BR112018011266B1 - Composição farmacêutica, recipiente vedado, e, métodos para tratar um paciente que sofre ou é propenso a sofrer de um distúrbio respiratório e para estabilizar uma composição farmacêutica - Google Patents

Composição farmacêutica, recipiente vedado, e, métodos para tratar um paciente que sofre ou é propenso a sofrer de um distúrbio respiratório e para estabilizar uma composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, RECIPIENTE VEDADO, INALADOR DOSIMETRADO, E, MÉTODOS PARA TRATAR UM PACIENTE QUE SOFRE OU É PROPENSO A SOFRER DE UM DISTÚRBIO RESPIRATÓRIO E PARA ESTABILIZAR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. Trata-se de uma composição farmacêutica. A composição compreende: (i) pelo menos um composto de formoterol selecionado a partir de formoterol, sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol, pró-fármacos de formoterol, solvatos de formoterol, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol e solvatos de pró-fármacos de formoterol; (ii) pelo menos um corticosteroide; (iii) um componente tensoativo que compreende pelo menos um composto tensoativo; e (iv) um componente propulsor que compreende 1,1-difluoroetano (R-152a).

Description

[001] A presente invenção refere-se à entrega de formulações de fármaco a partir de um dispositivo médico, tal como um inalador dosimetrado (MDI), que usa um propulsor que compreende 1,1-difluoroetano (HFA-152a). Mais particularmente, a presente invenção se refere a composições farmacêuticas que compreendem propulsor R-152a e uma formulação de fármaco binária que é dissolvida ou suspensa no propulsor e a dispositivos médicos que contêm essas composições. As composições farmacêuticas da invenção são particularmente adequadas para entrega a partir de um recipiente de aerossol pressurizado que usa um inalador dosimetrado (MDI).
[002] MDIs são o tipo mais significativo de sistema de entrega de fármaco por inalação e são bem conhecidos àqueles versados na técnica. Os mesmos são projetados para entregar, em demanda, uma quantidade distinta e precisa de um fármaco ao trato respiratório de um paciente com a utilização de um propulsor liquefeito em que o fármaco é dissolvido, suspenso ou disperso. O projeto e a operação de MDIs são descritos de muitos livros padrão e na literatura de patente. Os mesmos compreendem um recipiente pressurizado que retém a formulação de fármaco, um bocal e uma montagem de válvula que tem a capacidade de dispensar uma quantidade controlada do fármaco através do bocal quando é ativado. O bocal e a montagem de válvula estão tipicamente localizados em um alojamento que é equipado com uma boquilha. A formulação de fármaco compreenderá um propulsor, em que o fármaco é dissolvido, suspenso ou disperso, e pode conter outros materiais, tais como excipientes polares, tensoativos e conservantes.
[003] A fim de um propulsor funcionar satisfatoriamente em MDIs, o mesmo precisa ter um número de propriedades. Essas propriedades incluem um ponto de ebulição e pressão de vapor apropriados de modo que o mesmo possa ser liquefeito em um recipiente fechado em temperatura ambiente, porém desenvolver uma pressão alta o suficiente quando o MDI é ativado para entregar o fármaco como uma formulação atomizada mesmo em temperaturas ambiente baixas. Adicionalmente, o propulsor deve ser de toxicidade aguda e crônica baixa e ter um limiar de irritação cardíaca alto. O mesmo deve ter um alto grau de estabilidade química em contato com o fármaco, o recipiente e os componentes metálicos e não metálicos do dispositivo de MDI, e ter uma propensão baixa para extrair substâncias de peso molecular baixo a partir de quaisquer materiais elastoméricos no dispositivo de MDI. O propulsor também deve ter a capacidade de manter o fármaco em uma solução homogênea, em uma suspensão estável ou em uma dispersão estável por um tempo suficiente para permitir a entrega reproduzível do fármaco em uso. Quando o fármaco está em suspensão no propulsor, a densidade do propulsor de líquido é desejavelmente similar àquela do fármaco sólido a fim de evitar afundamento ou flutuação rápida das partículas de fármaco no líquido. Finalmente, o propulsor não deve apresentar um risco de inflamabilidade significativo ao paciente em uso. Em particular, o mesmo deve formar uma mistura não inflamável ou de baixa inflamabilidade quando misturado com ar no trato respiratório.
[004] Diclorodifluorometano (R-12) possui uma combinação de propriedades e foi por muitos anos o propulsor de MDI mais amplamente usado, normalmente mesclado com triclorofluorometano (R-11). Devido à preocupação internacional de que clorofluorocarbonetos completa ou parcialmente halogenados (CFCs), tais como diclorodifluorometano e triclorofluorometano, estavam danificando a camada de ozônio protetora da terra, muitos países entraram em um acordo, o Protocolo de Montreal, que estipula que sua fabricação e uso deveriam ser severamente restritos e, eventualmente, completamente eliminados. Diclorodifluorometano e triclorofluorometano foram eliminados para uso de refrigeração nos anos de 1990, porém ainda são usados em pequenas quantidades no setor de MDI como um resultado de uma isenção de uso essencial no Protocolo de Montreal.
[005] 1,1,1,2-tetrafluoroetano (R-134a) foi introduzido como um refrigerante de substituição e propulsor de MDI para R-12. 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano (R-227ea) também foi introduzido como um propulsor de substituição para diclorotetrafluoroetano (R-114) no setor de MDI e é, às vezes, usado sozinho ou mesclado com R-134a para essa aplicação.
[006] Embora R-134a e R-227ea tenham potenciais de esgotamento de ozônio (ODPs) baixos, os mesmos têm potenciais de aquecimento global (GWPs), 1.430 e 3.220 respectivamente, que são considerados como muito altos por alguns órgãos reguladores, especialmente para usos dispersivos quando os mesmos são liberados na atmosfera.
[007] Uma área industrial que recebeu atenção particular recentemente foi o setor de ar-condicionado automotivo em que o uso de R- 134a foi submetido ao controle regulamentar como um resultado da Diretiva Europeia de Ar-Condicionado Móvel (2006/40/EC). A indústria está desenvolvendo diversas alternativas possíveis para R-134a em ar- condicionado automotivo e outras aplicações que têm um potencial aquecimento de estufa baixo (GWP) bem como um potencial de esgotamento de ozônio baixo (ODP). Muitas dentre essas alternativas incluem hidrofluoropropenos, especialmente os tetrafluoropropenos, tais como 2,3,3,3- tetrafluoropropeno (R-1234yf) e 1,3,3,3-tetrafluoropropeno (R-1234ze).
[008] Embora as alternativas propostas a R-134a tenham um GWP baixo, a situação toxicológica de muitos dentre os componentes, tais como certos dentre os fluoropropenos, é incerta e as mesmas são improváveis de serem aceitáveis para uso no setor de MDI por muitos anos, caso ocorra.
[009] Também existem outros problemas com R-134a e R-227ea. A maioria dos ativos farmacêuticos para tratar distúrbios respiratórios, tal como asma, não tendem a dissolver bem tanto em R-134a quanto R-227ea e têm que ser manuseados como suspensões no propulsor. Suspensões de fármaco proporcionam o surgimento de inúmeros problemas, tais como bloqueio de bocal, aglomeração e sedimentação, sendo que o último problema torna essencial sacudir o MDI minuciosamente antes do uso para assegurar que o fármaco está distribuído uniformemente no propulsor. Ademais, se o ativo farmacêutico se estabelece rapidamente após a ressuspensão no propulsor, conforme é o caso normalmente, então, a composição de propulsor/fármaco deve ser entregue a partir do MDI logo após sacudir a fim de assegurar que a dose que é entregue contenha uma concentração eficaz do ativo farmacêutico.
