた、適切な発泡剤であることが意図される。
【００６１】 前述の化合物に加えて、生成後の工程における昇華による減圧下で除去され得
る無機物質および有機物質もまた、本発明に適合される。これらの昇華した化合
物は、噴霧乾燥供給溶液中で溶解され得るかまたは微小化結晶として分散され得
、そして炭酸アンモニウムおよびカンフルを含む。本発明に適合する他の化合物
は、供給溶液中で分散され得るか、またはインサイチュで調製され得る剛性の固
体構造物を含む。次いで、これらの構造は、生成後の溶媒抽出工程を使用して最
初の粒子生成後に抽出される。例えば、ラテックス粒子は、他の壁形成化合物と
分散され、そして引き続いて乾燥され、次いで適切な溶媒と一緒に抽出される。
【００６２】 多孔性微細構造物は、好ましくは蒸気の発泡剤を使用して形成されるが、いく
つかの場合において、さらなる発泡剤は必要とされず、そして医薬および界面活
性剤の水性分散液が直接的に噴霧乾燥されることが理解される。そのような場合
において、処方物は、中空な、比較的多孔性の微粒子を一般に生じるプロセス条
件（例えば、上昇した温度）に従い得る。さらに、医薬は、そのような技術にお
ける使用に特に適切にする特別な物理化学的特性（例えば、高い結晶度、上昇し
た融点、表面活性など）を有し得る。
【００６３】 発泡剤が使用される場合、多孔性微細構造物の多孔性の程度は、発泡剤の性質
、供給ストックにおける濃度（すなわち、エマルジョンとして）、および噴霧乾
燥条件に少なくとも一部には依存するようである。多孔性の制御および懸濁物中
の分散性に関して、驚くべきことに、これまで発泡剤として認められていない化
合物の使用が、特に望ましい特徴を有する粒子または多孔性微細構造物を提供し
得ることが見出された。より詳細には、本発明のこの新規かつ予測不能な局面に
おいて、比較的高い沸点（すなわち、約４０℃を超える）を有するフッ化化合物
の使用が、特に多孔性である粒子を生成するために使用され得ることが見出され
た。このような多孔性微細構造は吸入治療に特に適切であるかこの点において、
４０℃を超える、５０℃を超える、６０℃超える、約７０℃を超える、約８０℃
を超える、約９０℃を超える、または約９５℃を超える沸点さえ有するフッ化ま
たは部分的フッ化発泡剤を使用することが可能である。特に好ましい発泡剤は、
水の沸点（すなわち、１００℃）を超える沸点を有する（例えば、ｐｅｒｆｌｕ
ｂｒｏｎ、過フルオロデカリン）。さらに、比較的低い水の溶解性（＜１０-6Ｍ
）を有する発泡剤が好ましい。なぜなら、それらは０．３μｍ未満の加重平均粒
子直径を有する安定なエマルジョン分散液を生成可能にするからである。
【００６４】 上記のように、これらの発泡剤は、好ましくは、噴霧乾燥前に乳化供給ストッ
クにおいて取り込まれる。本発明の目的のために、この供給ストックはまた、好
ましくは１つ以上の活性剤または生物活性剤、１つ以上の界面活性剤、または１
つ以上の賦形剤を含む。当然のことながら、上記の成分の組み合わせもまた、本
発明の範囲内である。高沸点（＞１００℃）のフッ化発泡剤は、本発明の１つの
好ましい局面を含むが、類似の沸点（＞１００℃）を有する非フッ化発泡剤が多
孔性微細構造物を提供するために使用され得ることが認識される。本発明におけ
る使用について適切である例示的な非フッ化発泡剤は以下の式を含む： Ｒ1−Ｘ−Ｒ2またはＲ1−Ｘ ここで：Ｒ1またはＲ2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香性環、
環状またはそれらの組み合わせであり、Ｘは、炭素、硫黄、窒素、ハロゲン、リ
ン、酸素およびそれらの組み合わせを含むいずれかの基である。
【００６５】 いずれの方法でも本発明を限定しないが、水性供給成分が噴霧乾燥間に蒸発す
るので、それは粒子の表面で薄いクラストを残すことが仮定される。噴霧乾燥の
最初の瞬間に形成される、得られる粒子壁またはクラストは、何百ものエマルジ
ョン小滴（約２００〜３００ｎｍ）として任意の高い沸点の発泡剤をトラップす
るようである。乾燥プロセスが続くにつれ、粒子内の圧力が増加し、それによっ
て取り込まれる発泡剤の少なくとも一部を蒸発させ、そしてそれに比較的薄いク
ラストを通させる。この通気またはガス放出は、明らかに、孔形成または他の微
細構造物の欠陥の形成を導く。同時に、残りの粒子成分（いくつかの発泡剤を含
む可能性がある）は、粒子が凝固するにつれ内部から表面に移動する。この移動
は、明らかに、増加した内部粘性によって引き起こされる質量移動に対する増加
した耐性の結果として、乾燥プロセス間に明らかに遅くなる。一旦移動が止まる
と、その粒子は個化し、空隙、空胞、欠損、空間、内部空間、開口部、多孔また
は穴が残る。孔および欠損の数、それらのサイズ、および得られる壁の厚さは、
その処方物および／または選択された発泡剤の性質（例えば、沸点）、エマルジ
ョンにおけるその濃度、総固体濃度、および噴霧乾燥条件の性質に大部分は依存
する。粒子形態のこの型は、改良された粉末分散性、懸濁物の安定性および空力
特性に部分的に貢献することが極めて認識され得る。
【００６６】 驚くべきことに、これらの比較的高い沸点の発泡剤の実質的な量が、得られる
噴霧乾燥産物において保持され得ることが見出された。すなわち、本明細書中に
記載される噴霧乾燥多孔性微細構造物は、１重量％、３重量％、５重量％、１０
重量％、２０重量％、３０重量％、または４０重量％ほどの発泡剤を多くさえ含
み得る。そのような場合において、より高い産生収率は、残りの発泡剤によって
引き起こされる増加した粒子密度の結果として得られた。この保持されたフッ化
発泡剤が、多孔性微細構造物の表面特徴は改変し得、その結果、プロセシングの
間の粒子の凝集を最小化し、そして分散安定性をさらに増加させることが当業者
により認識される。粒子中に残留するフッ化発泡剤もまた、バリアを提供するこ
とにより、または製造の間に生成される引力（静電力）を減弱させることにより
粒子間の凝集力を減少させ得る。凝集力におけるこの減少は、乾燥粉末吸入器に
関して開示される微細構造を使用する場合に特に有利であり得る。当業者は、本
明細書中の実施例に記載されるものに類似の技術を用いて不当な実験を伴わな さらに、残留発泡剤の量は、プロセスの条件（例えば、出口温度）、発泡剤の
濃度または沸点を介して減弱され得る。出口温度が沸点以上である場合、発泡剤
は粒子を漏出させ、そして収量が減少する。好ましい出口温度は、発布剤の沸点
より２０℃、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃または
１００℃低いで一般には操作される。より好ましくは、出口温度と沸点の間の温
度差は、５０〜１５０℃の範囲である。粒子の空隙率、生成収量、静電荷および
分散性が、選択された活性剤および／または賦形剤に適切であるプロセス条件（
例えば、出口温度）の範囲を最初に同定することにより最適化され得る。次いで
、好ましい発泡剤が、温度差が少なくとも２０℃〜１５０℃であるような最高出
口温度を使用して選択され得る。いくつかの場合では、温度差は，例えば、臨界
超過条件下で、または凍結乾燥技術を使用して粒子を生成する場合において範囲
外であり得る。当業者は、本明細書中の実施例に記載されるものに類似の技術を
用いて不当な実験を伴わずに実験的に、好ましい発泡剤濃度が決定され得ること
をさらに理解する。
【００６７】 残留発泡剤が、選択された実施態様において有利である一方で、すべての発泡
剤が噴霧乾燥生成物から実質的に除去されることが所望され得る。この点につい
ては、残留発泡剤は、減圧オーブンにおける生成後の蒸発工程で容易に除去され
得る。さらに、このような生成後の技術は、粒子中の穿孔処理を提供するために
使用され得る。例えば、孔は、減圧下で形成される粒子から除去され得る生理活
性剤および賦形剤を噴霧乾燥させることにより形成され得る。
【００６８】 任意の事象において、供給ストックの発泡剤の代表的な濃度は、２％〜５００
％ｖ/ｖの間であり、より好ましくは約１０％〜４５％ｖ／ｖの間である。他の 実施態様において、発泡剤濃度は、好ましくは、約５％以上、約１０％以上、約
１５％ｖ/ｖを超える、約２０％ｖ/ｖを超える、約２５％ｖ/ｖを超える、約３ ０％ｖ/ｖでさえも超える。なお他の供給ストックエマルジョンは、選択された 高い沸点の化合物の３５％ｖ／ｖ、４０％ｖ／ｖ、４５％ｖ／ｖ、または５０％
ｖ／ｖでさえ含み得る。
【００６９】 好ましい実施態様において、供給物において使用される発泡剤の濃度を同定す
る別の方法は、前駆体または供給エマルジョンにおける発泡剤の濃度対安定化界
面活性剤（例えば、ホスファチジルコリンまたはＰＣ）の濃度の比として提供す
ることである。ペルフルオロオクチルブロミドおよびホスファチジルコリンのよ
うなフルオロカーボン発泡剤について、そして実験の目的について、この比は、
ペルフルオロカーボン／ホスファチジルコリン比（またはＰＦＣ／ＰＣ比）と呼
ばれ得る。より一般には、適合性の適合性界面活性剤および／または、界面活性
剤、本発明の範囲外にならずに例示の化合物と置換され得ることが理解される。
任意の事象において、代表的なＰＦＣ／ＰＣ比は、代表的には約１〜約６０の範
囲に及び、そしてより好ましくは約１０〜約５０の範囲に及ぶ。好ましい実施態
様のために、この比は、一般に約５、約１０、約２０、約２５、約３０、約４０
、または約５０すらを超える。この点において、図１は、種々の量の過フルオロ
オクチルブロミド（ＰＦＣ）（発泡剤として比較的高い沸点のフルオロカーボン
）を使用する、ホスファチジルコリン（ＰＣ）から形成される多孔性微細構造物
からとられる一連の図を示す。ＰＦＣ／ＰＣ比は、図の各サブセット（すなわち
、１Ａ〜１Ｆ）下で提供される。形成および画像化条件は、以下の実施例Ｉおよ
びＩＩにおいてより詳細に議論される。顕微鏡写真に関して、左側の行は、右側
の行が同じ調製物から破壊された微細構造物の横断面図を示す。
【００７０】 図１において容易に理解されるように、より高いＰＦＣ／ＰＣ比の使用は、よ
り中空かつ多孔性性質の構造を提供する。より詳細には、より約４．８を超える
ＰＦＣ／ＰＣ比を使用する方法は、本明細書中において開示される分散液と特に
適合性である構造を提供する傾向があった。同様に、図３（以下の実施例ＸＩＩ
においてより詳細に議論される顕微鏡写真）は、より高い沸点発泡剤を使用する
（この場合において、過フルオロデカリン）ことによって得られた好ましい多孔
性形態学を示す。
【００７１】 比較的高い沸点発泡剤は、本発明の１つの好ましい局面を含むが、より慣用的
および非慣用的な発泡剤または膨張剤はまた、適合性多孔性微細構造物を提供す
るために使用され得る。この発泡剤は、任意の揮発性物質を含み、これは、得ら
れる乾燥ミクロスフェアにおける多孔性発泡様構造を生成する目的のために供給
溶液に取り込まれ得る。発泡剤は、最初の噴霧乾燥または生成後工程(例えば真 空乾燥または溶媒抽出）間に除去され得る。適切な薬剤は以下を含む： １．溶液を飽和するために使用される水性溶液（例えば、塩化メチレン、アセト
ン、および二硫化炭素）との混和性を有する溶解した低沸点（１００℃未満）の
薬剤。 ２．高圧で使用される気体（例えば、ＣＯ2またはＮ2）または液体（フレオン、
ＣＦＣ、ＨＦＡ、ＰＦＣ、ＨＦＣ、ＨＦＢ、フルオロアルカンおよび炭化水素）
。 ３．本発明での使用に適切である混合不能な低沸点（１００℃未満）液体のエマ
ルジョンは、一般に以下の式： Ｒ1−Ｘ−Ｒ2またはＲ1−Ｘ ここで：Ｒ1またはＲ2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル（ａｌｋｙｎ
ｌ）、芳香性、環状またはそれらの組み合わせであり、Ｘは、炭素、硫黄、窒素
、ハロゲン、リン、酸素およびそれらの組み合わせを含む任意の基であり、こも
ような液体は：フレオン、ＣＦＣ、ＨＦＡ、ＰＦＣ、ＨＦＣ、ＨＦＢ、フルオロ
アルカンおよび炭化水素を含む。 ４．生成後の工程における昇華による減圧下で除去され得る溶解されたまたは分
散された塩または有機物（例えば、アンモニウム塩、カンフルなど）。 ５．生成後の溶媒抽出工程を使用して最初の粒子生成後に抽出され得る分散固体
（例えば、粒子はラテックスを含むなど）。
【００７２】 これらのより低い沸点膨張剤に関して、それらは、代表的には、界面活性剤溶
液の約１％〜４０％ｖ／ｖの量で供給ストックに添加される。約１５％ｖ／ｖの
膨張剤は、本発明の安定化分散液を形成するために使用され得る噴霧乾燥粉末を
生じることが見出された。
【００７３】 どの発泡剤が最終的に選択されるかに拘らず、適合性の多孔性微細構造物が、
Ｂｕｃｈｉｅミニ噴霧乾燥器（モデルＢ−１９１、Ｓｗｉｔｘｅｒｌａｎｄ）を
使用して、特に効率的に生成され得ることが見出された。当業者に理解されるよ
うに、噴霧乾燥器の入口温度および出口温度は重要ではないが、所望の粒子サイ
ズを提供し、そしてその医薬の所望の活性を有する産物を生じるようなレベルで
ある。この点に関して、入口温度および出口温度は、供給ストックの処方物成分
および組成物に特徴的な融点に依存して調整される。従って、入口温度は、６０
℃〜１７０℃の間であり得、出口温度は、供給物の組成および所望の粒子特徴に
依存して約４０℃〜１２０℃である。好ましくは、これらの温度は、入口につい
て９０℃〜１２０℃であり、そして出口について６０℃〜９０℃である。噴霧乾
燥装置において使用される流速は、一般に１分あたり約３ｍｌ〜１分あたり約１
５ｍｌである。噴霧器空気流速は、１分あたり２５リットル〜１分あたり約５０
リットルの間の値で変動し得る。市販の噴霧乾燥器が当業者に周知であり、そし
て任意の特定の分散液についての適切な設定は、以下の実施例を参照して標準的
な経験的試験を介して容易に決定される。当然のことながら、この条件は、タン
パク質またはペプチドのようなより大きな分子において生物学的活性を保存する
ように調整され得る。
【００７４】 多孔性微細構造物は、好ましくはエマルジョンの形態のフッ化発泡剤を使用し
て形成され得るが、非フッ化油が、微細構造を損なわずに活性剤または生理活性
剤の充填能力を増加させるために使用され得る。この場合においては、非フッ化
油の選択は、活性剤、生理活性剤の溶解度、水溶性、沸点および引火点に基づく
。活性剤または生理活性剤は油中で溶解され、そして供給溶液中で引き続いて乳
化される。好ましくは、この油は、選択された薬剤についての実質的な可溶化能
、低水溶性（１０-3Ｍ未満）、水よりも高い沸点および乾燥出口温度よりも高い
引火点を有する。可溶化能を増大させるための非フッ化油への界面活性剤および
共通溶媒の添加もまた、本発明の範囲内にある。
【００７５】 特に好ましい実施態様において、非フッ化油が、薬剤または水性組成物中での
制限された可溶性を有する生理活性剤を可溶化させるために使用され得る。非フ
ッ化油の使用は、ベクロメタゾンジプロピオネートおよびトリアムシノロンアセ
トニドのようなステロイドの充填能力を増加させるために特別の使用の一部であ
る。好ましくは、これらのクラスレート形成ステロイドを可溶化させるための油
または油混合物（例えば、エチルブチレート、炭酸ブチル、ジブチルエーテル）
は、１．３６〜１．４１の間の屈折率を有する。さらに、温度および圧力のよう
なプロセス条件は、選択された薬剤の可溶性を増強するために調整され得る。適
切な油または油混合物および薬剤の充填能力を最大化するためのプロセシング条
件の選択は、本明細書の教示に鑑みて当業者の十分な範囲内にあり、そして過度
な実験なしで達成され得ることが認識される。
【００７６】 本発明の特に好ましい実施態様は、リン脂質のような界面活性剤および少なく
とも１つの生物活性剤を含む、噴霧乾燥調製物を含む。他の実施態様において、
噴霧乾燥調製物は、さらに、任意の選択された界面活性剤に加えて、例えば炭水
化物（すなわち、グルコース、ラクトース、またはデンプン）のような親水性部
分を含む賦形剤を含み得る。この点において、種々のデンプンおよびデンプン誘
導体は、本発明における使用のために適切である。他の随意の成分は、従来の粘
性改変剤、緩衝液（例えば、リン酸緩衝液もしくは他の従来の生体適合性緩衝液
、またはｐＨ調整剤（例えば、酸または塩基）、および（等張性、過浸透圧性、
または低浸透圧性を提供するための）浸透圧剤を含み得る。適切な塩の例は、リ
ン酸ナトリウム（１塩基および２塩基の両方）、塩化ナトリウム、リン酸カルシ
ウム、塩化カルシウムおよび他の生理的に受容可能な塩を含む。
【００７７】 どの成分が選択されても、粒子生成における第１の工程は、代表的には供給ス
トック調製物を含む。好ましくは、選択された薬物は、濃縮溶液を生成するため
に水中に溶解される。薬物はまた、特に水不溶性剤の場合において特に、エマル
ジョン中に直接的に分散され得る。あるいは、薬物は、固体粒子分散液の形態で
取り込まれ得る。使用される活性剤または生理活性剤の濃度は、最終的な粉末に
おいて必要とされる薬物の量、ならびに使用される送達デバイス（例えば、ＭＤ
ＩまたはＤＰＩについての微細粒子の用量）の性能に依存する。必要とされる場
合、共界面活性剤（例えば、ポロキサマー１８８またはスパン８０）が、この添
加の溶液に添加され得る。さらに、糖およびデンプンのような賦形剤もまた添加
され得る。
【００７８】 次いで、選択された実施態様において、水中油エマルジョンは、別々の容器に
形成される。使用される油は、好ましくはフルオロカーボン（例えば、過フルオ
ロオクチルブロミド、過フルオロデカリン）であり、これは、長鎖飽和リン脂質
のような界面活性剤を使用してエマルジョン形成される。例えば、１グラムのリ
ン脂質は、適切な高せん断機械式ミキサー（例えば、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ
モデルＴ−２５ミキサー）を８０００ｒｐｍで２〜５分間使用して、１５０ｇの
熱蒸留水中（例えば、６０℃）にホモジナイズされ得る。代表的には、５〜２５
ｇのフルオロカーボンが、混合間に分散界面活性剤溶液に滴下される。次いで、
得られる水中過フルオロカーボンエマルジョンは、粒子サイズを小さくするため
の高圧ホモジナイザーを使用して処理される。代表的には、エマルジョンは、１
２，０００〜１８，０００ｐｓｉ（５つの別個の通路）で処理され、そして５０
〜８０℃で保持される。
【００７９】 次いで、活性剤もしくは生理活性剤溶液および過フルオロカーボンのエマルジ
ョンが合わされ、そして噴霧乾燥器の中に供給される。代表的には、２つの調製
物は混和性である。なぜなら、エマルジョンは好ましくは水性連続相を含むから
である。生理活性剤は、本議論の目的のために別々に溶解されるが、他の実施態
様において、活性剤または生理活性剤はエマルジョン中に直接的に溶解（または
分散）され得ることが理解される。そのような場合において、活性剤または生理
活性剤のエマルジョンは、別々の薬物調製物を合わせることなしに、単に噴霧乾
燥される。
【００８０】 任意の事象において、作動条件（例えば、入口温度および出口温度、供給速度
、噴霧圧、乾燥空気の流速、ならびにノズル構造）は、得られる乾燥微細構造物
の必要とされる粒子サイズおよび生成収量を生成するために、製造業者のガイド
ラインに従って調整され得る。例示的な設定は、以下のとおりである：空気入口
温度、６０℃〜１７０℃；空気出口温度、４０℃〜１２０℃；供給速度、１分あ
たり３ｍｌ〜約１５ｍｌ；吸引設定、３００Ｌ／ｍｌ、および噴霧空気流速、２
５〜５０Ｌ／分。適切な装置および処理条件の選択は、本明細書中の教示を考慮
して、当業者に周知であり、そして過度な実験なしに達成され得る。任意の事象
において、これら、および実質的に等価な方法の使用は、肺へのエーロゾル沈着
に適切な粒子直径を有する、中空、多孔性の、空気力学的に軽いミクロスフェア
の形成を提供する。中空および多孔性の両方であり、外観上ほとんど蜂の巣また
は泡状である微細構造。特に好ましい実施態様においては、多孔性微細構造物は
、中空で多孔性の噴霧乾燥ミクロスフェアを含む。
【００８１】 噴霧乾燥と並んで、本発明において有用な粒子または多孔性微細構造物は、凍
結乾燥によって形成され得る。当業者は、凍結乾燥は、組成物が凍結された後に
水が組成物から昇華される凍結乾燥プロセスであることを理解する。凍結乾燥プ
ロセスと関連する特定の利点は、水溶液において比較的不安定である生理活性剤
および医薬が、上昇した温度なしに乾燥され得（それによって、有害な熱効果を
除去する）、次いで安定性の問題がほとんどない乾燥状態に保存され得ることで
ある。本発明に関して、そのような技術は、生理学的活性を損なうことなしに、
粒子または多孔性微細構造物へのペプチド、タンパク質、遺伝物質、ならびに他
の天然高分子および合成高分子の取り込みと特に適合性である。凍結乾燥した粒
子を提供するための方法は、当業者に公知であり、そして本明細書中の教示に従
って分散液適合可能高分子を提供するために、過度な実験を明らかに必要としな
い。微細な気泡様構造を含む凍結乾燥ケーキは、３〜１０μｍにサイズ化された
粒子を提供するために当該分野で公知の技術を使用して微小化され得る。従って
、凍結乾燥プロセスが、所望の多孔性およびサイズを有する微細構造物を提供す
るために使用され得る程度で、それらは、本明細書中の教示に従い、そして本発
明の範囲内にあることが明示的に意図される。
【００８２】 上記の技術に加えて、本発明の多孔性微細構造物または粒子はまた、壁形成剤
を含む供給溶液（エマルジョンまたは水性のいずれか）が加熱された油（例えば
、ペルフルブロンまたは他の高沸点ＦＣ）のリザーバに迅速に減圧下で添加され
る方法を使用して形成され得る。供給溶液の水および揮発性溶媒は迅速に沸騰し
、そして蒸発する。このプロセスは、パフトライスまたはポップコーンに類似の
壁形成剤から微細構造を提供する。好ましくは、壁形成剤は加熱された油中では
不溶性である。次いで、得られた粒子は濾過技術を使用して加熱された油から分
離し得、そして減圧下で連続的に乾燥される。
【００８３】 さらに、本発明の多孔性微細構造物はまた、二重エマルジョン法を使用して形
成され得る。二重エマルジョン法において、最初に医薬は、超音波またはホモジ
ナイゼーションによって、有機溶媒（例えば、塩化メチレン）に溶解されるポリ
マーに分散される。次いで、この１次エマルジョンは、ポリビニルアルコールの
ようなエマルジョン剤を含む連続水相中に複数のエマルジョン形成することによ
って安定化される。次いで、有機溶媒は、従来技術よび装置を使用してエバポレ
ーションまたは抽出によって除去される。得られるミクロスフェアは、本発明に
従って、懸濁物媒体への分散前に、洗浄され、濾過され、そして凍結乾燥される
。
【００８４】 どの生成方法が多孔性微細構造物の生成について最終的に選択されても、得ら
れた粉末は、吸入療法のためのデバイスにおける使用のためにそれらをとりわけ
適合可能にさせる多くの数の有利な特性を有する。特に、多孔性微細構造の物理
的特徴は、乾燥粉末吸入器において、そして定量吸入器と組み合わせて使用され
得る安定化分散剤の形成において、噴霧器および液体用量滴下法における使用に
ついてそれらを非常に効果的にさせる。それ自体、多孔性微細構造物は、生理活
性剤の効果的な肺投与を提供する。
