JP2019112468A - クロモリンを送達する方法 - Google Patents
クロモリンを送達する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019112468A JP2019112468A JP2019073921A JP2019073921A JP2019112468A JP 2019112468 A JP2019112468 A JP 2019112468A JP 2019073921 A JP2019073921 A JP 2019073921A JP 2019073921 A JP2019073921 A JP 2019073921A JP 2019112468 A JP2019112468 A JP 2019112468A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cromolyn
- pharmaceutically acceptable
- patient
- powder
- ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 149
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 80
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 93
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 69
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 65
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 38
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 36
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims description 36
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 34
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 30
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 16
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 12
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 10
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 10
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 9
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims 2
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 claims 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 claims 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 16
- -1 alkali metal cations Chemical class 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 5
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 5
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 241001589086 Bellapiscis medius Species 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 3
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 3
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 3
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 3
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCRCTBLIHCHWDZ-UHFFFAOYSA-N 2-Arachidonoyl Glycerol Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)OC(CO)CO RCRCTBLIHCHWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 2
- 230000007082 Aβ accumulation Effects 0.000 description 2
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004713 Cyclic olefin copolymer Substances 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034846 Familial Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 102400000524 Fibrinogen alpha chain Human genes 0.000 description 2
- 101710137044 Fibrinogen alpha chain Proteins 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 206010019889 Hereditary neuropathic amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 2
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 description 2
- 102100021398 Transforming growth factor-beta-induced protein ig-h3 Human genes 0.000 description 2
- 102000009190 Transthyretin Human genes 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700006666 betaIG-H3 Proteins 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- 229960003428 dexibuprofen Drugs 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 229960002783 dexketoprofen Drugs 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 2
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 2
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 2
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 2
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 2
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 2
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007905 transthyretin amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- FVXDCNFHHUUREB-UHFFFAOYSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z)-1-amino-2-hydroxydocosa-7,10,13,16-tetraen-3-one Chemical compound C(CCCC=C/CC=C/CC=C/CC=C/CCCCC)(=O)C(O)CN FVXDCNFHHUUREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJUUWXZAQHCNC-DOFZRALJSA-N 2-arachidonyl glyceryl ether Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCOC(CO)CO CUJUUWXZAQHCNC-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVMGXWBCQGAWBR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-benzopyran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 RVMGXWBCQGAWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000003808 Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010002025 Amyloidosis senile Diseases 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- MVVPIAAVGAWJNQ-DOFZRALJSA-N Arachidonoyl dopamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 MVVPIAAVGAWJNQ-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007509 Cardiac amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015833 Cystatin Human genes 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010064553 Dialysis amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016202 Familial Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 229940125373 Gamma-Secretase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004878 Gelsolin Human genes 0.000 description 1
- 108090001064 Gelsolin Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 1
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 1
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038836 Superoxide dismutase [Cu-Zn] Human genes 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 1
- PLOPBXQQPZYQFA-AXPWDRQUSA-N amlintide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CSSC1)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PLOPBXQQPZYQFA-AXPWDRQUSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 206010011005 corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 108050004038 cystatin Proteins 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 1
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010544 human prion disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 201000003775 lattice corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002991 molded plastic Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940033872 namenda Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- YZPOQCQXOSEMAZ-UHFFFAOYSA-N pbt2 Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(O)C2=NC(CN(C)C)=CC=C21 YZPOQCQXOSEMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 208000030153 prolactin-producing pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004879 pulmonary tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229940125390 short-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【課題】クロモリンを所定の吸気流速範囲にわたって効率的にかつ一貫して吸入により送達するための改善された方法及び組成物を提供する。【解決手段】本発明は、クロモリンを必要とする患者にクロモリンを送達する方法、アミロイド関連疾患及び炎症性またはアレルギー性肺疾患を治療する方法、ならびにクロモリンを含むブリスター包装及びキットを提供する。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本願は、その全体が本明細書に組み込まれる２０１３年５月２３日に出願された米国特許仮出願第６１／８２６，７９８号の利益を主張する。
本願は、その全体が本明細書に組み込まれる２０１３年５月２３日に出願された米国特許仮出願第６１／８２６，７９８号の利益を主張する。