[0010] O problema de dissolver pobremente fármacos tem sido abordado incluindo-se um excipiente polar na composição que ou ajuda a dissolver o fármaco para formar uma solução ou intensifica a umidificação de partículas de fármaco suspenso para render uma suspensão melhor dispersa e mais estável. Um excipiente polar preferencial é etanol. No entanto, o uso de grandes quantidades de etanol pode tender a resultar em uma aspersão grossa que tem tamanhos de gotículas que são muito grandes para penetração aceitável nas passagens de bronquíolos profundas do pulmão. Adicionalmente, altos níveis de etanol podem ter irritabilidade inaceitável à boca ou garganta, especialmente com usuários mais novos e podem ser inaceitáveis por razões religiosas.
[0011] Tensoativos também têm sido incluídos em algumas formulações que incluem fármacos que são ou insolúveis ou apenas comedidamente solúveis no propulsor, visto que esses também podem ajudar a produzir uma suspensão mais estável. No entanto, os tensoativos devem ser cuidadosamente selecionados para aceitabilidade no pulmão e adicionam uma camada adicional de complexidade de formulação. Consequentemente, seria benéfico formar uma suspensão estável sem o uso de um tensoativo.
[0012] Um fármaco comumente usado para tratar asma e doença pulmonária obstrutiva crônica (COPD) é formoterol, mais comumente na forma de seu sal de fumarato di-hidratado. Formoterol é um agonista ß2- adrenérgico de longa atuação (LABA) e seletivo que pode ser entregue ao trato respiratório com a utilização de um MDI. Infelizmente, se provou ser difícil formular formoterol em uma forma que é adequada para entrega com a utilização de tecnologia de MDI devido à sua estabilidade física e química limitada. O problema de estabilidade é particularmente evidente quando o formoterol é exposto a outros componentes que são normalmente usados em formulações farmacêuticas, incluindo excipientes, solventes, por exemplo, etanol, e outros agentes terapêuticos. Outros agentes terapêuticos que são usados em combinação com formoterol incluem corticosteroides e, mais particularmente, os glicocorticosteroides. Formulações de combinação particularmente desejáveis incluem formoterol com um ou mais corticosteroides selecionados a partir de mometasona (normalmente como o furoato), budesonida, beclometasona (normalmente como o dipropionato) e fluticasona (normalmente como o propionato).
[0013] A instabilidade de formulações farmacêuticas de formoterol pode resultar em um prazo de validade limitado em temperaturas ambiente e pode necessitar de armazenamento refrigerado antes do uso.
[0014] Existe uma necessidade para uma composição farmacêutica de formoterol e um corticosteroide, especialmente budesonida, que pode ser entregue com a utilização de um MDI e que usa um propulsor que tem um GWP reduzido comparado ao R-134a e R-227ea. Também existe uma necessidade para uma composição farmacêutica de formoterol e um corticosteroide, especialmente budesonida, que exibe estabilidade de armazenamento melhorada.
[0015] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica, por exemplo, uma suspensão farmacêutica ou uma solução farmacêutica, sendo que a dita composição compreende: (i) pelo menos um composto de formoterol selecionado a partir de formoterol, sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol, pró-fármacos de formoterol, solvatos de formoterol, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol e solvatos de pró-fármacos de formoterol; (ii) pelo menos um corticosteroide, especialmente budesonida; (iii) um componente tensoativo que compreende pelo menos um composto tensoativo, especialmente pelo menos um composto tensoativo selecionado a partir de polivinilpirrolidona e polietilenoglicóis; e (iv) um componente propulsor que compreende 1,1- difluoroetano (R-152a).
[0016] A composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção contém, tipicamente, menos que 500 ppm de água com base no peso total da composição farmacêutica. Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção contém menos que 100 ppm, preferencialmente, menos que 50 ppm, mais preferencialmente, menos que 10 ppm e, particularmente, menos que 5 ppm de água com base no peso total da composição farmacêutica. Referindo-se ao teor de água da composição farmacêutica, se refere ao teor de água livre na composição e não qualquer água que está presente em quaisquer compostos de fármaco hidratado que podem ser usados como parte do componente de fármaco. Em uma modalidade especialmente preferencial, a composição farmacêutica é isenta de água. Alternativamente, a composição farmacêutica do primeiro aspecto pode conter mais que 0,5 ppm de água, por exemplo, 1 ppm ou mais, porém menos que as quantidades discutidas acima, visto que, na prática, pode ser difícil remover toda a água da composição e, então, reter a mesma em tal estado isento de água. Teores de água baixos são preferenciais pelo fato de que os mesmos tendem a reduzir a degradação dos compostos de fármaco que resultam em uma composição com estabilidade química maior.
[0017] Consequentemente, uma modalidade preferencial do primeiro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica, por exemplo, uma suspensão farmacêutica ou uma solução farmacêutica, sendo que a dita composição compreende: (i) pelo menos um composto de formoterol selecionado a partir de formoterol, sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol, pró-fármacos de formoterol, solvatos de formoterol, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol e solvatos de pró-fármacos de formoterol; (ii) pelo menos um corticosteroide, especialmente budesonida; (iii) um componente tensoativo que compreende pelo menos um composto tensoativo, especialmente pelo menos um composto tensoativo selecionado a partir de polivinilpirrolidona e polietilenoglicóis; e (iv) um componente propulsor que compreende 1,1- difluoroetano (R-152a), em que a composição contém menos que 100 ppm, preferencialmente, menos que 50 ppm, mais preferencialmente, menos que 10 ppm e, particularmente, menos que 5 ppm de água com base no peso total da composição farmacêutica.
[0018] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção contém menos que 1.000 ppm, preferencialmente, menos que 500 ppm, mais preferencialmente, menos que 100 ppm e, particularmente, menos que 50 ppm de oxigênio dissolvido com base no peso total da composição farmacêutica. Em uma modalidade especialmente preferencial, a composição farmacêutica é isenta de oxigênio. Alternativamente, a composição farmacêutica do primeiro aspecto pode conter mais que 0,5 ppm de oxigênio, por exemplo, 1 ppm ou mais, porém menos que as quantidades discutidas acima, visto que, na prática, pode ser difícil reter a composição em um estado isento de oxigênio. Teores de oxigênio baixos são preferenciais pelo fato de que os mesmos tendem a reduzir a degradação dos compostos de fármaco que resultam em uma composição com estabilidade química maior.
[0019] Consequentemente, uma modalidade preferencial do primeiro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica, por exemplo, uma suspensão farmacêutica ou uma solução farmacêutica, sendo que a dita composição compreende: (i) pelo menos um composto de formoterol selecionado a partir de formoterol, sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol, pró-fármacos de formoterol, solvatos de formoterol, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol e solvatos de pró-fármacos de formoterol; (ii) pelo menos um corticosteroide, especialmente budesonida; (iii) um componente tensoativo que compreende pelo menos um composto tensoativo, especialmente pelo menos um composto tensoativo selecionado a partir de polivinilpirrolidona e polietilenoglicóis; e (iv) um componente propulsor que compreende 1,1- difluoroetano (R-152a), em que a composição contém menos que 1.000 ppm, preferencialmente, menos que 500 ppm, mais preferencialmente, menos que 100 ppm e, particularmente, menos que 50 ppm de oxigênio com base no peso total da composição farmacêutica.
[0020] A composição farmacêutica da presente invenção é adequada para entrega ao trato respiratório que usa um inalador dosimetrado (MDI).