【００８５】 分散能力、分散安定性および投与における最適な分布を最大にするために、多
孔性微細構造物の平均的な形状の粒子サイズは、好ましくは約０．５〜５０ｍで
あり、より好ましくは１〜３０ｍである。大型の粒子（すなわち、５０ｍよりも
大きい）は、バルブまたは小型開口部が使用される適用においては好ましくない
かもしれない。なぜなら大型粒子は、デバイスを潜在的に塞ぎ得る懸濁物を凝集
させるかまたは分離する傾向にあるからである。特に好ましい実施態様において
、多孔性微細構造物の平均的な形状の粒子サイズ（または直径）は、２０ｍ未満
かまたは１０ｍ未満である。より好ましくは、平均的な幾何学的直径は、約７ｍ
または５ｍ未満、そしてなおより好ましくは２．５ｍ未満である。他の好ましい
実施態様は調製物を含み、ここで多孔性微細構造物の平均的な幾何学的直径は約
１ｍ〜５ｍの間である。特に好ましい実施態様において、多孔性微細構造物は、
殻の厚さが約０．１ｍ〜約０．５ｍである、直径が約１〜１０ｍまたは１〜５ｍ
の中空で、多孔性で、多孔微小球体の殻を含む。本発明の特定の利点は、分散物
および構造マトリクス成分の粒子性濃度が選択された粒子サイズの送達の特徴を
最適化するために調節され得る。
【００８６】 本明細書を通じて暗に示されるように、有意な役割を果たし得る微細構造物の
空隙率は、分散性（例えば、ＤＰＩにおいて）または分散安定性（例えば、ＭＤ
Ｉまたは噴霧器について）の確立である。この点について、多孔性微細構造物の
平均的な空隙率は、現代の画像技術を組み合わせた電子顕微鏡を通じて決定され
得る。より具体的には、多孔性微細構造物の代表的なサンプルの電子顕微鏡写真
が入手され得、そしてその調製物の空隙率を定量するためにデジタル分析される
。このような方法論は、当該分野で周知であり、そして過度の実験なしで行われ
得る。
【００８７】 本発明の目的について、多孔性微細構造物の平均的な空隙率（すなわち、内部
に開かれる粒子の表面領域および／または中心の気泡の割合）は、約０．５％か
ら約８０％の範囲であり得る。より好ましい実施態様においては、平均的な空隙
率は、約２％〜約４０％の範囲である。選択された生成パラメーターに基づいて
、平均的な空隙率は、微細構造物の表面領域の約２％、約５％、約１０％、約１
５％、約２０％、約２５％、または約３０％よりも大きくあり得る。他の実施態
様では、微細構造物の平均空隙率は、約４０％、５０％、６０％、７０％または
８０％よりも大きくあり得る。細孔そのものについては、これらは、代表的には
約５ｎｍ〜約４００ｎｍの範囲の平均細孔サイズ、好ましくは約２０ｎｍ〜約２
００ｎｍの範囲である。特に好ましい実施態様では、平均細孔サイズは、約５０
ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲である。図１Ａ１〜図１Ｆ２で理解され得るように、
そして以下でより詳細に議論されるように、細孔サイズおよび空隙率は、組み込
まれた化合物および生成パラメーターの慎重な選択により厳密に制御され得る。
【００８８】 この点については、粒子形態および／または多孔性微細構造物の中空部の設計
もまた、本明細書に開示される乾燥粉末処方物の分散性または粘着性において重
要な役割を果たす。つまり、微細粉末に固有の粘着性の特徴は、ファンデルワー
ルス力、静電引力および乾燥粉末間に代表的に存在する液体架橋力を低減させる
ことにより克服し得ることが驚くべきことに発見された。より具体的には、本明
細書での教示に従って、改善された粉末分散性は、粒子形態およひ密度の操作お
よび湿気および電荷の操作により提供され得る。その目的のため、本発明の多孔
性微細構造物は、粒子間の表面接触領域を減少させ、その結果粒子間引力を最小
化させる細孔、空泡、中空、欠損または間質性空間を含む。さらに、本明細書の
教示に従うリン脂質のような界面活性剤およびフッ化発泡剤は、静電荷力および
水分量の電荷および強度を緩和することにより粉末の流入特性の改良に寄与する
。
【００８９】 大半の粉末（例えば、５μｍ未満）は、送達、エアロゾルおよび／または粉末
のパッケージ意図する場合では問題であり得る貧弱な分散性を示す。この点につ
いては、粒子相互作用を制御する主要な力は、遠隔力には近接力に分類され得る
。遠隔力は、重力（引力）および静電気力を含み、相互作用は分離力または粒子
直径の平方として変動する。乾燥粉末についての重要な近接力は、ファンデルワ
ールス相互作用、水素結合および液体架橋を含む。後者の２つの近接力は、それ
らがすでに粒子間で接触されていることが他者とは異なる。これら引力が、本明
細書に記載される多孔性微細構造物の使用を通じて実質的に減弱または低減され
得ることが、本発明の主要な利点である。
【００９０】 これらの引力を克服するための努力において、ＤＰＩについての代表的な先行
技術の乾燥粉末処方物は、ラクトースまたは純粋な薬物粒子の凝集単位またはラ
クトース粒子と純粋薬物との凝集物のような大型のキャリア粒子（例えば、３０
〜９０μｍ）に沈着される微小化薬物粒子を含む。なぜなら、それらはしっかり
した薬物粒子よりもより容易に流動化されるからである。さらに、作動ごとに必
要とされる薬物の質量は、代表的には１００μｇ未満であり、従って驚くほど小
さいので測定できない。それゆえ、先行技術の処方物におけるより大型のラクト
ース粒子は、エアロゾル適用についてのキャリア粒子および測定のためのバルク
薬物の両方として機能する。これらの処方物における大型粒子の使用は、粉末分
散性およびエアロゾル適用の効率が減少した粒子間引力の結果として粒子を増加
させることから、使用される（Ｆｒｅｎｃｈ、Ｄ．Ｌ．，Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｄ，
Ａ．，および Ｎｉｖｅｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉ．２７，７
６９−７８３，１９９６（これは本明細書において参考として援用される））。
つまり、先行技術の処方物は、粒子間に存在するファンデルワールス力、液体架
橋および静電力のような分散性を制御する主要な引力を克服するための大型粒子
またはキャリアを使用する。
【００９１】 当業者は、ファンデルワールス（ＶＤＷ）力が近接距離で生じ、そして少なく
とも一部で、相互作用する粒子間の表面接触に依存することを認識する。２つの
乾燥粉末が互いに接近する場合、ＶＤＷ力は接触領域において増加する。２つの
乾燥粉末について、ＶＤＷ相互作用力であるＦ0 WDWの規模は、以下の式を使用し
て計算される：
【００９２】
【化１】 ここで、ｈはプランク定数であり、ωは角振動数であり、ｄ0は最大の付着力に ける距離であり、そしてｒ1およびｒ2は２つの相互作用粒子の半径である。従っ
て、乾燥粉末についてのＶＤＷ力の規模および強度を最小化させる１つの方法は
、粒子間の接触表面を減少させることが認識される。規模であるｄ0は、この接 触領域の反映であることは注記することは重要である。２つの対立する物体の最
小接触領域は、粒子が完全な形状である場合に生じる。さらに、接触領域は、粒
子が高度に多孔性である場合にはさらに最小化される。従って、本発明の多孔性
微細構造物は、粒子間相互作用を低減させるために作用し、そしてＶＤＷ引力に
対応する。このＶＤＷ引力における低減の大半は、形状的な幾何学的直径よりも
むしろ本発明の粉末独自の粒子形態の結果であることを注記することは重要であ
る。この点について、本発明の特に好ましい実施態様は、比較的に低いＶＤＷ引
力を示す平均的なまたは小型の粒子（例えば、幾何学的直径平均が１０μｍ未満
である）を有する粉末を提供する。逆に、同じサイズの従来の微粒子化薬物のよ
うな固体、非球状粒子が、それらの間のより強力な粒子間引力を示し、従って弱
い粉末分散性を示す。
【００９３】 さらに、上記で示されたように、粉末に影響を及ぼす静電気力は、それぞれの
粒子または両方の粒子が電気的に荷電される場合に生じる。この現象は、荷電の
類似性または非類似性に依存する粒子間の引力または斥力のいずれかを生じる。
最も単純な場合においては、静電気的荷電は、クーロンの法則を使用して記載さ
れ得る。粒子間の静電気力を調節または減少させるための１つの方法は、いずれ
かの粒子または両方の粒子が非伝導性表面を有する場合である。従って、好まし
い微細構造粉末が、比較的に非伝導性である賦形剤、界面活性剤または活性剤を
含む場合、そのときは、粒子中で生成される任意の変化が界面活性剤に渡って偏
在して分布している。結果として、非伝導性成分を含む粉末の電荷の半減期は比
較的に短い。なぜなら、増加した電荷の保持は、物質の低効率により影響される
からである。抵抗性または非伝導性の成分は、効果的な電子ドナーまたはアクセ
プターのいずれについても機能しない物質である。
【００９４】 Ｄｅｒｊａｇｕｉｎら（Ｍｕｌｌｅｒ，Ｖ．Ｍ．，Ｙｕｓｈｃｈｅｎｋｏ，Ｖ
．Ｓ．，およびＤｅｒｊａｇｕｉｎ，Ｂ．Ｊ．，Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆ
ａｃｅ Ｓｃｉ．１９８０，７７，１１５−１１９）（これは本明細書において
参考として援用される）は、電子を受容するまたは付与する能力についての分子
基のランキングのリストを提供する。この点について、例示的な基が以下のよう
に並べられ得る： ドナー：−ＮＨ2＞−ＯＨ＞−ＯＲ＞−ＣＯＯＲ＞−ＣＨ3＞−Ｃ6Ｈ5＞ −ハロゲン＞−ＣＯＯＨ＞−ＣＯ＞−ＣＮ アクセプター： 本発明は、議論されている粉末における静電効果を減少させるが、比較的な非
伝導性物質の使用を提供する。上記で並べられたものを使用して、好ましい非伝
導性物質は、ハロゲン化および／または水素化成分を含む。リン脂質およびフッ
化発泡剤（これは噴霧乾燥粉末においていくつかの範囲を保持する）が好ましい
。なぜなら、これらは粒子の荷電を保持するために規定し得るからである。粒子
中での残留発泡剤（例えば、フルオロケミカル）の保持は、比較的低いレベルで
あっても、噴霧乾燥および遠心分離の間に代表的に与えられるように、多孔性微
細構造物の荷電の最小化を介助し得る。一般的な静電気的原理および本明細書中
の教示は、当業者が、過度の実験を行うことなく、開示される粉末の静電気力を
低減させるために有用であるさらなる物質を同定し得る。さらに、必要ならば、
静電気力はまた、帯電技術および荷電技術を使用して操作され得、そして最小化
され得る。
【００９５】 上記の驚くべき利点に加えて、本発明は水素結合および液体結合の減弱または
減少をさらに提供する。当業者に公知であるように、水素結合および液体結合の
両者は粉末により吸収される水分から生じ得る。一般には、より高い湿気が親水
性表面についてのより高い粒子間力を生成する。これは、ラクトースのような比
較的親水性である化合物を使用する傾向にある吸入治療のための先行技術の薬学
的処方物における実質的な問題である。しかし、本明細書での教示に従って、吸
収された水に起因する接着力は、接触表面の疎水性の増加により、調製され得る
かまたは減少され得る。当業者は、粒子の疎水性の増加が、賦形剤の選択を通じ
て達成され得、そして／あるいは流動床と使用して採用されるような、生成後の
噴霧乾燥コーティング技術を使用することを認識する。従って、好ましい賦形剤
は、リン脂質、脂肪酸セッケンおよびコレステロールのような疎水性の界面活性
剤を含む。本明細書での教示に鑑みて、当業者は、過度に実験をすることなく類
似の所望される特性を示す物質を同定し得る。
【００９６】 本発明に関して、安息角またはせん断率のような方法が、乾燥粉末の流入特性
を評価するために使用され得る。安息角は、錐体粉末が平らな表面上に細孔され
る場合では形成された角度として規定される。４５°〜２０°の範囲の安息角を
有する粉末が好ましく、そして適切な粉末流出を示す。より特別には、３３°〜
２０°の間の安息角を包含する粉末が、比較的低いせん断力を示し、そして吸入
治療（例えば、ＤＰＩ）における使用のための薬学的調製物において特に有用で
ある。せん断力の指標は、安息角よりも測定に時間を費やすが、より信頼性が高
いと考えられ、そして決定が容易である。当業者は、ＡｍｉｄｏｎおよびＨｏｕ
ｇｈｔｏｎ（Ｇ．Ｅ．ＡｍｉｄｏｎおよびＭ．Ｅ．Ｈｏｕｇｈｔｏｎ、Ｐｈａｒ
ｍ．Ｍａｎｕｆ．，２、２０、１９８５、これは本明細書において参考として援
用される）により概説される実験手順が、本発明の目的のためのせん断率を推定
するために使用され得ることを認識する。Ｓ．ＫｏｃｏｖａおよびＮ．Ｐｉｌｐ
ｅｌ、Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８、３３−５５、１９７３もまた、本
明細書中で参考として援用され、せん断率が、降状応力、内部摩擦の有効角度、
張力の強度および特定の粘着力から推定される。本発明において、約０．９８未
満のせん断の指標を有する粉末が所望される。より好ましくは、開示された組成
物において使用される粉末、方法およびシステムが、約１．１未満のせん断の指
標を有する。特別の好ましい実施態様では、せん断の指標は、約１．３未満か、
または約１．５未満である。当然ながら、異なるせん断の指標が、目的の一部に
おける活性剤または生理活性剤の効果的な沈着の結果を提供するために使用され
得る。
【００９７】 粉末の流動特性は、かさ密度の測定と良好に相関することが示されてきたこと
もまた認識される。この点について、従来の先行技術の思索（Ｃ．Ｆ．Ｈａｒｗ
ｏｏｄ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６０，１６１−１６３、１９７１）は、か
さ密度の増加は、その物質のせん断の指標により予測されるような改良された流
動特性と相関する。逆に、本発明の多孔性微細構造物については、優れた流動特
性が、比較的小さなかさ密度を有する粉末により示されるという驚くべきことが
見出された。つまり、本発明の中空多孔性粉末は、細孔を実質的に欠くという粉
末上の優れた流動特性を示した。その目的のために、特に都合の良い流動特性を
示す約０．５ｇ／ｃｍ3未満のかさ密度を有する多孔性微細構造粉末を提供する 可能性が見出された。さらに驚くべきことに、素晴らしい流動特性を示す役０．
３ｇ／ｃｍ3未満、または約０．１ｇ／ｃｍ3未満ものかさ密度を有する多孔性微
細構造粉末を提供する可能性が見出された。優れた流動特性を有する低容積密度
の粉末を生成する能力は、本発明の新規かつ予期しない性質をさらに強調する。
【００９８】 さらに、多孔性微細構造物により提供される低減した引力（例えば、ファンデ
ルワールス結合、静電気結合、水素結合および溶液結合など）および素晴らしい
流動能力は、それらを吸入治療（例えば、ＤＰＩ、ＭＤＩ、噴霧器）についての
処方物において有用にさせることが理解される。優れた流動特性と共に、微細構
造物の多孔性（すなわち）および／または中空の設計もまた、発出された場合に
おいて粉末の得られるエアロゾル特性の生成において重要な役割を果たす。この
現象は、ＭＤＩもしくは噴霧器、またはＤＰＩの場合のような乾燥形態における
多孔性微細構造物の送達についてもあてはまる。この点については、多孔性微細
構造および分散された微粒子の比較的高い表面積は、匹敵するサイズの非多孔性
粒子よりもより長い距離についてかなり容易に吸入間の気体の流出に沿って搬送
を可能にする。
【００９９】 より詳細には、これらの高い空隙率により、粒子の密度が１．０ｇ／ｃｍ3未 満、代表的には０．５ｇ／ｃｍ3未満、よりしばしば０．１ｇ／ｃｍ3に類似して
、そして０．０１ｇ／ｃｍ3までも優意に低い。幾何学的な粒子サイズとは異な り、空気力学的な粒子サイズは、ｄaerであり、多孔性微細構造物は実質的に粒 子濃度に依存して、ρ：ｄaer＝ｄgeoρであり、ここでｄgeoは幾何学的な直径 である。０．１ｇ／ｃｍ3の粒子直径について、ｄaerはｄgeoよりもおおまかに は３倍小さく、肺の抹消組織への粒子の沈着の増加を導き、従って喉への沈着を
僅かに導く。この点について、多孔性微細構造物の平均的な空気力学的な直径は
、好ましくは約５μｍであり、より好ましくは約３μｍであり、そして特に好ま
しい実施態様では、約２μｍである。このような粒子の分布は、ＤＰＩ、ＭＤＩ
または噴霧器を使用して投与されるか否かにより生理活性剤の肺深部の沈着を増
加させるように作用する。さらに、空気力学的直径よりもより大きな幾何学的な
直径を有することにより、肺胞壁に対して粒子をより接近させ、従って小型の空
気力学的直径の粒子を増加させる。
【０１００】 実施例において引き続いて示されるように、本発明のエアロゾル化処方物の粒
子サイズの分布は、例えば、カスケード衝突または飛行時間分析方法のような従
来の技術により計測可能である。さらに、吸入デバイスから発せられる用量の決
定は、奨唱される米国薬局方の方法（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｐｒｅｖｉ
ｅｗｓ、２２（１９９６）３０６５）（これは本明細書において参考として援用
される）に従う用量である。これらおよび関連する技術は、エアロゾルの「微細
粒子化」し（これは肺に効果的に沈着されるようであるこれらの粒子に対応する
）の計算を可能にする。本明細書で使用される、句「微細粒子比」とは、８段階
のＡｎｄｅｒｓｏｎカスケード衝突器のプレート２〜７上へＤＰＩ、ＭＤＩまた
は噴霧器からの作動１回あたりで送達される活性薬物の総量の割合をいう。この
ような測定に基づいて、本発明の処方物は、好ましくは約２０重量％以上の多孔
性微細構造物（Ｗ／Ｗ）を有し、より好ましくは、これらは約２５重量％〜８０
重量％、およびさらにより好ましくは約３０重量％〜７０重量％の微細粒子の比
を示す。選択された実施態様において、本発明は好ましくは約３０重量％、約４
０重量％、約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％または約８０重量％より
も高い微細粒子比を含む。
【０１０１】 さらに、本発明の処方物は、先行技術の調製物と比較した場合、衝突器の誘導
口上ならびにプレート０および１上で、比較的低い沈着速度を示すこともまた見
出された。これらの化合物での沈着は、ヒトの喉における沈着と関連する。より
具体的には、大半の市販のＭＤＩおよびＤＰＩは、本発明の処方物が代表的には
約２０重量％未満を沈着する一方で、総用量の約４０〜７０％（ｗ／ｗ）の喉へ
の沈着を擬態する。従って、本発明の好ましい実施態様は、約４０重量％、約３
５重量％、約３０重量％、約２５重量％、約２０重量％、１５重量％または１０
重量％の喉への沈着を擬態する。当業者は、本発明により提供される喉への沈着
における有意な減少が、喉経の刺激およびカンジダ症のような関連される局所的
な副作用の対応した減少をもたらすことを認識する。
【０１０２】 本発明により提供される有利な沈着プロファイルについて、ＭＤＩ発泡剤が、
代表的には懸濁された粒子を喉の後部の方へ高速でデバイス外部に押し出すこと
が周知である。先行技術の処方物は、代表的には有意な割合の大型粒子および／
または凝集物を含むので、発せられた用量の２／３以上が喉に影響し得る。さら
に、従来の粉末処方物の所望されない送達プロフィールもまた、ＤＰＩデバイス
で生じるような低い粒子速度の条件下で示される。一般には、この問題は、凝集
に共される固体で、高密度な粒子をエアロゾルする場合に固有である。なおも、
上記で議論されるように、本発明の安定化分散物の新規かつ予期しない特性は、
ＤＰＩ、ＭＤＩ噴霧器または噴霧器のような吸入デバイスからの投与において驚
くべき低さの喉への沈着を生じる。
【０１０３】 任意の特定の理論によって拘束されることを切望しないが、本発明により提供
される減少された喉への沈着は、粒子の凝集の減少が生じ、そして組み込まれた
微細構造物の中空および／または多孔性の形態から生じるようである。つまり、
分散された微細構造物の中空および多孔性の性質は、野球の球よりも速く中空／
多孔性ホイッフルボールが減速するように、発泡剤の流れ（またはＤＰＩの場合
におけるガスの流れ）における粒子の速度を減速させる。従って、喉の後部に影
響し、そして固着するよりもむしろ、比較的遅延な移動性粒子が患者による吸入
で共される。さらに、この粒子の高度に多孔性の性質が、微細構造物内部の発泡
剤が迅速に離れることを許容し、そして喉に影響する前に粒子密度が落下するこ
とを可能にする。従って、実質的に高い割合の投与される生理活性剤が、効率的
に吸収され得る肺気道において沈着される。
【０１０４】 吸入治療については、当業者は、本発明の多孔性微細構造物がＤＰＩにおいて
特に有用であることを認識する。従来のＤＰＩまたは乾燥粉末吸入器は粉末化処
方物を含み、そして予め決定された医薬の投薬量のデバイスは、単独またはラク
トースキャリア粒子と混和されるかのいずれかで、吸入のために乾燥粉末の微細
な噴霧物またはエアロゾルとして送達される。医薬は、０．５〜２０μｍ間の範
囲のサイズの分散した粒子中の容易に分散するように処方される。この粉末は吸
気によるかまたはいくつかの外部送達力（例えば、圧縮空気）によるかのいずれ
かで作動される。ＤＰＩ処方物は、代表的には単回用量単位でパッケージされる
かまたはこれらはデバイスへの用量の手動移動で多様な用量を計測し得るリザー
バのシステムを使用する。
【０１０５】 ＤＰＩは、一般に使用される投薬送達システムに基づいてクラス分けされる。
この点については、２つの主要な型のＤＰＩは、投薬送達デバイスおよび大型リ
ザーバ送達システムを含む。本明細書で使用される、用語「リザーバ」は、一般
的な意味で使用され、そして前後関係の制限により指示されない限りは両方の構
成を包含するように適用する。任意の事象においては、単位投薬送達システムは
単回単位としてデバイスに存在する粉末処方物の投薬を必要とする。このシステ
ムについては、処方物は、ホイルにパッケージされ得る投薬口へ前もって充填さ
れるかまたは水分が侵入するのを阻止するためにブリスターストリップに置かれ
る。他の単位投薬パッケージは硬質ゼラチンカプセルを含む。ＤＰＩについて設
計された大半の単位投薬容器は、固定容積技術を使用して充填される。結果とし
て、単位パッケージへ測定され得る最小限の投薬の物理的な制限（ここでは密度
）があり、これは粉末流動性およびかさ密度により支配される。現在、単位投薬
コンテナに充填され得る乾燥粉末の範囲は、投与量あたり２５〜５００μｇの範
囲での薬物充填に対応する５〜１５ｍｇの範囲にある。逆に、大型リザーバ送達
システムは、約２００投薬量までの個別の送達において測定されるべき粉末の正
確な量を提供する。単位投薬システムと同様に、粉末は、粉末が充填される固定
型容積セルまたはチャンバーを使用して測定される。従って、粉末の密度は、こ
のデバイスで送達され得る最小限の用量を制限する主要な因子である。最近の大
型リザーバタイプのＤＰＩは、作動あたり２００μｇ〜２０ｍｇの粉末の間を測
定し得る。
【０１０６】 ＤＰＩは、それらがカプセル／ブリスターをこじ開けるように操作されるよう
に、または作動の間に大型粉末を充填し、ついで患者の吸気に起因するマウスピ
ースまたは衝動から分散されるように設計される。先行技術の処方物がＤＰＩデ
