BR112018011269B1 - Composição farmacêutica, e, métodos para aumentar o tempo de assentamento de uma composição farmacêutica, para estabilizar uma composição farmacêutica e para melhorar o desempenho de aerossolização - Google Patents

Composição farmacêutica, e, métodos para aumentar o tempo de assentamento de uma composição farmacêutica, para estabilizar uma composição farmacêutica e para melhorar o desempenho de aerossolização Download PDF

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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, RECIPIENTE VEDADO, INALADOR DE DOSAGEM MEDIDA, MÉTODO PARA TRATAR UM PACIENTE QUE SOFRE OU QUE PROVAVELMENTE SOFRERÁ DE UM DISTÚRBIO RESPIRATÓRIO, E, MÉTODOS PARA ESTABILIZAR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PARA AUMENTAR O TEMPO DE ASSENTAMENTO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E PARA MELHORAR O DESEMPENHO DE AEROSSOLIZAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. Trata-se de uma composição farmacêutica. A composição compreende pelo menos um composto de mometasona selecionado dentre mometasona, sais farmaceuticamente aceitáveis de mometasona, pró-fármacos de mometasona, solvatos de mometasona, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de mometasona e solvatos de pró- fármacos de mometasona e um componente propelente que compreende 1,1-difluoroetano (R-152a). Em uma modalidade preferencial, a composição compreende adicionalmente pelo menos um composto de formoterol selecionado dentre formoterol, sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol, pró- fármacos de formoterol, solvatos de formoterol, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol e solvatos de pró-fármacos de formoterol.

Description

[001] A presente invenção refere-se à entrega de formulações de fármaco a partir de um dispositivo médico, tal como um inalador de dosagem medida (MDI), com o uso de um propelente que compreende 1,1-difluoroetano (HFA-152a). Mais particularmente, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem propelente de R-152a e uma formulação de fármaco binária que é dissolvida ou suspensa no propelente e a dispositivos médicos que contêm essas composições. As composições farmacêuticas da invenção são particularmente adequadas para entrega a partir de um recipiente de aerossol pressurizado com o uso de um inalador de dosagem medida (MDI).
[002] MDIs são o tipo mais significativo de sistema de entrega de fármaco por inalação e são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Os mesmos são projetados para entregar, sob demanda, uma quantidade distinta e precisa de um fármaco ao trato respiratório de um paciente com o uso de um propelente liquefeito no qual o fármaco é dissolvido, suspenso ou disperso. O projeto e a operação de MDIs são descritos em muitos livros padrão e na literatura de patentes. Todos esses compreendem um recipiente pressurizado que retém a formulação de fármaco, uma montagem de bocal e válvula que tem a capacidade de dispensar uma quantidade controlada do fármaco através do bocal quando o mesmo é ativado. A montagem de bocal e válvula é tipicamente localizada em um alojamento que é equipado com uma boquilha. A formulação de fármaco compreenderá um propelente, no qual o fármaco é dissolvido, suspenso ou disperso, e pode conter outros materiais, tais como excipientes polares, tensoativos e conservantes.
[003] A fim de um propelente funcionar satisfatoriamente em MDIs, o mesmo precisa ter várias propriedades. Essas incluem um ponto de ebulição e pressão de vapor apropriados de modo que o mesmo possa ser liquefeito em um recipiente fechado à temperatura ambiente, mas desenvolva uma pressão alta o suficiente quando o MDI é ativado para entregar o fármaco como uma formulação atomizada mesmo à baixa temperatura ambiente. Ademais, o propelente deve ser de toxicidade aguda e crônica baixa e ter um alto limite de sensibilização cardíaca. O mesmo deve ter um alto grau de estabilidade química em contato com o fármaco, o recipiente e os componentes metálicos e não metálicos do dispositivo MDI e ter baixa propensão a extrair substâncias de baixo peso molecular de quaisquer materiais elastoméricos no dispositivo MDI. O propelente deve também ter a capacidade de manter o fármaco em uma solução homogênea, em uma suspensão estável ou em uma dispersão estável por um tempo suficiente para permitir a entrega reproduzível do fármaco em uso. Quando o fármaco está em suspensão no propelente, a densidade do propelente líquido é desejavelmente similar a esta do fármaco sólido a fim de evitar o rápido afundamento ou flutuação das partículas de fármaco no líquido. Finalmente, o propelente não deve apresentar um risco de inflamabilidade significativo ao paciente em uso. Em particular, o mesmo deve formar uma mistura não inflamável ou de baixa inflamabilidade quando misturado com ar no trato respiratório.
[004] Diclorodifluorometano (R-12) possui uma combinação adequada de propriedades e foi, por muitos anos, o propelente de MDI mais amplamente usado, frequentemente mesclado com triclorofluorometano (R- 11). Devido à preocupação internacional de que clorofluorocarbonos completa e parcialmente halogenados (CFCs), tais como diclorodifluorometano e triclorofluorometano, estavam danificando a camada de ozônio protetora da Terra, muitos países entraram em um acordo, o Protocolo de Montreal, que estipula que sua fabricação e uso devem ser severamente restritos e eventualmente eliminados por completo. Diclorodifluorometano e triclorofluorometano foram eliminados para uso em refrigeração nos anos 1990, mas são ainda usados em pequenas quantidades no setor de MDI como um resultado de uma exceção de uso essencial no Protocolo de Montreal.