本発明は、全体として、クロモリンを必要とする患者にクロモリンを送達する方法、アミロイド関連疾患及び炎症性またはアレルギー性肺疾患を治療する方法、ならびにクロモリンを含むブリスター包装及びキットに関する。
クロモリン（クロモグリク酸、クロモグリケート（cromoglycate）またはクロモグリケート（cromoglicate）としても知られる）を喘息に使用することについては、既に承認されている。その承認された形態は、二ナトリウム塩の形態であるクロモリンナトリウム（クロモリン酸二ナトリウムまたはＤＳＣＧとしても知られる）として利用可能である。クロモリンは、経口投与しても吸収されにくい。吸入によるクロモリンの送達は、少なくとも部分的にクロモリンナトリウムの吸湿性に起因して、非効率的かつ困難であると判明している。例えば、クロモリンナトリウム粒子を含有する微粒子粉末は、吸湿性があるので水和して膨潤化し、それによってクロモリン粉末の効率的な送達が損なわれる。Keller et al. Expert Opin. Drug Deliv. 8, 1-17 (2011)（非特許文献１）を参照されたい。さらに、以前に使用されていた吸入器の性能及び効率は、患者の吸気流速に大きく依存するので、患者に送達されるクロモリンナトリウム量に大きなばらつきが生じていた。Richards et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 241, 1028-1032 (1987)（非特許文献２）を参照されたい。
Keller et al. Expert Opin. Drug Deliv. 8, 1-17 (2011)
Richards et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 241, 1028-1032 (1987)
Chow et al., "Particle Engineering for Pulmonary Drug Delivery," Pharm. Res., 24 (3), 411-437 (2007)
Mitchell and Nagel, "Particle Size Analysis of Aerosols from Medicinal Inhalers," KONA, 22, 32-65 (2004)
Eisenberg and Jucker, Cell, 148, 1188-1203 (2012)
Baltes et al., Methods Mol Biol., 711, 511-33 (2011)
Kepe et al., Methods Enzymol., 412, 144-60 (2006)
Burnham et al., "A blood-based predictor for neocortical Aβ burden in Alzheimer's disease: results from the AIBL study," Molecular Psychiatry (April 2013)
本発明は、クロモリンを所定の吸気流速範囲にわたって効率的にかつ一貫して吸入により送達するための改善された方法及び組成物を提供する。
本発明は、クロモリンを必要とする患者にクロモリンを送達する方法を提供する。クロモリンを必要とする患者には、クロモリンの全身的送達（例えば、脳またはその他の肺以外の組織への送達）を必要とする患者が含まれる。例示的な実施形態において、クロモリンを必要とする患者は、アミロイド関連疾患を有する。また、クロモリンを必要とする患者には、肺または気道関連疾患のためにクロモリンの肺送達を必要とする患者も含まれる。例示的な実施形態において、クロモリンを必要とする患者は、喘息などの炎症性またはアレルギー性肺疾患を有する。
本方法は、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルの粒子を含む粉末の形態で、患者に経口吸入投与するステップを含む。上記粒子は、約１〜４ミクロンの空気力学的質量中央径（mass median aerodynamic diameter：ＭＭＡＤ）を有する。粉末は、３０Ｌ／分の流量及び約４秒間の時間をもって、次世代製薬向けインパクタ（Next Generation Pharmaceutical Impactor：ＮＧＩ）カスケードインパクタ装置のステージ４以上に、（ａ）少なくとも１．５ｍｇかつ（ｂ）少なくとも投与量の３０重量％のクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを沈着させるように構成されたデバイスを用いて、患者に投与される。
関連する方法において、本発明は、クロモリンを必要とする患者にクロモリンを送達する方法であって、（ａ）少なくとも１．５ｍｇかつ（ｂ）少なくとも投与量の３０重量％のクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルが患者の下気道に送達されるような条件にて、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを、粉末の形態で患者に経口吸入投与するステップを含む方法も提供する。本明細書において、用語「下気道」は、次世代製薬向けインパクタ（ＮＧＩ）カスケードインパクタ装置のステージ４以上に相当する気道／肺の領域を指す。
本発明はまた、クロモリンを必要とする患者にクロモリンを送達する方法であって、粉末を解砕するための圧電振動子または超音波振動子を備えるチャンバ及び解砕された粉末を捕集しかつ患者に経口吸入させるために運搬するための空気流路を含むドライパウダー吸入器（乾燥粉末吸入器）（ＤＰＩ）デバイスを用いて、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルの粒子を含む粉末の形態で、患者に経口吸入投与するステップを含む方法を提供する。クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルの粒子は、約１〜４ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する。
様々な実施形態において、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルが、投与量約３ｍｇ〜１６ｍｇ（例えば約３ｍｇ〜８ｍｇ）をもって患者に投与される。任意選択で、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルは、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共に投与される。様々な実施形態において、粉末は、約０．１〜８０重量％、例えば、約４０〜８０重量％の割合で賦形剤を含む。様々な実施形態において、賦形剤は、モノサッカライド、ジサッカライド、オリゴサッカライド、ポリサッカライドまたはポリアルコール、例えば、ラクトース、マンニトールまたはソルビトールなどである。
さらに、本発明は、アミロイド関連疾患患者において当該疾患を治療する方法を提供する。本方法は、所定量のクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを、約１〜４ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する粒子を含む粉末の形態で、３０Ｌ／分の流量及び約４秒間の時間をもって、次世代製薬向けインパクタ（ＮＧＩ）カスケードインパクタ装置のステージ４以上に、（ａ）少なくとも１．５ｍｇかつ（ｂ）少なくとも投与量の３０重量％のクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを沈着させるように構成されたデバイスを用いて、経肺送達されるように患者に経口吸入投与するステップを含む。
本発明は、炎症性またはアレルギー性肺疾患患者において当該疾患を治療する方法をさらに提供する。本方法は、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを、約１〜４ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を任意選択で有する粒子を含む粉末の形態で、１回投与量約３〜１６ｍｇをもって、１日１回または２回の頻度で患者に経口吸入投与するステップを含む。このような方法による送達の量及び／または頻度は、従来の量及び頻度に比べて少ない。
本発明の様々な態様において、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルの粒子を含む粉末は、能動型ドライパウダー吸入器を用いて患者に投与される。能動型ドライパウダー吸入器は、例えば、乾燥粉末を解砕するための圧電振動子または超音波振動子を備えるチャンバ及び解砕された粉末を捕集しかつ患者に経口吸入させるために運搬するための空気流路を含むドライパウダー吸入器である。
様々な態様において、本発明はアミロイド関連疾患患者において当該疾患を治療するための方法であって、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを含む溶液の所定量の液体粒子を、ネブライザを用いて患者に経口吸入投与するステップを含む方法を提供する。粒子は、約１〜４ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する。
本発明は、炎症性またはアレルギー性肺疾患患者において当該疾患を治療するための薬剤を調製する際における、約３〜１６ｍｇの量の、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルの使用をさらに含む。炎症性またはアレルギー性肺疾患治療用の薬剤は、１日１回または２回の頻度で経口吸入投与され、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルは、約１〜４ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を任意選択で有するクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルの粒子を含む粉末の形態をとる。本発明ではさらに、アミロイド関連疾患患者において当該疾患を治療するための薬剤を調製する際に、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを使用することも考えられる。アミロイド関連疾患治療用の薬剤は、肺送達または経口吸入により患者に投与される。様々な実施形態において、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルは、約１〜４ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有するクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルの粒子を含む粉末の形態をとる。薬剤は、任意選択で、本明細書に記載されているドライパウダー吸入器を用いて送達される。あるいは、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルは、溶液中に存在し、ネブライザを用いて投与される。
さらに、本発明は、クロモリンを必要とする患者にクロモリンを送達するためのブリスター包装を提供する。ブリスター包装は、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを約３〜１６ｍｇ（例えば約３〜８ｍｇ）ずつ含む複数のブリスターを含む。本発明はまた、本明細書に記載されているブリスター包装と、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）デバイスとを含むキットも提供する。いくつかの実施形態において、ＤＰＩデバイスはパウダー吸入器であり、例えば、乾燥粉末を解砕するための圧電振動子を備えるチャンバ及び解砕された粉末を捕集しかつ患者に経口吸入させるために運搬するための空気流路を含むドライパウダー吸入器デバイスなどである。いくつかの実施形態において、キットはイブプロフェン錠剤をさらに含む。
本発明のさらなる態様は、添付の特許請求の範囲と併せて以下の詳細な説明を閲覧することで当業者に明らかとなるであろう。本発明では様々な形態の実施形態が可能であるが、本発明の特定の実施形態を以下に記載する。ただし、本明細書に開示されているのは例示であって、本発明を本明細書に記載される特定の実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。本明細書全体が一元的な開示として関連付けられることを意図しており、たとえ、特徴の組み合わせが本書類の同じ文または段落または節に共に見出されない場合でも、本明細書に記載される特徴の全ての組み合わせが企図されることが理解されるべきである。例えば、クロモリンを送達する方法に関する実施形態が記載されている場合、同じ特性及び特徴を有する治療方法、キット等を伴う実施形態が具体的に企図され、また、その逆も同様である。
上記に加えて、本発明は、さらなる態様として、上記で具体的に言及した変形形態よりも何らかの点で範囲の狭い全ての実施形態を含む。上位概念として記載されている本発明の態様に関しては、全ての個々の下位概念は個々に、本発明の別個の態様とみなされる。所定の範囲内の選択として記載されている要素に関しては、範囲内の全ての個別のサブユニットが本発明の実施形態として企図されることが理解されるべきである。範囲は、本明細書において、「約」または「およそ」を冠した１つの特定の値ないし別の特定の値として表現されているものがある。このような範囲で表される場合、本発明による別の実施形態は、一方の特定の値から他方の特定の値までを含む。同様に、特定の値を近似値として表しているが「約」、「少なくとも約」または「約・・・未満」などの語が付けられていない場合、その特定の値が別の実施形態を構成することが理解されるべきである。
単数形を用いて記載または主張される本発明の態様に関しては、より制限された意味が文脈上明確に必要とされない限り、これらの用語は単数形または複数形を意味することが理解されるべきである。用語「または」は、そうではないことが文脈上明確に必要とされない限り、項目を代替的に、または共に、含むことが理解されるべきである。本発明の態様が、特徴を「含む」と記載されている場合、実施形態も、その特徴「から構成される」またはその特徴「から実質的に構成される」と考えられる。
本発明は、クロモリンを吸入により効率的にかつ一貫して送達するための改善された方法及び組成物を提供する。このような方法は、患者の吸気流速の広い範囲にわたって均一量の薬剤を送達することが好ましい。本発明の方法のいくつかの態様によれば、クロモリンの投与量の大部分が、体循環への移行を媒介する肺の領域（気管支領域、細気管支領域、及び肺胞領域）、例えば下気道領域に送達される。したがって、本発明の方法は、クロモリンを全身的に、すなわち血流中に（及び、広がることによって、脳など、身体の他の肺以外の領域に）、送達するのに有効な手段を提供することができる。本発明の方法に関連する送達効率の向上により、クロモリンの用量及び／または頻度を減らすことができ、それによって肺送達または全身的送達を必要とする任意の状態において所望の生物学的応答を達成することができる。本発明の利点には、従来の用量での治療有効性の改善、あるいは、より少ない用量及び／または頻度での治療有効性の維持／改善が含まれ、これらによって、使いやすさが改善し、患者の服薬コンプライアンスが向上し、治療効果が改善するとともに、薬剤量の減少に伴ってコストが削減される。さらに、個々の送達単位の群を含む薬剤包装システム（例えばブリスター包装など）の多くは、個々の送達単位（例えばブリスターなど）に含まれる薬剤の１回量の最大容量を有している。また、より効率的なクロモリンの送達は、有利にも、治療的有効量のクロモリンを個々の送達単位のそれぞれに包装することを容易にする。本発明の利点には、１回の投与当たりの用量を増やした送達、複数回投与レジメンにおける均一な用量の（すなわち、用量間のばらつきがほとんどない）送達、及び／または、１回の投与につき複数の個々の送達ユニットを使用するのではなく１回の投与につき１つの個々の送達ユニットの使用が含まれる。