バイスから作動される場合、ラクトース／薬物の凝集体がエアロゾル化され、そ
して患者は乾燥粉末の噴霧物を吸引する。吸入プロセスの間は、そのキャリア粒
子はせん断力と対抗し、その結果いくつかの微紛化薬物粒子がラクトース粒子の
表面から分離される。薬物粒子は、引き続いて肺へ搬送される。大型のラクトー
ス粒子は、サイズおよび慣性力の制約に起因して喉および上部気道に影響する。
薬物粒子の送達の効果は、キャリア粒子の粘着およびこれらの空気力学的特性の
これらの程度により支配される。
【０１０７】 脱凝集（ｄｅａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）は、処方、プロセスおよびデバイスの
設計の改良を通じて増加され得る。例えば、微細粒子ラクトース（ＦＰＬ）は、
粗いラクトースキャリアとしばしば混合され、ＦＰＬはキャリア粒子上の高エネ
ルギー結合部位を占有する。このプロセスは、微粒化薬物粒子の付着のためのよ
り受動的な部位を提供する。薬物のこの三次のブレンドは、微細粒子比において
統計学的に有意な増加を提供することが示された。他のストラテジーは、薬物粒
子が、粒子沈着をさらに増加させるために、多くＤＰＩを、その投薬形態をバフ
ルを通過することにより、または流動特性を破壊する蛇行チャネルを介して脱凝
集を提供するように設計する。流出特性を崩壊する蛇行性チャネルを通じてＦＰ
Ｌと混合されて凝集単位を生成する特別なプロセス条件を含む。
【０１０８】 ＦＰＬの添加、ＦＰＬの凝集および特別なデバイス設計が、処方物の脱凝集に
おける改良を提供するが、臨床学的に重要なパラメーターは、患者が受ける粒子
の用量である。脱凝集における改良が提供され得るが、主要な問題が最新のＤＰ
Ｉデバイスにおいて、増加した吸気努力により呼吸可能な投与量の増加があると
いう点でなおも存在する。これは、気流が、呼吸努力の増加につれて吸入器を介
して増加するにつれ、粒子の集塊物の増加した脱凝集に対応する増加した微細粒
子比の結果である。結果として、投薬精度が保証され、そのデバイスが感受性の
集団（例えば、小児、青年および高齢者）に対する高度に効果的な薬物を投与す
るために使用される場合には厄介な問題を生じる。さらに、従来の調製物と関連
する投薬の不正確さは、当局の承認を複雑にし得る。
【０１０９】 非常に対照的に、本発明の多孔性微細構造粉末は、先行技術のキャリア粒子に
関連する多くの困難を除去する。つまり、ＤＰＩ実施における改良は、粒子、サ
イズ、空気力学、形態および密度の操作、ならびに湿度および電荷を制御するこ
とにより提供され得る。この点について、本発明は処方物を提供し、ここで、医
薬および賦形剤またはバルク剤が、好ましくは多孔性微細構造物と会合され得る
か、またはそれに含有され得る。上記で示されたように、本発明に関連する好ま
しい組成物は、代表的にかさ密度が０．１ｇ／ｃｍ3未満、およびしばしば０． ０５ｇ／ｃｍ3未満である粉末を得る。従来のＤＰＩ処方物よりも一桁低い、か さ密度を有する粉末を提供すると、単位投薬容器中に充填されるか、またはリザ
ーバを基本とするＤＰＩを介して計量される選択された生理活性剤のはるかによ
り少ない投薬量を許容にする。有効に少量を計測する能力は、ＤＰＩ送達に提案
される低用量のステロイド、長期間作用する気管支拡張剤および新規のタンパク
質またはペプチド薬物について特に重要である。さらに、キャリア粒子に関連し
ない粒子を効果的に送達する能力は、生成物処方、充填を単純化し、そして所望
されない副作用を低減させる。
【０１１０】 上記で議論されたように、本発明の中空多孔性粉末は、実質的に細孔を欠く等
価な粉末については、本明細書に記載される安息角またはせん断率について、測
定されるように、優れた流動特性を示す。つまり、優れた粉末の流動は、かさ密
度および粒子の形態の関数であるようであり、粉末が０．５ｇ／ｃｍ3未満のか さ密度を有する場合に観察される。好ましくは、この粉末は約０．３ｇ／ｃｍ3 、０．１ｇ／ｃｍ3未満あるいは約０．０５ｇ／ｃｍ3未満ものかさ密度を有する
。この点については、細孔、気泡、中空、欠損または他の間質性空間を含む多孔
性微細構造物は、粒子間の表面接触面積を減少させることにより粉末の流動特性
に寄与すると理論づけられる。さらに、好ましい実施態様におけるリン脂質の使
用およびフッ化発泡剤の保持もまた、静電気力の強度および水分含有量の変化を
低減することにより粉末の流動特性の改良に寄与し得る。
【０１１１】 前述の利点に加えて、開示された粉末は、それらをＤＰＩにおける使用につい
て特に効果的にさせる有利な空気力学的特性を示す。より具体的には、多孔性微
細構造および比較的高い微細粒子の表面積は、匹敵するサイズの比較的比多孔性
の粒子よりも、それらをよりはるかに容易にかつより長距離で吸入の間、気体の
流動に沿って、輸送され得るようにさせ得る。これらの高い空隙率および低密度
のため、ＤＰＩでの多孔性微細構造物の投与は、肺の末梢領域および喉への増加
された粒子の沈着および喉において対応して、より低い沈着を提供する。このよ
うな粒子の分布は、全身投与について好ましい投与された薬剤の肺深部への沈着
を増加させるように作用する。さらに、先行技術のＤＰＩ調製物を超える実質的
な改良において、本発明の低密度、高い多孔性の粉末は、好ましくはキャリア粒
子の必要性を削除する。大型のラクトースキャリア粒子は、それらのサイズに起
因して喉および上部気道に影響することから、このような粒子の削除は、喉への
沈着および従来のＤＰＩに関連する任意の関連する「かん口」効果を最小化させ
る。
【０１１２】 乾燥粉末構成における使用と共に、本発明の多孔性微細構造物は、安定化分散
物を提供するために懸濁媒体中に組み込まれ得ることが認識される。とりわけ、
安定化分散物は、ＭＤＩ、噴霧器または液体投薬注入（ＬＤＩ技術）を使用して
、患者の肺気道への生理活性剤の効果的な送達を提供する。
【０１１３】 ＤＰＩ実施態様については、ＭＤＩ、ネブライザーまたはＬＤＩ技術を使用す
る生理活性剤の投与は、穏やかな、適度なもしくは重要な、急性もしくは慢性症
状の処置について、または予防的な処置について示され得る。さらに、生理活性
剤は、局所性または全身性状態または障害を処置するために投与され得る。正確
に投与される用量は、患者の年齢および状態、使用される特定の医薬および投与
の頻度に依存し、そして主治医の裁量に最終的には依存する。生理活性剤の組み
合わせが使用される場合、組み合わせの各々の成分の投薬量は、一般に単独で使
用される場合での使用される各々の成分の量である。
【０１１４】 当業者は、開示された分散物または懸濁物の増強された安定性が、懸濁された
粒子間のファンデルワールス引力を低下させることにより、および懸濁媒体およ
び粒子間の密度の差異を低減させることにより大部分は達成されることを認識す
る。本明細書の教示に従って、懸濁物の安定性の増加は、適合性の懸濁媒体中で
次いで分散される多孔性微細構造物を操作することにより与えられ得る。上記で
議論されるように、多孔性微細構造物は、液体懸濁媒体が自由に浸透し、または
粒子の境界を拡散すことを可能にする細孔、気泡、中空、欠損または他の間質性
空間を含む。特に好ましい実施態様は、中空および多孔性の両方、大半の蜂の巣
状または泡様である多孔性微細構造物を含む。特に好ましい実施態様においては
、多孔性微細構造物は、中空、細孔の噴霧乾燥ミクロスフェアを含む。
【０１１５】 多孔性微細構造物が懸濁媒体（すなわち、発泡剤）中に配置される場合、この
懸濁媒体は、粒子を浸透し得、その結果「ホモ分散」を生成し、ここで、連続相
および分散相の両方は識別不可能である。規定されたまたは「仮想的な」粒子（
すなわち、微粒子マトリクスにより限局された容積を含む）が、これらが懸濁さ
れる媒体に、ほとんど完全に形成されることから、粒子の凝集（凝結）を駆動す
る引力が最小化される。さらに、規定される粒子と連続相と間の密度の差異が媒
体で満たされた微細構造物を有することにより最小化され、その結果、効果的に
遅延する粒子は乳濁するかまたは沈降する。それ自体、本発明の多孔性ミクロス
フェアおよび安定化懸濁物は、多くのエアロゾル化技術（例えば、ＭＤＩおよび
噴霧）に特に適合可能である。さらに、安定化分散物は、液体投薬注入の適用に
おいて使用され得る。
【０１１６】 代表的な先行技術の懸濁物（例えば、ＭＤＩについて）は、粒子の相互作用を
立体的に減少させるために、粒子間またはポリマー間の静電気的斥力を増加させ
るために、大部分の固体粒子および少量（１重量％未満）の界面活性剤（例えば
、レシチン、Ｓｐａｎ−８５、オレイン酸）を含む。非常に対照的に、本発明の
粒子懸濁液は、粒子間の引力を増加しないが、むしろ粒子間の引力を減少するよ
うに設計される。非水性媒体における凝結を駆動する主な力は、ファンデルワー
ルス力である。上記のように、ファンデルワールス力は、本来は量子学的であり
、そして変動双極子間の引力（すなわち、誘導される双極子誘導双極子相互作用
）として可視化され得る。分散力は、非常に短い範囲であり、そして原子間の距
離の６番目の力と同じ力である。２つの巨視的体が互いに接近する場合、原子間
の分散引力は総計になる。得られる力は、かなりより長い範囲であり、そして相
互作用対の幾何学に依存する。
【０１１７】 より詳細には、２つの球状粒子について、ＶＤＷ力ＶAの大きさが以下：
【０１１８】
【数１】 によって近似され、ここでＡeffは、粒子および媒体の性質の説明をする有効Ｈ ａｍａｋｅｒ定数であり、ＨOは、粒子間の距離であり、そしてＲ1およびＲ2は 、球状粒子１および２の半径である。有効Ｈａｍａｋｅｒ定数は、以下分散した
粒子および懸濁物媒体の分極率における差異に比例し：
【０１１９】
【数２】 ここで、ＡSMおよびＡPARTは、それぞれ、懸濁物媒体および粒子についてのＨａ
ｍａｋｅｒ定数である。懸濁された粒子および分散液媒体は、性質において類似
するようにと、ＡSMおよびＡPARTは、大きさがより近くなり、そしてＡeffおよ びＶAはより小さくなる。すなわち、懸濁物媒体と関連するＨａｍａｋｅｒ定数 と、分散された粒子と関連するＨａｍａｋｅｒ定数との間の差異を低減すること
によって、有効Ｈａｍａｋｅｒ定数（および対応するファンデルワールス引力）
は低減され得る。
【０１２０】 Ｈａｍａｋｅｒ定数における差異を最小化する１つの方法は、「ホモ分散液」
を作製することであり、すなわち上で議論されるように本質的に区別不可能な連
続相および分散相の両方を作製することである。有効Ｈａｍａｋｅｒ定数を低減
するために粒子の形態学を開発することに加えて、（多孔性微細構造物を規定す
る）構造的マトリクスの成分は、好ましくは選択された懸濁物媒体のＨａｍａｋ
ｅｒ定数に比較的近いＨａｍａｋｅｒ定数を示すように選択される。この点にお
いて、懸濁物媒体および粒子成分のＨａｍａｋｅｒ定数の実際の値を使用して、
分散液成分の適合性を決定し、そして調製物の安定性に関する良好な指標を提供
し得る。あるいは、測定可能なＨａｍａｋｅｒ定数と一致するが、より容易に認
識可能な特徴的な物理学的値を使用して、比較的適合性な多孔性微細構造成分お
よび懸濁物媒体を選択し得る。
【０１２１】 この点において、多くの化合物の屈折率値が、対応するＨａｍａｋｅｒ定数と
ともに増加する傾向があることが見出された。従って、容易に測定可能な屈折率
値は、懸濁物媒体および粒子賦形剤のどの組み合わせが、比較的低い有効Ｈａｍ
ａｋｅｒ定数および関連する安定性を有する分散液を提供するかに関するかなり
良好な指標を提供するために使用され得る。化合物の反射率は、広範に利用可能
であるか、または容易に誘導されるので、そのような値の使用は、過度な実験な
しに本発明に従う安定化分散液の形成を可能にすることが理解される。例示のみ
の目的のために、開示される懸濁液と適合性のいくつかの化合物の反射率を、す
ぐ下の表１に提供する：
【０１２２】
【表１】 上記の適合性分散物成分と一致して、当業者は、成分が約０．５未満の屈折率
差異を有する分散物の形成が好ましいことを理解する。すなわち、懸濁媒体の屈
折率は、好ましくは、多孔性粒子または多孔性微細構造物に関し、約０．５の屈
折率内である。懸濁媒体および粒子の屈折率が、直接的に測定され得るか、また
は各それぞれの相における主要な成分の屈折率を使用して近似され得ることがさ
らに理解される。粒子または多孔性微細構造物について、主要な成分は、重量パ
ーセントに基づいて決定され得る。懸濁媒体について、主要な成分は、代表的に
は、容量パーセントに基づいて誘導される。本発明の選択された実施態様におい
て、屈折率差異値は、好ましくは、約０．４５未満、約０．４未満、約０．３５
未満、または約０．３未満でさえある。より低い屈折率差異が、より大きな分散
物安定性を意味すると仮定すると、特に好ましい実施態様は、約０．２８未満、
約０．２５未満、約０．２未満、約０．１５未満、または約０．１未満の率差異
さえ含む。本開示が与えられると、当業者は、どの賦形剤が特に適合性であるか
を過度な実験なしに決定し得ることと考えられる。好ましい賦形剤の究極の選択
はまた、他の因子（生体適合性、規制状態、製造の容易さ、費用を含む）によっ
て影響される。
【０１２３】 上記のように、粒子と連続相との密度差の最小化は、微細構造の多孔性および
／または中空性質に大部分依存し、その結果、その懸濁媒体は、粒子体積のほと
んどを構成する。本明細書において使用される場合、用語「粒子容積」は、それ
らが固体、すなわち、粒子境界によって規定される容積であった場合、取り込ま
れた中空／多孔性粒子によって置換された懸濁媒体の体積に対応する。説明のた
めに、そして上記のように、微粒子容積によって充填されたこれらの液体は、「
仮想粒子」と呼ばれ得る。好ましくは、生理活性剤／賦形剤シェルまたはマトリ
クスの平均容積（すなわち、多孔性微細構造によって実際に置き換えられた媒体
の容積）は、平均粒子溶液の７０％未満（または仮想粒子の７０％未満）を含む
。より好ましくは、微粒子マトリクスの容量は、平均粒子容量の約５０％未満、
約４０％未満、約３０％未満、または約２０％未満さえ含む。さらにより好まし
くは、シェル／マトリクスの平均容量は、平均粒子容量の約１０％未満、約５％
未満、または約３％未満を含む。当業者は、そのようなマトリクスまたはシェル
容量が、代表的には、中に見出される懸濁媒体によって圧倒的に示される実質的
な粒子密度にほとんど寄与しないことを理解する。当然のことながら、選択され
た実施態様において、多孔性微細構造を形成するために使用される賦形剤または
生物活性剤は、得られるマトリクスまたはシェルの密度が、周囲の懸濁媒体の密
度に近似するように選択され得る。
【０１２４】 そのような微細構造物の使用は、実質的粒子の見かけの密度が、懸濁媒体の密
度に接近し、引力であるファンデルワールス力を実質的に除去するのを可能にす
ることがさらに理解される。さらに、先に議論されるように、微粒子マトリクス
の成分は、好ましくは、他の考慮が多く与えられる場合にはできる限り、懸濁媒
体の密度に近似するように選択される。従って、本発明の好ましい実施態様にお
いて、実質的粒子および懸濁媒体は、約０．６ｇ／ｃｍ3未満の密度差異を有す る。すなわち、実質的粒子（マトリクスの境界によって規定される）の平均密度
は、懸濁媒体の約０．６ｇ／ｃｍ3の内である。より好ましくは、実質的粒子の 平均密度は、選択された懸濁媒体の０．５、０．４、０．３、または０．２ｇ／
ｃｍ3の内である。さらにより好ましい実施態様において、密度差異は、約０． １未満、約０．０５未満、約０．０１未満、または約０．００５ｇ／ｃｍ3未満 でさえある。
【０１２５】 上記の利点に加えて、中空多孔性粒子の使用は、懸濁液中に非常に高い容量の
粒子比を含む自由流れ（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ）分散の形成を可能にする。
密接なパッキングに接近する容量比での先行技術の分散物の処方は、一般的に分
散物粘弾性挙動における劇的な増加を生じることが理解されるべきである。この
タイプの流体力学的挙動は、ＭＤＩ適用には適切ではない。当業者は、粒子の容
量比が、粒子の見かけの容量（すなわち、粒子容量）とシステムの総容量との比
として規定され得ることを理解する。各システムは、最大の容量比またはパッキ
ング比を有する。例えば、単純な立方体配置での粒子は、０．５２という最大の
パッキング比に達するが、面心立方／六方細密構造の粒子は、約０．７４の最大
パッキング比に達する。非球形粒子または多分散システムについて、誘導される
値は異なる。従って、最大パッキング比は、頻繁に、所定のシステムについて経
験的変数であると考えられる。
【０１２６】 ここで、驚くべきことに、本発明における多孔性構造の使用が、細密構造に接
近する高容量比でさえ、望ましくない粘弾性挙動を示さないことが見出された。
対照的に、それらは依然として、固体微粒子を含む類似の懸濁液と比較して、ほ
とんどまたは全く降伏応力を有さない、自由流れの低粘性懸濁物のままである。
開示される好ましい懸濁液の低粘性は、液体充填中空多孔性粒子間の比較的低い
ファンデルワールス引力に、少なくとも大部分には起因すると考えられる。この
ように、選択された実施態様において、開示された分散物の容量比は、約０．３
を超える。他の実施態様は、０．３〜約０．５のオーダー、または０．５〜約０
．８のオーダーでパッキング値を有し得、より高い値は、密接なパッキング状態
に接近する。さらに、粒子沈澱は、容量比が密接なパッキングに接近する場合に
自然に減少する傾向にあるので、比較的濃縮された分散物の形成は、さらに処方
の安定性を増大し得る。
【０１２７】 本発明の方法および組成物は、比較的濃縮された懸濁液を形成するために使用
され得るが、安定化因子は、かなり低いパッキング容量で等しく作用し、そして
そのような分散物は、本開示の範囲内にあることが意図される。この点において
、低い容量比を含む分散物は、先行技術を使用して安定化することが非常に困難
であることが理解される。逆に、本明細書中に記載されるような生物活性剤を含
む多孔性微細構造を取り込む分散物が、低い容量比でさえ特に安定である。従っ
て、本発明は、安定化分散物、特に呼吸性分散物が、０．３未満の容量比で形成
され、そして使用されることを可能にする。いくつかの好ましい実施態様におい
て、容量比は、約０．０００１〜０．３、またはより好ましくは０．００１〜０
．０１である。さらに他の好ましい実施態様は、約０．０１〜約０．１の容量比
を有する安定化懸濁液を含む。
【０１２８】 本発明の多孔性微細構造はまた、微小化生理活性剤の希釈懸濁物を安定化する
ために使用され得る。このような実施態様において、この多孔性微細構造を添加
して懸濁物における粒子の用量の割合を増加することによって、クリーム化また
は沈降に対する懸濁物の安定性を増加させ得る。さらに、これらの実施態様にお
いて、組み込まれた微細構造はまた、微小化薬物粒子の密接な接近（凝集）を防
止するにおいて作用し得る。このような実施態様において組み込まれた多孔性微
細構造は、必ずしも、生理活性剤を含まないことを理解するべきである。むしろ
、それらは、界面活性剤を含む、種々の賦形剤のみから形成され得る。
【０１２９】 当業者はさらに、本発明の安定化された懸濁物または分散剤が選択された懸濁
媒体における微細構造の分散によって調製され得、これは、次いで、容器または
リザーバ中に入れられ得ることを理解する。この点に関して、本発明の安定化さ
れた調製物は、最終的な所望の分散物の濃度を生成するのに充分な量においてそ
れらの成分を単に合わせることによって作製され得る。微細構造は、力学エネル
ギーなく容易に分散するが、分散を補助するための力学エネルギーの適用（例え
ば、超音波処理の補助を用いる）が、安定なエマルジョンまたは逆エマルジョン
の処方物のために特に意図される。あるいは、その成分は、単純な振盪または他
の型の攪拌によって混合され得る。このプロセスは好ましくは、無水条件下で行
われて、水分の懸濁物安定性に対する副作用を回避する。一旦形成されると、こ
の分散物は、凝集および沈澱に対する感受性が減少する。
【０１３０】 本明細書を通して示されるように、本発明の分散物は、好ましくは安定化され
る。広い意味において、用語「安定化分散物」は、生物活性剤の効果的な送達を
提供するために必要とされる程度まで、凝集、フロキュレーション、またはクリ
ーム化に耐える任意の分散物を意味することが理解される。当業者は、所定の分
散物の安定性を評価にするために使用され得るいくつかの方法が存在することを
理解するが、本発明の目的のための好ましい方法は、クリーム化時間または沈澱
時間の決定を含む。実施例ＩＸおよび図２において理解されるように、好ましい
方法は、遠心力に対して懸濁粒子を供する工程および時間の関数としてその懸濁
物の球高度を測定する工程を包含する。吸光度の迅速な減少は、貧弱な安定性を
有する懸濁物を示す。当業者は、過度の実験することなく特定の懸濁物に対して
この手順を適合させ得ることを理解する。
【０１３１】 本発明の目的のために、クリーム化時間は、懸濁された薬物粒子が、懸濁媒体
の容量の１／２までクリーム化する時間として規定される。同様に、沈澱時間は
、微粒子が液体媒体の容量の１／２で沈澱するのにかかる時間として規定され得
る。調製物のクリーム化時間を決定するための１つの比較的単純な方法は、封を
したガラスバイアル中に微粒子懸濁物を提供することである。このバイアルは、
攪拌または振盪されて比較的均質の分散物を提供し、この分散物は、次いで別に
されて、適切な器具を用いるか、または可視的検査によって観察される。次いで
、懸濁された微粒子が、懸濁媒体の容量の１／２までクリーム化する（すなわち
、懸濁媒体の上方半分に昇る）のに必要な時間、または容量の１／２内で沈澱す
る（すなわち、媒体の下方１／２に落ち着く）のに必要な時間が記録される。１
分より長いクリーム化時間を有する懸濁液処方物が好ましく、そして適切な安定
性を示す。より好ましくは、安定化分散物は、約１分を超え、約２分を超え、５
分を超え、１０分を超え、１５分を超え、２０分を超え、または３０分を超える
のクリーム化時間を含む。特に好ましい実施態様において、安定化分散物は、約
１、１．５、２、２．５、または３時間よりも長いクリーム化時間を示す。沈澱
時間について実質的に等価な時間は、適合性分散物を示す。
【０１３２】 本明細書において議論されるように、本明細書において開示される安定化分散
物は、好ましくは、エアロゾル化を介する患者の鼻孔または肺気道に対して、例
えば定用量吸入器を用いて投与され得る。このような安定化調製物の使用は、上
記のように優れた投与再現性および改善された肺沈着を提供する。ＭＤＩは、当
該分野において周知であり、そして過度の実験を行うことなく本発明の分散物の
投与のために容易に用いられ得る。呼吸はＭＤＩを活性化し、そして開発された
か、またはこれから開発される他の改善を含むものもまた、安定化分散物および
本発明に適合しており、そしてそれ自体は、本発明の範囲内であることが意図さ
れる。しかし、好ましい実施態様において、安定化分散物は多数の異なる経路（
局所、経鼻、肺または経口を含むがそれらに限定されない）を用いてＭＤＩとと