[005] 1,1,1,2-tetrafluoroetano (R-134a) foi introduzido como um refrigerante substituto e propelente de MDI para R-12. 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano (R-227ea) foi também introduzido como um propelente substituto para diclorotetrafluoroetano (R-114) no setor de MDI e é, algumas vezes, usado sozinho ou mesclado com R-134a para este pedido.
[006] Embora R-134a e R-227ea tenham baixos potenciais de depleção de ozônio (ODPs), os mesmos têm potenciais de aquecimento global (GWPs), 1.430 e 3.220 respectivamente, que são agora considerados bastante altos por alguns órgãos reguladores, especialmente para usos dispersivos quando os mesmos são liberados na atmosfera.
[007] Uma área industrial que tem atenção particular recebida tem sido o setor de condicionamento de ar automotivo em que o uso de R-134a está sob controle regulatório como um resultado da Diretriz de Condicionamento de Ar Móvel Europeia (2006/40/EC). A indústria está desenvolvimento várias alternativas possíveis para R-134a em condicionamento de ar automotivo e outras aplicações que têm baixo potencial de aquecimento de efeito estufa (GWP) assim como um baixo potencial de depleção de ozônio (ODP). Muitas dessas alternativas incluem hidrofluoropropenos, especialmente os tetrafluoropropenos, tais como 2,3,3,3- tetrafluoropropeno (R-1234yf) e 1,3,3,3-tetrafluoropropeno (R-1234ze).
[008] Embora as alternativas propostas para R-134a tenham um baixo GWP, a situação toxicológica de muitos dos componentes, tais como determinados fluoropropenos, não é clara e os mesmos são improváveis de serem aceitáveis para uso no setor de MDI por muitos anos, se aceitos.
[009] Há também outros problemas com R-134a e R-227ea. A maioria dos princípios ativos farmacêuticos para tratar distúrbios respiratórios, tal como asma, tende a não dissolver bem em R-134a ou R- 227ea e tem que ser manipulada como suspensões no propelente. As suspensões de fármaco originam vários problemas, tal como bloqueio do bocal, aglomeração e sedimentação, o último problema tornando essencial agitar o MDI completamente antes do uso para garantir que o fármaco seja igualmente distribuído no propelente. Ademais, se o princípio ativo farmacêutico assentar rapidamente após a ressuspensão no propelente, como é frequentemente o caso, então, a composição de propelente/fármaco deve ser entregue a partir do MDI logo após a agitação a fim de garantir que a dose que é entregue contenha uma concentração eficaz do princípio ativo farmacêutico.
[0010] O problema de dissolver insatisfatoriamente os fármacos foi solucionado incluindo-se um excipiente polar na composição que ou ajuda a dissolver o fármaco para formar uma solução ou então melhora o umedecimento das partículas de fármaco suspensas para render uma suspensão mais estável e mais bem dispersa. Um excipiente polar preferencial é etanol. Entretanto, o uso de grandes quantidades de etanol pode tender a resultar em uma aspersão de gotícula grossa que tem tamanhos de gotícula que são muito grandes para penetração aceitável nas passagens profundas dos bronquíolos do pulmão. Ademais, altos níveis de etanol podem ter irritância inaceitável à boca e garganta, especialmente com usuários mais jovens e podem ser inaceitáveis por motivos religiosos.
[0011] Tensoativos foram também incluídos em algumas formulações que incluem fármacos que são ou insolúveis ou apenas moderadamente solúveis no propelente, na medida em que os mesmos podem também ajudar a produzir uma suspensão mais estável. Entretanto, os tensoativos devem ser selecionados cuidadosamente para aceitabilidade no pulmão e para adicionar uma camada adicional de complexidade de formulação. Consequentemente, seria benéfico formar uma suspensão estável sem o uso de um tensoativo.
[0012] Um fármaco comumente usado para tratar asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) é formoterol, mais comumente na forma de seu sal de fumarato di-hidratado. Formoterol é um agonista e2-adrenérgico de longa atuação seletivo (LABA) que pode ser entregue ao trato respiratório com o uso de um MDI. Infelizmente, provou-se ser difícil formular formoterol em uma forma que é adequada para entrega com o uso de tecnologia de MDI devido a sua estabilidade química e física limitada. O problema da estabilidade é particularmente evidente quando o formoterol é exposto a outros componentes que são frequentemente usados em formulações farmacêuticas, incluindo excipientes, solventes, por exemplo, etanol e outros agentes terapêuticos. Outros agentes terapêuticos que são usados em combinação com formoterol incluem corticoesteroides e, mais particularmente, os glicocorticoesteroides. As formulações de combinação particularmente desejáveis incluem formoterol com um ou mais corticoesteroides selecionados dentre mometasona (frequentemente como o furoato), budesonida, beclometasona (frequentemente como o dipropionato) e fluticasona (frequentemente como o propionato).