[0021] Em uma modalidade, a composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção inclui, adicionalmente, um excipiente polar, tal como etanol. Excipientes polares são rotineiramente usados em composições farmacêuticas para tratar distúrbios respiratórios que são entregues com a utilização de inaladores dosimetrado (MDIs). Os mesmos também são referidos como solventes, cossolventes, solventes carreadores e adjuvantes. Sua inclusão pode servir para solubilizar o tensoativo ou o fármaco no propulsor e/ou inibir a deposição de partículas de fármaco nas superfícies do inalador dosimetrado que entram em contato com a composição farmacêutica à medida que a mesma passa do recipiente em que a mesma está armazenada à saída de bocal. Os mesmos também são usados como agentes de volume em processos de preenchimento de dois estágios em que o fármaco é misturado com um excipiente polar adequado. O excipiente polar mais comumente usado é etanol. Se um excipiente polar é usado, o mesmo estará tipicamente presente em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso, preferencialmente, em uma quantidade de 1 a 5% em peso com base no peso total da composição farmacêutica.
[0022] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção é isenta de excipientes polares, tal como etanol.
[0023] A composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção consiste, de preferência, essencialmente em e, mais preferencialmente, consiste inteiramente nos quatro componentes (i) a (iv) listados acima. O termo “consiste essencialmente em” significa que pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente, pelo menos 98% em peso e, especialmente, pelo menos 99% em peso da composição farmacêutica consiste nos quatro componentes listados.
[0024] O pelo menos um composto de formoterol selecionado a partir de formoterol, sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol, pró-fármacos de formoterol, solvatos de formoterol, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol e solvatos de pró-fármacos de formoterol, doravante, o pelo menos um composto de formoterol e o pelo menos um corticosteroide podem ser dispersos ou suspensos no propulsor. As partículas de fármaco em tais suspensões, preferencialmente, têm um diâmetro de menos que 100 mícrons, por exemplo, menos que 50 mícrons. No entanto, em uma modalidade alternativa, as composições farmacêuticas da invenção são soluções com o pelo menos um composto de formoterol e o pelo menos um corticosteroide dissolvidos no propulsor, opcionalmente, embora não normalmente, com a assistência de um excipiente polar, tal como etanol.
[0025] O pelo menos um composto de formoterol e o pelo menos um corticosteroide na composição farmacêutica da invenção em todos aspectos e modalidades revelados no presente documento estão, preferencialmente, em uma forma micronizada. Adicionalmente, a composição farmacêutica da invenção em todos aspectos e modalidades revelados no presente documento é, preferencialmente, isenta de microestruturas perfuradas.
[0026] Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de formoterol incluem sais de adição de ácido derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como o cloridrato, sulfato, fosfato, maleato, fumarato, tartarato, citrato, benzoato, metoxibenzoato, hidroxibenzoato, clorobenzoato, p- toluenossulfonato, metanossulfonato, ascorbato, salicilato, acetato, succinato, lactato, glutarato, gluconato e oleato. O sal de fumarato de formoterol é preferencial e em uma modalidade particularmente preferencial a composição farmacêutica da invenção inclui fumarato de formoterol di-hidratado. Composições farmacêuticas especialmente preferenciais são aquelas em que o pelo menos um composto de formoterol consiste essencialmente em fumarato de formoterol di-hidratado. O termo “consiste essencialmente em” significa que pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente, pelo menos 98% em peso e, especialmente, pelo menos 99% em peso do pelo menos um composto de formoterol é fumarato de formoterol di-hidratado. Mais preferenciais são as composições farmacêuticas em que o pelo menos um composto de formoterol é inteiramente fumarato de formoterol di-hidratado.
[0027] As composições farmacêuticas da invenção também incluem um corticosteroide. Qualquer um dentre os corticosteroides que estiveram em uso até então para tratar asma e doenças pulmonárias obstrutivas crônicas e que podem ser entregues com a utilização de um MDI pode ser usado nas composições farmacêuticas da presente invenção. Corticosteroides adequados incluem budesonida, mometasona, beclometasona e fluticasona bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Compostos preferenciais incluem budesonida, furoato de mometasona, dipropionato de beclometasona e propionato de fluticasona. Os corticosteroides mais preferenciais são budesonida, mometasona, fluticasona e beclometasona, particularmente, budesonida e mometasona e, especialmente, budesonida.
[0028] Composições farmacêuticas especialmente preferenciais são aquelas em que o pelo menos um corticosteroide consiste essencialmente em budesonida. O termo “consiste essencialmente em” significa que pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente, pelo menos 98% em peso e, especialmente, pelo menos 99% em peso do pelo menos um corticosteroide é budesonida. Mais preferenciais são as composições farmacêuticas em que o pelo menos um corticosteroide é inteiramente budesonida.
[0029] Consequentemente, em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica da invenção compreende tanto fumarato de formoterol di-hidratado quanto budesonida. Preferencialmente, o fumarato de formoterol di-hidratado e budesonida são os únicos ativos farmacêuticos na composição farmacêutica da invenção.
[0030] A razão de peso do pelo menos um composto de formoterol, por exemplo, fumarato de formoterol di-hidratado, para a budesonida está tipicamente na faixa de 1:4 a 1:70.
[0031] O componente propulsor na composição farmacêutica da presente invenção compreende 1,1-difluoroetano (R-152a). Dessa forma, não se exclui a possibilidade do componente propulsor poder incluir outros compostos propulsores além do R-152a. Por exemplo, o componente propulsor pode compreender, adicionalmente, um ou mais compostos propulsores de hidrofluorocarbonetos ou hidrocarbonetos adicionais, por exemplo, selecionados a partir de R-227ea, R-134a, difluorometano (R-32), propano, butano, isobutano e éter dimetílico. Os propulsores adicionais preferenciais são R-227ea e R-134a.
[0032] Se um composto propulsor adicional é incluído, tais como R- 134a ou R-227ea, pelo menos 5% em peso e, preferencialmente, pelo menos 10% em peso do componente propulsor deve ser R-152a. Tipicamente, o R- 152a constituirá pelo menos 90% em peso, por exemplo, de 90 a 99% em peso, do componente propulsor. Preferencialmente, o R-152a constituirá pelo menos 95% em peso, por exemplo, de 95 a 99% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 99% em peso do componente propulsor.
[0033] Em uma modalidade especialmente preferencial, o componente propulsor consiste inteiramente em HFA-152a de modo que a composição farmacêutica da invenção compreende HFA-152a como o único propulsor. Pelo termo “consiste inteiramente em” não se é excluído, certamente, a presença de menores quantidades, por exemplo, até algumas centenas de parte por milhão, de impurezas que podem estar presentes após o processo que é usado para produzir o HFA-152a desde que as mesmas não afetem a adequação do propulsor em aplicações médicas. Preferencialmente, o propulsor HFA-152a conterá não mais que 10 ppm, por exemplo, de 0,5 a 10 ppm, mais preferencialmente, não mais que 5 ppm, por exemplo, de 1 a 5 ppm, de impurezas insaturadas, tais como compostos de fluoreto de vinila, cloreto de vinila, fluoreto de vinilideno e cloro-fluoro etileno.
[0034] A composição farmacêutica da invenção também inclui um componente tensoativo que compreende pelo menos um composto tensoativo. Os compostos tensoativos do tipo que esteve em uso até então em formulações farmacêuticas para MDIs podem ser usados nas composições farmacêuticas da presente invenção. Tensoativos preferenciais são selecionados a partir de polivinilpirrolidona, tensoativos de polietilenoglicol, ácido oleico e lecitina. Em uma modalidade preferencial, o componente tensoativo consiste essencialmente em e, ainda mais preferencialmente, consiste inteiramente em pelo menos um composto tensoativo selecionado a partir de polivinilpirrolidona, polietilenoglicóis, ácido oleico e lecitina. Em uma modalidade particularmente preferencial, o componente tensoativo consiste essencialmente em e, ainda mais preferencialmente, consiste inteiramente em pelo menos um composto tensoativo selecionado a partir de polivinilpirrolidona e polietilenoglicóis. O termo “consiste essencialmente em” significa que pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente, pelo menos 98% em peso e, especialmente, pelo menos 99% em peso do componente tensoativo é composto dos tensoativos listados. Em uma modalidade especialmente preferencial, o componente tensoativo inclui tanto polivinilpirrolidona quanto um tensoativo de polietilenoglicol.