以下で、本発明についてさらに詳細に説明する。セクションの見出しは閲覧の便宜のためであり、それ自体で限定していることを意図するものではない。
粉末投与
一態様において、本発明は、クロモリンを必要とする患者にクロモリンを送達する方法を提供する。クロモリンを必要とする患者には、クロモリンの肺送達または全身的送達を必要とする患者、アミロイド関連疾患を有する患者、ならびに喘息などの炎症性またはアレルギー性肺疾患を有する患者が含まれる。本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて、クロモリン（クロモグリク酸、クロモグリケート（cromoglycate）、クロモグリケート（cromoglicate）または５，５'−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）ビス（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸）としても知られる）を、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルの粒子を含む粉末として投与することができる。
一態様において、本発明は、クロモリンを必要とする患者にクロモリンを送達する方法を提供する。クロモリンを必要とする患者には、クロモリンの肺送達または全身的送達を必要とする患者、アミロイド関連疾患を有する患者、ならびに喘息などの炎症性またはアレルギー性肺疾患を有する患者が含まれる。本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて、クロモリン（クロモグリク酸、クロモグリケート（cromoglycate）、クロモグリケート（cromoglicate）または５，５'−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）ビス（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸）としても知られる）を、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルの粒子を含む粉末として投与することができる。
薬学的に許容可能な塩は、当業者には周知であり、金属またはアミン（アルカリ金属及びアルカリ土類金属または有機アミンなど）とともに形成され得る薬学的に許容可能な無機及び有機塩基の付加塩を含む。また、化合物の薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なカチオンを用いて調製してもよい。これらの塩は、投与ビヒクル中においてまたは剤形製造プロセスにおいてin situで調製することができ、あるいは薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩などの適切な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容可能な第一級、第二級もしくは第三級有機アミンと遊離酸形態の精製化合物を別で反応させることによって調製することができる。適切な薬学的に許容可能なカチオンは当業者には周知であり、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、アンモニウムカチオン及び第四級アンモニウムカチオンを含む。カチオンとして使用される金属の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、カルシウム、アルミニウム、または第二鉄などがある。適切なアミンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインが挙げられる。クロモリンの適切なエステルには、限定されるものではないが、脂肪族エステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ｔ−ブチルエステルなどのブチルエステル、及びペンチルエステル）、アリールエステル（例えば、フェニルエステル及びベンジルエステル）、及びそれらの組み合わせなどの、クロモリンのカルボン酸の一方または両方のカルボン酸エステルが含まれる。一例では、クロモリンの薬学的に許容可能な塩は、クロモリン酸二ナトリウムである。
クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルは、吸入（通常は経口吸入）によって投与されるが、経鼻吸入、または経口吸入と経鼻吸入の組合せによって投与することもできる。全身的送達が望ましい場合、本明細書に記載されている吸入投与によってクロモリンを患者の肺に送達し、血流中への吸収を可能にする肺の表面上（例えば、気管支、細気管支、及び肺胞）、例えば下気道に、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを沈着させる。
クロモリンの塩またはエステルの粒子は、通常、約２．５ミクロン未満、約２ミクロン未満、約１．８ミクロン未満、約１．５ミクロン未満、約１．２ミクロン未満、約１ミクロン未満、約０．１〜２ミクロン、約０．５〜２ミクロン、約０．８〜２ミクロン、約１〜２ミクロン、約１．２〜２ミクロン、約１．５〜２ミクロン、及び／または約１．８〜２ミクロンの中央粒径（Ｄ５０）を有する。クロモリンの塩またはエステルの粒子は、任意選択で、４ミクロン未満、３．９ミクロン未満、３．８ミクロン未満、３．７ミクロン未満、３．６ミクロン未満、約３〜４ミクロン、約３．２〜３．８ミクロン、約３．４〜３．６ミクロン、及び／または約３．５〜３．６ミクロンのＤ９０（すなわち、粒子の９０％が有する粒子径）を有する。
クロモリンの塩またはエステルの粒子は、約１〜４ミクロン、約１〜３．５ミクロン、約１〜３ミクロン、約１〜２．５ミクロン、及び／または約１〜２ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する。所望のサイズの粒子は、微粒子化やミリングを含む当業者に公知の方法などの任意の方法によって得られる。本明細書において、用語「空気動力学径」は、空気流中において、任意の密度の非球状粒子と同じ速度に達する単位密度の球体の直径を指す。本明細書において、用語「空気力学的質量中央径」は、空気動力学径であって、粒子の５０質量％がそれよりも大きい径を有し、５０質量％がそれよりも小さい径を有するような径を指す。空気動力学径の決定方法は、当技術分野において公知であり、例えば、Chow et al., "Particle Engineering for Pulmonary Drug Delivery," Pharm. Res., 24 (3), 411-437 (2007)（非特許文献３）に記載されている。
クロモリンの塩またはエステルの粒子は、通常、約１．３〜２．５、約１．４〜２．４、約１．５〜２．３、約１．６〜２．２、約１．７〜２．１、及び／または約１．８〜２の幾何標準偏差（ＧＳＤ）を有する。本明細書において、用語「幾何標準偏差」は、空気動力学的粒径の分布の幅を指す。ＧＳＤは通常、以下のように算出される：ＧＳＤ＝（ｄ８４／ｄ１６）１／２。ここで、ｄ８４及びｄ１６は、含まれるエアゾールのそれぞれ８４質量％及び１６質量％の直径がこれらの直径よりも小さいという直径を表す。
粉末は、任意選択で１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。適切な賦形剤は、肺組織による忍容性が良好であり、限定されるものではないが、モノサッカライド、ジサッカライド、オリゴサッカライド、ポリサッカライド、ポリアルコール、及びそれらの組合せを含む。例示的な賦形剤としては、限定されるものではないが、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、及びそれらの組み合わせが挙げられる。薬学的に許容可能な賦形剤が存在する場合、通常、約０．１〜８０重量％、約１〜８０重量％、約５〜８０重量％、約１０〜８０重量％、約１５〜８０重量％、約２０〜８０重量％、約２５〜８０重量％、約３０〜８０重量％、約３５〜８０重量％、約４０〜８０重量％、約２０〜７５重量％、約２０〜７０重量％、約２０〜６５重量％、約２０〜６０重量％、約２５〜５５重量％、約３０〜５０重量％、約３５〜４５重量％、及び／または約４０重量％という総量で粉末中に含まれる。薬学的に許容可能な賦形剤は、無水形態で、あるいは一水和物またはより高次の水和物などの水和物として含めることができる。賦形剤は、任意選択で、約２５０ミクロン以下、例えば約１０〜１５０ミクロンの粒子径を有するが、本発明に照らして他の賦形剤粒子径を使用してもよい。
特定の患者のための特定の投与レジメンは、治療されている状態、投与される併用療法、患者の大きさ、投与の頻度等などのいくつかの因子に依存することになる。様々な実施形態において、患者に投与される粉末の量は、約３〜１６ｍｇのクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステル、例えば、約３〜１５ｍｇ、約３〜１４ｍｇ、約３〜１３ｍｇ、約３〜１２ｍｇ、約３〜１１ｍｇ、約３〜１０ｍｇ、約３〜９ｍｇ、約３〜８ｍｇ、約３〜７ｍｇ、約４〜７ｍｇ、及び／または約５〜６ｍｇのクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを含む。粉末の量は、任意選択で、１回量または単回投与として投与され、１回の呼吸で吸入されてもよいし、単回投与の過程で複数回の呼吸で吸入されてもよい。任意選択で、１回量または単回投与の粉末は、１ブリスターまたは１カプセルなど、１つの個々の送達単位から投与される。この１回量（単回投与）の粉末は、治療期間にわたり任意の間隔で患者に繰り返し投与することができる。例えば、１回量のクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステル（例えば、約３〜１６ｍｇ）が、治療期間中、１日１回、１日２回、または１日３回患者に投与される。治療期間の例には、少なくとも１、２、３、４、５、６または７日間、あるいは少なくとも１、２、３または４週間、あるいは少なくとも１、２、３、４、５または６ヶ月間、あるいは１年以上の期間が含まれる。
通常、粉末を投与するステップは、粉末を（空気または酸素などの）気体中に浮遊させ、それによって粉末と気体とを含むエアゾールを形成するステップを含む。浮遊物の形成と同時かまたはその後に、粉末浮遊物は患者に吸引される。通常、粉末は、患者に吸引されている気流中に浮遊しているので、投与ステップは粉末を吸入気流中に浮遊させるステップを含む。
（空気または酸素などの）気体中に粉末を浮遊させるステップは、振動させるステップを含む、任意の手法によって実施することができる。粉末を振動させることで、一般的に、粉末の少なくとも一部（すなわち、少なくとも約１０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、及び／または少なくとも約９０％）がエアゾール化される。例えば、粉末を振動させるステップは、通常、粉末のすぐ近傍に存在する気体中に粉末の少なくとも一部を浮遊させるステップを含む。さらに、クロモリン及び任意選択で薬学的に許容可能な賦形剤を含む粉末は、凝集体（例えば、２つ以上のクロモリン粒子の凝集体及び／またはクロモリン粒子と賦形剤粒子との凝集体）を含み得る。いかなる特定の理論に束縛されることを意図するものではないが、粉末を振動させると、粒子の凝集体が分解（解砕）されて、有利にも、より小さな粒子を生じさせ、より小さな粒子は、血流中への輸送を可能にする肺の領域（例えば、気管支領域、細気管支領域、及び肺胞領域）、例えば下気道領域への送達が容易である。任意選択で、振動子を振動させ、その振動で生じるシンセティックジェットによって、粉末をエアゾール化及び／または解砕する。シンセティックジェットを形成する方法は、例えば米国特許第７，３１８，４３４号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。好ましくは、粉末を投与するステップは、粉末を高周波数（例えば、約１０〜５０ｋＨｚ、約１５〜４０ｋＨｚ、及び／または約２０〜３０ｋＨｚの周波数）で振動させるステップを含む。
本発明の様々な実施形態において、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルの粒子を含む粉末が、所定投与量をもって、３０Ｌ／分の流量及び約４秒間の時間をもって、次世代製薬向けインパクタ（ＮＧＩ）カスケードインパクタ装置のステージ４以上に（ａ）少なくとも１．５ｍｇかつ（ｂ）少なくとも投与量の３０重量％のクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを沈着させるように構成されたデバイスを用いて、患者に投与される。例示的な実施形態において、デバイスは、３０Ｌ／分の流量及び約４秒間の時間をもって、ＮＧＩカスケードインパクタ装置のステージ４以上に、（ａ）少なくとも１ｍｇ、少なくとも１．５ｍｇ、少なくとも１．８ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも２．２ｍｇ、少なくとも２．５ｍｇ、少なくとも２．８ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも３．２ｍｇ、少なくとも３．５ｍｇ、少なくとも３．８ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも４．２ｍｇ、少なくとも４．５ｍｇ、少なくとも４．８ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも５．２ｍｇ、少なくとも５．５ｍｇ、約１．３〜３．５ｍｇ、約１．５〜３ｍｇ、約１．５〜５ｍｇ、約１．５〜７ｍｇ、約１〜３ｍｇ、約１〜５ｍｇ、約１〜７ｍｇ、約１．８〜２．８ｍｇ、約１．５〜２．５ｍｇ、及び／または約２〜２．５ｍｇかつ（ｂ）少なくとも投与量の３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、約３０〜７５重量％、約３０〜６５重量％、約３０〜６０重量％、約３０〜５５重量％、及び／または約３０〜５０重量％の沈着率でクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを沈着させるように構成されている。本明細書において、「投与量の・・・重量％」なる表現中の用語「投与量」は、デバイスに結合された個々の送達単位（例えば、ブリスターまたはカプセルあるいはその他の単位用量容器）に存在するクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルの量を指す。したがって、１つの例示的な実施形態において、デバイスは、賦形剤を加えたかまたは加えていない６ｍｇのクロモリンの塩またはエステル（「投与量」）を含むブリスターから、本明細書に記載されているＮＧＩカスケードインパクタのステージ４以上に、少なくとも約１．８ｍｇのクロモリンの塩またはエステルを送達する。ＮＧＩカスケードインパクタは、エアゾールの空気力学的サイズ分布を調べたり、肺の異なる領域への送達をシミュレートしたりするのに有用である。ヒトの気道は粒子径選択システムを形成しており、口には大きな粒子が沈着し、そこから喉頭、より大きな気道を経て、肺の末梢（例えば肺胞腔）に向かって、沈着する粒子が次第に小さくなる。同様に、カスケードインパクタはいくつかの「ステージ」を含み、粒子径の大きさの順に次第に小さな粒子が各ステージで捕集されるように設計されている。粒子は、一定の空気流速（例えば３０Ｌ／分）のエアゾール流に乗って各ステージを通過する。類似の空気力学的サイズを有する粒子群が特定のステージで沈着し、相対的に大きな粒子よりも小さな粒子ほどＮＧＩカスケードインパクタのさらに先のステージで沈着する。３０Ｌ／分の流量で合計約４秒間操作すると、ＮＧＩカスケードインパクタのステージ４以上において、約４ミクロン以下の空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する粒子が捕集される。ＮＧＩカスケードインパクタは、一般的に、低相対湿度条件下、例えば相対湿度２０％以下で操作される。肺の中心（気管支）領域に最も沈着するのは、一般的に、約４〜６ミクロンのＭＭＡＤを有する粒子であり、肺の辺縁（肺胞）領域に最も沈着するのは、一般的に、約２〜４ミクロンのＭＭＡＤを有する粒子である。Mitchell and Nagel, "Particle Size Analysis of Aerosols from Medicinal Inhalers," KONA, 22, 32-65 (2004)（非特許文献４）を参照されたい。したがって、３０Ｌ／分の流量で合計約４秒間操作したときのＮＧＩカスケードインパクタのステージ４以上は、著しく薬剤が血流中に全身的に吸収される肺の領域を模したものとなる。ＮＧＩカスケードインパクタ装置は、米国ＭＳＰ社（MSP Corporation (Shoreview, Minnesota)）より入手可能である。