もに投与され得る。当業者は、このような経路が周知であり、そして投薬および
投与手順が本発明の安定化分散物について容易に誘導させ得ることを理解する。
【０１３３】 ＭＤＩキャニスター（ｃａｎｉｓｔｅｒ）は、一般に、使用される噴霧剤の蒸
気圧に抵抗し得る容器またはリザーバ（例えば、プラスチックまたはプラスチッ
クコートガラス瓶または好ましくは金属缶または例えば、必要に応じてアノード
化され得る、ラッカーコートされ得る、および／またはプラスチックコートされ
得るアルミニウム缶（ここで、この容器は定量バルブを用いて閉じられている）
）を含む。定量バルブは、作動（ａｃｔｕａｔｉｏｎ）を介して処方物の測定さ
れた量を送達するように設計される。そのバルブは、そのバルブを通して噴霧剤
の漏れを予防するガスケットを取り込む。このガスケットは、例えば、低密度ポ
リエチレン、クロロブチル、黒および白ブタジエンアクリロニトリルゴム、ブチ
ルゴムおよびネオプレンのような任意の適切な弾性材料を含み得る。適切なバル
ブは、エアロゾル工業において周知の製造業者から市販されている（例えば、Ｖ
ａｌｏｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ（例えば、ＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ３１／５０ Ａ
ＣＴ、ＤＦ６０）、Ｂｅｓｐａｋ ｐｌｃ、ＬＴＫ（例えば、ＢＫ３００、ＢＫ
３５６）、および３Ｍ Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ Ｌｔｄ、ＬＩＫ（例えば、Ｓｐ
ｒａｙｍｉｓｅｒ））。
【０１３４】 各充填キャニスターは、それを使用して患者の肺または鼻孔への医薬の投与の
ための定用量吸入器を形成する前に、適切なチャネリングデバイスへ簡便に装着
される。適切はチャネリングデバイスは、例えば、バルブアクチュエーターおよ
び円柱または円錐状の経路（ここを通って医薬が定量バルブを介して充填キャニ
スターから、患者の鼻または口へと送達され得る）（例えば、マウスピースアク
チュエーター））を含む。定用量吸入器は、１作動あたり医薬の一定単位投薬量
（例えば、１作動あたり１０〜５０００μｇの範囲の生理活性剤）を送達するよ
うに設計される。代表的に、単一充填キャニスターは、１０〜数百までものショ
ットすなわち用量を提供する。
【０１３５】 ＭＤＩに関して、本発明の利点は、噴霧剤として作用するに適切な作動蒸気圧
を有する生体適合性懸濁媒体が使用され得る。特に好ましい懸濁媒体は、定用量
吸入器における使用に適合している。すなわち、それらは、定量バルブの作動ま
たは関連する圧力放出においてエアロゾルを形成し得る。一般的に、選択された
懸濁媒体は、生体適合性（すなわち、比較的非毒性）であるべきであり、そして
生理活性剤を含む懸濁された多孔性微細構造に関して非反応性であるべきである
。好ましくは、この懸濁媒体は、多孔性ミクロスフェアにおいて取り込まれた任
意の成分に対して実質的な溶媒としては作用しない。本発明の選択された実施態
様は、フルオロカーボン（他のハロゲンで置換されたものを含む）、ヒドロフル
オロアルカン、過フルオロカーボン、炭化水素、アルコール、エーテルまたはそ
れらの組合せからなる群より選択される懸濁媒体を含む。この懸濁媒体は、特定
の特徴を付与するように選択された種々の化合物の混合物を含み得る。
【０１３６】 本発明のＭＤＩ懸濁媒体における使用に特に適した噴霧剤は、室温での圧力で
液化し得、そして吸入または局所使用において、安全で、毒性学的に無害で、そ
して副作用がないそれら噴霧剤気体である。この点に関して、適合性の噴霧剤は
、定用量吸入器の作動の際にエアロゾルを効率的に形成するのに充分な蒸気圧を
有する任意の炭化水素、フルオロカーボン、水素含有フルオロカーボン、または
それらの混合物を含み得る。これらの噴霧剤は、代表的に、ヒドロフルオロアル
カンまたはＨＦＡと称され、特に適合性である。適切な噴霧剤は、例えば、短鎖
炭化水素、Ｃ1-4水素含有クロロフルオロカーボン（例えば、ＣＨ2ＣｌＦ、ＣＣ
ｌ2Ｆ2ＣＨＣｌＦ、ＣＦ3ＣＨＣｌＦ、ＣＨＦ2ＣＣｌＦ2、ＣＨＣｌＦＣＨＦ2、
ＣＦ3ＣＨ2ＣｌおよびＣＣｌＦ2ＣＨ3）；Ｃ1-4水素含有フルオロカーボン（例 えば、ＨＦＡ）(例えば、ＣＨＦ2ＣＨＦ2、ＣＦ3ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2ＣＨ3および ＣＦ3Ｃ2ＦＣＦ3）；ならびに過フルオロカーボン（例えば、ＣＦ3ＣＦ3および ＣＦ3ＣＦ2ＣＣＦ3）を含む。好ましくは、単一の過フルオロカーボンまたは水 素含有フルオロカーボンが噴霧剤として使用される。噴霧剤として特に好ましい
のは、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＣＦ3ＣＨ2Ｆ）（ＨＦＡ−１３
４ａ）および１，１，１，２，３，３，３、−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（
ＣＦ3ＣＨＦＣＦ3）（ＨＦＡ−２２７）、過フルオロエタン、モノクロロジフル
オロメタン、１，１−ジフルオロエタン、およびそれらの組合せをである。この
処方物は、成層圏オゾンを涸渇させる成分は含まないことが所望される。特に、
クロロフルオロカーボン（例えば、ＣＣｌ3Ｆ、ＣＣｌ2Ｆ2およびＣＦ3ＣＣｌ3 ）を実質的に含まないことが所望される。
【０１３７】 懸濁媒体において有用である、特定のフルオロカーボンまたはフッ化化合物の
クラスは、フルオロヘプタン、フルオロシクロヘプタン、フルオロメチルシクロ
ヘプタン、フルオロヘキサン、フルオロシクロヘキサン、フルオロペンタン、フ
ルオロシクロペンタン、フルオロメチルシクロペンタン、フルオロジメチルシク
ロペンタン、フルオロメチルシクロブタン、フルオロジメチルシクロブタン、フ
ルオロトリメチルシクロブタン、フルオロブタン、フルオロシクロブタン、フル
オロプロパン、フルオロエーテル、フルオロポリエーテルおよびフルオロトリエ
チルアミンを含むがこれらに限定されない。これらの化合物は、単独またはより
揮発性の噴霧剤と組み合わせて用いられ得ることが理解される。このような化合
物は、一般的に環境に優しくそして生物学的に非反応性であることが顕著な利点
である。
【０１３８】 前述のフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカンに加えて、種々のクロ
ロフルオロカーボンおよび置換されたフッ化化合物もまた、本明細書における教
示に従って懸濁媒体として使用され得る。この点では、ＦＣ−１１（ＣＣｌ３Ｆ
）、ＦＣ−１１Ｂ１（ＣＢｒＣｌ２Ｆ）、ＦＣ−１１Ｂ２（ＣＢｒ２ＣｌＦ）、
ＦＣ１２Ｂ２（ＣＦ２Ｂｒ２）、ＦＣ２１（ＣＨＣｌ２Ｆ）、ＦＣ２１Ｂ１（Ｃ
ＨＢｒＣｌＦ）、ＦＣ−２１Ｂ２（ＣＨＢｒ２Ｆ）、ＦＣ−３１Ｂ１（ＣＨ２Ｂ
ｒＦ）、ＦＣ１１３Ａ（ＣＣｌ３ＣＦ３）、ＦＣ−１２２（ＣＣｌＦ２ＣＨＣｌ
２）、ＦＣ−１２３（ＣＦ３ＣＨＣｌ２）、ＦＣ−１３２（ＣＨＣｌＦＣＨＣｌ
Ｆ）、ＦＣ−１３３（ＣＨＣｌＦＣＨＦ２）、ＦＣ−１４１（ＣＨ２ＣｌＣＨＣ
ｌＦ）、ＦＣ−１４１Ｂ（ＣＣｌ２ＦＣＨ３）、ＦＣ−１４２（ＣＨＦ２ＣＨ２
Ｃｌ）、ＦＣ−１５１（ＣＨ２ＦＣＨ２Ｃｌ）、ＦＣ−１５２（ＣＨ２ＦＣＨ２
Ｆ）、ＦＣ−１１１２（ＣＣｌＦ＝ＣＣｌＦ）、ＦＣ−１１２１（ＣＨＣｌ＝Ｃ
ＦＣｌ）およびＦＣ−１１３１（ＣＨＣｌ＝ＣＨＦ）は、すべて、環境問題を伴
う可能性があるものの、本明細書における教示に適合する。それ自体、これらの
化合物の各々は、単独または他の化合物（すなわち、より低く揮発性であるフル
オロカーボン）と組み合わせて用いられて、本発明の安定な呼吸器分散物を形成
し得る。
【０１３９】 前述の実施態様とともに、本発明の安定化分散物はまた、噴霧器とともに使用
されて、それを必要としている患者の肺気道に投与され得るエアロゾル化医薬を
提供し得る。噴霧器は、当該分野で周知であり、そして過度の実験を伴わずに本
発明の分散物投与に容易に使用され得る。開発されたかまたはこれから開発され
る呼吸作動型噴霧器および他の型の改善点を含むものもまた、安定化分散物およ
び本発明に適合性であり、そして本発明の範囲内にあることが意図される。
【０１４０】 噴霧器は、エアロゾルを形成させることによって作動し、これは、バルクの液
体を呼吸可能な気体中に懸濁された小滴へと変換する。ここで、（好ましくは、
肺気道へ）投薬される、エアロゾル化された医薬生理活性剤を含む多孔性微細構
造を伴う懸濁媒体の小滴を含む。このような実施態様において、本発明の安定化
分散物は、代表的に、噴霧器と作動可能につなげられた液体リザーバ中に入れら
れる。提供される調製物の特定の容量、リザーバの充填手段などは、個々の噴霧
器の選択に大いに依存し、そして充分当業者の範囲内である。当然、本発明は、
単回用量噴霧器および多数回用量噴霧器すべての適合する。
【０１４１】 伝統的な従来技術の噴霧器調製物は、代表的に、選択された薬学的化合物の少
なくとも水溶液を含む。このような従来技術の噴霧器調製物を用いて、早くから
、取り込まれた治療化合物の腐敗が効力を劇的に減少させ得ることが確立されて
いた。例えば、従来の水性多数回用量噴霧器調製物を用いて、細菌の混入が常に
問題である。さらに、可溶化した医薬が析出され得るか、または時を経てに分解
し得、送達プロフィールに有害に影響する。これは、酵素または他の型のタンパ
ク質のようなより大きくより不安定な生体高分子の場合特に当てはまる。取り込
まれた生理活性剤の沈澱は、粒子の成長をもたらし得、これは、肺透過の実質的
な減少をもたらし、そして対応するバイオアベイラビリティーの減少をもたらす
。このような用量の不一致は、任意の処置の有効性を顕著に減少させる。
【０１４２】 本発明は、これらおよび他の困難を、フッ化化合物（すなわち、フルオロケミ
カル、フルオロカーボン、または過フルオロカーボン）を好ましくは含む懸濁媒
体を用いて安定分散物を提供することによって克服する。本発明の特に好ましい
実施態様は、室温で液体であるフルオロケミカルを含む。上記のように、このよ
うな化合物の使用は、連続相としてまたは懸濁媒体としてであれ、従来技術の液
体吸入調製物に対していくつかの利点を提供する。この点に関して、多くのフル
オロケミカルが、肺において安全かつ生体適合性であるという証明された歴史を
有することが充分に確立されている。さらに、水溶液とは対照的に、フルオロケ
ミカルは、肺投与後の気体交換に負に影響を与えない。対照的に、それらは、気
体交換を実際に改善し得、そしてそれらの独特な湿潤性の特徴に起因して、肺に
おいてより深く、粒子のエアロゾル化流を運搬することによって所望の薬学的化
合物の全身送達を改善し得る。さらに、フルオロケミカルの比較的非反応性の性
質は、取り込まれた生理活性剤のいかなる分解を遅延させるように作用する。最
後に、多くのフルオロケミカルはまた静菌性であり、それによって、適合性噴霧
器デバイスにおける微生物の増殖についての可能性を減少させる。
【０１４３】 いずれにせよ、噴霧器が媒介するエアロゾル化は、代表的に、小滴の表面面積
の増加をもたらすため、およびいくつかの場合、微粒子化またはエアロゾル化し
た医薬の輸送を提供するのにエネルギーの入力を必要とする。１つの一般的な態
様のエアロゾル化は、液体流がノズルから排出されるようにさせ、それにより、
小滴が形成される。噴霧投与に関して、通常、肺の深部へ輸送されるに充分に小
さい小滴を提供するようにさらなるエネルギーが付与される。従って、さらなる
エネルギー、例えば、高速の気流または圧電結晶によって提供されるもののよう
なエネルギーが必要である。２つの汎用される型の噴霧器であるジェット噴霧器
および超音速噴霧器は、微粒子化の間に液体へさらなるエネルギーを適用する上
述の方法に依存する。
【０１４４】 噴霧による生理活性剤の全身循環への肺送達に関しては、最近の研究は、携帯
型の超音波噴霧器（これはまた、定量溶液ともいわれる）の使用に焦点を当てて
いた。一般的に単回ボーラス噴霧器として知られるこれらのデバイスは、１回ま
たは２回の呼吸で肺の深くへの送達について効率よい粒子経を伴って、水溶液中
で医薬の単回ボーラスをエアロゾル化する。これらのデバイスは、３つの広いカ
テゴリーに入る。第一のカテゴリーは、Ｍｕｅｔｔｅｒｌｅｉｎら（Ｊ．Ａｅｒ
ｏｓｏｌ Ｍｅｄ．１９８８；１：２３１）に記載されるような純粋の電圧単回
ボーラス噴霧器を含む。別のカテゴリーにおいて、所望のエアロゾル曇は、米国
特許第３，８１２，８５４号に記載されるもののような微小チャンネル押し出し
単回ボーラス噴霧器によって生成され得る。最後に、第三のカテゴリーは、Ｒｏ
ｂｅｒｔｓｏｎら（ＷＯ９２／１１０５０）によって例示されるようなデバイス
を含む。この文献は、環状加圧単回ボーラス噴霧器を記載する。上述の参考文献
の各々は、本明細書において参考として援用する。殆どのデバイスは、手動で作
動されるが、呼吸によって作動するデバイスもいくつか存在する。呼吸で作動す
るデバイスは、そのデバイスが患者の吸入を循環を介して感知するときにエアロ
ゾルを放出することによって作用する。呼吸で作動する噴霧器はまた、人工呼吸
器循環におけるインラインに入れられて、患者のための吸入気体を含む気流へと
エアロゾルを放出し得る。
【０１４５】 使用する噴霧器に関係なく、生体適合性非水性化合物は、懸濁媒体として使用
され得ることは、本発明の利点である。好ましくは、それらは、それらへのエネ
ルギーの適用の際にエーロゾルを形成し得る。一般に、選択された懸濁媒体は、
生物活性剤を含む懸濁された多孔性微細構造物に関して生体適合性（すなわち、
比較的非毒性）および非反応性であるべきである。好ましい実施態様は、フルオ
ロケミカル、フルオロカーボン（他のハロゲンで置換されたものを含む）、過フ
ルオロカーボン、フルオロカーボン／ヒドロカーボンジブロック、炭化水素、ア
ルコール、エーテル、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される懸濁
媒体を含む。懸濁媒体は、特定の特徴を与えるように選択された種々の化合物の
混合物を含み得ることが理解される。多孔性微細構造物は、好ましくは懸濁媒体
に不溶性であり、それによって安定化医薬粒子を提供し、そして水溶液中で長い
保存の間に生じ得るような、選択された生物活性剤を分解から有効に保護するこ
ともまた理解される。好ましい実施態様において、選択された懸濁媒体は、静菌
性である。懸濁物処方物はまた、噴霧器投与プロセスの間に、生物活性剤を分解
から保護する。
【０１４６】 上記のように、懸濁媒体は、炭化水素、フルオロカーボン、または炭化水素／
フルオロカーボンジブロックを含む多くの異なる化合物のいずれか１つを含み得
る。一般に、意図される炭化水素、または高度にフッ化またはペルフッ化の化合
物は、直鎖、分枝または環式、飽和または不飽和化合物であり得る。これらのフ
ルオロケミカルおよび炭化水素の従来の構造的誘導体もまた、同様に、本発明の
範囲内にあることが意図される。これらの全体的または一部フッ化の化合物を含
む選択された実施態様は、１つ以上のヘテロ原子および／または臭素もしくは塩
素の原子を含み得る。好ましくは、これらのフルオロケミカルは、１〜１６の炭
素原子を含み、そして直鎖、環式、または多環式の過フルオロアルカン、ビス（
過フルオロアルキル）アルケン、過フルオロエーテル、過フルオロアミン、過フ
ルオロアルキルブロミド、および過フルオロアルキルクロリド（例えば、ジクロ
ロオクタン）を含むがこれらに限定されない。懸濁媒体における使用のための特
に好ましいフッ化化合物は、過フルオロクチルブロミドＣ8Ｆ17Ｂｒ（ＰＦＯＢ またはｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ）、ジクロロフルオロオクタンＣ8Ｆ15Ｃ2、および
ヒドロフルオロアルカン、過フルオロオクチルエタンＣ8Ｆ17Ｃ2Ｈ5（ＰＦＯＥ ）を含み得る。別の実施態様に関して、過フルオロヘキサンまたは過フルオロペ
ンタンの懸濁媒体としての使用が、特に好ましい。
【０１４７】 より一般には、本発明における使用について意図される例示的なフルオロケミ
カルは、ハロゲン化フルオロケミカル（すなわち、ＣnＦ2n+1Ｘ、ＸＣnＦ2nＸ、
ここでｎ＝２〜１０、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）、および特に、１−ブロモ−
Ｆ−ブタンｎ−Ｃ4Ｆ9Ｂｒ、１−ブロモ−Ｆ−ヘキサン（ｎ−Ｃ5Ｆ13Ｂｒ）、 １−ブロモ−Ｆ−ヘプタン（ｎ−Ｃ7Ｆ15Ｂｒ）、１，４−ジブロモ−Ｆ−ブタ ン、および１，６−ジブロモ−Ｆ−ヘキサンを一般に含む。他の有用なブロモ化
フルオロケミカルは、Ｌｏｎｇの米国特許第３，９７５，５１２号に開示され、
そして本明細書中に参考として援用される。塩化置換物を有する特定のフルオロ
ケミカル、例えば、過フルオロオクチルクロリド（ｎ−Ｃ9Ｆ17Ｃｌ）、１，８ −ジクロロ−Ｆ−オクタン（ｎ−ＣｌＣ8Ｆ16Ｃｌ）、１，６−ジクロロ−Ｆ− ヘキサン（ｎ−ＣｌＣ6Ｆ12Ｃｌ）、および１，４−ジクロロ−Ｆ−ブタン（ｎ −ＣｌＣ4Ｆ8Ｃｌ）もまた好ましい。
【０１４８】 他の結合基（例えば、エステル、チオエーテル、およびアミン）を含むフルオ
ロカーボン、フルオロカーボン−炭化水素化合物、およびハロゲン化フルオロケ
ミカルもまた、本発明における懸濁媒体としての使用に適切である。例えば、一
般式ＣnＦ2n+1ＯＣmＦ2m+1、またはＣnＦ2n+1ＣＨ＝ＣＨＣmＦ2m+1（例えば、Ｃ 4 Ｆ9ＣＨ＝ＣＨＣ4Ｆ9（Ｆ−４４Ｅ）、ｉ−Ｃ3Ｆ9ＣＨ＝ＣＨＣ6Ｆ13（Ｆ−ｉ ３６Ｅ）、およびＣ6Ｆ13ＣＨ＝ＣＨＣ6Ｆ13（Ｆ−６６Ｅ））、ここでｎおよび
ｍは、同じかまたは異なり、そしてｎおよびｍは、約２〜約１２の整数のｎおよ
びｍが、本明細書中の教示と適合性である。有用なフルオロケミカル炭化水素ジ
ブロックおよびトリブロック化合物は、一般式ＣnＦ2n+1−ＣmＨ2m+1およびＣn Ｆ2n+1−ＣmＨ2m+1を有する化合物（ここで、ｎ＝２〜１２；ｍ＝２〜１６）、 またはＣpＨ2p+1−ＣnＦ2n−ＣmＨ2m+1（ここでｐ＝１〜１２、ｍ＝１〜１２、 およびｎ＝２〜１２）を含む。この型の好ましい化合物は、Ｃ8Ｆ17Ｃ2Ｈ5、Ｃ6 Ｆ13Ｃ10Ｈ21、Ｃ8Ｆ17Ｃ8Ｈ17、Ｃ6Ｆ13ＣＨ＝ＣＨＣ6Ｈ13、およびＣ8Ｆ17Ｃ Ｈ＝ＣＨＣ10Ｈ21を含む。置換エーテルまたはポリエーテル（すなわち、ＸＣn Ｆ2nＯＣmＦ2mＸ、ＸＣＦＯＣnＦ2nＯＣＦ2Ｘ、ここでｎおよびｍ＝１〜４、Ｘ ＝Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）、およびフルオロケミカル炭化水素エーテルジブロッ
クまたはトリブロック（すなわち、ＣnＦ2n+1−Ｏ−ＣmＨ2m+1、ここでｎ＝２〜
１０；ｍ＝２〜１６、またはＣpＨ2p+1−Ｏ−ＣnＦ2n−Ｏ−ＣmＨ2m+1、ここで ｐ＝２〜１２、ｍ＝１〜１２、およびｎ＝２〜１２）もまた、ＣnＦ2n+1−Ｏ− ＣmＦ2mＯＣpＨ2p+1（ここでｎ、ｍ、およびｐは、１〜１２である）と同様に使
用され得る。さらに、適用に依存して、過フルオロアルキル化エーテルまたはポ
リエーテルは、本願分散液と適合性であり得る。
【０１４９】 多環式および環式フルオロケミカル、例えばＣ10Ｆ18（Ｆ−デカリンまたは過
フルオロデカリン）、過フルオロペルヒドロフェナントレン、過フルオロテトラ
メチルシクロヘキサン（ＡＰ−１４４）、および過フルオロｎ−ブチルデカリン
もまた、本発明の範囲内である。さらなる有用なフルオロケミカルは、ペルフッ
化アミン、例えばＦ−トリプロピルアミン（「ＦＴＰＡ」）およびＦ−トリブチ
ルアミン（「ＦＴＢＡ」）、Ｆ−４−メチルオクタヒドロキノリジン（「ＦＭＯ
Ｑ」）、Ｆ−Ｎ−メチル−デカヒドロイソキノリン（「ＦＭＩＱ」）、Ｆ−Ｎ−
メチルデカヒドロキノリン（「ＦＨＱ」）、Ｆ−Ｎ−シクロヘキシルピロリジン
（「ＦＣＨＰ」）、およびＦ−２−ブチルテトラヒドロフラン（「ＦＣ７５」ま
たは「ＦＣ−７７」）を含む。なお、他の有用なフッ化化合物は、過フルオロフ
ェナントレン、過フルオロメチルデカリン、過フルオロジメチルエチルシクロヘ
キサン、過フルオロジメチルデカリン、過フルオロジエチルデカリン、過フルオ
ロメチルアダマンタン、過フルオロジメチルアダマンタンを含む。過フルオロオ
クチルヒドリドのような非フッ素置換を有する他の意図されるフルオロケミカル
、および異なる数の炭素原子を有する類似の化合物もまた有用である。当業者は
さらに、他の様々に改変されたフルオロケミカルが、本適用において使用される
ような、本発明における使用に適切なフルオロケミカルの広い定義内に含まれる
ことを理解する。このように、上記の化合物の各々は、単独または他の化合物と
組み合わせて、本発明の安定化分散液を形成するために使用され得る。
【０１５０】 懸濁媒体として有用であり得る特定のフルオロカーボンまたはフッ化化合物の
クラスは、フルオロヘプタン、フルオロシクロヘプタン、フルオロメチルシクロ
ヘプタン、フルオロヘキサン、フルオロシクロヘキサン、フルオロペンタン、フ
ルオロシクロペンタン、フルオロメチルシクロペンタン、フルオロジメチルシク
ロペンタン、フルオロメチルシクロブタン、フルオロジメチルシクロブタン、フ
ルオロトリメチルシクロブタン、フルオロブタン、フルオロシクロブタン、フル
オロプロパン、フルオロエーテル、フルオロポリエーテル、およびフルオロトリ
エチルアミンを含むがこれらに限定されない。このような化合物は、一般に環境
的に安全であり、そして生物学的に非反応性である。
【０１５１】 エネルギーの適用の際にエーロゾルを生成し得る任意の液体化合物が、本発明
と組み合わせて使用され得るが、選択された懸濁媒体は、好ましくは約５気圧未
満、そしてより好ましくは約２気圧未満の蒸気圧を有する。他に特定しない限り
、本明細書中に引用されるすべての蒸気圧は２５℃で測定される。他の実施態様
において、好ましい懸濁媒体化合物は、約５トル〜約７６０トルのオーダーの蒸
気圧を有し、より好ましい化合物は、約８トル〜約６００トルのオーダーの蒸気
圧を有するが、なおより好ましい化合物は、約１０トル〜約３５０トルのオーダ
ーの蒸気圧を有する。そのような懸濁媒体は、圧縮された空気噴霧器、超音波噴
霧器とともに使用され得るか、機械的噴霧器で使用され得、有効な通気治療を提
供し得る。さらに、より揮発性の化合物は、より低い蒸気圧の成分とともに混合
され、安定性をさらに改善するか、または分散された生物活性剤のバイオアベイ
ラビリティーを増強するように選択された特定の物理学的特徴を有する懸濁媒体
を提供し得る。
【０１５２】 本発明の他の実施態様は、周囲条件下（すなわち、１ａｔｍ）で選択された温
度で沸騰する懸濁物媒体を含む。例えば、好ましい実施態様は、０℃より高い、
５℃より高い、１０℃より高い、１５℃より高い、または２０℃より高い温度で
沸騰する懸濁物媒体化合物を含む。他の実施態様において、懸濁物媒体化合物は
、２５℃以上または３０℃以上で沸騰し得る。なお他の実施態様において、選択
された懸濁物媒体化合物は、ヒトの体温（すなわち、３７℃）以上で、４５℃よ