[0035] Será evidente a partir da discussão acima que em uma modalidade preferencial da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende:
[0036] (i) fumarato de formoterol di-hidratado;
[0037] (ii) budesonida;
[0038] (iii) um componente tensoativo que compreende pelo menos um composto tensoativo selecionado a partir de polivinilpirrolidona e polietilenoglicóis; e
[0039] (iv) um componente propulsor que compreende 1,1- difluoroetano (R-152a).
[0040] Nessa modalidade preferencial, a composição farmacêutica consiste, de preferência, essencialmente em e, mais preferencialmente, é composta inteiramente dos quatro componentes listados (i) a (iv). Além disso, o componente tensoativo consiste, de preferência, essencialmente em e, mais preferencialmente, consiste inteiramente em pelo menos um composto tensoativo selecionado a partir de polivinilpirrolidona e polietilenoglicóis. Misturas de polivinilpirrolidona e um tensoativo de polietilenoglicol são preferenciais. Finalmente, o componente propulsor consiste, de preferência, essencialmente em e, mais preferencialmente, consiste inteiramente em 1,1- difluoroetano (R-152a).
[0041] A composição farmacêutica da presente invenção compreende, tipicamente, de 0,01 a 1,0% em peso do pelo menos um composto de formoterol e do pelo menos um corticosteroide combinados, de 96,5 a 99,98% em peso do componente propulsor e de 0,01 a 2,5% em peso do componente tensoativo. As composições preferenciais compreendem de 0,05 a 0,5% em peso do pelo menos um composto de formoterol e do pelo menos um corticosteroide combinados, de 97,5 a 99,85% em peso do componente propulsor e de 0,1 a 2,0% em peso do componente tensoativo. As composições farmacêuticas particularmente preferenciais compreendem de 0,07 a 0,2% em peso do pelo menos um composto de formoterol e do pelo menos um corticosteroide combinados, de 98,8 a 99,73% em peso do componente propulsor e de 0,2 a 1,0% em peso do componente tensoativo. Todas as percentagens têm base no peso total das composições farmacêuticas.
[0042] Constatou-se que o uso de propulsores que compreendem 1,1- difluoroetano (R-152a) em composições farmacêuticas que contêm um composto de formoterol, tal como fumarato de formoterol di-hidratado, pode melhorar inesperadamente a estabilidade química do composto de formoterol comparado à estabilidade que o mesmo exibe em formulações conhecidas que contêm tanto R-134a como R-227ea como o propulsor.
[0043] Consequentemente, em um segundo aspecto da presente invenção, é fornecido um método de estabilizar uma composição farmacêutica que compreende um propulsor e pelo menos um composto de formoterol selecionado a partir de formoterol, sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol, pró-fármacos de formoterol, solvatos de formoterol, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol e solvatos de pró-fármacos de formoterol que é dissolvido ou suspenso no propulsor, sendo que o dito método compreende usar como o propulsor um componente propulsor que compreende 1,1-difluoroetano (R-152a).
[0044] A estabilidade química melhorada pode resultar, em particular, quando a composição farmacêutica contém menos que 500 ppm, preferencialmente, menos que 100 ppm, mais preferencialmente, menos que 50 ppm, ainda mais preferencialmente, menos que 10 ppm e, particularmente, menos que 5 ppm de água com base no peso total da composição farmacêutica. Referindo-se ao teor de água da composição farmacêutica, se refere ao teor de água livre na composição e não qualquer água que está presente em quaisquer compostos de fármaco hidratado que podem ser usados como parte do componente de fármaco. Em uma modalidade especialmente preferencial, a composição farmacêutica é isenta de água. Alternativamente, a composição farmacêutica recitada no segundo aspecto da presente invenção pode conter mais que 0,5 ppm de água, por exemplo, mais que 1 ppm, porém menos que as quantidades discutidas acima, visto que, na prática, pode ser difícil remover toda a água da composição e, então, reter a mesma em tal estado isento de água.
[0045] Consequentemente, em uma modalidade preferencial do segundo aspecto da presente invenção, é fornecido um método de melhorar a estabilidade de uma composição farmacêutica que compreende um propulsor e pelo menos um composto de formoterol selecionado a partir de formoterol, sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol, pró-fármacos de formoterol, solvatos de formoterol, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol e solvatos de pró-fármacos de formoterol que é dissolvido ou suspenso no propulsor, sendo que o dito método compreende usar como o propulsor um componente propulsor que compreende 1,1-difluoroetano (R- 152a) e selecionar os componentes e condições para a preparação da composição farmacêutica para manter o teor de água da composição farmacêutica abaixo de 100 ppm, preferencialmente, abaixo de 50 ppm, mais preferencialmente, abaixo de 10 ppm e, particularmente, abaixo de 5 ppm com base no peso total da composição farmacêutica.
[0046] Na prática, preparar uma composição farmacêutica com os níveis de água baixos recitados acima envolve usar um componente propulsor com um teor de água adequadamente baixo, visto que o mesmo é normalmente o item de maior massa no dispositivo concluído, e, então, preparar a composição farmacêutica sob condições adequadamente secas, por exemplo, em uma atmosfera de nitrogênio seco. Preparar composições farmacêuticas sob condições secas é bem conhecido e as técnicas envolvidas são bem entendidas por aqueles que são versados na arte. Outras etapas para obter um teor de água baixo no dispositivo concluído incluem secar e armazenar os componentes a lata e os componentes de válvula em uma atmosfera de umidade controlada, por exemplo, nitrogênio ou ar seco, antes de e durante a montagem de dispositivo. Se a composição farmacêutica contém uma quantidade significativa de etanol, então, a mesma também pode ser importante para controlar o teor de água do etanol bem como o propulsor, por exemplo, secando-se para reduzir o teor de água a níveis adequadamente baixos. As técnicas de secagem adequadas são bem conhecidas àqueles que são versados na arte e incluem o uso de uma peneira molecular ou outros processos dissecantes inorgânicos e de secagem de membrana.
[0047] No método de estabilização do segundo aspecto da presente invenção, compostos de formoterol adequados e preferenciais são conforme descritos para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção. Além disso, componentes propulsores preferenciais são conforme descritos para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção.
[0048] Em métodos de estabilização preferenciais do segundo aspecto da presente invenção, a composição farmacêutica compreende, adicionalmente, pelo menos um corticosteroide e/ou um componente tensoativo que compreende pelo menos um composto tensoativo. Quando um corticosteroide e/ou componente tensoativo são incluídos, corticosteroides adequados e preferenciais e compostos tensoativos adequados e preferenciais são conforme descritos para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção.
[0049] Em um método de estabilização preferencial, a composição farmacêutica resultante após o armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa por 1 mês produzirá menos que 0,3% em peso, preferencialmente, menos que 0,2% em peso e, mais preferencialmente, menos que 0,1% em peso de impurezas a partir da degradação do pelo menos um composto de formoterol com base no peso total do pelo menos um composto de formoterol e das impurezas.
[0050] Em outro método de estabilização preferencial em que a composição farmacêutica também compreende pelo menos um corticosteroide, a composição farmacêutica resultante após o armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa por 1 mês produzirá menos que 0,3% em peso, preferencialmente, menos que 0,2% em peso e, mais preferencialmente, menos que 0,1% em peso de impurezas a partir da degradação do pelo menos um composto de formoterol e do pelo menos um corticosteroide com base no peso total do pelo menos um composto de formoterol, do pelo menos um corticosteroide e das impurezas.
[0051] Em um método de estabilização preferencial adicional, a composição farmacêutica resultante após o armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses produzirá menos que 0,7% em peso, preferencialmente, menos que 0,5% em peso e, mais preferencialmente, menos que 0,3% em peso de impurezas a partir da degradação do pelo menos um composto de formoterol com base no peso total do pelo menos um composto de formoterol e das impurezas.