[0013] A instabilidade das formulações farmacêuticas de formoterol pode resultar em uma vida útil limitada a temperaturas ambientes e pode precisar de armazenamento refrigerado antes do uso.
[0014] Há uma necessidade de uma composição farmacêutica de mometasona, opcionalmente em conjunto com formoterol, que possa ser entregue com o uso de um MDI e que use um propelente que tem um GWP reduzido em comparação a R-134a e R-227ea. Há também uma necessidade de uma composição farmacêutica de mometasona, opcionalmente em conjunto com formoterol, que exiba estabilidade em armazenamento melhorada.
[0015] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica, especialmente uma dispersão, sendo que a dita composição compreende:
[0016] (i) pelo menos um composto de mometasona selecionado dentre mometasona e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis de mometasona, pró-fármacos de mometasona, solvatos de mometasona, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de mometasona e solvatos de pró-fármacos de mometasona; e
[0017] (ii) um componente propelente que compreende 1,1- difluoroetano (R-152a).
[0018] A composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção contém tipicamente menos do que 500 ppm de água com base no peso total da composição farmacêutica. Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção contém menos do que 100 ppm, de preferência, menos do que 50 ppm, mais preferencialmente, menos do que 10 ppm e, particularmente, menos do que 5 ppm de água com base no peso total da composição farmacêutica. Referindo-se ao teor de água da composição farmacêutica, refere-se ao teor de água livre na composição e não qualquer água que está presente por acaso nos compostos de fármaco hidratados que podem ser usados como parte do componente de fármaco. Em uma modalidade especialmente preferencial, a composição farmacêutica é isenta de água. Alternativamente, a composição farmacêutica do primeiro aspecto pode conter mais do que 0,5 ppm de água, por exemplo, 1 ppm ou mais, mas menos do que as quantidades discutidas acima, na medida em que pode ser difícil, na prática, remover toda a água da composição e, então, reter a mesma em tal estado isento de água. Baixos teores de água são preferenciais devido ao fato de que os mesmos tendem a reduzir a degradação dos compostos de fármaco resultando em uma composição com estabilidade química mais alta.
[0019] Consequentemente, uma modalidade preferencial do primeiro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica, especialmente uma dispersão, sendo que a dita composição compreende:(i) pelo menos um composto de mometasona selecionado dentre mometasona e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis de mometasona, pró-fármacos de mometasona, solvatos de mometasona, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de mometasona e solvatos de pró-fármacos de mometasona; e (ii) um componente propelente que compreende 1,1- difluoroetano (R-152a),em que a composição contém menos do que 100 ppm, de preferência, menos do que 50 ppm, mais preferencialmente, menos do que 10 ppm e, particularmente, menos do que 5 ppm de água com base no peso total da composição farmacêutica.
[0020] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção contém menos do que 1.000 ppm, de preferência, menos do que 500 ppm, mais preferencialmente, menos do que 100 ppm e, particularmente, menos do que 50 ppm de oxigênio dissolvido com base no peso total da composição farmacêutica. Em uma modalidade especialmente preferencial, a composição farmacêutica é isenta de oxigênio. Alternativamente, a composição farmacêutica do primeiro aspecto pode conter mais do que 0,5 ppm de oxigênio, por exemplo, 1 ppm ou mais, mas menos do que as quantidades discutidas acima, na medida em que pode ser difícil, na prática, reter a composição em um estado isento de oxigênio. Baixos teores de oxigênio são preferenciais devido ao fato de que os mesmos tendem a reduzir a degradação dos compostos de fármaco resultando em uma composição com estabilidade química mais alta.
[0021] Consequentemente, uma modalidade preferencial do primeiro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica, especialmente uma dispersão, sendo que a dita composição compreende: (i) pelo menos um composto de mometasona selecionado dentre mometasona e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis de mometasona, pró-fármacos de mometasona, solvatos de mometasona, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de mometasona e solvatos de pró-fármacos de mometasona; e (ii) um componente propelente que compreende 1,1- difluoroetano (R-152a), em que a composição contém menos do que 1.000 ppm, de preferência, menos do que 500 ppm, mais preferencialmente, menos do que 100 ppm e, particularmente, menos do que 50 ppm de oxigênio com base no peso total da composição farmacêutica.
[0022] Em uma modalidade, a composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção consiste essencialmente nos componentes (i) e (ii) listados acima. Em outra modalidade, a composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção consiste totalmente nos componentes (i) e (ii) listados acima. Pelo termo “consiste essencialmente em” entende-se que pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente, pelo menos 98% em peso e, especialmente, pelo menos 99% em peso da composição farmacêutica consiste nos dois componentes listados.
[0023] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica da invenção compreende adicionalmente pelo menos um composto de formoterol selecionado dentre formoterol e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol, pró- fármacos de formoterol, solvatos de formoterol, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol e solvatos de pró-fármacos de formoterol.