有利には、本発明のクロモリン送達方法は、広い流速範囲にわたり一貫した活性薬剤の送達を可能にする。例えば、２０〜１００Ｌ／分、または２０〜８０Ｌ／分、または２０〜６０Ｌ／分の吸入流速で、均一量の粉末が患者に送達される。「均一量」とは、患者が受容する粉末の量において相対標準偏差（ＲＳＤ）が１０％以下（例えば、５％以下、３％以下、及び／または２．５％以下）であることを意味する。
粉末投与デバイス
本明細書に記載されている粉末を投与するためのデバイスには、限定されるものではないが、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）デバイス、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）デバイス、及びドライパウダー噴霧器（ＤＰＮ）デバイスが含まれる。適切なデバイスは、通常、定量または所定の用量を投与する。このような用量は、通常、設定された時間または設定された空気体積にわたって投与される。様々な実施形態において、デバイスは、患者の吸気流速とは関係なく機能する。したがって、例えば、デバイスは、２０〜１００Ｌ／分、または２０〜８０Ｌ／分、または２０〜６０Ｌ／分など、広い流速範囲にわたって均一量のクロモリンを送達する。
本明細書に記載されている粉末を投与するためのデバイスには、限定されるものではないが、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）デバイス、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）デバイス、及びドライパウダー噴霧器（ＤＰＮ）デバイスが含まれる。適切なデバイスは、通常、定量または所定の用量を投与する。このような用量は、通常、設定された時間または設定された空気体積にわたって投与される。様々な実施形態において、デバイスは、患者の吸気流速とは関係なく機能する。したがって、例えば、デバイスは、２０〜１００Ｌ／分、または２０〜８０Ｌ／分、または２０〜６０Ｌ／分など、広い流速範囲にわたって均一量のクロモリンを送達する。
任意選択で、デバイスは、空気流路に流体連通しているチャンバを備えたドライパウダー吸入器である。チャンバには、乾燥粉末をエアゾール化及び／または解砕するのに適した振動子、例えば圧電振動子または超音波振動子が含まれている。ドライパウダー吸入器は、任意選択で、圧電振動子または超音波振動子を作動させるためのレバーを含み、レバーは、ブリスター穿刺手段またはブリスター開封手段と協働する。
一実施形態では、圧電振動子または超音波振動子の近位の動作位置で粉末が含まれているブリスターを受容することによって、粉末が吸入器から送達される。患者は、吸入器のマウスピース（吸入口）を口の中に入れ、マウスピースの周りを自身の唇で覆い、レバーを押しながら空気流路を通して空気を引き込む。レバーあるいはその他のトリガとなる事象により作動させると、ブリスターが破けて圧電振動子または超音波振動子が作動し、解砕された粉末が患者の吸気流に乗せられ、空気流路を通して運搬されて患者によって吸入される。
吸入器は、任意選択で、空気流路を通過する空気の移動を検出する吸入流速検出器を含む。いくつかの実施形態において、吸入器が吸入流速検出器を含む場合、粉末の放出のトリガとなる事象には、閾値速度を超えて空気流路を通過する空気の移動が含まれる。
粉末は通常、総吸入時間約１〜５秒をもって、例えば約１〜２秒間で送達される。吸入時間は、視覚的な表示（例えば、発光ダイオードの点滅または色の変化）もしくは聴覚的なサインを用いてモニタリングすることができる。
任意選択で、レバー、吸入流速、及び圧電振動子または超音波振動子の作動がモニタリングされ、吸入器に直接接しているかまたは吸入器から外れているが信号通信しているフラッシュドライブまたはその他のコンピュータメモリなどのメモリに記録される。例えば、吸入器デバイスの機能パラメータを、有線または無線の通信ネットワークを介して、吸入器デバイスから遠隔位置へ伝送し、メモリに記録し、医療提供者に供することができる。また、任意選択で、ケアデバイスの場所に情報を送って治療のモニタリングを行うようにしてもよい。記録された作動情報により、医療関係者が吸入器デバイスの使用をモニタリングすることが可能となり、これは、認知的及び／または身体的健康の衰えに起因して患者のデバイス操作能力が低下している場合に特に有益であり得る。
また、デバイスは、米国特許第６，０２６，８０９号明細書（特許文献１）、米国特許第７，３１８，４３４号明細書（特許文献２）、米国特許第７，３３４，５７７号明細書（特許文献３）、米国特許第７，７７９，８３７号明細書（特許文献４）、米国特許第８，３２２，３３８号明細書（特許文献５）、米国特許第８，３７１，２９４号明細書（特許文献６）、米国特許出願公開第２００９／００９０３６１号（特許文献７）、米国特許出願公開第２０１０／０２９４２７８号（特許文献８）、米国特許出願公開第２０１２／００７７７８６号（特許文献９）、国際公開第ＷＯ２００５／０７６８７２号（特許文献１０）、及び欧州特許第０５９１１３６Ｂ１号明細書（特許文献１１）にも記載されており、これらはその全体が参照により援用される。
ネブライザを用いた溶液投与
様々な実施形態において、本発明は、好ましくはアミロイド関連疾患患者において当該疾患を治療する方法であって、ネブライザを用いてクロモリンを患者に投与するステップを含む方法も含む。本方法は、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを含む溶液の液体粒子を、ネブライザを用いて、患者による吸入（例えば経口吸入）を介して投与するステップを含む。これらの溶液粒子は、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステル及び任意の自由選択の賦形剤が溶解している溶液の液滴である。クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルは、通常、約１〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度、例えば、約５〜５０ｍｇ／ｍＬ及び／または約１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に存在する。賦形剤が含まれる場合、賦形剤は通常、約１〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度、例えば、約５〜５０ｍｇ／ｍＬ及び／または約１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に存在する。溶液粒子（すなわち液滴）は、約１〜４ミクロン、例えば、約１〜３．５ミクロン、約１〜３ミクロン、約１〜２．５ミクロン、約１〜２ミクロン、約２〜４ミクロン及び／または約２．５〜３．５ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する。また、溶液粒子（すなわち液滴）は、任意選択で、約２ミクロン未満、約１．８ミクロン未満、約１．５ミクロン未満、約１．２ミクロン未満、約１ミクロン未満、約０．５〜２ミクロン、約０．８〜２ミクロン、約１〜２ミクロン、約１．２〜２ミクロン、約１．５〜２ミクロン及び／または約１．８〜２ミクロンの中央径を含む。賦形剤、用量、肺の標的領域、送達量及び送達効率、ならびに肺の標的領域への送達を推定する方法については既に説明した。
様々な実施形態において、本発明は、好ましくはアミロイド関連疾患患者において当該疾患を治療する方法であって、ネブライザを用いてクロモリンを患者に投与するステップを含む方法も含む。本方法は、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを含む溶液の液体粒子を、ネブライザを用いて、患者による吸入（例えば経口吸入）を介して投与するステップを含む。これらの溶液粒子は、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステル及び任意の自由選択の賦形剤が溶解している溶液の液滴である。クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルは、通常、約１〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度、例えば、約５〜５０ｍｇ／ｍＬ及び／または約１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に存在する。賦形剤が含まれる場合、賦形剤は通常、約１〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度、例えば、約５〜５０ｍｇ／ｍＬ及び／または約１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に存在する。溶液粒子（すなわち液滴）は、約１〜４ミクロン、例えば、約１〜３．５ミクロン、約１〜３ミクロン、約１〜２．５ミクロン、約１〜２ミクロン、約２〜４ミクロン及び／または約２．５〜３．５ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する。また、溶液粒子（すなわち液滴）は、任意選択で、約２ミクロン未満、約１．８ミクロン未満、約１．５ミクロン未満、約１．２ミクロン未満、約１ミクロン未満、約０．５〜２ミクロン、約０．８〜２ミクロン、約１〜２ミクロン、約１．２〜２ミクロン、約１．５〜２ミクロン及び／または約１．８〜２ミクロンの中央径を含む。賦形剤、用量、肺の標的領域、送達量及び送達効率、ならびに肺の標的領域への送達を推定する方法については既に説明した。
クロモリンを溶液として投与するための適切なデバイスには、限定されるものではないが、ジェット式、超音波式または電子式のネブライザが含まれる。これらのネブライザデバイスは、薬学的に許容可能な溶液（例えば、低張液または等張液）からエアゾール化されたクロモリン（例えば、クロモリンナトリウムなどの、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステル）の粒子を形成する。ネブライザデバイスは、任意選択で、振動メッシュ、圧電素子または圧縮ガスアトマイザ要素によってマウスピースまたはフェイスマスクから離間された液体リザーバを含む。このような構成において、液体リザーバには、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを含む溶液が入っており、ネブライザデバイスは、経口吸入用のミスト状粒子を生じさせる。ネブライザを使用する場合、クロモリン溶液は、任意選択で、約１０分間以下（例えば２分間）にわたり吸入（経口吸入、経鼻吸入、またはそれらの組合せ）によって患者に送達される。
ネブライザは、本明細書に記載されている乾燥粉末投与デバイスの特徴のうちの任意のものを有し得る。例示的な実施形態において、ネブライザデバイスは、３０Ｌ／分の流量及び約４秒間（または約４秒未満）の時間をもって、ＮＧＩカスケードインパクタ装置のステージ４以上に、少なくとも１ｍｇ、少なくとも１．５ｍｇ、少なくとも１．８ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも２．２ｍｇ、少なくとも２．５ｍｇ、少なくとも２．８ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも３．２ｍｇ、少なくとも３．５ｍｇ、少なくとも３．８ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも４．２ｍｇ、少なくとも４．５ｍｇ、少なくとも４．８ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも５．２ｍｇ、少なくとも５．５ｍｇ、約１．３〜３．５ｍｇ、約１．５〜３ｍｇ、約１．５〜５ｍｇ、約１．５〜７ｍｇ、約１〜３ｍｇ、約１〜５ｍｇ、約１〜７ｍｇ、約１．８〜２．８ｍｇ、約１．５〜２．５ｍｇ、及び／または約２〜２．５ｍｇのクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを沈着させる／送達する。例示的な実施形態において、ネブライザデバイスは、３０Ｌ／分の流量及び約４秒間の時間をもって、ＮＧＩカスケードインパクタ装置のステージ４以上に、少なくとも投与量の３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、約３０〜７５重量％、約３０〜６５重量％、約３０〜６０重量％、約３０〜５５重量％、及び／または約３０〜５０重量％のクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステル（上記の定義通り）を沈着させる／送達する。
また、ネブライザは、米国特許第８，２６３，６４５号明細書（特許文献１２）ならびに米国特許出願公開第２００７／０１９３５７７号（特許文献１３）、米国特許出願公開第２００９／０１１８２４９号（特許文献１４）及び米国特許出願公開第２０１２／０１１８９９１号（特許文献１５）にも記載されており、これらはその全体が参照により援用される。
アミロイド関連疾患