[0052] Em ainda outro método de estabilização preferencial em que a composição farmacêutica também compreende pelo menos um corticosteroide, a composição farmacêutica resultante após o armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses produzirá menos que 0,7% em peso, preferencialmente, menos que 0,5% em peso e, mais preferencialmente, menos que 0,3% em peso de impurezas a partir da degradação do pelo menos um composto de formoterol e do pelo menos um corticosteroide com base no peso total do pelo menos um composto de formoterol, do pelo menos um corticosteroide e das impurezas.
[0053] Em ainda outro método de estabilização preferencial, pelo menos 99,0% em peso, preferencialmente, pelo menos 99,5% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 99,7% em peso do pelo menos um composto de formoterol que está contido originalmente na composição farmacêutica, imediatamente após a preparação, estarão presentes na composição após o armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses.
[0054] Em ainda outro método de estabilização preferencial em que a composição farmacêutica também compreende pelo menos um corticosteroide, pelo menos 99,0% em peso, preferencialmente, pelo menos 99,5% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 99,7% em peso do pelo menos um composto de formoterol e do pelo menos um corticosteroide, que estão contidos originalmente na composição farmacêutica imediatamente após a preparação, estarão presentes na composição após o armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses.
[0055] Em um método de estabilização preferencial adicional, pelo menos 99,0%, preferencialmente, pelo menos 99,5% e, mais preferencialmente, pelo menos 99,7% da atividade farmacêutica original da composição são retidos após o armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses.
[0056] Uma composição farmacêutica preferencial do primeiro aspecto da presente invenção produzirá menos que 0,3% em peso, preferencialmente, menos que 0,2% em peso e, mais preferencialmente, menos que 0,1% em peso, por exemplo, menos que 0,05% em peso, de impurezas totais a partir da degradação dos ativos farmacêuticos, isto é, o pelo menos um composto de formoterol e o pelo menos um corticosteroide, após o armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa por 1 mês.
[0057] Outra composição farmacêutica preferencial do primeiro aspecto da presente invenção produzirá menos que 0,7% em peso, preferencialmente, menos que 0,5% em peso e, mais preferencialmente, menos que 0,3% em peso de impurezas totais a partir da degradação dos ativos farmacêuticos, isto é, o pelo menos um composto de formoterol e o pelo menos um corticosteroide, após o armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses.
[0058] O % em peso de impurezas indicado acima tem base no peso total do pelo menos um composto de formoterol, do pelo menos um corticosteroide e das impurezas.
[0059] Em uma composição farmacêutica preferencial adicional do primeiro aspecto da presente invenção, pelo menos 99,0% em peso, preferencialmente, pelo menos 99,5% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 99,7% em peso do pelo menos um composto de formoterol e do pelo menos um corticosteroide que estão contidos originalmente na composição farmacêutica da invenção imediatamente após a preparação, estarão presentes na composição após o armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses.
[0060] Em ainda outra composição farmacêutica preferencial do primeiro aspecto da presente invenção, pelo menos 99,0%, preferencialmente, pelo menos 99,5% e, mais preferencialmente, pelo menos 99,7% da atividade farmacêutica original da composição farmacêutica da invenção são retidos após o armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses.
[0061] Referindo-se ao armazenamento das composições farmacêuticas nos métodos de estabilização descritos acima, se refere, em particular, ao armazenamento dessas composições em recipientes de alumínio não revestido. Similarmente, se referindo ao armazenamento das composições farmacêuticas descritas acima, se refere, em particular, a seu armazenamento em recipientes de alumínio não revestido.
[0062] A composição farmacêutica da invenção encontra utilidade particular na entrega dos compostos de formoterol e corticosteroide a partir de um recipiente de aerossol pressurizado, por exemplo, que usa um inalador dosimetrado (MDI). Para essa aplicação, a composição farmacêutica é contida no recipiente de aerossol pressurizado e o propulsor R-152a funciona para entregar o fármaco como uma aspersão de aerossol fino.
[0063] A composição farmacêutica da invenção pode compreender um ou mais aditivos do tipo que é convencionalmente usado em formulações de fármaco para MDIs pressurizados, tais como lubrificantes de válvula. Quando outros aditivos são incluídos na composição farmacêutica, os mesmos são normalmente usados em quantidades que são convencionais na técnica.
[0064] A composição farmacêutica da invenção é normalmente armazenada em um recipiente ou vasilha pressurizada que deve ser usada em associação com um dispositivo de entrega de medicamento. Quando armazenado de tal modo, a composição farmacêutica é normalmente um líquido. Em uma modalidade preferencial, o recipiente pressurizado é projetado para uso em um inalador dosimetrado (MDI). Em uma modalidade particularmente preferencial, o recipiente pressurizado é uma lata de alumínio revestido ou uma lata de alumínio não revestido, especialmente o último.
[0065] Consequentemente, um terceiro aspecto da presente invenção fornece um recipiente pressurizado que retém a composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção. Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece um dispositivo de entrega de medicamento, especialmente um inalador dosimetrado, que tem um recipiente pressurizado que retém a composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção.
[0066] O inalador dosimetrado compreende, tipicamente, um bocal e uma montagem de válvula que estão crimpados a um recipiente que retém a composição farmacêutica a ser dispensada. Uma gaxeta elastomérica é usada para fornecer uma vedação entre o recipiente e o bocal/montagem de válvula. Materiais de gaxeta elastomérica preferenciais são EPDM, borrachas de copolímero de clorobutila, bromobutila e ciclo-olefina visto que esses podem exibir boa compatibilidade com HFA-152a e também fornecem uma boa barreira para evitar ou limitar HFA-152a que permeia do recipiente.
[0067] A composição farmacêutica da presente invenção é para uso na medicina para tratar um paciente que sofre ou é propenso a sofrer de um distúrbio respiratório e, especialmente, asma ou uma doença pulmonária obstrutiva crônica.
[0068] Consequentemente, a presente invenção também fornece um método para tratar um paciente que sofre ou é propenso a sofrer de um distúrbio respiratório, especialmente asma ou uma doença pulmonária obstrutiva crônica, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de uma composição farmacêutica conforme discutido acima. A composição farmacêutica é, preferencialmente, entregue ao paciente com a utilização de um MDI.
[0069] A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada e os dispositivos de MDI preenchidos com a utilização de técnicas que são padrão na arte, tais como preenchimento por pressão e preenchimento a frio. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser preparada por uma simples operação de mescla em que o pelo menos um composto de formoterol, o pelo menos um corticosteroide, o componente tensoativo e o propulsor que contém R-152a são misturados nas proporções exigidas em um vaso de misturação adequado. Misturação pode ser promovida agitando-se conforme é comum na técnica. Convenientemente, o propulsor que contém R-152a é liquefeito para adicionar misturação. Se a composição farmacêutica é produzida em um vaso de misturação separado, a mesma pode, então, ser transferida para recipientes pressurizados para armazenamento, tais como recipientes pressurizados que são usados como parte de dispositivos de entrega de medicamento e, especialmente, MDIs.