り高い、５５℃より高い、６５℃より高い、７５℃より高い、８５℃より高い、
または１００℃より高い温度で沸騰し得る。
【０１５３】 ＭＤＩおよび噴霧器とともに、本発明の安定化分散物が液体用量滴下注入すな
わちＬＤＩ技術とともに使用され得ることもまた理解される。液体用量滴下注入
は、安定化分散物の肺への直接投与を伴う。この点に関して、生理活性化合物の
肺への直接投与は、肺の疾患部分の貧弱な血管循環が静脈内薬物投与の効力を減
少させる場合特に、疾患の処置において特に有効である。ＬＤＩに関して、安定
化分散物は、好ましくは、部分的液体換気と共にかまたは全液体換気とともに使
用される。さらに、本発明は、生理学的に受容可能な気体（例えば、一酸化窒素
または酸素）の治療的有効量を、投与の前、間または後に薬学的微小分散物へ導
入する工程をさらに包含し得る。
【０１５４】 ＬＤＩについて、本発明の分散物は、肺送達導管を用いて肺に投与され得る。
当業者は、用語「肺送達導管」は、本明細書において使用される場合、任意のデ
バイスまたは装置あるいはそれらの成分を含む広い意味において解釈され、これ
は、肺への液体の注入または投与を提供することを理解する。これに関して、肺
送達導管または送達導管は、そのような必要のある患者の肺気道の少なくとも一
部に開示された分散物の投与または注入を提供する、任意の孔（ｂｏｒｅ）、管
（ｌｕｍｅｎ）、カテーテル、チューブ、導管、シリンジ、アクチュエータ、マ
ウスピース、気管内チューブまたは気管支鏡を意味するとされる。送達導管は、
液体人工呼吸器または気体人工呼吸器を伴ってもよく伴わなくてもよい。特に好
ましい実施態様において、送達導管は、気管内チューブ気管支鏡を含む。
【０１５５】 ここで、本発明の分散物は換気された（例えば、機械的人工呼吸器に接続され
たもの）または換気されていない患者（例えば、自発的呼吸を行うもの）に投与
され得ることが協調されねばならない。したがって、好ましい実施態様において
、本発明の方法およびシステムは、機械的人工呼吸器の使用または包含を含み得
る。さらに、本発明の安定化分散物はまた、洗浄剤として使用されて、肺におけ
る残渣を除去し得るか、または診断の洗浄手順として使用され得る。いずれの場
合でも、液体特にフルオロケミカルの、患者の肺への導入は周知であり、そして
当業者により、本発明の発明の詳細を用いて、過度の実験を行うことなく達成さ
れ得る。
【０１５６】 当業者は、ＬＤＩ技術と適合性である懸濁媒体が噴霧器と組み合わせた使用に
ついて上記に示されるものと類似することを理解する。従って、本願の目的のた
めに、ＬＤＩと適合性である分散物について、懸濁媒体は、噴霧器における使用
と共に上記に列挙したものと等価である。いずれにせよ、特に好ましいＬＤＩ実
施態様において、選択された懸濁媒体は、周囲条件下で液体であるフルオロケミ
カルを含む。
【０１５７】 本発明に関して、好ましくは、開示された分散物を哺乳動物の肺気道の少なく
とも一部へ直接投与することが理解される。本明細書において使用される場合、
用語「直接注入」または「直接投与」とは、哺乳動物の肺腔への安定化分散物の
導入を意味するとされる。すなわち、この分散物は好ましくは、患者の気管支を
通ってそして肺へ、送達導管を通ってそして肺気道へと通過する比較的自由に流
れる液体として、投与される。この点に関して、分散物の流れは、重力に補助さ
れ得るか、またはポンプを通じて導入された圧力もしくはシリンジプランジャの
圧縮によって可能にされ得る。いずれにせよ、投与される分産物の量は、流量計
のような機械的デバイスまたは肉眼検査によってモニターされ得る。
【０１５８】 安定化分散物は患者の肺機能的残気量まで投与され得るが、選択された実施態
様は、はるかにより少ない容量（例えば、ミリリットルのオーダーまたはそれ未
満）の肺投与を含むことが理解される。例えば、処置される障害に依存して、投
与される容量は、１、３、５、１０、２０、５０、１００、２００、または５０
０ミリリットルのオーダーであり得る。好ましい実施態様において、液体容量は
、０．２５未満または０．５％未満のＦＲＣである。特に好ましい実施態様につ
いて、液体容積は、０．１％ＦＲＣ以下である。比較的小容量の安定化分散物の
投与に関して、懸濁媒体（特にフルオロケミカル）の湿潤性および拡散特性が肺
における生理活性剤の均等な分配を容易にすることが理解される。しかし、他の
実施態様において、０．５％、０．７５％または０．９％のＦＲＣよりも大きな
容量、懸濁物を投与することが好ましくあり得る。いずれにせよ、本明細書にお
いて開示されるＬＤＩ処置は、機械的人工呼吸器における危篤状態の患者につい
ての新たな代替法を示し、そして気管支鏡投与を用いた、あまり重くない疾患の
患者の処置についてチャンスを与える。
【０１５９】 他の成分が、本発明の薬学的組成物に含まれ得ることもまた理解される。例え
ば、浸透圧剤、安定化剤、キレート剤、緩衝液、粘性改変剤、塩、および糖は、
最大の寿命および投与の容易さのために安定化分散液を微妙に調整するために添
加され得る。そのような成分は、懸濁物媒体に直接的に添加され得るか、または
多孔性微細構造物と会合させられ得るか、またはそれに取り込まれ得る。滅菌性
、等張性、および生体適合性を考慮して、開示された組成物への従来の添加剤の
使用が提供され得る。そのような薬剤の使用は、当業者に理解され、そして薬剤
の特定の量、比率、および型が、過度な実験なしに実験的に決定され得る。
【０１６０】 さらに、本発明の安定化分散物は、生理活性剤の肺投与に特に適切であるが、
それらはまた、身体の任意の場所への化合物の局所投与または全身投与について
使用され得る。従って、好ましい実施態様において、処方物は、胃腸管、呼吸器
管、局所的、筋肉内、腹腔内、鼻孔内、膣内、直腸内、耳内、経口または眼内を
含むがそれらに限定されない多数の異なる経路を用いて投与され得ることが強調
されるべきである。より一般的に、本発明の安定化分散物は局所的または、肺で
はない身体の腔への投与によって薬剤を送達するのに使用され得る。好ましい実
施態様において、身体の腔は、腹腔、洞腔、直腸、尿道、胃腸管、鼻孔、膣、耳
の通路、口腔、頬嚢および胸膜からなる群より選択される。とりわけ、適切な生
理活性剤（例えば、抗生物質または抗炎症剤）を含む安定化分散物は、眼の感染
、静脈洞炎、耳管の感染および胃腸管の感染または障害でさえ処置するために使
用され得る。後者に関して、本発明の分散物は、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染または他
の潰瘍関連障害の処置のために胃の裏打ちに薬学的化合物を選択的に送達するた
めに使用され得る。
【０１６１】 本明細書において開示された多孔性微細構造粉末および安定化分散物に関して
、当業者は、それらが有利には内科医または他の健康管理職の者に対して、滅菌
され予備包装したかまたはキットの形態で供給され得ることを理解する。より詳
細には、その処方物は、患者の投与について用意された、安定な粉末または予備
形成した分散物として供給され得る。逆に、それらは、分離した、成分を混合す
るに容易のできたものとして提供され得る。使用に準備できた形態で提供される
場合、その粉末または分散物は、単一の使用容器またはリザーバ中に、ならびに
多数回使用容器またはリザーバ中に包装され得る。いずれの場合でも、その容器
またはリザーバは、選択された吸入または投与のデバイスを伴い得、そして本明
細書に記載されるように使用され得る。個々の成分（例えば、粉末ミクロスフェ
アおよびきちんとした懸濁媒体として）提供される場合、次いで、その安定化調
製物は、使用の前にいずれかの時点で、指向されるように容器の内容物を単に合
わせることによって形成され得る。さらに、このようなキットは、その使用者が
次にそれらを必要に応じて投与し得るように、多数の、混合の準備がされている
かまたは予備包装投与単位を含み得る。
【０１６２】 本発明の好ましい実施態様は、薬学的適用における使用のために、粉末または
安定化分散物を含むが、多孔性微細構造および開示された分散物が、多数の非薬
学的適用について使用され得ることが理解される。すなわち、本発明は、粉末が
懸濁および／またはエアロゾル化されている場合、広汎な適用を有する多孔性微
細構造を提供する。特に、本発明は、活性成分または生理活性成分が、できる限
り速く溶解、懸濁、または可溶化しなければならない場合、特に有効である。多
孔性微細構造の表面面積を増加させることによるかまたは本明細書において記載
されるような適切な賦形剤を取り込むことによって、分散性および／または分散
物安定性において改善をもたらす。この点に関して、迅速な分散の投与は、界面
活性剤、ディッシュウォッシャー界面活性剤、食品甘味料、香辛料、スパイス、
ミネラル浮揚界面活性剤、濃化剤、葉の肥料、植物ホルモン、昆虫フェロモン、
防虫剤、ペット駆除剤、農薬、殺真菌剤、消毒薬、香水、脱臭剤などを含むがそ
れらに限定されない。
【０１６３】 非水性懸濁媒体（すなわち、個体、液体または気体）において精密に分割され
た粒子を必要とする投与はまた、本発明の範囲内であることが意図される。本明
細書において説明されるように、多孔性微細構造を使用して「ホモ分散剤」を提
供することによって、粒子間の相互作用を最小化する。それ自体、本発明の多孔
性ミクロスフェアおよび安定化懸濁物は、以下を必要とする適用と特に適合性で
ある：無機色素、色素、インク、ペンキ、爆薬、花火、吸着剤、吸収剤、触媒、
核生成剤、ポリマー、樹脂、絶縁体、賦形剤など。本発明は、エアロゾル化また
は微粒子化を必要する投与における使用のための従来技術の調製物に対して利点
を提供する。このような非薬学的使用において、その調製物は、液体懸濁物（例
えば、忌避剤とともに）の形体でまたは乾燥粉末の形態であり得る。本明細書に
おいて記載される多孔性微細構造を含む好ましい実施態様は、インクジェットプ
リント処方物、粉末コーティング、噴霧ペンキ、噴霧農薬などを含むがそれらに
限定されない。
【０１６４】 上記の説明は、以下の実施例を参照にしてより十分に理解される。しかし、そ
のような実施例は、本発明を実施する好ましい方法の単なる例示であり、そして
本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０１６５】 （実施例） （Ｉ：硫酸ゲンタマイシンの中空多孔性粒子の噴霧乾燥による調製） ４０〜６０ｍｌの以下の溶液を、噴霧乾燥のために調製した： ５０重量％ 水素化ホスファチジルコリン、Ｅ−１００−３（Ｌｉｐｏｉｄ Ｋ
Ｇ， Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ Ｇｅｒｍａｎｙ） ５０重量％ 硫酸ゲンタマイシン（Ａｍｒｅｓｃｏ， Ｓｏｌｏｎ， ＯＨ） 過フルオロオクチルブロミド、ペルフルブロン（ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ）（ＮＭ
Ｋ， Ｊａｐａｎ） 脱イオン水。
【０１６６】 硫酸ゲンタマイシンを含む多孔性微細構造を、Ｂ−１９１ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒ
ａｙ−Ｄｒｉｅｒ（Ｂｕｅｃｈｉ， Ｆｌａｗｉｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
）を用いる噴霧乾燥技術によって、以下の条件で調製した；吸入：１００％、入
口温度：８５℃；出口温度：６１℃；供給ポンプ：１０％；Ｎ2流：２，８００ Ｌ／時間。粉末多孔性におけるバリエーションを、発泡剤濃度の関数として実
験した。
【０１６７】 １：１ ｗ／ｗ比のホスファチジルコリン（ＰＣ）を含む過フルオロオクチル
ブロミドの水中フルオロカーボンエマルジョン、および硫酸ゲンタマイシンを、
ＰＦＣ／ＰＣ比のみを変化させて調製した。１．３ｇの水素化卵ホスファチジル
コリンを、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘミキサー（Ｔ−２５型）を用いて、８００
０ｒｐｍにて２〜５分間（Ｔ＝６０〜７０℃）、２５ｍｌの脱イオン水中に分散
した。０〜４０ｇの範囲のペルフルブロンを、混合の間に滴下した（Ｔ＝６０か
ら７０℃）。添加を完了した後、水中フルオロカーボンエマルジョンを、さらに
４分以上の間混合した。次いで、得られた粗調製エマルジョンを、Ａｖｅｓｔｉ
ｎ（Ｏｔｔａｗａ， Ｃａｎａｄａ）ホモジナイザーを用いて高圧化で、１５，
０００ ｐｓｉにて５回通過させてホモジナイズした。硫酸ゲンタマイシンを、
約４〜５ｍＬの脱イオン水に溶解し、続いて、噴霧乾燥プロセスの直前にペルフ
ルブロンエマルジョンと混合した。次に、ゲンタマイシン粉末を、上記の条件を
用いて、噴霧乾燥によって得た。遊離の流出した淡黄色粉末を、処方物を含む全
てのペルフルブロンについて得た。種々の処方物の各々についての収率は、３５
％〜６０％の範囲であった。
【０１６８】 （ＩＩ：硫酸ゲンタマイシン噴霧乾燥粉末の形態学） 粉末形態学、多孔性の程度、および生成収率の強力な依存性が、走査型電子顕
微鏡（ＳＥＭ）によって、ＰＦＣ／ＰＣ比の関数として観察された。これらの観
察を例示する一連の６つのＳＥＭ顕微鏡写真（１Ａ１〜１Ｆ１と標識した）を、
図１の左カラムに示す。これらの顕微鏡写真において見られるように、多孔性お
よび表面粗度は、発泡剤の濃度に非常に依存することが見出され、ここで孔の表
面粗度、数およびサイズは、増加するＰＦＣ／ＰＣ比とともに増加した。例えば
、過フルオロオクチルブロミドを欠く処方物は、非常に凝集されかつ容易にガラ
スバイアルの表面に接着するようである微細構造を生成した。同様に、平滑で球
状の形状をした微粒子を、比較的少量（ＰＦＣ／ＰＣ比＝１．１または２．２）
の発泡剤を使用した場合に得た。ＰＦＣ／ＰＣ比が増加するにつれて、多孔性お
よび表面粗度は劇的に増加した。
【０１６９】 図１の右カラムに示されるように、微細構造の中空性質もまた、さらなる発泡
剤の取り込みによって増強した。より詳細には、１Ａ２〜１Ｆ２と標識した一連
の６つの顕微鏡写真は、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）によって明らかにされたよ
うに、破砕した微細構造の断面を示す。これらの画像の各々を、左カラムの対応
するＳＥＭ顕微鏡写真を生成するために使用したのと同じ微細構造調製物を用い
て生成した。得られた多孔性微細構造の中空性質および壁厚の両方は、選択した
発泡剤の濃度に大きく依存するようであった。すなわち、調製物の中空性質は増
加するようであり、そして粒子壁の厚さは、ＰＦＣ／ＰＣ比が増加するにつれて
減少するようであった。図１Ａ２〜１Ｃ２において見られ得るように、実質的に
、固体の構造を、フルオロカーボン発泡剤をわずかに含むかまたは全く含まない
処方物から得た。逆に、約４５の比較的高いＰＦＣ／ＰＣ比を用いて生成した多
孔性微細構造（図１Ｆ２に示した）は、約４３．５〜２６１ｎｍの範囲の比較的
薄い壁を有する非常に中空であることが判明した。両方のタイプの粒子は、本発
明における使用に適合する。
【０１７０】 （ＩＩＩ：種々の発泡剤を使用した噴霧乾燥した硫酸ゲンタマイシン粒子の調
製） ４０ｍｌの以下の溶液を噴霧乾燥のために調製した： ５０重量％水素化ホスファチジルコリン、Ｅ１００−３ （Ｌｉｐｏｉｄ ＫＧ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ） ５０重量％ 硫酸ゲンタマイシン（Ａｍｒｅｓｃｏ、Ｓｏｌｏｎ Ｏｈｉｏｎ 脱イオン水。
【０１７１】 （発泡剤） 過フルオロデカリン、ＦＤＣ（Ａｉｒ ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ａｌｌｅｎｔｏｎ ＰＡ） 過フルオロオクチルブロミド、Ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ（Ａｔｏｃｈｅｍ、Ｐａ
ｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ） ペルフルオルヘキサン、ＰＦＨ（３Ｍ、Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ） １，１，２−トリクロロトリフルオロエタン、Ｆｒｅｏｎ １１３（Ｂａｘｔ
ｅｒ、ＭｃＧａｗ Ｐａｒｋ，ＩＬ）。
【０１７２】 モデルの親水性薬物（例えば、硫酸ゲンタマイシン）を有する中空多孔ミクロ
スフェアを、噴霧乾燥によって調製した。これらの処方物における発泡剤は、乳
化フルオロケミカル（ＦＣ）油からなった。エマルジョンを、以下のＦＣを用い
て調製した：ＰＦＨ、Ｆｒｅｏｎ１１３、ＰｅｒｆｌｕｂｒｏｎおよびＦＤＣ。
１．３グラムの水素化した卵ホスファチジルコリンを、２５ｍＬの脱イオン水中
に、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ混合機（モデルＴ−２５）を８０００ｒｐｍで２
〜５分間（Ｔ＝６０〜７０℃）で用いて調製した。この添加が終了した後、水中
ＦＣエマルジョンを、合計で４分以上混合した。次いで、得られたエマルジョン
をＡｖｅｓｔｉｎ（Ｏｔｔａｗａ，Ｃａｎａｄａ）高圧ホモジナイザーを、１５
，０００ｐｓｉおよび５回通過で用いてさらに処理した。硫酸ゲンタマイシンを
、約４〜５ｍｌの脱イオン水中に溶解し、次いでＦＣエマルジョンと混合した。
ゲンタマイシン粉末を、噴霧乾燥によって得た（Ｂｕｅｃｈｉ、１９１ Ｍｉｎ
ｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ）。各エマルジョンを、２．５ｍＬ／分の速度で供
給した。噴霧乾燥器の入口および出口の温度は、それぞれ８５℃および５５℃で
あった。噴霧空気および吸引流は、それぞれ２８００Ｌ／時間および１００％で
あった。
【０１７３】 遊離の流出した青白黄色乾燥粉末が、全ての処方物について得られた種々の処
方物の収率は３５〜６０％であった。種々の硫酸ゲンタマイシン粉末は、１．５
２〜４．９１μｍの範囲の加重平均容積粒子径を有した。
【０１７４】 （ＩＶ：硫酸ゲンタマイシン噴霧乾燥粉末の形態に対する発泡剤の効果） 粉末形態、多孔性、および生成物の収率（遠心分離において捕捉された粉末量
）の強力な依存性が、発泡剤の沸点の関数として観察された。この点に関して、
実施例ＩＩＩにおいて生成された粉末を、走査型電子顕微鏡を用いて観察した。
５５℃の出口温度未満の沸点を有するフルオロケミカル（ＦＣ）エマルジョン（
例えば、過フルオロヘキサン（ＰＦＨ）またはＦｒｅｏｎ １１３）を噴霧乾燥
することで、ほとんどまたは全く孔を含まない無定形形状の（縮んだかまたは収
縮した）粉末が得られた。他方、高沸点のＦＣ（例えば、ペルフルブロン、過フ
ルオロデカリン、ＦＤＣ)を用いて処方したエマルジョンは、球形の多孔性粒子 を生じた。高沸点の発泡剤を用いて生成した粉末はまた、比較的低い沸点の発泡
剤を用いて生成した粉末の約２倍の生成収率を有した。選択した発泡剤およびそ
れらの沸点を表ＩＩに示す。
【０１７５】
【表２】 実施例ＩＶは、発泡剤の物理的特徴（すなわち、沸点）が、多孔性微粒子を提
供する能力に多大に影響することを例示する。本発明の特定の利点は、発泡剤の
条件および性質を改変することによって微細構造形態学および多孔性をを変更す
る能力である。
【０１７６】 （Ｖ：種々の発泡剤を用いた噴霧乾燥したアルブテロール硫酸粒子の調製） 約１８５ｍｌの以下の溶液を噴霧乾燥のために調製した： ４９重量％水素化ホスファチジルコリン、Ｅ１００−３ （Ｌｉｐｏｉｄ ＫＧ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ） ５０重量％ 硫酸アルブテロール（Ａｃｃｕｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｗ
ｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ） １重量％ ポロキサマー１８８、ＮＦ級（Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ、ＮＪ） 脱イオン水。
【０１７７】 （発泡剤） 過フルオロデカリン、ＦＤＣ（Ａｉｒ ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ａｌｌｅｎｔｏｎ ＰＡ） 過フルオロオクチルブロミド、Ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ（Ａｔｏｃｈｅｍ、Ｐａ
ｒｉｓ） 過フルオロブチルエタン、Ｆ４Ｈ２（Ｆ−Ｔｅｃｈ、Ｊａｐａｎ） 過フルオロトリブチルアミン、ＦＴＢＡ（３Ｍ、Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）。
【０１７８】 硫酸アルブテロール粉末を、Ｂ−１９１ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｉｅｒ
（Ｂｕｅｃｈｉ，Ｆｌａｗｉｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を以下の条件で用い
る噴霧乾燥技術によって調製した： 吸引：１００％ 入口温度：８５℃ 出口温度：６１℃ 供給ポンプ：２．５ｍｌ／分 Ｎ2流：４７Ｌ／分。
【０１７９】 供給溶液を、噴霧乾燥の前に溶液Ａおよび溶液Ｂを混合することによって調製
した。
【０１８０】 溶液Ａ：２０グラムの水を使用して１．０グラムの硫酸アルブテロールおよび
０．０２１グラムのポロキサマー１８８を溶解した。
【０１８１】 溶液Ｂは、水中のフルオロカーボンのエマルジョンを代表した。これは、リン
脂質によって安定化され、そして以下の方法で調製した。水素化ホスファチジル
コリン（１．０グラム）を、１５０グラムの熱脱イオン水（Ｔ＝５０〜６０℃）
中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ混合機（モデルＴ−２５）を８０００ｒｐｍで
、２〜５分間（Ｔ＝６０〜７０℃）用いてホモジナイズした。２５グラムのＰｅ
ｒｆｌｕｂｒｏｎ（Ａｔｏｃｈｅｍ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）を混合中に滴
下して加えた。添加が完了した後、水中フルオロケミカルを少なくとも４分間に
亙って混合した。次いで、得られたエマルジョンを、Ａｖｅｓｔｉｎ（Ｏｔｔａ
ｗａ，Ｃａｎａｄａ）高圧ホモジナイザーを、１８，０００ｐｓｉおよび５回通
過で用いて処理した。溶液Ａおよび溶液Ｂを合わせ、そして上記に記載の条件下
で噴霧乾燥器に供給した。遊離の流出した白色粉末を遠心分離機で、この噴霧乾
燥機についての標準であるのと同様に収集した。硫酸アルブテロール粉末は、Ａ
ｅｒｏｓｉｚｅｒ（Ａｍｈｅｒｓｔ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ
，Ａｍｈｅｒｓｔ、ＭＡ）によって決定した場合、１．２８〜２．７７μｍの範
囲の加重平均用量粒子径を有した。ＳＥＭによって、硫酸アルブテロール／リン
脂質噴霧乾燥粉末は、球形で高度に多孔性であった。