[0024] Consequentemente, um segundo aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica, especialmente uma dispersão, que compreende: (i) pelo menos um composto de mometasona selecionado dentre mometasona e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis de mometasona, pró-fármacos de mometasona, solvatos de mometasona, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de mometasona e solvatos de pró-fármacos de mometasona; (ii) pelo menos um composto de formoterol selecionado dentre formoterol e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol, pró-fármacos de formoterol, solvatos de formoterol, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol e solvatos de pró-fármacos de formoterol; e (iii) um componente propelente que compreende 1,1- difluoroetano (R-152a).
[0025] A composição farmacêutica do segundo aspecto da invenção contém tipicamente menos do que 500 ppm de água com base no peso total da composição farmacêutica. Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica do segundo aspecto da invenção contém menos do que 100 ppm, de preferência, menos do que 50 ppm, mais preferencialmente, menos do que 10 ppm e, particularmente, menos do que 5 ppm de água com base no peso total da composição farmacêutica. Referindo-se ao teor de água da composição farmacêutica, refere-se ao teor de água livre na composição e não qualquer água que está presente por acaso nos compostos de fármaco hidratados que podem ser usados como parte do componente de fármaco. Em uma modalidade especialmente preferencial, a composição farmacêutica é isenta de água. Alternativamente, a composição farmacêutica do segundo aspecto pode conter mais do que 0,5 ppm de água, por exemplo, 1 ppm ou mais, mas menos do que as quantidades discutidas acima, na medida em que pode ser difícil, na prática, remover toda a água da composição e, então, reter a mesma em tal estado isento de água. Baixos teores de água são preferenciais devido ao fato de que os mesmos tendem a reduzir a degradação dos compostos de fármaco resultando em uma composição com estabilidade química mais alta.
[0026] Consequentemente, uma modalidade preferencial do segundo aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica, especialmente uma dispersão, sendo que a dita composição compreende: (i) pelo menos um composto de mometasona selecionado dentre mometasona e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis de mometasona, pró-fármacos de mometasona, solvatos de mometasona, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de mometasona e solvatos de pró-fármacos de mometasona; (ii) pelo menos um composto de formoterol selecionado dentre formoterol e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol, pró-fármacos de formoterol, solvatos de formoterol, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol e solvatos de pró-fármacos de formoterol; e (iii) um componente propelente que compreende 1,1- difluoroetano (R-152a), em que a composição contém menos do que 100 ppm, de preferência, menos do que 50 ppm, mais preferencialmente, menos do que 10 ppm e, particularmente, menos do que 5 ppm de água com base no peso total da composição farmacêutica.
[0027] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica do segundo aspecto da invenção contém menos do que 1.000 ppm, de preferência, menos do que 500 ppm, mais preferencialmente, menos do que 100 ppm e, particularmente, menos do que 50 ppm de oxigênio dissolvido com base no peso total da composição farmacêutica. Em uma modalidade especialmente preferencial, a composição farmacêutica é isenta de oxigênio. Alternativamente, a composição farmacêutica do segundo aspecto pode conter mais do que 0,5 ppm de oxigênio, por exemplo, 1 ppm ou mais, mas menos do que as quantidades discutidas acima, na medida em que pode ser difícil, na prática, reter a composição em um estado isento de oxigênio. Baixos teores de oxigênio são preferenciais devido ao fato de que os mesmos tendem a reduzir a degradação dos compostos de fármaco resultando em uma composição com estabilidade química mais alta.
[0028] Consequentemente, uma modalidade preferencial do segundo aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica, especialmente uma dispersão, sendo que a dita composição compreende: (i) pelo menos um composto de mometasona selecionado dentre mometasona e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis de mometasona, pró-fármacos de mometasona, solvatos de mometasona, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de mometasona e solvatos de pró-fármacos de mometasona; (ii) pelo menos um composto de formoterol selecionado dentre formoterol e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol, pró-fármacos de formoterol, solvatos de formoterol, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol e solvatos de pró-fármacos de formoterol; e (iii) um componente propelente que compreende 1,1- difluoroetano (R-152a), em que a composição contém menos do que 1.000 ppm, de preferência, menos do que 500 ppm, mais preferencialmente, menos do que 100 ppm e, particularmente, menos do que 50 ppm de oxigênio com base no peso total da composição farmacêutica.
[0029] Em uma modalidade, a composição farmacêutica do segundo aspecto da presente invenção consiste essencialmente nos três componentes (i) a (iii) listados acima. Em outra modalidade, a composição farmacêutica do segundo aspecto da presente invenção consiste totalmente nos três componentes (i) a (iii) listados acima. Pelo termo “consiste essencialmente em” entende-se que pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente, pelo menos 98% em peso e, especialmente, pelo menos 99% em peso da composição farmacêutica consiste nos três componentes listados.
[0030] As composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da presente invenção são adequadas para entrega ao trato respiratório com o uso de um inalador de dosagem medida (MDI).
[0031] Em uma modalidade preferencial, as composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da presente invenção são isentas de estabilizadores de ácido, tais como ácidos orgânicos e inorgânicos.