[0070] As composições farmacêuticas da invenção também podem ser preparadas dentro do limite de um recipiente pressurizado, tais como uma vasilha ou frasco de aerossol, a partir dos quais as composições são finalmente liberadas como uma aspersão de aerossol com a utilização de um dispositivo de entrega de medicamento, tal como um MDI. Nesse método, uma quantidade ponderada do pelo menos um composto de formoterol e do pelo menos um corticosteroide é introduzida no recipiente aberto. Uma válvula é, então, crimpada no recipiente e o componente propulsor que contém 152a, em forma líquida, introduzido através da válvula no recipiente sob pressão, opcionalmente evacuar, em primeiro lugar, o recipiente através da válvula. O componente tensoativo pode ser misturado com fármacos de formoterol e corticosteroide ou, alternativamente, introduzido no recipiente após a válvulas ser equipada, sozinha ou como uma pré-mistura com o componente propulsor. A mistura inteira pode, então, ser tratada para dispersar os fármacos na mistura propulsora/tensoativa, por exemplo, sacudindo-se, vigorosamente, ou usando-se um banho ultrassônico. Recipientes adequados podem ser produzidos a partir de plásticos, metal, por exemplo, alumínio ou vidro. Recipientes preferenciais são produzidos a partir de metal, especialmente alumínio que pode ser revestido ou não revestido. Recipientes de alumínio não revestido são especialmente preferenciais.
[0071] O recipiente pode ser preenchido com a composição farmacêutica suficiente para proporcionar uma pluralidade de dosagens. As vasilhas de aerossol pressurizado que são usadas em MDIs contêm, tipicamente, 50 a 150 dosagens individuais.
[0072] Agora, a presente invenção é ilustrada, porém não limitada pelos exemplos a seguir.
EXEMPLO 1
[0073] Diversos experimentos foram conduzidos para investigar o desempenho de aerossolização IN VITRO de formulações de fármaco de combinação de budesonida e fumarato de formoterol di-hidratado em inaladores dosimetrado (MDIs) que contêm tanto HFA-227ea como HFA- 152a como o propulsor.
[0074] Formulações de aerossol de MDI de combinação de budesonida e formoterol foram preparadas com polivinilpirrolidona K25, PEG 1000 e tanto HFA-227ea (Solvay Fluor, Alemanha) como HFA-152a (Mexichem, Reino Unido). Cada preparação em HFA-227ea ou HFA-152a conteve budesonida micronizada (0,2% em p/p), formoterol micronizado (0,01% em p/p), PEG (0,42% em p/p) e PVP (0,001% em p/p). Os fármacos e tensoativos foram ponderados diretamente em vasilhas de alumínio de 14 m, não revestido padrão e vasilhas de alumínio revestido. As vasilhas foram, então, crimpadas com uma válvula de 63 µl (Aptar, França), e a seguir o propulsor foi preenchido dentro das vasilhas através da válvula com a utilização de um crimpador/enchedor Pamasol manual (Pamasol, Suíça). Finalmente, as vasilhas foram sonicadas por 20 minutos para auxiliar na dispersão do fármaco na suspensão.
[0075] Cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) foi usada para determinar teor de fármaco após estudos de aerossolização (consultar abaixo). Uma coluna Phenyl-X Accucore de 100 x 3 mm com um tamanho de partícula de 2,6 µm foi usada para análise. A coluna foi acoplada a um detector de UV que opera em um comprimento de onda de 250 nm. A auto amostragem foi operada em temperatura ambiente e amostras de 100 µl foram injetadas na coluna para análises. As condições cromatográficas são mostradas na Tabela 1 abaixo. TABELA 1
[0076] A composição da fase móvel foi variada conforme mostrado na Tabela 2 abaixo. TABELA 2
[0077] O desempenho de aerossolização IN VITRO das formulações foi estudado com a utilização de um impactador Next Generation Impactor (NGI, Copley Scientific, Nottingham Reino Unido), que foi conectado a uma bomba a vácuo (GE Motors, NJ, EUA). Antes da testagem, os copos do sistema de NGI foram revestidos com 1% em v/v de óleo de silicone em hexano para eliminar pulo de partícula. Para cada experimento, três atuações da válvula foram descarregadas no NGI a 30 l.min-1como por orientações de farmacopeia. Após aerossolização, o aparelho de NGI foi desmontado e o atuador, e cada parte do NGI, foi lavado em volumes conhecidos de um diluente de metanol/água (1:1). A massa de fármaco depositado em cada parte do NGI foi determinada pelo HPLC. Esse protocolo foi repetido três vezes para cada vasilha e, a seguir, a dose de partícula fina (FPD) e a fração de partícula fina da dose emitida (FPFED) foram determinadas.
[0078] O desempenho de aerossolização IN VITRO de formulações de fármaco de combinação de budesonida/formoterol armazenadas em latas de alumínio não revestido com a utilização tanto de HFA-227ea como HFA-152a como o propulsor foi determinado em tempo zero (T=0) e após armazenamento de 1 mês (T=1M) e 3 meses (T=3M) (sem válvula) a 40 °C e 75% de umidade relativa. Os resultados para budesonida são mostrados na Tabela 3 e para fumarato de formoterol di-hidratado na Tabela 4. Além disso, o perfil de distribuição de tamanho de partícula aerodinâmica (APSD) de budesonida e formoterol a partir de sistemas de HFA-152a e HFA-227ea são mostrados nas Figuras 1A/B e 2A/B, respectivamente. TABELA 3. DESEMPENHO DE AEROSSOLIZAÇÃO IN VITRODE BUDESONIDA EMITIDA A PARTIR DE FORMULAÇÕES DE COMBINAÇÃO DE MDI DE BUDESONIDA E FORMOTEROL EM HFA- 227EA E HFA-152A EM LATAS DE ALUMÍNIO NÃO REVESTIDO CONFORME caracterizado PELA DOSE EMITIDA, DOSE DE PARTÍCULA FINA, FRAÇÃO DE PARTÍCULA FINA DA DOSE EMITIDA (FPFED), DIÂMETRO AERODINÂMICO INTERMEDIÁRIO DE MASSA (MMAD) E DESVIO PADRÃO GEOMÉTRICO (GSD). TABELA 4. DESEMPENHO DE AEROSSOLIZAÇÃO IN VITRODE FORMOTEROL EMITIDO A PARTIR DE FORMULAÇÕES DE COMBINAÇÃO DE MDI DE BUDESONIDA E FORMOTEROL EM HFA- 227EA E HFA-152A EM LATAS DE ALUMÍNIO NÃO REVESTIDO CONFORME caracterizado PELA DOSE EMITIDA, DOSE DE PARTÍCULA FINA, FRAÇÃO DE PARTÍCULA FINA DA DOSE EMITIDA (FPFED), DIÂMETRO AERODINÂMICO INTERMEDIÁRIO DE MASSA (MMAD) E DESVIO PADRÃO GEOMÉTRICO (GSD).
[0079] O componente de budesonida aerossolizado com a utilização de HFA-227ea teve uma dose emitida de 143,8 ± 1,5 µg, uma dose de partícula fina de 58,7 ± 2,8 µg e um diâmetro aerodinâmico intermediário de massa (MMAD) de 3,8 µm. Armazenamento da formulação sob condições de estabilidade de tensão por 1 mês e 3 meses resultou em um declínio na entrega de partícula fina. Em contraste, o componente de budesonida aerossolizado com a utilização de HFA-152a teve uma dose emitida de 159,6 ± 3,2 µg, uma dose de partícula fina de 83,2 ± 0,9 µg e um MMAD de 3,8 µm. Armazenamento da formulação com base em HFA-152a sob condições de estabilidade de tensão por 1 mês e 3 meses em latas de alumínio não revestido não afetaram a dose emitida ou de partícula fina desse sistema.
[0080] O componente de formoterol aerossolizado com a utilização de HFA-227ea teve uma dose emitida de 4,5 ± 0,1 µg, uma dose de partícula fina de 2,1 ± 0,2 µg e um MMAD de 3,6 µm. Armazenamento da formulação sob condições de estabilidade de tensão por 1 mês e 3 meses resultou em um declínio na entrega de partícula fina. Em contraste, o componente de formoterol aerossolizado com a utilização de HFA-152a teve uma dose emitida de 5,2 ± 0,1 µg, uma dose de partícula fina de 2,7 ± 0,1 µg e um MMAD de 3,2 µm. Armazenamento da formulação com base em HFA-152a sob condições de estabilidade de tensão por 1 mês e 3 meses em latas de alumínio não revestido não afetaram a dose emitida ou de partícula fina desse sistema.