【０１８２】 実施例Ｖは、広汎な種々の発泡剤を使用して、多孔性微粒子を提供し得ること
をさらに実証する。本発明の特定の利点は、処方物および噴霧乾燥条件を操作す
ることによって微細構造形態および多孔性を変更する能力である。さらに、実施
例Ｖは、本発明によって達成された粒子の多様性およびそこにおける広汎な種々
の薬学的薬剤を有効に取り込む能力を実証する。
【０１８３】 （ＶＩ：油中水エマルジョンを噴霧乾燥することによる中空多孔性ＰＶＡ粒子
の調製） １００ｍｌの以下の溶液を噴霧乾燥のために調製した： ８０重量％のビス−（２−エチルへキシル）スルホコハク酸ナトリウム塩（Ａ
ｅｒｏｓｏｌ ＯＴ、Ｋｏｄａｋ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ） ２０重量％ポリビニルアルコール、平均分子量＝３０，０００〜７０，０００
（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ） 四塩化炭素（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗ
Ｉ） 脱イオン水 エアロゾルＯＴ／ポリビニルアルコール粒子を、Ｂ−１９１ Ｍｉｎｉ Ｓｐ
ｒａｙ−Ｄｒｉｅｒ（Ｂｕｅｃｈｉ、Ｆｌａｗｉｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）
を以下の条件で用いた噴霧乾燥技術によって調製した： 吸引：８５％ 入口温度：６０℃ 出口温度：４３℃ 供給ポンプ：７．５ｍｌ／分 Ｎ2流：３６Ｌ／分。
【０１８４】 溶液Ａ：２０グラムの水を使用して５００ミリグラムのポリビニルアルコール
（ＰＶＡ）を溶解した。
【０１８５】 溶液Ｂは、水中の四塩化炭素のエマルジョンを代表した。これは、エアロゾル
ＯＴによって安定化され、そして以下の方法で調製した。２ｇのエアロゾルＯＴ
を、８０グラムの四塩化炭素中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ混合機（モデルＴ
−２５）を用いて８０００ｒｐｍで２〜５分間（Ｔ＝１５〜２０℃）分散させた
。２０グラムの２．５％ｗ／ｖ ＰＶＡを、混合中に滴下して加えた。添加が完
了した後、油中水エマルジョンを全体で４分間以上に亙って混合した（Ｔ＝１５
〜２０℃）。次いで、得られたエマルジョンを、Ａｖｅｓｔｉｎ（Ｏｔｔａｗａ
，Ｃａｎａｄａ）高圧ホモジナイザーを、１２，０００ｐｓｉおよび２回通過で
用いて処理した。次いで、エマルジョンを上記に記載の条件下で噴霧乾燥器に供
給した。遊離の流出した白色粉末を遠心分離機で、この噴霧乾燥機についての標
準であるのと同様に収集した。エアロゾルＯＴ／ＰＶＡ粉末は、Ａｅｒｏｓｉｚ
ｅｒ（Ａｍｈｅｒｓｔ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ａｍｈｅｒ
ｓｔ、ＭＡ）によって決定した場合、５．２８±３．２７μｍの範囲の加重平均
容量粒子径を有した。
【０１８６】 実施例ＶＩは、種々のエマルジョン系（ここでは、反転油中水）、処方物およ
び条件を使用して、多孔性微粒子を提供し得ることをさらに実証する。本発明の
特定の利点は、処方物および／またはを変更して、選択されたたこ旺盛を伴う微
細構造を有する組成物を生成する能力である。この原理を、以下の実施例におい
てさらに例示する。
【０１８７】 （ＶＩＩ：中空多孔性ポリカプロラクトン粒子の油中水エマルジョンを噴霧乾
燥することによる調製） １００ｍｌの以下の溶液を噴霧乾燥のために調製した： ８０重量％の一ステアリン酸ソルビタン、Ｓｐａｎ６０（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ） ２０重量％ポリカプロラクトン、平均分子量＝６５，０００（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ） 四塩化炭素（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗ
Ｉ） 脱イオン水。
【０１８８】 Ｓｐａｎ６０／ポリカプロラクトン粒子を、Ｂ−１９１ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａ
ｙ−Ｄｒｉｅｒ（Ｂｕｅｃｈｉ、Ｆｌａｗｉｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を以
下の条件で用いた噴霧乾燥技術によって調製した： 吸引：８５％ 入口温度：５０℃ 出口温度：３８℃ 供給ポンプ：７．５ｍｌ／分 Ｎ2流：３６Ｌ／分。
【０１８９】 四塩化炭素中水エマルジョンを、以下の方法で調製した。２ｇのＳｐａｎ６０
を、８０グラムの四塩化炭素中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ混合機（モデルＴ
−２５）を用いて８０００ｒｐｍで２〜５分間（Ｔ＝１５〜２０℃）分散させた
。２０グラムの脱イオン水を、混合中に滴下して加えた。添加が完了後、油中水
エマルジョンを全体で４分以上の間に亙って混合した（Ｔ＝１５〜２０℃）。次
いで、得られたエマルジョンを、Ａｖｅｓｔｉｎ（Ｏｔｔａｗａ，Ｃａｎａｄａ
）高圧ホモジナイザーを、１２，０００ｐｓｉおよび２回通過で用いてさらに処
理した。５００ミリグラムのポリカプロラクトンをエマルジョンに直接添加し、
そして完全に溶解するまで混合した。次いで、エマルジョンを上記に記載の条件
下で噴霧乾燥器に供給した。遊離の流出した白色粉末を遠心分離機で、この噴霧
乾燥機についての標準であるのと同様に収集した。得られたＳｐａｎ６０／ポリ
カプロラクトン粉末は、３．１５±２．１７μｍの範囲の加重平均容量粒子径を
有した。再度、本実施例は、所望の多孔性微細構造を提供するために使用される
供給ストックに関する本発明の多能性を実証する。
【０１９０】 （ＶＩＩＩ：水中気体エマルジョンを噴霧乾燥することによる中空多孔性粉末
の調製） 以下の溶液を、注射のために水を用いて調製した： 溶液１： ３．９％ｗ／ｖ ｍ−ＨＥＳヒロドキシエチルデンプン（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ
、Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ） ３．２５％ｗ／ｖ 塩化ナトリウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、Ｓｔ．Ｌｏ
ｕｉｓ、ＭＯ） ２．８３％ｗ／ｖ リン酸ナトリウム、二塩基性（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ
、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ） ０．４２％ｗ／ｖ リン酸ナトリウム、一塩基性（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ
、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ） 溶液２： ０．４５％ｗ／ｖ ポロキサマー１８８（ＢＡＳＦ、Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ
、ＮＪ） １．３５％ｗ／ｖ 水素化した卵ホスファチジルコリン、ＥＰＣ−３（Ｌｉｐ
ｏｉｄ ＫＧ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ） 溶液１の成分を、攪拌プレートを用いて温湯中で溶解した。溶液２における界
面活性剤を、高剪断混合機を用いて水中に分散させた。これらの溶液を乳化後に
合わせ、そして噴霧乾燥に前に窒素飽和した。
【０１９１】 得られた、乾燥した自由流の中空球生成物は、２．６±１．５μｍの平均粒子
径を有した。この粒子は、ＳＥＭによって決定した場合、球かつ多孔性であった
。
【０１９２】 この実施例は、広汎な発泡剤（ここでは窒素）が、所望の形態を示す微細構造
を提供するのに使用され得る点を例示する。実際、本発明の主な利点の一つは、
生物学的活性（すなわち、タンパク質を有する）を保存するか、または選択され
た多孔性を有する微細構造を生成するように、形成条件を変更する能力である。
【０１９３】 （ＩＸ：硫酸ゲンタマイシン噴霧乾燥粉末の懸濁安定性） 懸濁安定性を、動的光沈澱方法を用いて非水性媒体中のクリーム化に対する粉
末の抵抗性と定義した。各サンプルを、Ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ中で０．８ｍｇ／
ｍｌの濃度で懸濁した。クリーム化の速度を、Ｈｏｒｉｂａ ＣＡＰＡ−７００
光沈降粒子径分析機（Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ）を、以下の条件で用いて測定した。
【０１９４】 Ｄ（ｍａｘ）：３．００μｍ Ｄ（ｍｉｎ）：０．３０μｍ Ｄ（Ｄｉｖ）：０．１０μｍ ローター速度：３０００ｒｐｍ Ｘ：１０ｍｍ。
【０１９５】 懸濁した粒子を、遠心力に供し、そして懸濁物の吸光度を時間の関数として測
定した。吸光度の迅速な減少は、貧弱な安定性を伴う懸濁物を示す。吸光度のデ
ータを、時間に対してプロットし、そして曲線下の面積を、０．１〜１分の間で
積分し、これを、安定性の相対的な測定とした。図２は、ＰＦＣ／ＰＣ比または
多孔性の関数として懸濁安定性をグラフで示す。この場合、粉末の多孔性は、Ｐ
ＦＣ／ＰＣの増加につれて増加することが見い出された。最大懸濁安定性は、３
〜１５のＰＣ／ＰＦＣ比を有する処方物で観察された。殆どの部分について、こ
れらの処方物は、肉眼検査技術を用いて、３０分を超える期間の間安定であるよ
うであった。この比を超える点において、この懸濁物は、迅速に凝結し、安定性
の減少を示す。類似の結果が、クリーム層比方法を用いて観察された。この方法
では、３〜１５のＰＦＣ／ＰＣ比を有する懸濁物では、クリーム層厚が減少した
ことが観察され、このことは、好ましい懸濁安定性を示す。
【０１９６】 （Ｘ：硫酸アルブテロールの中空多孔性粒子の噴霧乾燥による調製） 中空多孔性硫酸アルブテロール粒子を、Ｂ−１９１ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ−
Ｄｒｉｅｒ（Ｂｕｅｃｈｉ， Ｆｌａｗｉｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用
いる噴霧乾燥技術によって、以下の噴霧条件で調製した；吸入：１００％、入口
温度：８５℃；出口温度：６１℃；供給ポンプ：１０％；Ｎ2流；２，８００ Ｌ／ｈｒ。供給溶液を、噴霧乾燥の直前に、２つの溶液ＡおよびＢを混合するこ
とによって調製した。
【０１９７】 溶液Ａ：２０ｇの水を使用して、１ｇの硫酸アルブテロール（Ａｃｃｕｒａｔ
ｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ， Ｗｅｓｔｂｕｒｙ， ＮＹ）および０．０２１ｇのポ
ロキサマー１８８ＮＦグレード（ＢＡＳＦ， Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ， ＮＪ
）を溶解した。
【０１９８】 溶液Ｂ：リン脂質によって安定化した水中フルオロカーボンエマルジョンを、
以下の様式で調製した。１ｇのリン脂質ＥＰＣ−１００−３（Ｌｉｐｏｉｄ Ｋ
Ｇ， Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を、１５０ｇの温脱イオ
ン水（Ｔ＝５０〜６０℃）中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ ミキサー（Ｔ−２
５型）を用いて、８０００ｒｐｍにて２〜５分間（Ｔ＝６０〜７０℃）ホモジナ
イズした。２５ｇの過フルオロオクチルブロミド（Ａｔｏｃｈｅｍ， Ｐａｒｉ
ｓ， Ｆｒａｎｃｅ）を、混合の間に滴下した。フルオロカーボンを添加した後
、エマルジョンを４分以上の間混合した。次いで、得られた粗調製エマルジョン
を、高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ， Ｏｔｔａｗａ， Ｃａｎａｄａ）
に、１８，０００ｐｓｉにて５回通過した。
【０１９９】 溶液ＡおよびＢをあわせ、そして上記の条件下で噴霧ドライヤーにかけた。遊
離の流出した白色粉末を、遠心分離機にて回収した。中空多孔性硫酸アルブテロ
ール粒子は、飛行時間分析法（Ａｅｒｏｓｉｚｅｒ， Ａｍｈｅｒｓｔ Ｐｒｏ
ｃｅｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ａｍｈｅｒｓｔ， ＭＡ)によって決定 されたように、１．１８±１．４２μｍの加重平均容量空気力学的直径を有した
。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析は、粉末が球状かつ高度に多孔性であること
を示した。粉末のタップ密度が、０．１ｇ／ｃｍ3未満であることを決定した。
【０２００】 この前述の実施例は、多数の薬学的薬剤のいずれか１つを有効に取り込み得る
薬物送達プラットフォームとして、本発明の固有の多様性を例示するのに役立つ
。この原理は、次の実施例においてさらに例示される。
【０２０１】 （ＸＩ：噴霧乾燥によるＢＤＰの中空多孔性粒子の調製） ベクロメタゾンジプロピオネート（ＢＤＰ）粒子を含む多孔性微細構造を、Ｂ
−１９１ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｉｅｒ（Ｂｕｅｃｈｉ、Ｆｌａｗｉｌ、
Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を以下の噴霧条件下で用いて噴霧乾燥技術によって調
製した：吸入：１００％、入口温度：８５℃；出口温度：６１℃；供給ポンプ：
１０％；Ｎ2流；２，８００ Ｌ／時間。供給溶液を、噴霧乾燥の直前に、水中 フルオロカーボンエマルジョンとラクトース０．１１ｇとを混合することによっ
て調製した。このエマルジョンを以下に記載する技術によって調製した。
【０２０２】 ７４ｍｇのＢＤＰ（Ｓｉｇｍａ、 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉ
ｓ，ＭＯ）、０．５ｇのＥＰＣ−１００−３（Ｌｉｐｏｉｄ ＫＧ， Ｌｕｄｗ
ｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）、１５ｍｇのオレイン酸ナトリウム（Ｓ
ｉｇｍａ）、および７ｍｇのポロキサマー １８８（ＢＡＳＦ、Ｍｏｕｎｔ Ｏ
ｌｉｖｅ、ＮＪ）を、２ｍｌの熱メタノールに溶解した。次いで、このメタノー
ルをエバポレートして、リン脂質／ステロイド混合物の薄フィルムを得た。次い
で、リン脂質／ステロイド混合物を、６４ｇの温脱イオン水（Ｔ＝５０〜６０℃
）中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ ミキサー（Ｔ−２５型）を用いて、８００
０ｒｐｍにて２〜５分間（Ｔ＝６０〜７０℃）分散させた。８ｇのｐｅｒｆｌｕ
ｂｒｏｎ（Ａｔｏｃｈｅｍ， Ｐａｒｉｓ， Ｆｒａｎｃｅ）を、混合の間に滴
下した。添加が完了した後、エマルジョンを４分以上の間混合した。次いで、得
られた粗調製エマルジョンを、高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ， Ｏｔｔ
ａｗａ， Ｃａｎａｄａ）に、１８，０００ｐｓｉにて５回通過させた。次いで
、このエマルジョンを使用して、上記に記載のように噴霧ドライした供給ストッ
クを形成した。遊離の流出した白色粉末を、遠心分離機にて収集した。中空多孔
性ＢＤＰ粒子は、０．１ｇ／ｃｍ3未満のタップ密度を有した。
【０２０３】 （ＸＩＩ：クロモリンナトリウムの中空多孔性粒子の噴霧乾燥による調製） クロモリンナトリウムを含む多孔性微細構造を、Ｂ−１９１ Ｍｉｎｉ Ｓｐ
ｒａｙ−Ｄｒｉｅｒ（Ｂｕｅｃｈｉ， Ｆｌａｗｉｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎ
ｄ）を用いる噴霧乾燥技術によって、以下の噴霧条件下で調製した；吸入：１０
０％、入口温度：８５℃；出口温度：６１℃；供給ポンプ：１０％；Ｎ2流；２ ，８００ Ｌ／時間。供給溶液を、噴霧乾燥の直前に、２つの溶液ＡおよびＢを
混合することによって調製した。
【０２０４】 溶液Ａ：２０ｇの水を使用して、１ｇのクロモリンナトリウム（Ｓｉｇｍａ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）および０．０２１ｇの
ポロキサマー１８８ＮＦグレード（ＢＡＳＦ， Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ， Ｎ
Ｊ）を溶解した。
【０２０５】 溶液Ｂ：リン脂質によって安定化した水中フルオロカーボンエマルジョンを、
以下の様式で調製した。１ｇのリン脂質ＥＰＣ−１００−３（Ｌｉｐｏｉｄ Ｋ
Ｇ， Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を、１５０ｇの温脱イオ
ン水（Ｔ＝５０〜６０℃）中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ ミキサー（Ｔ−２
５型）を用いて、８０００ｒｐｍにて２〜５分間（Ｔ＝６０〜７０℃）ホモジナ
イズした。２７ｇの過フルオロデカリン（Ａｉｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ａｌｌ
ｅｎｔｏｗｎ， ＰＡ）を、混合の間に滴下した。フルオロカーボンを添加した
後、エマルジョンを少なくとも４分の間混合した。次いで、得られた粗調製エマ
ルジョンを、高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ， Ｏｔｔａｗａ， Ｃａｎ
ａｄａ）に、１８，０００ｐｓｉにて５回通過させた。
【０２０６】 溶液ＡおよびＢをあわせ、そして上記の条件下で噴霧ドライヤーにかけた。遊
離の流出した淡黄色粉末を、遠心分離機にて回収した。中空多孔性クロモリンナ
トリウム粒子は、飛行時間分析法（Ａｅｒｏｓｉｚｅｒ， Ａｍｈｅｒｓｔ Ｐ
ｒｏｃｅｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ａｍｈｅｒｓｔ， ＭＡ)によって 決定されたように、１．２３±１．３１μｍの加重平均容量空気力学的直径を有
した。図３に示すように、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析は、粉末が中空かつ
多孔性の両方であることを示した。粉末のタップ密度が、０．１ｇ／ｃｍ3未満 であることを決定した。
【０２０７】 （ＸＩＩＩ：ＤＮａｓｅＩの中空多孔性粒子の噴霧乾燥による調製） 中空多孔性ＤＮａｓｅＩ粒子を、Ｂ−１９１ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｉ
ｅｒ（Ｂｕｅｃｈｉ， Ｆｌａｗｉｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いる噴
霧乾燥技術によって、以下の条件で調製した：吸引：１００％、入口温度：８０
℃；出口温度：６１℃；供給ポンプ：１０％；Ｎ2流；２，８００ Ｌ／時間。 供給物を、噴霧乾燥の直前に、２つの溶液ＡおよびＢを混合することによって調
製した。
【０２０８】 溶液Ａ：２０ｇの水を使用して、０．５ｇのヒト膵臓ＤＮａｓｅＩ（Ｃａｌｂ
ｉｏｃｈｅｍ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）および０．０１２ｇのポロキサマ
ー１８８ＮＦグレード（ＢＡＳＦ， Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ， ＮＪ）を溶解
した。
【０２０９】 溶液Ｂ：リン脂質によって安定化した水中フルオロカーボンエマルジョンを、
以下の様式で調製した。リン脂質として０．５２ｇのＥＰＣ・１００・３（Ｌｉ
ｐｏｉｄ ＫＧ， Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を、８７ｇ
の温脱イオン水（Ｔ＝５０〜６０℃）中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ ミキサ
ー（Ｔ−２５型）を用いて、８０００ｒｐｍにて２〜５分間（Ｔ＝６０〜７０℃
）ホモジナイズした。１３ｇのペルフルブロン（Ａｔｏｃｈｅｍ， Ｐａｒｉｓ
， Ｆｒａｎｃｅ）を、混合の間に滴下した。フルオロカーボンを添加した後、
エマルジョンを少なくとも４分間混合した。次いで、得られた粗調製エマルジョ
ンを、高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ， Ｏｔｔａｗａ， Ｃａｎａｄａ
）に、１８，０００ｐｓｉにて５回通過した。
【０２１０】 溶液ＡおよびＢをあわせ、そして上記の条件下で噴霧ドライヤーにかけた。遊
離の流出した淡黄色粉末を、遠心分離機にて回収した。中空多孔性ＤＮａｓｅＩ
粒子は、飛行時間分析法（Ａｅｒｏｓｉｚｅｒ， Ａｍｈｅｒｓｔ Ｐｒｏｃｅ
ｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ａｍｈｅｒｓｔ， ＭＡ)によって決定され たように、１．２９±１．４０μｍの加重平均容量空気力学的直径を有した。走
査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析は、粉末が中空かつ多孔性の両方であることを示
した。粉末のタップ密度が、０．１ｇ／ｃｍ3未満であることを決定した。
【０２１１】 上述の実施例は、種々の生理活性剤との本発明の並外れた適合性をさらに例示
する。すなわち、比較的小さな硬い化合物（例えば、ステロイド）に加えて、本
発明の調製物は、タンパク質および遺伝物質のようなより大きく、脆い分子を効
果的に取り込むように処方され得る。
【０２１２】 （ＸＩＶ：噴霧乾燥による多孔性インクポリマー粒子の調製） 以下の仮説的な実施例において、色素、染料などの発色材料を含み得る細かく
分割された多孔性球樹脂粒子を、本明細書における教示に従って、以下の処方物
を用いて形成する。
【０２１３】 処方物： ブタジエン ７．５ｇ コモノマー スチレン ２．５ｇ コモノマー 水 １８．０ｇ キャリア 脂肪酸石鹸 ０．５ｇ 乳化剤 ｎ−ドデシルメルカプタン ０．０５０ｇ 改変剤 過硫酸カリウム ０．０３０ｇ 開始剤 炭素黒 ０．５０ｇ 色素 この反応を、５０℃で８時間進行させる。次いで、この反応を、高圧液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）ポンプを用いてエマルジョンを噴霧乾燥させること
によって終結させる。このエマルジョンを、２００×内径０，０３０インチのス
テンレス鋼チューブを通して、以下の設定を使用して２つの液体ノズル（内径０