[0032] As composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da presente invenção podem incluir adicionalmente um excipiente polar, tal como etanol. Os excipientes polares são usados rotineiramente em composições farmacêuticas para tratar distúrbios respiratórios que são entregues com o uso de inaladores de dosagem medida (MDIs). Os mesmos são também denominados solventes, cossolventes, solventes carreadores e adjuvantes. Sua inclusão pode servir para solubilizar um tensoativo ou o fármaco no propelente e/ou inibir o depósito de partículas de fármaco nas superfícies do inalador de dosagem medida que entram em contato com a composição farmacêutica na medida em que a mesma passa do recipiente no qual está armazenada para a saída do bocal. Os mesmos são também usados como agentes avolumadores em processos de preenchimento de dois estágios em que o fármaco é misturado com um excipiente polar adequado. O excipiente polar mais comumente usado é etanol. Se um excipiente polar for usado, o mesmo estará tipicamente presente em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso, de preferência, em uma quantidade de 1 a 5% em peso com base no peso total da composição farmacêutica.
[0033] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da presente invenção são isentas de excipientes polares, tal como etanol.
[0034] As composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da presente invenção podem incluir adicionalmente um componente tensoativo que compreende pelo menos um composto tensoativo.
[0035] Os compostos tensoativos do tipo que esteve em uso até agora em formulações farmacêuticas para MDIs podem ser usados nas composições farmacêuticas da presente invenção. Os tensoativos preferenciais são selecionados dentre polivinilpirrolidona, tensoativos de polietilenoglicol, ácido oleico e lecitina. Se um componente tensoativo for incluído, o mesmo consistirá, de preferência, essencialmente em e, ainda mais preferencialmente, consistirá totalmente em pelo menos um composto tensoativo selecionado dentre polivinilpirrolidona, polietilenoglicóis, ácido oleico e lecitina. Ácido oleico é especialmente preferencial. Por ácido oleico, entende-se, em particular, o material tensoativo comercialmente disponível que pode não ser 100% puro. Pelo termo “consiste essencialmente em” entende-se que pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente, pelo menos 98% em peso e, especialmente, pelo menos 99% em peso do componente tensoativo é composto de pelo menos um dos tensoativos listados.
[0036] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da presente invenção são isentas de tensoativo.
[0037] O pelo menos um composto de mometasona e, se for incluído, o pelo menos um composto de formoterol nas composições farmacêuticas da invenção em todos os aspectos e modalidades revelados no presente documento estão, de preferência, em uma forma micronizada. Ademais, as composições farmacêuticas da invenção em todos os aspectos e modalidades revelados no presente documento são, de preferência, isentas de microestruturas perfuradas.
[0038] O pelo menos um composto de mometasona e, se for incluído, o pelo menos um composto de formoterol pode ser disperso ou suspenso no propelente. As partículas de fármaco em tais dispersões/suspensões têm, de preferência, um diâmetro de menos do que 100 mícrons, por exemplo, menos do que 50 mícrons. As composições farmacêuticas da invenção podem também ser soluções com o pelo menos um composto de mometasona e, se for incluído, o pelo menos um composto de formoterol dissolvidos no propelente, por exemplo, com o auxílio de um excipiente polar, tal como etanol. De preferência, as composições farmacêuticas da invenção são dispersões.
[0039] Em uma modalidade preferencial, o pelo menos um composto de mometasona compreende furoato de mometasona. As composições farmacêuticas especialmente preferenciais da invenção são aquelas em que o pelo menos um composto de mometasona consiste essencialmente em furoato de mometasona. Pelo termo “consiste essencialmente em” entende-se que pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente, pelo menos 98% em peso e, especialmente, pelo menos 99% em peso do pelo menos um composto de mometasona é furoato de mometasona. As composições farmacêuticas mais preferenciais da invenção são aquelas em que o pelo menos um composto de mometasona é totalmente furoato de mometasona.
[0040] Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de formoterol incluem sais de adição de ácido derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como cloridrato, sulfato, fosfato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, benzoato, metoxibenzoato, hidroxibenzoato, clorobenzoato, p- toluenossulfonato, metanossulfonato, ascorbato, salicilato, acetato, succinato, lactato, glutarato, gluconato e oleato. O sal de fumarato de formoterol é preferencial e, em uma modalidade particularmente preferencial, a composição farmacêutica do segundo aspecto da presente invenção inclui fumarato de formoterol di-hidratado. As composições farmacêuticas especialmente preferenciais do segundo aspecto são aquelas em que o pelo menos um composto de formoterol consiste essencialmente em fumarato de formoterol di-hidratado. Pelo termo “consiste essencialmente em” entende-se que pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente, pelo menos 98% em peso e, especialmente, pelo menos 99% em peso do pelo menos um composto de formoterol é fumarato de formoterol di-hidratado. As composições farmacêuticas mais preferenciais do segundo aspecto são aquelas em que o pelo menos um composto de formoterol é totalmente fumarato de formoterol di-hidratado.
[0041] Em uma modalidade particularmente preferencial, a composição farmacêutica do segundo aspecto da presente invenção compreende tanto furoato de mometasona quanto fumarato de formoterol di- hidratado. De preferência, furoato de mometasona e fumarato de formoterol di-hidratado são apenas princípios ativos farmacêuticos na composição farmacêutica do segundo aspecto da presente invenção.