本明細書に記載されている方法のいずれかは、アミロイド関連疾患患者において当該疾患を治療する方法を含む。様々な例示的な実施形態において、本方法は、本明細書に記載されるクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルの粒子を含む粉末を、所定投与量をもって、患者に吸入投与するステップを含む。上述の通り、代替的な実施形態では、本方法は、ネブライザを用いて、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを含む溶液の粒子を、所定投与量をもって、患者に吸入投与するステップを含む。
本明細書に記載されている方法のいずれかは、アミロイド関連疾患患者において当該疾患を治療する方法を含む。様々な例示的な実施形態において、本方法は、本明細書に記載されるクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルの粒子を含む粉末を、所定投与量をもって、患者に吸入投与するステップを含む。上述の通り、代替的な実施形態では、本方法は、ネブライザを用いて、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを含む溶液の粒子を、所定投与量をもって、患者に吸入投与するステップを含む。
特定の理論に縛られることを望むものではないが、クロモリン二ナトリウムは血液脳関門を通過してβアミロイドペプチドに結合し、アミロイドペプチドの会合及び／またはオリゴマーならびにより高次の凝集体への重合を阻害すると考えられる。βアミロイドの会合及び／または重合の阻害は、アミロイドが媒介するニューロンの障害を抑止すると考えられており、脳からのオリゴマー及び／または凝集体の除去を促進し、それによって脳におけるアミロイドの蓄積を鈍化、停止または低下させる可能性がある。
「アミロイド関連疾患」とは、異常なアミロイドの凝集及び／または蓄積に関連した疾患または病理的障害を意味する（Eisenberg and Jucker, Cell, 148, 1188-1203 (2012)（非特許文献５）を参照のこと）。アミロイドの蓄積は、神経変性障害から全身性アミロイドーシス、関節炎にいたるまで幅広い種類の障害に関連している。アミロイド関連疾患の例としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病（ベータアミロイド）、認知症、２型糖尿病（ＩＡＰＰ）、パーキンソン病（アルファ−シヌクレイン）、特発性骨髄腫、アミロイドポリニューロパチー、アミロイド心筋症、全身老年性アミロイドーシス、伝達性海綿状脳症（例えば、クロイツフェルト−ヤコブ病）（ＰｒＰＳｃ）、ダウン症候群、ハンチントン病（ハンチンチン）、甲状腺の髄様癌（カルシトニン）、アテローム動脈硬化症（アポリポプロテイン）、リウマチ性関節炎（血清アミロイドＡ）、大動脈中膜のアミロイド（メディン）、プロラクチノーマ（プロラクチン）、家族性アミロイドポリニューロパチー（ＦＡＰ）（トランスチレチン）、前頭側頭葉変性症−タウ（タウ）、家族性英国型及びデンマーク型認知症（ＢｒｉＰＰ）、遺伝性非神経障害性全身性アミロイドーシス（リゾチーム）、透析アミロイドーシス（ベータ２ミクログロブリン）、フィンランド型アミロイドーシス（ゲルゾリン）、心房性アミロイドーシス（心房性ナトリウム利尿因子）、トランスチレチン家族性アミロイドーシス（ＴＴＲ）、遺伝性フィブリノーゲンアルファ鎖アミロイドーシス（フィブリノーゲンアルファ鎖）、運動ニューロン疾患、格子状角膜ジストロフィー（ケラトエピセリン（keratoepithelin））、筋萎縮性側索硬化症（ＳＯＤ１）、及び脳アミロイド血管症（ベータアミロイド、シスタチン）が挙げられる（例えばKoo et al., PNAS, 96(18), 9989-9990 (1999); Eisenberg and Jucker, supraを参照のこと）。アミロイド関連疾患のその他の例としては頭部外傷（外傷性脳損傷）が挙げられ、外傷性脳損傷の後、数時間以内に患者においてアミロイド−βのプラークが見出されている（Johnson et al., Nature Reviews Neuroscience, 11, 361-370 (2010)を参照のこと）。
本明細書において、「治療すること」及び「治療」は、アミロイド関連疾患あるいは炎症性またはアレルギー性肺疾患（以下に記載される）など、病気に関連した徴候または症状の重症度及び／または発症の任意の低減を指す。したがって、「治療すること」及び「治療」は、徴候または症状のいずれかを低減する治療手段及び予防手段を含む。当業者であれば、アミロイド関連疾患あるいはそれに関連する症状から保護されること、あるいはそれらを改善すること、がいかなる程度であっても、ヒト患者などの対象にとって有益であることを理解するであろう。例えば、検出可能なアミロイドプラークなどの徴候の低減は有益であり得る。別の例では、脳脊髄液における可溶性アミロイドのレベルが異常に低いレベルから正常な、年齢相応のレベルまで増加することも有益であり得る。対象における症状の重症度を任意の程度まで低減すること及び／または症状の出現を遅らせることによって患者の生活の質が改善される。したがって、一態様における方法は、対象にアミロイド関連疾患のリスクがあると判断された後、可能な限りすぐに、あるいはアミロイド関連疾患が対象に現れた後、可能な限りすぐに、実施される。例えば、外傷性脳損傷の患者においてアミロイド−βのプラークは急速に発達するため、頭部外傷の発生後、可能な限りすぐに治療を開始することによって予後が改善される可能性がある。
アミロイド関連疾患のリスク、発症または存在の検出は、数多くの技術のうちのいずれかを用いて実施される。例えば、蛍光色素、円偏光二色性、及びＸ線回折を用いて、アミロイドの沈着を体外で検出することができる。例えば、生検組織中のアミロイドは通常、コンゴーレッドで染色して偏光顕微鏡下で観察すると、緑の複屈折（green birefringence）を示す。例えば、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）（例えばBaltes et al., Methods Mol Biol., 711, 511-33 (2011)（非特許文献６）を参照）及び陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）（Kepe et al., Methods Enzymol., 412, 144-60 (2006)（非特許文献７））を用いて、アミロイドプラークを生体内で検出することができる。また、本明細書で言及される神経変性疾患の多くは、精神状態の検査及び神経心理学的検査（例えば記憶力及び問題解決力の評価）ならびに血液検査（例えば、アルツハイマー病のバイオマーカーシグネチャについての血液検査）を行うことによっても診断される。Burnham et al., "A blood-based predictor for neocortical Aβ burden in Alzheimer's disease: results from the AIBL study," Molecular Psychiatry (April 2013)（非特許文献８）を参照されたい。
炎症性またはアレルギー性肺疾患
本発明は、炎症性またはアレルギー性肺疾患患者において当該疾患を治療する方法であって、所定量の、本明細書に記載されているクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルの粒子を含む粉末を、患者に吸入投与するステップを含む方法を提供する。このような方法による投与の用量及び／または頻度は、従来の用量及び頻度に比べて少ない。
本発明は、炎症性またはアレルギー性肺疾患患者において当該疾患を治療する方法であって、所定量の、本明細書に記載されているクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルの粒子を含む粉末を、患者に吸入投与するステップを含む方法を提供する。このような方法による投与の用量及び／または頻度は、従来の用量及び頻度に比べて少ない。
炎症性またはアレルギー性肺疾患には、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺線維症、嚢胞性線維症が含まれる。例えば、喘息は、肺の気道流路の炎症及び気道過敏症（ＡＨＲ）に関連する状態である。また、喘息は、粘液の過剰生産によっても識別される。症状は、軽微なもの（例えば、わずかな息切れ）から重度のもの（喘鳴、呼吸不能、及び／または胸部絞扼感）に及び、人によって異なる。喘息の発作の間、気道内部が膨張し、それにより流路が狭窄して肺への空気流及び肺からの空気流が減少する。喘息は、例えば、感染、アレルゲン、化学物質及び化学煙霧、汚染物質、薬品、労作、ストレス、及び食品添加物によって生じるか、または引き起こされる。喘息は、以下の４つの一般的なカテゴリーに分類される：軽度で断続的（週２日までの軽度の症状）、軽度で持続的（週２回より多いが毎日ではない症状、及び月１回または２回の夜間の発症）、中程度で持続的（毎日の症状及び月３回または４回の夜間の症状）、及び重度で持続的（ほぼ毎日ずっと続き、夜間に頻繁に起こる症状）。
本明細書に記載される場合、「治療すること」及び「治療」は、炎症性またはアレルギー性肺疾患（例えば喘息）に関連した症状の重症度及び／または発症の任意の低減を指し、したがって、治療手段及び予防手段を含む。例えば、治療により、アレルギーまたは気道過敏症になりやすい患者の喘息の発作の回数及び／または重症度を低減することができる。一態様における方法は、対象に炎症性またはアレルギー性肺疾患のリスクがあると判断された（例えば、アレルギーまたは気道過敏症と診断された）後可能な限りすぐに実施されるか、あるいは炎症性またはアレルギー性肺疾患（例えば、喘息）が対象に現れた後可能な限りすぐに実施される。
併用療法
クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルは、任意選択で１種以上の追加の薬剤と共に投与される。例えば、アミロイド関連疾患については、追加の抗アミロイド薬または抗炎症薬を投与することができる。炎症性またはアレルギー性肺疾患については、追加の抗喘息薬または抗炎症薬あるいは気道過敏症の治療に使用されるその他の薬剤を投与することができる。
クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルは、任意選択で１種以上の追加の薬剤と共に投与される。例えば、アミロイド関連疾患については、追加の抗アミロイド薬または抗炎症薬を投与することができる。炎症性またはアレルギー性肺疾患については、追加の抗喘息薬または抗炎症薬あるいは気道過敏症の治療に使用されるその他の薬剤を投与することができる。
追加の薬剤は、固体剤形（例えば、錠剤、カプセル及び粉末）ならびに液体剤形（例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ剤及びエリキシル剤）を含む、任意の剤形で提供されてよい。追加の薬剤は、経口投与（例えば経口摂取または吸入）、注射（例えば静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、皮内、関節内、髄腔内、硬膜外、脳内、または腹腔内）、口腔内投与、直腸内投与、局所投与、経皮投与、鼻腔内投与、肺の経路を介した投与、吸入による投与、または眼内投与を含む、任意の公知の投与経路によって投与されてよい。追加の薬剤は、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルと同時かあるいは順次（すなわち前または後に）投与することができる。
追加の薬剤には、例えば、レボドパ（シネメット）、抗コリン薬、エルデプリル、ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、長時間作用型または短時間作用型のβ作動薬、免疫調節薬（例えばオマリズマブ）及びテオフィリンが含まれる。
アミロイド関連疾患の場合には、追加の薬剤は、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル（アリセプト（登録商標））、リバスチグミン（イクセロン（登録商標））、ガランタミン（ラザダイン（登録商標））、またはタクリン（コグネックス（登録商標）））、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン（ナメンダ（登録商標）））、ガンマ−セクレターゼ阻害剤（例えば、ＬＹ４５１０３９（セマガセスタット、Eli Lily））、金属イオノフォア（例えば、ＰＢＴ２（Prana））、スタチン、及び／またはエンドカンナビノイド（例えば、アラキドノイルエタノールアミン、テトラヒドロカンナビノール、２−アラキドノイルグリセロール、２−アラキドニルグリセリルエーテル、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン、またはビロダミン（virodhamine））であり得る。非ステロイド系抗炎症剤の例としては、限定されるものではないが、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サルサラート、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、リコフェロン、ハイパーフォリン、及びゴマノハグサ（figwort）が挙げられる。好ましくは、非ステロイド系抗炎症剤は（経口摂取または吸入によって）経口投与される。非ステロイド系抗炎症剤（例えば、イブプロフェン）は、通常、１日当たり約５〜８０ｍｇ、例えば、１日当たり約５〜６０ｍｇ、１日当たり約５〜５０ｍｇ、１日当たり約５〜４０ｍｇ、１日当たり約５〜３０ｍｇ、及び／または１日当たり約５〜２０ｍｇの投与量をもって投与される。非ステロイド系抗炎症剤（例えば、イブプロフェン）は、１日当たり１〜２回など、１日当たり１〜４回投与されてよい。例えば、イブプロフェンを１日１回約５ｍｇ〜２０ｍｇの投与量をもって投与することができる。
ブリスター包装及びキット
本発明は、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを含有する、個々の送達単位の群、例えば、ブリスターを含むブリスター包装をさらに提供する。ブリスター包装は、当技術分野において公知であり、一般的に、所定量の薬剤を保持するための複数の互いから離間した気泡またはウェル（本明細書においてはまとめて「ブリスター」と呼ぶ）を含む固体支持体を含む。薬剤を送達できる状態にするために、ウェルを密封するフィルムまたはメンブレンは、穿刺または固体支持体からの取り外しがしやすいようになっている。特定の送達デバイスで使用できるように、ブリスター包装及び個々のブリスターの特定の形状、寸法比、及び寸法を調整することができる。例えば、ブリスター包装は、任意選択で、ドライパウダー吸入器に挿入できるようにコイルまたは円形（例えばカルーセル型）カートリッジとして提供することができ、ブリスターは、逆円錐またはドームとして形成される。さらに、ブリスターの数（投与回数に相当する）を変更してもよい。
本発明は、クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを含有する、個々の送達単位の群、例えば、ブリスターを含むブリスター包装をさらに提供する。ブリスター包装は、当技術分野において公知であり、一般的に、所定量の薬剤を保持するための複数の互いから離間した気泡またはウェル（本明細書においてはまとめて「ブリスター」と呼ぶ）を含む固体支持体を含む。薬剤を送達できる状態にするために、ウェルを密封するフィルムまたはメンブレンは、穿刺または固体支持体からの取り外しがしやすいようになっている。特定の送達デバイスで使用できるように、ブリスター包装及び個々のブリスターの特定の形状、寸法比、及び寸法を調整することができる。例えば、ブリスター包装は、任意選択で、ドライパウダー吸入器に挿入できるようにコイルまたは円形（例えばカルーセル型）カートリッジとして提供することができ、ブリスターは、逆円錐またはドームとして形成される。さらに、ブリスターの数（投与回数に相当する）を変更してもよい。