[0081] O desempenho de aerossolização IN VITRO de formulações de fármaco de combinação de budesonida/formoterol armazenadas em latas de alumínio revestido com a utilização tanto de HFA-227ea como de HFA-152a como o propulsor foi determinado em tempo zero (T=0) e após armazenamento de 1 mês (T=1M), 3 meses (T=3M) e 6 meses (T=6M) (sem válvula) a 40 °C e 75% de umidade relativa. Os resultados para budesonida são mostrados na Tabela 5 e para fumarato de formoterol di-hidratado na Tabela 6. Além disso, o perfil de distribuição de tamanho de partícula aerodinâmica (APSD) de budesonida e formoterol a partir de sistemas de HFA-152a e HFA-227ea são mostrados nas Figuras 3A/B e 4A/B, respectivamente. TABELA 5. DESEMPENHO DE AEROSSOLIZAÇÃO IN VITRODE BUDESONIDA EMITIDA A PARTIR DE FORMULAÇÕES DE COMBINAÇÃO DE MDI DE BUDESONIDA E FORMOTEROL EM HFA- 227EA E HFA-152A EM LATAS DE ALUMÍNIO REVESTIDO CONFORME caracterizado PELA DOSE EMITIDA, DOSE DE PARTÍCULA FINA, FRAÇÃO DE PARTÍCULA FINA DA DOSE EMITIDA (FPFED), DIÂMETRO AERODINÂMICO INTERMEDIÁRIO DE MASSA (MMAD) E DESVIO PADRÃO GEOMÉTRICO (GSD). TABELA 6. DESEMPENHO DE AEROSSOLIZAÇÃO IN VITRODE FORMOTEROL EMITIDO A PARTIR DE FORMULAÇÕES DE COMBINAÇÃO DE MDI DE BUDESONIDA E FORMOTEROL EM HFA- 227EA E HFA-152A EM LATAS DE ALUMÍNIO REVESTIDO CONFORME caracterizado PELA DOSE EMITIDA, DOSE DE PARTÍCULA FINA, FRAÇÃO DE PARTÍCULA FINA DA DOSE EMITIDA (FPFED), DIÂMETRO AERODINÂMICO INTERMEDIÁRIO DE MASSA (MMAD) E DESVIO PADRÃO GEOMÉTRICO (GSD).
[0082] O componente de budesonida aerossolizado com a utilização de HFA-227ea teve uma dose emitida de 138,3 ± 1,4 µg, uma dose de partícula fina de 56,8 ± 0,2 µg e um diâmetro aerodinâmico intermediário de massa (MMAD) de 3,8 µm. Armazenamento da formulação sob condições de estabilidade de tensão por 1 mês, 3 meses e 6 meses resultou em um declínio significativo na entrega de partícula fina. Em contraste, o componente de budesonida aerossolizado com a utilização de HFA-152a teve uma dose emitida de 153,3 ± 1,9 µg, uma dose de partícula fina de 80,0 ± 0,5 µg e um MMAD de 3,8 µm. Armazenamento da formulação com base em HFA-152a sob condições de estabilidade de tensão por 1 mês, 3 meses e 6 meses em latas de alumínio revestido não afetaram significativamente a dose emitida ou de partícula fina desse sistema.
[0083] O componente de formoterol aerossolizado com a utilização de HFA-227ea teve uma dose emitida de 4,9 ± 0,2 µg, uma dose de partícula fina de 2,3 ± 0,1 µg e um MMAD de 3,7 µm. Armazenamento da formulação sob condições de estabilidade de tensão por 1 mês, 3 meses e 6 meses resultou em um declínio significativo na entrega de partícula fina. Em contraste, o componente de formoterol aerossolizado com a utilização de HFA-152a teve uma dose emitida de 5,3 ± 0,1 µg, uma dose de partícula fina de 2,8 ± 0,1 µg e um MMAD de 3,3 µm. Armazenamento da formulação com base em HFA- 152a sob condições de estabilidade de tensão por 1 mês, 3 meses e 6 meses em latas de alumínio revestido não afetaram significativamente a dose emitida ou de partícula fina desse sistema.
EXEMPLO 2
[0084] A estabilidade de formulações de fármaco de combinação de budesonida e fumarato de formoterol di-hidratado tanto em propulsor HFA- 227ea como HFA-152a foi investigada em tempo zero (T=0) e após o armazenamento, sem válvula, por 1 mês (T=1M) e 3 meses (T=3M) tanto em 40 °C e 75% de umidade relativa (RH) como 25 °C e 60% de umidade relativa (RH) em latas de alumínio não revestido.
[0085] A estabilidade das formulações de fármaco de combinação em propulsores HFA-227ea e HFA-152a também foi investigada em tempo zero (T=0) e após o armazenamento, sem válvula, por 1 mês (T=1M), 3 meses (T=3M) e 6 meses (T=6M) tanto em 40 °C e 75% de umidade relativa (RH) em latas de alumínio revestido.
[0086] A formulações de fármaco de combinação foram preparadas conforme descrito no Exemplo 1 acima e analisadas com a utilização da técnica de HPLC descrita no Exemplo 1 acima.
[0087] Os resultados de investigar a estabilidade química das formulações de fármaco de combinação em HFA-152a e HFA-227ea em latas de alumínio não revestido são mostrados, respectivamente, nas Tabelas 7 e 8 abaixo. TABELA 7. ESTABILIDADE QUÍMICA DE BUDESONIDA (BUD) E FUMARATO DE FORMOTEROL DI-HIDRATADO (FFD) EM HFA-152A EM LATAS DE ALUMÍNIO NÃO REVESTIDO COM BASE EM PERCENTAGEM DE ENSAIO E TOTAL DE IMPUREZAS MEDIANTE ARMAZENAMENTO EM T=0, T=1M @ 40 °C/75% DE RH E 25 °C/60% DE RH E T=3M@ 40 °C/75% DE RH E 25 °C/60% DE RH. TABELA 8. ESTABILIDADE QUÍMICA DE BUDESONIDA (BUD) E FUMARATO DE FORMOTEROL DI-HIDRATADO (FFD) EM HFA- 227EA EM LATAS DE ALUMÍNIO NÃO REVESTIDO COM BASE EM PERCENTAGEM DE ENSAIO E TOTAL DE IMPUREZAS MEDIANTE ARMAZENAMENTO EM T=0, T=1M @ 40 °C/75% DE RH E 25 °C/60% DE RH E T=3M@ 40 °C/75% DE RH E 25 °C/60% DE RH.
[0088] Os resultados de investigar a estabilidade química das formulações de fármaco de combinação em HFA-152a e HFA-227ea em latas de alumínio revestido são mostrados, respectivamente, nas Tabelas 9 e 10 abaixo. TABELA 9. ESTABILIDADE QUÍMICA DE BUDESONIDA (BUD) E FUMARATO DE FORMOTEROL DI-HIDRATADO (FFD) EM HFA-152A EM LATAS DE ALUMÍNIO REVESTIDO COM BASE EM PERCENTAGEM DE ENSAIO E TOTAL DE IMPUREZAS MEDIANTE ARMAZENAMENTO EM T=0, T=1M @ 40 °C/75% DE RH E T=3M@ 40 °C/75% DE RH E T=6M@ 40 °C/75% DE RH. TABELA 10. ESTABILIDADE QUÍMICA DE BUDESONIDA (BUD) E FUMARATO DE FORMOTEROL DI-HIDRATADO (FFD) EM HFA- 227EA EM LATAS DE ALUMÍNIO REVESTIDO COM BASE EM PERCENTAGEM DE ENSAIO E TOTAL DE IMPUREZAS MEDIANTE ARMAZENAMENTO EM T=0, T=1M @ 40 °C/75% DE RH E T=3M@ 40 °C/75% DE RH E T=6M@ 40 °C/75% DE RH.