[0042] A razão entre o peso do pelo menos um composto de mometasona, por exemplo, furoato de mometasona, e o peso do pelo menos um composto de formoterol, por exemplo, fumarato de formoterol di- hidratado, está tipicamente na faixa de 100:1 a 10:1, de preferência, na faixa de 40:1 a 20:1.
[0043] O componente propelente na composição farmacêutica da presente invenção compreende 1,1-difluoroetano (R-152a). Assim, não se exclui a possibilidade de que o componente propelente pode incluir outros compostos propelentes adicionalmente ao R-152a. Por exemplo, o componente propelente pode compreender adicionalmente um ou mais compostos propelentes de hidrofluorocarboneto ou hidrocarboneto adicionais, por exemplo, selecionados dentre R-227ea, R-134a, difluorometano (R-32), propano, butano, isobutano e éter dimetílico. Os propelentes adicionais preferenciais são R-227ea e R-134a.
[0044] Se um composto propelente adicional for incluído, tal como R- 134a ou R-227ea, pelo menos 5% em peso e, de preferência, pelo menos 10% em peso do componente propelente deve ser R-152a. Tipicamente, o R-152a constituirá pelo menos 90% em peso, por exemplo, de 90 a 99% em peso, do componente propelente. De preferência, o R-152a constituirá pelo menos 95% em peso, por exemplo, de 95 a 99% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 99% em peso do componente propelente.
[0045] Em uma modalidade especialmente preferencial, o componente propelente consiste totalmente em HFA-152a de modo que a composição farmacêutica da invenção compreenda HFA-152a como o único propelente. Pelo termo “consiste totalmente em” não se exclui, obviamente, a presença de quantidades menores, por exemplo, até algumas centenas de partes por milhão, de impurezas que podem estar presentes após o processo que é usado para produzir HFA-152a desde que as mesmas não afetem a adequabilidade do propelente em aplicações médicas. De preferência, o propelente de HFA-152a conterá não mais do que 10 ppm, por exemplo, de 0,5 a 10 ppm, mais preferencialmente, não mais do que 5 ppm, por exemplo, de 1 a 5 ppm, de impurezas insaturadas, tais como compostos de fluoreto de vinila, cloreto de vinila, fluoreto de vinilideno e cloro-fluoro etileno.
[0046] Será evidente a partir da discussão acima que, em uma modalidade preferencial da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende: (i) furoato de mometasona; (ii) fumarato de formoterol di-hidratado; e (iii) um componente propelente que compreende 1,1- difluoroetano (R-152a).
[0047] Nessa modalidade preferencial, a composição farmacêutica de preferência consiste essencialmente em e, mais preferencialmente, é composta totalmente dos três componentes listados (i) a (iii). Pelo termo “consiste essencialmente em” entende-se que pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente, pelo menos 98% em peso e, especialmente, pelo menos 99% em peso da composição farmacêutica consiste nos três componentes listados (i) a (iii). Adicionalmente, o componente propelente consiste, de preferência, essencialmente em e, mais preferencialmente, consiste totalmente em 1,1-difluoroetano (R-152a). Pelo termo “consiste essencialmente em” entende-se que pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente, pelo menos 98% em peso e, especialmente, pelo menos 99% em peso do componente propelente que consiste em R-152a. Ademais, as quantidades de água e oxigênio na composição farmacêutica dessa modalidade preferencial são discutidas acima.
[0048] A composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção compreende tipicamente de 0,01 a 1,0% em peso do pelo menos um composto de mometasona e de 99,0 a 99,99% em peso do componente propelente. As composições preferenciais compreendem de 0,05 a 0,5% em peso do pelo menos um composto de mometasona e de 99,5 a 99,95% em peso do componente propelente. As composições farmacêuticas particularmente preferenciais compreendem de 0,07 a 0,3% em peso do pelo menos um composto de mometasona e de 99,7 a 99,93% em peso do componente propelente. Todas as porcentagens baseiam-se no peso total das composições farmacêuticas.
[0049] A composição farmacêutica do segundo aspecto da presente invenção compreende tipicamente de 0,01 a 1,0% em peso do pelo menos um composto de mometasona e do pelo menos um composto de formoterol combinados e de 99,0 a 99,99% em peso do componente propelente. As composições preferenciais compreendem de 0,05 a 0,5% em peso do pelo menos um composto de mometasona e do pelo menos um composto de formoterol combinados e de 99,5 a 99,95% em peso do componente propelente. As composições farmacêuticas particularmente preferenciais compreendem de 0,07 a 0,3% em peso do pelo menos um composto de mometasona e do pelo menos um composto de formoterol combinados e de 99,7 a 99,93% em peso do componente propelente. Todas as porcentagens baseiam-se no peso total das composições farmacêuticas.