ブリスター包装は、ブリスターの内容物を環境への曝露から保護する材料で構成されており、クロモリンを患者に送達するための吸入デバイスに用いるのに適合している。適切な材料には、限定されるものではないが、ＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ（ポリ塩化ビニリデン）混合物、ＰＥ（ポリエチレン）、ＰＰ（ポリプロピレン）、ポリスチレン、セロハン、ポリエステル（例えばポリエステルテレフタレート）、紙、ポリアミド、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ＣＯＣ（環状オレフィンコポリマー）、金属（例えばアルミニウム）箔及びそれらの任意の混合物が含まれる。所望の場合、異なる材料を積層して個々のブリスターまたはブリスター包装を形成してよい。ブリスター包装については、例えば、米国特許第５，４９７，７６３号明細書（特許文献１６）、米国特許第７，０８０，６４４号明細書（特許文献１７）、米国特許第７，８２８，１５０号明細書（特許文献１８）、米国特許第７，９３１，０２２号明細書（特許文献１９）、米国特許第８，２９１，９００号明細書（特許文献２０）、国際公開第ＷＯ１９９９／２３１８０号（特許文献２１）及び国際公開第ＷＯ１９８９／０１３４８号（特許文献２２）においてさらに説明されている（これらは全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれ、特にブリスター包装についてのそれぞれの記載に関して組み込まれる）。
一般的に、ブリスターは、最大容量が約１５〜１６ｍｇの成分であり、活性成分（すなわち、クロモリンまたはその薬学的に許容可能な塩またはエステル）と、薬学的に許容可能な賦形剤の両者を含む。
本発明の構成において、ブリスター包装のブリスターは、約３〜１６ｍｇのクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステル、例えば、約３〜１５ｍｇ、約３〜１４ｍｇ、約３〜１３ｍｇ、約３〜１２ｍｇ、約３〜１１ｍｇ、約３〜１０ｍｇ、約３〜９ｍｇ、約３〜８ｍｇ、約３〜７ｍｇ、約４〜７ｍｇ、約５〜７ｍｇ、及び／または約５〜６ｍｇのクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを含有する。ブリスターには、クロモリンと共に、さらなる量の薬学的に許容可能な賦形剤が任意選択で含まれる。
クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルは、固体剤形で提供され、好ましくは、本明細書に記載されているクロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルの粒子を含む粉末で提供される。上述の通り、粉末は、任意選択で１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。薬学的に許容可能な賦形剤は、存在する場合には、通常、その総量が粉末に対して約０．１〜８０重量％、約１〜８０重量％、約５〜８０重量％、約１０〜８０重量％、約１５〜８０重量％、約２０〜８０重量％、約２５〜８０重量％、約３０〜８０重量％、約３５〜８０重量％、約４０〜８０重量％、約２０〜７５重量％、約２０〜７０重量％、約２０〜６５重量％、約２０〜６０重量％、約２５〜５５重量％、約３０〜５０重量％、約３５〜４５重量％、及び／または約４０重量％の割合になるように含まれている。
別法として、本明細書のいくつかの実施形態において、クロモリンは液体溶液形態で提供される。
本発明は、本明細書に記載されているブリスター包装などのブリスター包装と、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）デバイスとを含むキットをさらに提供する。様々な実施形態において、ＤＰＩデバイスは、乾燥粉末を解砕するための圧電振動子を備えるチャンバと、解砕された粉末を捕集して患者に吸入させるために運搬するための空気流路とを含むドライパウダー吸入器デバイスなどの能動型ドライパウダー吸入器デバイスである。キットは、任意選択で、非ステロイド系抗炎症剤（例えば、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サルサラート、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、リコフェロン、ハイパーフォリン、及びゴマノハグサ（figwort））などの、追加の薬剤を１種以上含む。このような追加の薬剤は、固体剤形（例えば、錠剤、カプセル及び粉末）ならびに液体剤形（例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ剤及びエリキシル剤）を含む、任意の公知の剤形で提供されてよい。
実施例１
４つの異なる吸入器デバイスによるクロモリンの送達を評価するために次世代製薬向けインパクタ（ＮＧＩ）カスケードインパクタ装置（MSP Corporation, Shoreview, Minnesota, US）を使用した。
４つの異なる吸入器デバイスによるクロモリンの送達を評価するために次世代製薬向けインパクタ（ＮＧＩ）カスケードインパクタ装置（MSP Corporation, Shoreview, Minnesota, US）を使用した。
使い捨ての受動型ドライパウダー吸入器デバイスによるクロモリンの送達を評価した。受動型吸入器デバイスには、送達される粉末を含むメッシュパッケージの呼吸によって作動する振動（beating）を伴う能動型粒子分散機構（ACTIVEMESH, Aespira）が含まれていた。
クロモリン酸二ナトリウム（ＤＳＣＧ）（Cambrex）及びＬａｃｔｏｈａｌｅ ＬＨ３００ラクトース（Friesland Foods Domo）をアルピネ ピコライン高せん断ミキサ（module Picomix）（Hosokawa Alpine, Augsburg, Germany）中で４０００ｒｐｍの速度で３分間混合することによって、ＤＳＣＧとラクトースの混合物を作製した。この混合物は、８０：２０（ｗｔ／ｗｔ）の比率でＤＳＣＧ：ラクトースを含んでいた。純粋なＤＳＣＧについてもテストした。試料（純粋なクロモリンまたはクロモリン：ラクトース混合物）を受動型ドライパウダー吸入器デバイスに装填し、ＮＧＩカスケードインパクタ装置を用いて約１００Ｌ／分の流量をもって２．４秒間テストした。
テスト結果を次表１に示す。受動型吸入器デバイスでは、純粋なＤＳＣＧの初回投与量の３％及びクロモリン混合物の初回投与量のしかＮＧＩカスケードインパクタ装置のステージ４以上に送達されなかった。
定量マルチドーズ受動型ドライパウダー吸入器デバイスＰＲＯＨＡＬＥＲ（Aptar）によるクロモリン送達の評価を行った。ＰＲＯＨＡＬＥＲ吸入器は、急速に変動する気流／剪断及び乱流を生じさせて患者が経口吸入する前にブリスターから放出された粒子を解砕するので、クロモリンをより効率的に送達するだろうというのが初期の予想であった。ＰＲＯＨＡＬＥＲ吸入器には、呼吸トリガ式（用時作動）の１回量・ブリスターカートリッジ開封システムも含まれていた。
クロモリン酸二ナトリウム（ＤＳＣＧ）（Cambrex）及びラクトース一水和物（DMV-Fonterra Excipients）（等級：１３％が微粉体であるＬａｃｔｏｈａｌｅ ２００）を速度９０ｒｐｍで６０分間混合することによって２つの混合物を作製した。両混合物は、ＤＳＣＧとラクトースとの相対量が異なっており、ＤＳＣＧ：ラクトースの含有比率が、一方は５０：５０（ｗｔ／ｗｔ）、他方は２０：８０（ｗｔ／ｗｔ）であった。混合物をブリスターストリップに充填し、その後ＰＲＯＨＡＬＥＲ吸入器デバイスに組み込み、ＮＧＩカスケードインパクタ装置を用いて約３５Ｌ／分の流量をもってテストした。
テスト結果を次表２に示す。放出量は、ＮＧＩカスケードインパクタ内に噴射されたＤＳＣＧの総量を表している。ＦＰＦ（fine particle fraction：送達微粒子の割合）は、次式により算出した。
ＦＰＦ＝１００％×送達微粒子量／放出量
粒子径３μｍ未満の送達微粒子量が、ＮＧＩカスケードインパクタ装置のステージ４以上に送達されるクロモリン量にほぼ相当する。したがって、ＰＲＯＨＡＬＥＲ吸入器デバイスでは、クロモリン混合物（５０：５０の混合）の初回投与量の約４．４％及びクロモリン混合物（２０：８０の混合）の初回投与量の約９．６％しかＮＧＩカスケードインパクタ装置のステージ４以上に送達されなかった。
ＦＰＦ＝１００％×送達微粒子量／放出量
粒子径３μｍ未満の送達微粒子量が、ＮＧＩカスケードインパクタ装置のステージ４以上に送達されるクロモリン量にほぼ相当する。したがって、ＰＲＯＨＡＬＥＲ吸入器デバイスでは、クロモリン混合物（５０：５０の混合）の初回投与量の約４．４％及びクロモリン混合物（２０：８０の混合）の初回投与量の約９．６％しかＮＧＩカスケードインパクタ装置のステージ４以上に送達されなかった。
加えて、ＴＷＩＳＴＥＲ吸入器デバイス（Aptar）によるクロモリン送達の評価も行った。ＴＷＩＳＴＥＲ吸入器デバイスは、カプセルベースのドライパウダー吸入器である。カプセルは通常、ブリスターと比較して薬物装填容量がはるかに大きい。
クロモリン酸二ナトリウム（ＤＳＣＧ）とラクトースとを含む混合物を作製した。混合物をＴＷＩＳＴＥＲ吸入器デバイスに組み込み、ＮＧＩカスケードインパクタ装置を用いて約３０Ｌ／分の流量をもってテストした。
テスト結果を次表３に示す。ＴＷＩＳＴＥＲ吸入器デバイスでは、クロモリン混合物の初回投与量の約２４％しかＮＧＩカスケードインパクタ装置のステージ４以上に送達されなかった。
能動型ドライパウダー吸入器デバイスによるクロモリン送達の評価も行った。能動型ドライパウダー吸入器デバイスは、射出成型されたプラスチックコンポーネントと、電子機器と、電池と、薬剤を充填したブリスターとを備えていた。能動型ドライパウダー吸入器にはレバーアームが含まれており、レバーアームを作動させると、デバイス内の圧電振動子と接触する位置にブリスターが配置され、その後、針で穿刺される。能動型ドライパウダー吸入器は、最低吸気流速を超えた後に圧電振動子を自動的に作動させる気流センサも備えていた。圧電振動子の作動によって粉末粒子が解砕され、エアゾール化されて、ブリスターから出て吸気気流に入った。能動型ドライパウダー吸入器には、投薬開始時に、投薬が正常に完了したことの確認として、視覚的フィードバックが示され、それによって患者の服薬コンプライアンスの向上が促進された。類似のデバイスを用いて２０〜６０Ｌ／分の範囲で流量を変えてテストしたところ、いずれの流量でも均一量の薬剤の送達が示された。
クロモリン酸二ナトリウム（ＤＳＣＧ）（Cambrex）及びラクトース一水和物（DFE Pharma）（等級：Ｌａｃｔｏｈａｌｅ ＬＨ２０１）を速度１５０ｒｐｍで１５分間混合することによって、ＤＳＣＧとラクトース一水和物の混合物を作製した。この混合物は、６０：４０（ｗｔ／ｗｔ）の比率でＤＳＣＧ：ラクトースを含んでいた。純粋なＤＳＣＧについてもテストした。試料（純粋なクロモリンまたはクロモリン：ラクトース混合物）をブリスターに充填し、次にそれを吸入器デバイスに組み込んで、ＮＧＩカスケードインパクタ装置を用いて約３０Ｌ／分の流量をもって２秒間テストした。
テスト結果を次表４に示す。送達微粒子量は、直径５μｍ未満の回収されたクロモリンの量である。５μｍ未満のＦＰＦは、ＮＧＩカスケードインパクタ装置から回収されたクロモリンの量（すなわち、送達された用量）に対するパーセンテージとして与えられる。能動型吸入器デバイスでは、純粋なＤＳＣＧの初回投与量の４２％及びクロモリン混合物の初回投与量の４３％がＮＧＩカスケードインパクタ装置のステージ４以上に送達された。したがって、表１〜表３に提示される結果とは対照的に、能動型ドライパウダー吸入器デバイスについての結果は、１．５ｍｇ超及び投与量の３０％超がＮＧＩカスケードインパクタ装置のステージ４以上に送達されることを示している。
Claims (34)
- クロモリンを必要とする患者にクロモリンを送達する方法であって、
クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを、投与量約３〜１６ｍｇをもって、任意選択で１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共に、約１〜４ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する粒子を含む粉末の形態で、３０Ｌ／分の流量及び約４秒間の時間をもって、次世代製薬向けインパクタ（ＮＧＩ）カスケードインパクタ装置のステージ４以上に、（ａ）少なくとも１．５ｍｇかつ（ｂ）少なくとも前記投与量の３０重量％の前記クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを沈着させるように構成されたデバイスを用いて、前記患者に経口吸入投与するステップを含むことを特徴とする方法。 - クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを、投与量約３〜８ｍｇをもって、任意選択で１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共に投与するステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記デバイスが、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）デバイス、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）デバイス、及びドライパウダー噴霧器（ＤＰＮ）デバイスからなる群より選択されたものであることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
- 前記投与ステップが、前記粉末を吸入気流中に浮遊させるステップを含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記投与ステップが、前記粉末を高周波数で振動させるステップを含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載方法。
- 前記周波数が、約１０〜５０ｋＨｚであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
- 前記デバイスが、乾燥粉末を解砕するための圧電振動子または超音波振動子を備えるチャンバ及び前記解砕された粉末を捕集しかつ患者に吸入させるために運搬するための空気流路を含むドライパウダー吸入器であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
- クロモリンを必要とする患者にクロモリンを送達する方法であって、
クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを、投与量約３〜１６ｍｇをもって、任意選択で１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共に、約１〜４ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する粒子を含む粉末の形態で、粉末を解砕するための圧電振動子または超音波振動子を備えるチャンバ及び前記解砕された粉末を捕集して患者に吸入させるために運搬するための空気流路を含むドライパウダー吸入器デバイスを用いて、前記患者に経口吸入投与するステップを含むことを特徴とする方法。 - クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを、投与量約３〜８ｍｇをもって、任意選択で１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共に投与するステップを含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
- 前記粒子が、約１．３〜２．５の幾何標準偏差（ＧＳＤ）を有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記粉末が、約０．１〜８０重量％の割合で賦形剤を含むことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記粉末が、約４０〜８０重量％の割合で賦形剤を含むことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記賦形剤が、モノサッカライド、ジサッカライド、オリゴサッカライド、ポリサッカライド及びポリアルコールからなる群より選択されたものであることを特徴とする請求項１１または１２に記載の方法。
- 前記賦形剤が、ラクトース、マンニトール及びソルビトールからなる群より選択されたものであることを特徴とする請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記デバイスにより、２０〜１００Ｌ／分の経口吸入流速で均一量の前記クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを送達することを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
- 非ステロイド系抗炎症剤を投与するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記非ステロイド系抗炎症剤を経口投与または吸入投与することを特徴とする請求項１６に記載の方法。
- 前記非ステロイド系抗炎症剤が、１日に約５〜８０ｍｇの量で投与されることを特徴とする請求項１６または１７に記載の方法。
- 前記非ステロイド系抗炎症剤が、イブプロフェンであることを特徴とする請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記非ステロイド系抗炎症剤が、１日１回約５ｍｇ〜２０ｍｇの用量で投与されるイブプロフェンであることを特徴とする請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
- アミロイド関連疾患患者において当該疾患を治療する方法であって、
クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを、所定投与量をもって、約１〜４ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する粒子を含む粉末の形態で、３０Ｌ／分の流量及び約４秒間の時間をもって、次世代製薬向けインパクタ（ＮＧＩ）カスケードインパクタ装置のステージ４以上に、（ａ）少なくとも１．５ｍｇかつ（ｂ）少なくとも前記投与量の３０重量％の前記クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを沈着させるように構成されたデバイスを用いて、経肺送達されるように前記患者に経口吸入投与するステップを含むことを特徴とする方法。 - 炎症性またはアレルギー性肺疾患患者において当該疾患を治療する方法であって、
クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを、約１〜４ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を任意選択で有する粒子を含む粉末の形態で、１回投与量約３〜１６ｍｇをもって、１日１回または２回の頻度で前記患者に経口吸入投与するステップを含むことを特徴とする方法。 - 前記炎症性またはアレルギー性肺疾患が、喘息であることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
- 前記喘息が、アレルギー性喘息または運動誘発性喘息であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
- 前記投与量の粉末が、３０Ｌ／分の流量及び約４秒間の時間をもって、次世代製薬向けインパクタ（ＮＧＩ）カスケードインパクタ装置のステージ４以上に、（ａ）少なくとも１．５ｍｇかつ（ｂ）少なくとも前記投与量の３０重量％の前記クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを沈着させるように構成されたデバイスを用いて、前記患者に投与されることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
- 前記粉末が、能動型ドライパウダー吸入器を用いて、前記患者に投与されることを特徴とする請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記粉末が、乾燥粉末を解砕するための圧電振動子または超音波振動子を備えるチャンバ及び前記解砕された粉末を捕集しかつ患者に経口吸入させるために運搬するための空気流路を含むドライパウダー吸入器を用いて、前記患者に投与されることを特徴とする請求項２１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
- アミロイド関連疾患患者において当該疾患を治療する方法であって、
クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを含む溶液の液体粒子を、ネブライザを用いて経口吸入によって患者に投与するステップを含み、
前記粒子が、約１〜４ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有することを特徴とする方法。 - クロモリンを必要とする患者にクロモリンを送達するためのブリスター包装であって、
クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを約３ｍｇ〜１６ｍｇずつ含む複数のブリスターを含むことを特徴とするブリスター包装。 - クロモリンの薬学的に許容可能な塩またはエステルを約３ｍｇ〜８ｍｇずつ含む複数のブリスターを含むことを特徴とする請求項２９に記載のブリスター包装。
- キットであって、
請求項２９または３０に記載のブリスター包装と、
ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）デバイスとを含むことを特徴とするキット。 - 前記デバイスが、能動型ドライパウダー吸入器デバイスであることを特徴とする請求項３１に記載のキット。
- 前記ドライパウダー吸入器デバイスが、
乾燥粉末を解砕するための圧電振動子または超音波振動子を備えるチャンバと、
前記解砕された粉末を捕集しかつ患者に経口吸入させるために運搬するための空気流路とを含むことを特徴とする請求項３１または３２に記載のキット。 - イブプロフェン錠剤をさらに含むことを特徴とする請求項３１〜３３のいずれか１項に記載のキット。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2021136342A JP2021181493A (ja) | 2013-05-23 | 2021-08-24 | クロモリンを送達する方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361826798P | 2013-05-23 | 2013-05-23 | |
| US61/826,798 | 2013-05-23 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016515079A Division JP2016534976A (ja) | 2013-05-23 | 2014-05-22 | クロモリンを送達する方法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021136342A Division JP2021181493A (ja) | 2013-05-23 | 2021-08-24 | クロモリンを送達する方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019112468A true JP2019112468A (ja) | 2019-07-11 |
Family
ID=52144109
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016515079A Pending JP2016534976A (ja) | 2013-05-23 | 2014-05-22 | クロモリンを送達する方法 |
| JP2019073921A Pending JP2019112468A (ja) | 2013-05-23 | 2019-04-09 | クロモリンを送達する方法 |
| JP2021136342A Pending JP2021181493A (ja) | 2013-05-23 | 2021-08-24 | クロモリンを送達する方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016515079A Pending JP2016534976A (ja) | 2013-05-23 | 2014-05-22 | クロモリンを送達する方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021136342A Pending JP2021181493A (ja) | 2013-05-23 | 2021-08-24 | クロモリンを送達する方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9861608B2 (ja) |
| EP (1) | EP2999337A4 (ja) |
| JP (3) | JP2016534976A (ja) |
| CN (2) | CN110652495A (ja) |
| AU (4) | AU2014284656B2 (ja) |
| CA (1) | CA2913235C (ja) |
| HK (1) | HK1218050A1 (ja) |
| MX (2) | MX2015016102A (ja) |
| WO (1) | WO2015002703A1 (ja) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9925282B2 (en) | 2009-01-29 | 2018-03-27 | The General Hospital Corporation | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment |
| US10058530B2 (en) | 2012-10-25 | 2018-08-28 | The General Hospital Corporation | Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders |
| AU2013334874B2 (en) | 2012-10-25 | 2018-04-05 | The General Hospital Corporation | Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders |
| US9757529B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
| US9757395B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
| JP2016518388A (ja) | 2013-04-30 | 2016-06-23 | オティトピック インク． | 乾燥粉末配合および使用方法 |
| US10525005B2 (en) | 2013-05-23 | 2020-01-07 | The General Hospital Corporation | Cromolyn compositions and methods thereof |
| JP2016534063A (ja) | 2013-10-22 | 2016-11-04 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | クロモリン誘導体ならびに関連するイメージングおよび治療方法 |
| HUE049323T2 (hu) | 2014-02-10 | 2020-09-28 | Respivant Sciences Gmbh | Hízósejt-stabilizálók tüdõbetegség kezelésére |
| PL3104853T3 (pl) | 2014-02-10 | 2020-05-18 | Respivant Sciences Gmbh | Leczenie stabilizatorami komórek tucznych zaburzeń ogólnoustrojowych |
| WO2017027402A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Patara Pharma, LLC | Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders |
| US10238625B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-03-26 | Respivant Sciences Gmbh | Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers |
| WO2017087962A1 (en) * | 2015-11-19 | 2017-05-26 | Aztherapies,Inc. | Methods for treating alzheimer's disease and related disorders |
| WO2017091644A1 (en) * | 2015-11-23 | 2017-06-01 | Aztherapies, Inc. | Compositions and methods for treating ischemic stroke |
| CN110139646A (zh) | 2016-08-31 | 2019-08-16 | 瑞思皮万特科学有限责任公司 | 用于治疗由特发性肺纤维化引起的慢性咳嗽的色甘酸组合物 |
| WO2018045217A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | The General Hospital Corporation | Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases |
| EP3522983A4 (en) | 2016-10-07 | 2020-06-03 | Respivant Sciences GmbH | CROMOLYNE-BASED COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PULMONARY FIBROSIS |
| WO2018071425A1 (en) * | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhaler and methods of use thereof |
| CN111565711B (zh) * | 2017-07-20 | 2023-01-03 | 阿茨治疗股份有限公司 | 色甘酸钠和布洛芬的粉末化制剂 |
| US10786456B2 (en) | 2017-09-22 | 2020-09-29 | Otitopic Inc. | Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation |
| CN115919780A (zh) | 2017-09-22 | 2023-04-07 | 维克图拉公司 | 含有硬脂酸镁的干粉组合物 |
| MX2020005615A (es) * | 2017-12-04 | 2020-11-25 | Massachusetts Gen Hospital | Composiciones de cromolín y métodos de las mismas. |
| WO2020010049A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | The General Hospital Corporation | POWDERED FORMULATIONS OF CROMOLYN SODIUM AND α-LACTOSE |
| JP2021535181A (ja) * | 2018-09-05 | 2021-12-16 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | サイトカイン放出症候群を処置する方法 |
| WO2020097686A1 (en) * | 2018-11-14 | 2020-05-22 | Holman Pharmaceuticals Pty Ltd | Compositions and uses thereof |
| SG11202106117SA (en) * | 2018-12-10 | 2021-07-29 | Massachusetts Gen Hospital | Cromolyn esters and uses thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001151673A (ja) * | 1999-09-06 | 2001-06-05 | Nikken Chem Co Ltd | 吸入用粉末製剤の製造方法 |
| JP2001517691A (ja) * | 1997-09-29 | 2001-10-09 | インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド | 多孔性微粒子および使用方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05501505A (ja) * | 1989-04-28 | 1993-03-25 | ライカー ラボラトリーズ，インコーポレイティド | 乾燥粉末吸入装置 |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| US5989396A (en) | 1997-04-02 | 1999-11-23 | Eltech Systems Corporation | Electrode and electrolytic cell containing same |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US20040223918A1 (en) * | 2003-05-07 | 2004-11-11 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosolization of cromolyn sodium using a capillary aerosol generator |
| US8263645B2 (en) | 2006-02-03 | 2012-09-11 | Pari Pharma Gmbh | Disodium cromoglycate compositions and methods for administering same |
| JP2010533181A (ja) * | 2007-07-13 | 2010-10-21 | アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド | ＴＮＦα阻害剤の肺投与のための方法及び組成物 |
| GB0714134D0 (en) * | 2007-07-19 | 2007-08-29 | Norton Healthcare Ltd | Dry-powder medicament |
| ES2733214T3 (es) * | 2009-01-29 | 2019-11-28 | Massachusetts Gen Hospital | Derivados de cromolina y métodos relacionados de formación de imágenes y tratamiento |
| EP2248517B1 (en) | 2009-05-08 | 2014-03-26 | PARI Pharma GmbH | Concentrated mast cell stabilizing pharmaceutical formulations |
| WO2011136754A1 (en) * | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Mahmut Bilgic | A medicament developed for the treatment of respiratory diseases |
| AU2013334874B2 (en) * | 2012-10-25 | 2018-04-05 | The General Hospital Corporation | Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders |
| JP2019073921A (ja) * | 2017-10-17 | 2019-05-16 | アイシン精機株式会社 | 車両用ドアチェック装置 |
-
2014
- 2014-05-22 US US14/893,487 patent/US9861608B2/en active Active
- 2014-05-22 CN CN201910553994.2A patent/CN110652495A/zh active Pending
- 2014-05-22 EP EP14819448.3A patent/EP2999337A4/en active Pending
- 2014-05-22 MX MX2015016102A patent/MX2015016102A/es unknown
- 2014-05-22 CA CA2913235A patent/CA2913235C/en active Active
- 2014-05-22 WO PCT/US2014/039118 patent/WO2015002703A1/en active Application Filing
- 2014-05-22 CN CN201480029711.XA patent/CN105377037A/zh active Pending
- 2014-05-22 AU AU2014284656A patent/AU2014284656B2/en active Active
- 2014-05-22 JP JP2016515079A patent/JP2016534976A/ja active Pending
-
2015
- 2015-11-23 MX MX2020013362A patent/MX2020013362A/es unknown
-
2016
- 2016-05-31 HK HK16106136.4A patent/HK1218050A1/zh unknown
-
2017
- 2017-11-03 AU AU2017254974A patent/AU2017254974A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-04-09 JP JP2019073921A patent/JP2019112468A/ja active Pending
- 2019-11-25 AU AU2019271898A patent/AU2019271898C1/en active Active
-
2021
- 2021-08-24 JP JP2021136342A patent/JP2021181493A/ja active Pending
-
2022
- 2022-01-17 AU AU2022200260A patent/AU2022200260A1/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001517691A (ja) * | 1997-09-29 | 2001-10-09 | インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド | 多孔性微粒子および使用方法 |
| JP2001151673A (ja) * | 1999-09-06 | 2001-06-05 | Nikken Chem Co Ltd | 吸入用粉末製剤の製造方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KONA NO.16 P.7-45, JPN6018039222, 1998, ISSN: 0004617939 * |
| 薬剤学, vol. 65, no. 4, JPN6021005735, 2005, pages 220 - 223, ISSN: 0004617940 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2014284656B2 (en) | 2017-11-23 |
| CN105377037A (zh) | 2016-03-02 |
| US9861608B2 (en) | 2018-01-09 |
| AU2019271898A1 (en) | 2019-12-19 |
| MX2015016102A (es) | 2016-08-08 |
| EP2999337A1 (en) | 2016-03-30 |
| AU2014284656A1 (en) | 2016-01-21 |
| WO2015002703A1 (en) | 2015-01-08 |
| AU2019271898C1 (en) | 2022-06-09 |
| US20160106704A1 (en) | 2016-04-21 |
| CA2913235A1 (en) | 2015-01-08 |
| JP2021181493A (ja) | 2021-11-25 |
| AU2014284656A2 (en) | 2016-01-21 |
| CN110652495A (zh) | 2020-01-07 |
| CA2913235C (en) | 2021-07-13 |
| MX2020013362A (es) | 2021-03-09 |
| JP2016534976A (ja) | 2016-11-10 |
| AU2022200260A1 (en) | 2022-02-10 |
| HK1218050A1 (zh) | 2017-02-03 |
| AU2017254974A1 (en) | 2017-11-23 |
| AU2019271898B2 (en) | 2022-02-03 |
| EP2999337A4 (en) | 2017-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019271898B2 (en) | Methods for delivering cromolyn | |
| US11013686B2 (en) | Cromolyn compositions and methods thereof | |
| US20190254967A1 (en) | Method and system for the treatment of chroic copd with nebulized anticholinergic administrations | |
| PT2398473E (pt) | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1- hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona para o tratamento da função pulmonar | |
| Eedara et al. | Pulmonary Drug Delivery | |
| ES2981514T3 (es) | Composiciones, métodos y sistemas para el suministro de fármacos en aerosol | |
| KR20200096567A (ko) | 크로몰린 조성물 및 그 방법 | |
| CA2872569C (en) | Uses of antagonists of hyaluronan signaling | |
| Rubin et al. | Treatment Delivery Systems CHAPTER |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190409 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190409 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200324 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200618 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200818 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200924 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210224 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210513 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210716 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20211019 |