．０１インチ）を備えたＮｉｒｏアトマイザー噴霧乾燥機（Ｎｉｒｏ Ａｔｏｍ
ｉｚｅ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）へと吸引する。
【０２１４】 熱気流速： ３９．５ＣＦＭ 入口気温： １８０℃ 出口気温： ８０℃ アトマイザー窒素流： ４５Ｌ／分、１，８００ｐｓｉ 液体供給速度： ３３ｍＬ／分。
【０２１５】 反応していないモノマーは、発泡剤として作用し、多孔性微細構造を作製する
ことが理解される。記載された処方物および条件は、インク処方物において使用
され得る、０．１〜１００μｍの範囲の自由流多孔性ポリマー粒子を得る。本明
細書における教示に従って、微小粒子は、ポリマーマトリクスヘ直接色素を取り
込む利点を有する。このプロセスは、異なる粒子径の生成を、その成分、および
コポリマー樹脂粒子の直径によって大きく支配される色素粒子径を用いて噴霧乾
燥条件を改変することによって可能にする。
【０２１６】 （ＸＶ：ＭＤＩおよびＤＰＩ性能を評価するためのＡｎｄｅｒｓｅｎ Ｉｍｐ
ａｃｔｏｒ試験） ＭＤＩおよびＤＰＩを、一般的に受容された薬学的手順を用いて試験した。利
用した方法は、米国薬局方（ＵＳＰ）手順（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｐｒ
ｅｖｉｅｗｓ（１９９６）２２：３０６５−３０９８）（本明細書において参考
として援用される）と適合していた。廃棄５ショットの後、試験ＭＤＩからの２
０ショットを、Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒへと行った。ＤＰＩ処方物
を評価するために使用されたショット数は、薬物濃度によって支配され、そして
１０〜２０作動の範囲であった。
【０２１７】 抽出手順。全てのプレート、導入部分、およびアクチュエータからの抽出を、
１０ｍＬの適切な溶媒を用いて密封バイアル中で実施した。フィルターを装着し
たが、アッセイしなかった。なぜなら、ポリアクリル結合剤が分析を妨害したか
らである。質量平衡および粒子径分布傾向は、そのフィルターへの沈着が無視し
得るほどに小さいことを示した。メタノールをベクロメタゾンジプロピオネート
の抽出のために使用した。脱イオン水を、硫酸アルブテロールおよびクロモリン
ナトリウムのために使用した。アルブテロールＭＤＩについては、０．５ｍｌの
１Ｎ水酸化ナトリウムを、プレート抽出物に添加し、これを使用して、アルブテ
ロールをフェノレート形態へと変換した。
【０２１８】 定量手順。全ての薬物を、吸収分光比色（Ｂｅｃｋｍａｎ ＤＵ６４０分光光
度計）によって、ブランクとして抽出溶媒を用いた外部標準曲線と比較して定量
した。ベクロメタゾンジプロオピネートを、２３８ｎｍでのプレート抽出物の吸
収を測定することによって定量した。アルブテロールＭＤＩを、２４３ｎｍでの
抽出物の吸収を測定することによって定量し、他方、クロモリンナトリウムを、
３２６ｎｍでの吸収ピークを用いて定量した。
【０２１９】 計算手順。各ＭＤＩについて、幹（成分−３）、アクチュエータ（−２）、導
入口（−１）、およびプレート（０−７）における薬物の質量を上記のように定
量した。段階−３および−２は、ＤＰＩについて定量しなかった。なぜなら、こ
のデバイスは、原型のみであったからである。主な興味は、このデバイスを離れ
る粉末の空気力学的な特性を評価することであった。Ｆｉｎｅ Ｐａｒｔｉｃｌ
ｅ ＤｏｓｅおよびＦｉｎｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｆｒａｃｔｉｏｎを、上記で
参照したＵＳＰ方法に従って計算した。喉の沈着物を、導入口ならびにプレート
０および１において見い出した薬物質量と定義した。平均質量空気力学径（ＭＭ
ＡＤ）および幾何的標準径（ＧＳＤ）を、実験的に累積した関数を、２パラメー
タ適合ルーチンを用いることによって対数正規分布と適合させることによって評
価した。これらの実験の結果を、以下の実施例において示す。
【０２２０】 （ＸＶＩ：中空多孔性粒子を含む定量注入器の調製） 実施例Ｉ、Ｘ，ＸＩおよびＸＩＩにおいて調製した中空多孔性粒子の予備秤量
した量を、１０ｍｌのアルミニウム缶に入れ、そして真空オーブン中で窒素流の
下で３〜４時間４０℃で乾燥させた。缶に充填した粉末量を、治療効果について
必要とされる薬物量によって決定した。このあと、この缶を、ＤＦ３１／５０ａ
ｃｔ ５０ Ｉバルブ（Ｖａｌｏｉｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｇｒｅｅｎｗｉ
ｃｈ，ＣＴ）を用いて圧着密封し、そしてＨＦＡ−１３４ａ（ＤｕＰｏｎｔ、Ｗ
ｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）噴霧剤を、幹を通した過剰圧力によって充填した。
噴霧剤のこの缶における量を、充填の前および後に缶を秤量することによって決
定した。
【０２２１】 （ＸＶＩＩ：ＭＤＩ性能に対する粉末多孔性の効果） 粉末多孔性が懸濁安定性および空気力学径に対して有する効果を試験するため
に、ＭＤＩを、実施例ＸＶＩにおけるように調製し、ゲンタマイシン処方物を含
む多孔性微細構造の種々の調製を実施例Ｉに記載されるよう行った。０．４８重
量％の噴霧乾燥粉末をＨＦＡ−１３４ａ中に含むＭＤＩを研究した。実施例Ｉに
示されるように、噴霧乾燥粉末は、種々の多孔性を示す。この処方物は、透明の
ガラスバイアルに充填されて肉眼検査を可能とした。
【０２２２】 懸濁安定性および容量加重平均空気力学径の強力な依存性が、ＰＦＣ／ＰＣ比
および／または多孔性の関数として観察された。多孔性が増加するにつれて、容
量加重平均空気力学的径（ＶＭＡＤ）が減少し、そして懸濁安定性が増加した。
ＳＥＭおよびＴＥＭ技術によって固形でかつ平滑であるように見えた粉末は、最
悪の懸濁安定性および最大の平均空気力学径を有した。高度の多孔性および中空
多孔性微細構造を伴って処方されたＭＤＩは、クリームに対して最大の抵抗性お
よび最小の空気力学径を有した。実施例Ｉにおいて生成された乾燥粉末について
測定されたＶＭＡＤ値を、直ぐ下の表ＩＩＩに示す。
【０２２３】
【表３】 （ＸＶＩＩＩ：クロモリンナトリウム処方物におけるクリーム速度の比較） 市販のＩｎｔａｌ処方物（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ、Ｒｏｒｅｒ）および
実施例ＸＩＩに従ってＨＦＡ−１３４ａ中で処方された噴霧乾燥中空多孔性粒子
（すなわち、図３を参照のこと）のクリーム速度比較を図４Ａ〜４Ｄに示す。各
図において、振盪後０秒、３０秒、６０秒、および２時間で採取し、市販の処方
物は、左側にあり、そして本発明に従って形成された多孔性微細構造分散物は右
側にある。市販のＩｎｔａｌ処方物は、３０秒間の混合内に発泡するが、噴霧乾
燥粒子は、２時間後でもクリームは殆ど認められない。さらに、４時間後の多孔
性微細構造処方物において発泡は殆どなかった（示さず）。この実施例は、中空
多孔性粒子に懸濁媒体が充填されたとき（すなわち、同質分散の形成において）
達成され得る密度における平衡を明白に示す。
【０２２４】 （ＸＩＸ：クロモリンナトリウムＭＤＩ処方物についてのＡｎｄｅｒｓｅｎ
Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒの結果） 市販の製品（Ｉｎｔａｌ（登録商標）Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅ
ｒ）および実施例ＸＩＩおよびＸＶＩに従って調製されたＨＦＡ−１３４ａ中の
類似の噴霧乾燥中空多孔性粉末についてのカスケード衝突器（ｃａｓｃａｄｅ
ｉｍｐａｃｔｏｒ）試験の結果を、以下の表ＩＶに示す。この試験を、実施例Ｘ
Ｖに示されるプロトコルを用いて実施した。
【０２２５】
【表４】 多孔性微細構造を有して処方されたＭＤＩは、Ｉｎｔａｌ（登録商標）と比較
して優れたエアロゾル性能を有することが見い出された。匹敵する微細粒子用量
で、噴霧乾燥したクロモリン処方物は、実質的により高い微細粒子比（約６７％
）、および喉沈着物（６倍）の有意な減少を、より小さなＭＭＡＤ値とともに有
した。本発明によって提供される有効な送達は、投与された多孔性微細構造の量
（３００μｇ）が投与されたＩｎｔａｌ（登録商標）用量（８００μｇ）の約３
分の１であったにもかかわらず、従来技術の市販の処方物とほぼ同様であった微
細な粒子用量を可能にしたことに留意することが重要である。
【０２２６】 （ＸＸ：ＤＰＩおよびＭＤＩから送達された硫酸アルブテロールミクロスフェ
アについてのＡｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ結果の比較
） 実施例Ｘにおいて調製された中空多孔性硫酸アルブテロールミクロスフェアの
インビトロ空気力学特性を、Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｍａｒｋ ＩＩ Ｃａｓｃａｄ
ｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｓａｍｐｌｅｒ、Ａｔｌａｎｔａ
ＧＡ）およびＡｍｈｅｒｓｔ Ａｒｅｒｏｓｉｚｅｒ（Ａｍｈｅｒｓｔ Ｉｎｓ
ｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ａｍｈｅｒｓｔ、ＭＡ）を用いて特徴付けた。
【０２２７】 ＤＰＩ試験。約３００μｇの噴霧乾燥ミクロスフェアを、本発明の吸入デバイ
スに充填した。乾燥粉末の活性化および次の流出の生成を、長い誘導チューブを
通して５０μｌの加圧ＨＦＡ−１３４ａを作動することによって達成した。加圧
ＨＦＡ １３４ａは、サンプルチャンバーに向けて誘導チューブを通して空気を
押し、次いで、乾燥粉末の流出を空気に向けてエアロゾル化した。次いで、乾燥
粉末流出を、カスケード衝突器中に、試験デバイスを通して引かれた気流によっ
て入れた。単一の作動を、粒子径分析のためにエアロ整流化サンプルチャンバー
へと流出させた。１０の作動をデバイスから衝突器へ流出させた。３０秒間の間
隔を各作動の間で使用した。結果を、実施例ＸＶにおいて示すように定量した。
【０２２８】 ＭＤＩ試験。硫酸アルブテロールミクロスフェアのＭＤＩ調製物を実施例ＸＶ
Ｉにおけるように調製した。単一の作動を、粒子径分析のためにエアロ整流化サ
ンプルチャンバーと流出させた。２０の作動をデバイスから衝突器へと流出させ
た。３０秒間の間隔を各作動の間に使用した。再度結果を、実施例ＸＶにおいて
示すように定量した。
【０２２９】 きれいな硫酸アルブテロール粉末とＤＰＩもしくはＭＤＩのいずれかから流出
した硫酸アルブテロール粉末との粒子径分析を比較した結果を、以下の表Ｖに示
す。ＤＰＩから送達された硫酸アルブテロール粉末は、きれいな粉末とは識別不
可能であった。このことは、作動の間ほとんどまたは全く凝集を生じなかったこ
とを示す他方、いくらかの凝集が、そのデバイスから送達された粒子のより大き
な空気力学径によって実証されるようにＭＤＩを用いて観察された。
【０２３０】
【表５】 Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒを用いた２つの投薬形
態を比較した場合、類似の結果が観察された（図５）。ＤＰＩから送達された噴
霧乾燥硫酸アルブテロール粉末は、ＭＤＩと比較した場合、肺の奥での沈着を増
強し、そして喉の沈着が最小化された。ＭＤＩ処方物は、７９％の微細粒子比（
ＦＰＦ）および７７μｇ／作動の微細粒子用量（ＦＰＤ）を有したが、ＤＰＩは
、８７％のＦＰＦおよび１００μｇ／作動のＦＰＤを有した。
【０２３１】 図５および上記の実施例は、ＤＰＩから送達された本明細書に記載された噴霧
乾燥粉末の優れた流れおよび空気力学的な特性を例示する。実際に、本発明の主
要な利点の一つは、容易にエアロゾル化し、そして優れた吸入特性を有する小さ
な空気力学的に軽い粒子を生成する能力である。これらの粉末は、それらがＭＤ
ＩまたはＤＰＩのいずれかから有効にかつ効率的に送達され得る独特な特性を有
する。この原理を、次の実施例においてさらに例示する。
【０２３２】 （ＸＸＩ：ＤＰＩおよびＭＤＩから送達されたベクロメタゾンジプロピオネー
トミクロスフェアについてのＡｎｄｅｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏ
ｒの結果の比較） 実施例ＸＩにおいて調製されるような中空多孔性ベクロメタゾンジプロピオネ
ート（ＢＤＰ）ミクロスフェアのインビトロ空気力学的特性を、Ａｎｄｅｒｓｅ
ｎ Ｍａｒｋ ＩＩ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（Ａｎｄｅｒｓｅｎ
Ｓａｍｐｌｅｒ、Ａｔｌａｎｔａ、ＧＡ）およびＡｍｈｅｒｓｔ Ａｅｒｏｓｉ ｚｅｒ（Ａｍｈｅｒｓｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ａｍｈｅｒｓｔ，ＭＡ）を
用いて特徴付けた。
【０２３３】 ＤＰＩ試験。およそ３００μｇの噴霧乾燥ミクロスフェアを、本発明の吸入デ
バイスに充填した。乾燥粉末の活性化および次いでの流出の生成を、長い誘導チ
ューブを通した５０μｌの加圧ＨＦＡ １３４ａの作動によって達成した。加圧
ＨＦＡ １３４ａは、サンプルチャンバーに向けて誘導チューブを通して空気を
押し、次いで、乾燥噴霧粉末の流出を空気に向けてエアロゾル化した。次いで、
乾燥粉末流出を、カスケード衝突器中に、試験デバイスを通して引かれた気流に
よって入れた。単一の作動を、粒子径分析のためにエアロ整流化サンプルチャン
バーへと流出させた。２０の作動をデバイスから衝突器へ流出させた。３０秒間
の間隔を各作動の間で使用した。
【０２３４】 ＭＤＩ試験。ベクロメタゾンジプロピオネート（ＢＤＰ）ミクロスフェアのＭ
ＤＩ調製物を実施例ＸＶＩにおけるように調製した。単一の作動を、粒子径分析
のためにエアロ整流化サンプルチャンバーと流出させた。２０の作動をデバイス
から衝突器へと流出させた。３０秒間の間隔を各作動の間に使用した。
【０２３５】 きれいなＢＤＰ粉末およびＤＰＩまたはＭＤＩのいずれかから流出したＢＤＰ
粉末の粒子径分析を比較した結果を、直ぐ下の表ＶＩに示す。
【０２３６】
【表６】 実施例ＸＸと同様に、ＤＰＩから送達されたＢＤＰ粉末は、きれいな粉末とは
識別不可能であった。このことは、作動の間にほとんどまたは全く凝集が起こら
なかったことを示す。他方、いくらかの凝集が、そのデバイスから送達された粒
子のより大きな空気力学径により実証されるようにＭＤＩを用いて観察された。
【０２３７】 ＤＰＩから送達された噴霧乾燥ＢＤＰ粉末は、ＭＤＩと比較した場合、肺深く
の沈着を増強し、そして喉沈着を最小化した。ＭＤＩ処方物は、７９％の微細粒
子比（ＦＰＦ）および７７μｇ/作動の微細粒子用量（ＦＰＤ）を有した。他方 、ＤＰＩは、８７％のＦＰＦおよび１００μｇ／作動のＦＰＤを有した。
【０２３８】 この上記の実施例は、多くの薬学的薬剤のいずれか１つを有効に取り込み得、
そして薬学的領域において現在使用される種々の型の送達デバイス（ここではＭ
ＤＩおよびＤＰＩ）から有効に送達される、薬物送達プラットフォームとしての
本発明の固有の多様性を例示する役割をする。前の実施例に示された乾燥粉末の
優れた流れおよび空気力学的特性を、次の実施例でさらに例示する。
【０２３９】 （ＸＸＩＩ：Ｒｏｔａｈａｌｅｒデバイスからの硫酸アルブテロールミクロス
フェアおよびＶｅｎｔｏｌｉｎ ＲｏｔｏｃａｐｓについてのＡｎｄｅｒｓｅｎ
Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ結果の比較） 以下の手順に従って、Ｖｅｎｔｏｒｏｌｉｎ Ｒｏｔｏｃａｐｓ（市販の処方
物）と、本発明に従って形成された硫酸アルブテロール中空多孔性ミクロスフェ
アとの吸入特性を比較した。両方の調製物を、Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ（登録商標）
デバイスを、６０Ｌ／分の流れで操作される８ステージのＡｎｄｅｒｓｅｎ Ｍ
ａｒｋ ＩＩカスケード衝突器へと流出させた。硫酸アルブテロールミクロスフ
ェアの調製は、実施例Ｘに記載され、カスケード衝突器における硫酸アルブテロ
ール沈着は実施例ＸＶに記載されるように分析した。およそ３００μｇの硫酸ア
ルブテロールミクロスフェアを、手で、空のＶｅｎｔｏｌｉｎ Ｒｏｔｏｃａｐ
ゼラチンカプセルに充填した。Ｒｏｔｏｈａｌｅｒデバイスへの薬物カプセルの
充填および作動についてのパッケージインサートに記載される手順に従った。１
０の作動を、デバイスから衝突器に向けて流出させた。３０秒間の間隔を各作動
の間に使用した。
【０２４０】 Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ（登録商標）デバイスから流出されたＶｅｎｔｏｌｉｎ
Ｒｏｔｏｃａｐｓ（登録商標）および中空多孔性硫酸アルブテロールミクロスフ
ェアのカスケード衝突器分析を比較した結果を、直ぐ下の表ＶＩに示す。
【０２４１】
【表７】 Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ（登録商標）デバイスから送達された中空多孔性硫酸アル
ブテロール粉末は、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ Ｒｏｔｏｃａｐｓ（登録商標）と比較し
て、有意により高い微細粒子比（３倍）およびより小さいＭＭＡＤ値を有した。
この点に関して、市販のＶｅｎｔｏｌｉｎ Ｒｏｔｏｃａｐｓ（登録商標）処方
物は、２０％の微細粒子比（ＦＰＦ）および１５μｇ/作動の微細粒子用量（Ｆ ＰＤ）を有した。他方、中空多孔性硫酸アルブテロールミクロスフェアは、６３
％のＦＰＦおよび６０μｇ／作動のＦＰＤを有した。
【０２４２】 この上記の実施例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）デバイスから送達され
る噴霧乾燥粉末の優れた流れおよび空気力学的特性を例示する。さらに、個の実
施例は、微細粉末がキャリア粒子を伴わずに有効に送達され得ることを示す。
【０２４３】 （ＸＸＩＩＩ：過フルオロオクチルエタン中にリン脂質およびクロモリンナト
リウムを含む多孔性微粒子構造のＭｉｃｒｏＭｉｓｔ噴霧器を用いる噴霧） ５０重量％のクロモリンナトリウムを含む４０ミリグラムの脂質ベースのミク
ロスフェア（実施例ＸＩＩから）を、１０ｍｌの過フルオロオクチルエタン（Ｐ
ＦＯＥ）中に振盪して分散し、懸濁物を形成した。懸濁物を、フルオロカーボン
液体が送達されるか、または蒸発までＰｕｌｍｏＡｉｄｅ（登録商標）空気圧縮
機（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ）を用いてＭｉｃｒｏ Ｍｉｓｔ（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ
）使い捨て噴霧器を用いて噴霧化した。実施例ＸＶにおいて上述したように、Ａ
ｎｄｅｒｓｏｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｎｐａｃｔｅｒを使用して、得られた粒子
径分布を測定した。より詳細には、クロモリンナトリウム含有量を、３２６ｎｍ
のＵＶ吸収によって測定した。微細粒子比は、衝突器の全ての段階において沈着
したものに対する段階２から７において沈着した粒子の比である。微細な粒子の
質量は、段階２から７において沈着した物質の重量である。肺深部の比は、全て
の段階において沈着したものに対する衝突器の段階５から７において沈着した粒
子（これは肺胞に相関する）の比である。肺深部の質量は、段階５から７におい
て沈着した物質の重量である。すぐ下の表ＶＩＩＩは、結果の要約を提供する。
【０２４４】
【表８】 （ＸＸＩＶ：過フルオロオクチルエタン中にリン脂質およびクロモリンナトリ
ウムを含む多孔性微粒子構造のＲａｉｄｒｏｐ（登録商標）噴霧器を用いる噴霧
） ４０ｍｇを秤量した５０％クロモリンナトリウムを含む脂質ベースのミクロス
フェア（実施例ＸＩＩから）の量を、１０ｍｌの過フルオロオクチルエタン（Ｐ
ＥＯＥ）中に、振盪することによって分散し、それにより懸濁物を形成した。懸
濁物を、フルオロカーボン液が送達されるか、または蒸発するまで、Ｐｕｌｍｏ
Ａｉｄｅ（登録商標）空気圧縮機（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ）に接続したＲａｉｎｄ
ｒｏｐ（登録商標）使い捨て噴霧器（Ｎｅｌｌｃｏｒ Ｐｕｒｉｔａｎ Ｂｅｎ
ｎｅｔ）を用いて噴霧化した。実施例ＸＶおよびＸＸＩＩＩに記載される様式で
、Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒを使用して、得られた
粒子径分布を測定した。すぐ下の表ＩＸは、結果の要約を提供する。
【０２４５】
【表９】 （ＸＸＶ：クロモリンナトリウム水溶液の噴霧） ２ｍｌの精製水中の２０ｍｇのクロモリンナトリウム（Ｄｅｙ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ）の単回用量吸入溶液を含むプラスチックバイアルの内容物を、Ｍ
ｉｃｒｏＭｉｓｔ使い捨て噴霧器（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ）を用いて、Ｐｕｌｍｏ
Ａｉｄｅ（登録商標）空気圧縮機（Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ）を用いて噴霧した。ク
ロモリンナトリウム溶液を、３０分間噴霧した。Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａ
ｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒを使用して、噴霧された粒子の得られた径分布を、上記
実施例ＸＶにおいて上述した方法により測定した。直ぐ下の表Ｘは，結果のまと
めを示す。
【０２４６】
【表１０】 この結果に関して、実施例ＸＸＩＩＩおよびＸＸＩＶにおいてフルオロカーボ
ン懸濁媒体から噴霧された処方物は、水溶液よりも高い割合の肺深くの沈着を提
供したことが理解される。肺深くのこのような高い沈着率は、薬剤を患者の全身
循環へ送達する場合に特に所望される。
【０２４７】 当業者は、本発明が他の特定の形態において、本発明の精神または中心的な性
質から逸脱することなく具体化され得ることをさらに理解する。本発明の上述の
記載は本発明の例示的な実施態様のみを開示する点において、他の改変が本発明
の範囲であるように意図されることが理解されるべきである。従って、本発明は
、本明細書において詳述された特定の実施態様に限定されない。むしろ、本発明
の範囲および内容の示すような添付の請求の範囲が参照されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１Ａ１〜１Ｆ２は、供給される噴霧乾燥におけるフルオロカーボン発泡剤対