[0050] Foi constatado que o uso de propelentes que compreendem 1,1-difluoroetano (R-152a) nas composições farmacêuticas contendo um composto de mometasona, tal como furoato de mometasona, ou sozinhos ou juntamente com um composto de formoterol, tal como fumarato de formoterol di-hidratado, pode melhorar inesperadamente a estabilidade química dos compostos de mometasona e formoterol em comparação à estabilidade que os mesmos exibem em formulações conhecidas contendo ou R-134a ou R-227ea como o propelente.
[0051] Consequentemente, em um terceiro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para melhorar a estabilidade de uma composição farmacêutica que compreende um componente propelente e pelo menos um composto de mometasona selecionado dentre mometasona e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis de mometasona, pró-fármacos de mometasona, solvatos de mometasona, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de mometasona e solvatos de pró-fármacos de mometasona, que é dissolvido ou suspenso no componente propelente, sendo que o dito método compreende usar um componente propelente que compreende 1,1-difluoroetano (R-152a).
[0052] A estabilidade química melhorada pode resultar, em particular, quando a composição farmacêutica contém menos do que 500 ppm, de preferência, menos do que 100 ppm, mais preferencialmente, menos do que 50 ppm, ainda mais preferencialmente, menos do que 10 ppm e, particularmente, menos do que 5 ppm de água com base no peso total da composição farmacêutica. Referindo-se ao teor de água da composição farmacêutica, refere-se ao teor de água livre na composição e não qualquer água que está presente por acaso nos compostos de fármaco hidratados que podem ser usados. Em uma modalidade especialmente preferencial, a composição farmacêutica é isenta de água. Alternativamente, a composição farmacêutica citada no terceiro aspecto da presente invenção pode conter mais do que 0,5 ppm de água, por exemplo, mais do que 1 ppm, mas menos do que as quantidades discutidas acima, na medida em que pode ser difícil, na prática, remover toda a água da composição e, então, reter a mesma em tal estado isento de água.
[0053] Na prática, a preparação de uma composição farmacêutica com os baixos níveis de água citados acima envolve usar um componente propelente com um teor de água adequadamente baixo, na medida em que o mesmo é usualmente o item de maior massa no dispositivo finalizado, e, então, a composição farmacêutica sob condições adequadamente secas, por exemplo, em uma atmosfera de nitrogênio seco. A preparação de composições farmacêuticas sob condições secas é bem conhecida, e as técnicas envolvidas são bem entendidas por aqueles versados na arte. Outras etapas para obter um baixo teor de água no dispositivo finalizado incluem secar e armazenar os componentes de válvula e lata em uma atmosfera de hidratação controlada, por exemplo, ar ou nitrogênio seco, antes e durante a montagem do dispositivo. Se a composição farmacêutica contiver uma quantidade significativa de etanol, então, a mesma pode também ser importante para controlar o teor de água do etanol assim como do propelente, por exemplo, por secagem para reduzir o teor de água a níveis adequadamente baixos. As técnicas de secagem adequadas são bem conhecidas por aqueles versados na arte e incluem o uso de uma peneira molecular ou outros processos de secagem de membrana e dessecante inorgânicos.
[0054] No método de estabilização do terceiro aspecto da presente invenção, o composto de mometasona preferencial é furoato de mometasona. Adicionalmente, as quantidades típicas e preferenciais do composto de mometasona e do componente propelente no método de estabilização do terceiro aspecto da presente invenção e as composições adequadas, típicas e preferenciais para o componente propelente são conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção.
[0055] Nos métodos de estabilização preferenciais do terceiro aspecto da presente invenção, a composição farmacêutica compreende adicionalmente pelo menos um composto de formoterol selecionado dentre formoterol e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol, pró-fármacos de formoterol, solvatos de formoterol, solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol e solvatos de pró- fármacos de formoterol. Quando um composto de formoterol é incluído, os compostos de formoterol adequados e preferenciais são conforme descrito para a composição farmacêutica do segundo aspecto da presente invenção.
[0056] Em uma modalidade, a composição farmacêutica no terceiro aspecto da presente invenção consiste essencialmente em e, mais preferencialmente, consiste totalmente no componente (ou componentes) de fármaco e no componente propelente conforme definido acima. Pelo termo “consiste essencialmente em” entende-se que pelo menos 95% em peso, de preferência, pelo menos 98% em peso, mais preferencialmente, pelo menos 99% em peso e, especialmente, pelo menos 99,9% em peso da composição farmacêutica consiste nos dois componentes.
[0057] A composição farmacêutica no terceiro aspecto da invenção pode também conter um ou ambos dentre um excipiente polar e um componente tensoativo conforme discutido acima para as composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da invenção. Os excipientes polares e tensoativos adequados e preferenciais são conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro e do segundo aspectos da invenção. As quantidades típicas e preferenciais do excipiente polar e do componente tensoativo são conforme discutido acima para as composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da invenção.
[0058] Em um método de estabilização preferencial em que a composição farmacêutica também compreende pelo menos um composto de formoterol, a composição farmacêutica resultante após o armazenamento, por exemplo, em um recipiente de alumínio revestido ou não revestido, a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses produzirá menos do que 1,0% em peso, de preferência, menos do que 0,8% em peso, mais preferencialmente, menos do que 0,7% em peso e ainda mais preferencialmente, menos do que 0,6% em peso de impurezas da degradação do pelo menos um composto de mometasona e do pelo menos um composto de formoterol com base no peso total do pelo menos um composto de mometasona, do pelo menos um composto de formoterol e das impurezas.