[0089] Para o sistema de HFA-152a em latas de alumínio não revestido, nenhuma impureza foi detectada após 1 mês e após 3 meses o total de impurezas detectado foi menos que 0,25% em peso. A estabilidade química de ambos os fármacos em HFA-152a foi, portanto, demonstrada sobre a duração dos testes de estabilidade de armazenamento de tensão.
[0090] Em comparação ao sistema de HFA-152a, para o sistema de HFA-227ea em latas não revestidas, impurezas foram detectadas para ambos os fármacos imediatamente após o armazenamento de estabilidade de tensão e após 3 meses de armazenamento o total de impurezas excedeu 1% em peso. Logo, o perfil de estabilidade química de ambos os fármacos foi melhor em HFA-152a que em HFA-227ea.
[0091] Para o sistema de HFA-152a em latas de alumínio revestido, nenhuma impureza foi detectada após 1 mês e após 6 meses o total de impurezas detectado foi apenas 0,25% em peso. A estabilidade química de ambos os fármacos em HFA-152a foi, portanto, demonstrada sobre a duração dos testes de estabilidade de armazenamento de tensão.
[0092] Em comparação ao sistema de HFA-152a, para o sistema de HFA-227ea em latas revestidas, impurezas foram detectadas para ambos os fármacos imediatamente após o armazenamento de estabilidade de tensão e após 6 meses de armazenamento o total de impurezas excedeu 1,8 % em peso. Logo, o perfil de estabilidade química de ambos os fármacos foi melhor em HFA-152a que em HFA-227ea.
EXEMPLO 3
[0093] A estabilidade de suspensão de formulações de fármaco de combinação de budesonida/formoterol preparada conforme descrito no Exemplo 1 foi determinada com a utilização de um Turbiscan MA 2000. O instrumento Turbiscan tem uma cabeça de leitura que se move ao longo de uma célula de vidro cilíndrica de 5 ml e de fundo achatado, e toma leituras de luz transmitida e retrodifundida a cada 40 µm em uma altura de amostra máxima de 80 mm. A cabeça de leitura usa uma fonte de luz quase infravermelho pulsante e dois detectores síncronos. O detector de transmissão captura luz transmitida através do tubo de suspensão em 0° e o detector de retrodifusão recebe a luz de volta pelo produto em 135°. Além disso, duas formulações adicionais foram preparadas porém com a polivinilpirrolidona omitida e a estabilidade de suspensão dessas formulações também foi examinada.
[0094] A sedimentação e o tamanho de flocos para os sistemas de formulações diferentes são mostrados na tabela 9 abaixo. As formulações sem PVP tiveram tamanhos maiores de flocos e tempos de sedimentação mais curtos. Esses dados sugerem que PVP melhora a estabilidade de suspensão de modo significativo. Dentre as formulações que contêm PVP, a formulação de HFA-152a teve o melhor perfil de estabilidade de suspensão. Dessa forma, o uso de um componente tensoativo que compreende polivinilpirrolidona e tensoativos de polietilenoglicol é vantajoso. TABELA 9. PERFIS DE ESTABILIDADE DE SUSPENSÃO DE BUDESONIDA (BUD) E FORMOTEROL (FFD) EM FORMULAÇÕES DE BUDESONIDA/FORMOTEROL DE COMBINAÇÃO EM HFA 227EA E HFA 152A COM OU SEM PVP.

Claims (20)

1. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende: (i) fumarato de formoterol di-hidratado; (ii) budesonida; (iii) um componente tensoativo que compreende pelo menos um composto tensoativo selecionado a partir do grupo que consiste em polivinilpirrolidona, um tensoativo de polietilenoglicol e uma mistura de polivinilpirrolidona e um tensoativo de polietilenoglicol; e (iv) um componente propulsor do qual pelo menos 90% em peso é 1,1-difluoroetano (R-152a), em que a composição é uma suspensão.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que compreende adicionalmente etanol.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de ser isenta de etanol.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizadapelo fato de que pelo menos 95% em peso, preferencialmente, pelo menos 98% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 99% em peso da composição consiste nos quatro componentes (i), (ii), (iii) e (iv).
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizadapelo fato de que pelo menos 95% em peso do componente propulsor é 1,1-difluoroetano (R-152a).
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizadapelo fato de que pelo menos 99% em peso do componente propulsor é 1,1-difluoroetano (R-152a).
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizadapelo fato de que o componente propulsor contém de 0,5 a 10 ppm, por exemplo, de 1 a 5 ppm, de impurezas insaturadas.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizadapelo fato de que, após o armazenamento em recipientes de alumínio não revestido a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses, produzirá menos que 0,7% em peso, preferencialmente, menos que 0,5% em peso e, mais preferencialmente, menos que 0,3% em peso de impurezas a partir da degradação do fumarato de formoterol di-hidratado e da budesonida com base no peso total do fumarato de formoterol di-hidratado, da budesonida e das impurezas.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizadapelo fato de que pelo menos 99,0% em peso, preferencialmente, pelo menos 99,5% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 99,7% em peso do fumarato de formoterol di- hidratado e da budesonida, que estão contidos originalmente na composição farmacêutica imediatamente após a preparação, estarão presentes na composição após o armazenamento em recipientes de alumínio não revestido a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizadapelo fato de que a composição contém mais que 0,5 ppm a menos que 500 ppm de água.
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizadapelo fato de que a composição contém menos que 100 ppm, preferencialmente, menos que 50 ppm, mais preferencialmente, menos que 10 ppm e, particularmente, menos que 5 ppm de água com base no peso total da composição farmacêutica e menos que 500 ppm, preferencialmente, menos que 100 ppm e, particularmente, menos que 50 ppm de oxigênio com base no peso total da composição farmacêutica.
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizadapelo fato de ser isenta de microestruturas perfuradas.
13. Método para estabilizar quimicamente uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 1, em que a composição é uma suspensão compreendendo um propulsor, fumarato de formoterol di- hidratado, budesonida e um componente tensoativo que compreende pelo menos um composto tensoativo selecionado a partir do grupo que consiste em polivinilpirrolidona, um tensoativo de polietilenoglicol e uma mistura de polivinilpirrolidona e um tensoativo de polietilenoglicol, o dito método caracterizadopelo fato de que compreende usar como o propulsor um componente propulsor do qual pelo menos 90% em peso é 1,1-difluoroetano (R-152a).
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é estabilizada em comparação com aquele que utiliza 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134a) ou 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano (HFA-227ea) como propulsor, mas que é de outro modo idêntico.
15. Método de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizadopelo fato de que pelo menos 95% em peso do componente propulsor é 1,1-difluoroetano (R-152a).
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que pelo menos 99% em peso do componente propulsor é 1,1- difluoroetano (R-152a).
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizadopelo fato de que o componente propulsor contém de 0,5 a 10 ppm, por exemplo, de 1 a 5 ppm, de impurezas insaturadas.
18. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é como definida em qualquer uma das reivindicações 2, 3, 4, 10 ou 12.
19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica resultante após o armazenamento em recipientes de alumínio não revestido a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses produzirá menos que 0,7% em peso, preferencialmente, menos que 0,5% em peso e, mais preferencialmente, menos que 0,3% em peso de impurezas a partir da degradação do fumarato de formoterol di-hidratado e da budesonida com base no peso total do fumarato de formoterol di-hidratado, da budesonida e das impurezas.
20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 19, caracterizado pelo fato de que pelo menos 99,0% em peso, preferencialmente, pelo menos 99,5% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 99,7% em peso do fumarato de formoterol di-hidratado e da budesonida, que estão contidos originalmente na composição farmacêutica imediatamente após a preparação, estarão presentes na composição após o armazenamento em recipientes de alumínio não revestido a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses.
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