リン脂質の比（ＰＦＣ／ＰＣ）の変動の関数としての、粒子形態学における変化
を示す。走査電子顕微鏡および透過電子顕微鏡を用いて作製された顕微鏡写真は
、ＦＣの非存在下、または低いＰＦＣ／ＰＣ比で、硫酸ゲンタマイシンを含む生
じる噴霧乾燥した微細構造物は、特に、中空性でも多孔性でもないことを示す。
逆に、高ＰＦＣ／ＰＣ比で、粒子は、多くの孔を含み、そして実質的に薄い壁に
関して中空である。
【図２】 図２は、処方物ＰＦＣ／ＰＣ比または粒子の空隙率の関数としてのペルフルブ
ロン（Ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ）におけるゲンタマイシン粒子の懸濁安定性を示す
。この粒子の空隙率は、ＰＦＣ／ＰＣ比の増加を伴って増加した。最大安定性は
３〜５の間のＰＥＣ／ＰＣ比で観察され、ペルフルブロン懸濁媒体についての好
ましい形態を例示する。
【図３】 図３は、好ましい中空／多孔性形態を例示するクロモリンナトリウムを含む多
孔性微細構造物の走査型電子顕微鏡画像である。
【図４Ａ】 図４Ａは、市販のクロモリンナトリウム処方物（Ｉｎｔａｌ(登録商標)、Ｒｈ
ｏｍｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ−Ｒｏｒｅｒ）と比較して本発明の分散物により提供さ
れる経時的に増強された安定性を例示する写真である。この写真において、右側
の市販の処方物は迅速に分離し、一方、右側の分散物（本明細書における教示に
従って調製された）は延長時間にわたって安定したままだった。
【図４Ｂ】 図４Ｂは、市販のクロモリンナトリウム処方物（Ｉｎｔａｌ(登録商標)、Ｒｈ
ｏｍｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ−Ｒｏｒｅｒ）と比較して本発明の分散物により提供さ
れる経時的に増強された安定性を例示する写真である。この写真において、右側
の市販の処方物は迅速に分離し、一方、右側の分散物（本明細書における教示に
従って調製された）は延長時間にわたって安定したままだった。
【図４Ｃ】 図４Ｃは、市販のクロモリンナトリウム処方物（Ｉｎｔａｌ(登録商標)、Ｒｈ
ｏｍｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ−Ｒｏｒｅｒ）と比較して本発明の分散物により提供さ
れる経時的に増強された安定性を例示する写真である。この写真において、右側
の市販の処方物は迅速に分離し、一方、右側の分散物（本明細書における教示に
従って調製された）は延長時間にわたって安定したままだった。
【図４Ｄ】 図４Ｄは、市販のクロモリンナトリウム処方物（Ｉｎｔａｌ(登録商標)、Ｒｈ
ｏｍｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ−Ｒｏｒｅｒ）と比較して本発明の分散物により提供さ
れる経時的に増強された安定性を例示する写真である。この写真において、右側
の市販の処方物は迅速に分離し、一方、右側の分散物（本明細書における教示に
従って調製された）は延長時間にわたって安定したままだった。
【図５】 図５は、ＨＦＡ−１３４ａにおけるＭＤＩを経て由来されるか、または例示的
なＤＰＩ由来の同様の中空多孔性のアルブテロール処方物を含むインビトロのＡ
ｎｄｅｒｓｅｎカスケード衝突器の研究の結果を示す。効率的な粒子の送達は、
両方のデバイスから観察された。この粒子のＭＤＩ送達は、上部気道送達に対応
するプレート４において最大化された。粒子のＤＰＩ送達は、改良された全身性
インビボ送達に対応する衝突器の後期段階で実質的な沈着を生じた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ０９／１３３，８４８ (32)優先日 平成10年８月14日(1998．8．14) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ウィアーズ， ジェフリー ジー. アメリカ合衆国 カリフォルニア 92129, サン ディエゴ， サリックス ウェイ 12191 (72)発明者 カバルノフ， アレクセイ アメリカ合衆国 オレゴン 97330， コ ーバリス， エヌ．ダブリュー． ウィザ ム ヒル ドライブ ナンバー３ 4410 (72)発明者 シュット， アーネスト ジー. アメリカ合衆国 カリフォルニア 92129, サン ディエゴ， ラグウィード スト リート 12139 (72)発明者 デラマリー， ルイス エイ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 92069, サン マルコス， レッドベリー コー ト 838 Ｆターム(参考） 4C076 AA22 AA32 AA93 BB25 BB27 CC01 CC03 CC04 CC15 CC27 CC29 CC31 CC32 CC50 DD35 DD63F FF07 FF36 FF43 GG02 GG09 GG47

Claims (61)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 肺送達のための医薬の製造における生理活性剤の使用であっ
    て、該医薬は、該生理活性剤を含むエアロゾル化医薬を提供するための吸入デバ
    イスを使用してエアロゾル化された複数の多孔性微細構造を含み、該エアロゾル
    化医薬は、少なくとも該エアロゾル化医薬を必要とする患者の鼻または肺の気道
    の一部分への投与形態である、使用。
  2. 【請求項２】 前記吸入デバイスが定用量吸入器、乾燥粉末吸入器または噴
    霧器を含む、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 前記多孔性微細構造が乾燥粉末形態である、請求項１に記載
    の使用。
  4. 【請求項４】 前記多孔性微細構造が非水性懸濁媒体中に分散される、請求
    項１に記載の使用。
  5. 【請求項５】 前記多孔性微細構造が界面活性剤を含む、請求項１から４の
    いずれか１項に記載の使用。
  6. 【請求項６】 前記界面活性剤が、リン脂質、非イオン性界面活性剤、非イ
    オン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤、生体適合性フッ化界面活性剤
    およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の使用。
  7. 【請求項７】 前記界面活性剤がリン脂質である、請求項５または６に記載
    の使用。
  8. 【請求項８】 前記リン脂質が、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジオ
    レイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステロ
    イルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジアラキドイ
    ルホスファチジルコリンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、
    請求項７に記載の使用。
  9. 【請求項９】 前記多孔性微細構造の平均の空気力学的直径が０．５μｍ〜
    ５μｍの間である、請求項１から８のいずれか１項に記載の使用。
  10. 【請求項１０】 前記多孔性微細構造が約０．５ｇ／ｃｍ3未満のかさ密度 を有する、請求項１から９のいずれか１項に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 前記多孔性微細構造が約５μｍ未満の平均幾何学的直径を
    有する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用。
  12. 【請求項１２】 前記生理活性剤が、抗アレルギー剤、気管支拡張剤、肺性
    肺界面活性物質、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエンインヒビターまたはアンタ
    ゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗コリン作用剤、麻酔薬、抗
    結核剤、画像用薬剤、心血管剤、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクタ
    ー、アンチセンス剤、タンパク質、ペプチドおよびそれらの組み合わせからなる
    群から選択される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の使用。
  13. 【請求項１３】 多孔性微細構造を形成する方法であって、以下の工程： 活性剤を含む液状供給ストックを提供する工程； 該液体供給ストックを微粒子化して分散型の液体小滴を生成する工程； 予め決定された条件下で該液体小滴を乾燥させて該活性剤を含む多孔性微細構造
    を形成する工程；および 該多孔性微細構造を収集する工程、 を含む、方法。
  14. 【請求項１４】 前記供給ストックが発泡剤を含む、請求項１３に記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】 前記発泡剤が非フッ化油を含む、請求項１４に記載の方法
    。
  16. 【請求項１６】 前記発泡剤がフッ化化合物を含む、請求項１４に記載の方
    法。
  17. 【請求項１７】 前記フッ化発泡剤が約６０℃よりも高い沸点を有する、請
    求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記供給ストックがコロイド系を含む、請求項１３から１
    ７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記供給ストックが界面活性剤を含む、請求項１３から１
    ８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記界面活性剤が、リン脂質、非イオン性界面活性剤、非
    イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤、生体適合性フッ化界面活性
    剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９に記載の方
    法。
  21. 【請求項２１】 前記界面活性剤がリン脂質である、請求項１９または２０
    に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記リン脂質が、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジ
    オレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステ
    ロイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジアラキド
    イルホスファチジルコリンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される
    、請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記収集した多孔性微細構造が中空多孔性ミクロスフェア
    を含む、請求項１３〜２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記回収した多孔性微細構造の平均の空気力学的直径が０
    ．５μｍ〜５μｍの間である、請求項１３〜２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記多孔性微細構造が約５μｍ未満の平均幾何学的直径を
    有する、請求項１３〜２４のいずれか１項に記載の方法用。
  26. 【請求項２６】 前記活性剤が生理活性剤を含む、請求項１３〜２５のいず
    れか１項に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記生理活性剤が、抗アレルギー剤、気管支拡張剤、肺性
    肺界面活性物質、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエンインヒビターまたはアンタ
    ゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗コリン作用剤、麻酔薬、抗
    結核剤、画像用薬剤、心血管剤、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクタ
    ー、アンチセンス剤、タンパク質、ペプチドおよびそれらの組み合わせからなる
    群から選択される、請求項２６に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記微粒子化工程が噴霧乾燥機を使用して達成される、請
    求項１３〜２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 請求項１３〜２８のいずれか１項に従って形成される多孔
    性微細構造。
  30. 【請求項３０】 粉末の分散性を増加させる方法であって、以下の工程： 活性剤を含む液状供給ストックを提供する工程；および 該液体供給ストックを噴霧乾燥して、約０．５ｇ／ｃｍ3未満のかさ密度を有 する多孔性微細構造の粉末を生成する工程であって、該粉末は、同じ組成物の比
    較的に非多孔性な粉末と比較した場合において減少したファンデアワールス力を
    示す、工程 を含む、方法。
  31. 【請求項３１】 前記液状供給ストックが発泡剤を含む、請求項３０に記載
    の方法。
  32. 【請求項３２】 前記発泡剤が非フッ化油を含む、請求項３１に記載の方法
    。
  33. 【請求項３３】 前記発泡剤がフッ化化合物を含む、請求項３１に記載の方
    法。
  34. 【請求項３４】 前記フッ化発泡剤が約６０℃よりも高い沸点を有する、請
    求項３３に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 前記供給ストックが界面活性剤を含む請求項３０〜３４に
    記載の方法。
  36. 【請求項３６】 前記界面活性剤が、リン脂質、非イオン性界面活性剤、非
    イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤、生体適合性フッ化界面活性
    剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３５に記載の方
    法。
  37. 【請求項３７】 前記界面活性剤がリン脂質である、請求項３５または３６
    に記載の方法。。
  38. 【請求項３８】 前記リン脂質が、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジ
    オレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステ
    ロイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジアラキド
    イルホスファチジルコリンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される
    、請求項３７に記載の使用。
  39. 【請求項３９】 前記多孔性微細構造が中空多孔性ミクロスフェアを含む、
    請求項３０〜３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 前記活性剤が生理活性剤を含む、請求項３０〜３９のいず
    れか１項に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 前記生理活性剤が、抗アレルギー剤、気管支拡張剤、肺性
    肺界面活性物質、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエンインヒビターまたはアンタ
    ゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗コリン作用剤、麻酔薬、抗
    結核剤、画像用薬剤、心血管剤、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクタ
    ー、アンチセンス剤、タンパク質、ペプチドおよびそれらの組み合わせからなる
    群から選択される、請求項４０に記載の使用。
  42. 【請求項４２】 請求項３０〜４１のいずれか１項に従って形成される多孔
    性微細構造粉末。
  43. 【請求項４３】 約０．５ｇ／ｃｍ3未満のかさ密度を有する複数の多孔性 微細構造を含む増加した分散性を有する粉末であって、該多孔性微細構造粉末が
    活性剤を含む、粉末。
  44. 【請求項４４】 前記粉末が中空多孔性ミクロスフェアを含む、請求項４３
    に記載の粉末。
  45. 【請求項４５】 前記多孔性微細構造の平均の空気力学的直径が０．５μｍ
    〜５μｍの間である、請求項４３または４４に記載の粉末。
  46. 【請求項４６】 前記多孔性微細構造が約５μｍ未満の平均幾何学的直径を
    有する、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の粉末。
  47. 【請求項４７】 前記多孔性微細構造が界面活性剤を含む、請求孔４３〜４
    ６のいずれか１項に記載の粉末。
  48. 【請求項４８】 前記界面活性剤が、リン脂質、非イオン性界面活性剤、非
    イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤、生体適合性フッ化界面活性
    剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４７に記載の粉
    末。
  49. 【請求項４９】 前記界面活性剤がリン脂質である、請求項４７または４８
    に記載の粉末。
  50. 【請求項５０】 前記リン脂質が、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジ
    オレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステ
    ロイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジアラキド
    イルホスファチジルコリンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される
    、請求項４９に記載の粉末。
  51. 【請求項５１】 前記活性剤が生理活性剤である、請求項４３〜５０のいず
    れか１項に記載の粉末。
  52. 【請求項５２】 前記生理活性剤が、抗アレルギー剤、気管支拡張剤、肺性
    肺界面活性物質、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエンインヒビターまたはアンタ
    ゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗コリン作用剤、麻酔薬、抗
    結核剤、画像用薬剤、心血管剤、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクタ
    ー、アンチセンス剤、タンパク質、ペプチドおよびそれらの組み合わせからなる
    群から選択される、請求項５１に記載の粉末。
  53. 【請求項５３】 患者への生理活性剤の肺投与のための吸入システムであっ
    て、以下： リザーバを含む吸入デバイス；および 該リザーバ中の粉末であって、該粉末は約０．５ｇ／ｃｍ3未満のかさ密度有す る複数の多孔性微細構造を含み、該多孔性微細構造の粉末は生理活性剤を含み、
    それにより該吸入デバイスは、少なくとも該粉末を必要とする患者の鼻または肺
    の気道の一部分への該粉末のエアロゾル化投与を提供する、吸入システム。
  54. 【請求項５４】 前記吸入デバイスが、乾燥粉末吸入器、定用量表示吸入器
    または噴霧器を含む、請求項５３に記載のシステム。
  55. 【請求項５５】 前記多孔性微細構造が非水性懸濁媒体中に分散される、請
    求項５３に記載のシステム。
  56. 【請求項５６】 前記非水性懸濁媒体がフッ化化合物を含む、請求項５５に
    記載のシステム。
  57. 【請求項５７】 前記多孔性微細構造が界面活性剤を含む、請求項５４から
    ５６のいずれか１項に記載のシステム。
  58. 【請求項５８】 前記界面活性剤が、リン脂質、非イオン性界面活性剤、非
    イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤、生体適合性フッ化界面活性
    剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５７に記載のシ
    ステム。
  59. 【請求項５９】 前記界面活性剤がリン脂質である、請求項５７または５８
    に記載のシステム。
  60. 【請求項６０】 前記生理活性剤が、抗アレルギー剤、気管支拡張剤、肺性
    肺界面活性物質、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエンインヒビターまたはアンタ
    ゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗コリン作用剤、麻酔薬、抗
    結核剤、画像用薬剤、心血管剤、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクタ
    ー、アンチセンス剤、タンパク質、ペプチドおよびそれらの組み合わせからなる
    群から選択される、請求項５４から５９のいずれか１項に記載のシステム。
  61. 【請求項６１】 １以上の生理活性剤を肺へ送達するための方法であって、
    以下の工程： 約０．５ｇ／ｃｍ3未満のかさ密度を有する複数の多孔性微細構造を含む粉末 を提供する工程であって、該多孔性微細構造粉末は生理活性剤を含む、工程； 該多孔性微細構造粉末をエアロゾル化してエアロゾル化薬剤を提供する工程；お
    よび 該エアロゾル化医薬を必要とする患者の鼻または肺気道の少なくとも１部分に
    治療有効量の該エアロゾル化薬剤を投与する工程 を含む、方法。
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