[0059] Em outro método de estabilização preferencial em que a composição farmacêutica também compreende pelo menos um composto de formoterol, a composição farmacêutica resultante após o armazenamento, por exemplo, em um recipiente de alumínio revestido ou não revestido, a 25°C e 60 % de umidade relativa por 3 meses produzirá menos do que 1,0% em peso, de preferência, menos do que 0,8% em peso, mais preferencialmente, menos do que 0,7% em peso e ainda mais preferencialmente, menos do que 0,5 % em peso de impurezas da degradação do pelo menos um composto de mometasona e do pelo menos um composto de formoterol com base no peso total do pelo menos um composto de mometasona, do pelo menos um composto de formoterol e das impurezas.
[0060] Em ainda outro método de estabilização preferencial em que a composição farmacêutica também compreende pelo menos um composto de formoterol, pelo menos 97,0% em peso e, de preferência pelo menos, 97,5% em peso do pelo menos um composto de mometasona e do pelo menos um composto de formoterol que estão contidos originalmente na composição farmacêutica imediatamente após a preparação estarão presentes na composição após o armazenamento, por exemplo, em um recipiente de alumínio revestido ou não revestido, a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses.
[0061] Em um método de estabilização adicionalmente preferencial, pelo menos 97,0% e, de preferência, pelo menos 97,5% da atividade farmacêutica original da composição é redita após o armazenamento, por exemplo, em um recipiente de alumínio revestido ou não revestido, a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses.
[0062] A estabilidade melhorada que é observada em conformidade com o método da presente invenção é alcançável para composições que contêm um tensoativo, tal como ácido oleico, assim como aquelas que são isentas de tensoativo.
[0063] Em uma modalidade particularmente preferencial, a composição farmacêutica que é fornecida no método de estabilização do terceiro aspecto da presente invenção é isenta de estabilizadores de ácido, tais como ácidos orgânicos e inorgânicos.
[0064] Consequentemente, uma composição farmacêutica preferencial do segundo aspecto da presente invenção é uma que produz menos do que 1,0% em peso, de preferência, menos do que 0,8% em peso, mais preferencialmente, menos do que 0,7% em peso e, ainda mais preferencialmente, menos do que 0,6% em peso de impurezas totais da degradação dos princípios ativos, isto é, do pelo menos um composto de mometasona e do pelo menos um composto de formoterol, após armazenamento, por exemplo, em um recipiente de alumínio revestido ou não revestido, a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses.
[0065] Uma composição farmacêutica preferencial do segundo aspecto da presente invenção é uma que produz menos do que 1,0% em peso, de preferência, menos do que 0,8% em peso, mais preferencialmente, menos do que 0,7% em peso e, ainda mais preferencialmente, menos do que 0,5 % em peso de impurezas totais da degradação dos princípios ativos, isto é, do pelo menos um composto de mometasona e do pelo menos um composto de formoterol, após armazenamento, por exemplo, em um recipiente de alumínio revestido ou não revestido, a 25 °C e 60 % de umidade relativa por 3 meses.
[0066] A % em peso de impurezas indicada acima baseia-se no peso total do pelo menos um composto de mometasona, do pelo menos um composto de formoterol (quando incluído) e das impurezas.
[0067] Em uma composição farmacêutica adicionalmente preferencial do segundo aspecto da presente invenção, pelo menos 97,0% em peso e, de preferência, pelo menos, 97,5% em peso do pelo menos um composto de mometasona e do pelo menos um composto de formoterol que estão contidos originalmente na composição farmacêutica imediatamente após a preparação estarão presentes na composição após o armazenamento, por exemplo, em um recipiente de alumínio revestido ou não revestido, a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses.
[0068] Em ainda outra composição farmacêutica preferencial do segundo aspecto da presente invenção, pelo menos 97,0% e, de preferência, pelo menos 97,5% do princípio ativo farmacêutico original da composição farmacêutica é retido após o armazenamento, por exemplo, em um recipiente de alumínio revestido ou não revestido, a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses.
[0069] A estabilidade melhorada que é observada para as composições farmacêuticas da invenção é alcançável para composições que contêm um tensoativo, tal como ácido oleico, assim como aquelas que são isentas de tensoativo. Adicionalmente, a mesma é alcançável para composições que são isentas de estabilizadores de ácido, tais como ácidos orgânicos e inorgânicos.
[0070] Referindo-se ao armazenamento das composições farmacêuticas nos métodos de estabilização descritos acima, refere-se, em particular, ao armazenamento dessas composições em recipientes de alumínio revestidos ou não revestidos. Similarmente, referindo-se ao armazenamento das composições farmacêuticas descritas acima, refere-se, em particular, a seu armazenamento em recipientes de alumínio revestidos ou não revestidos.
[0071] Foi constatado que o uso de um propelente que compreende 1,1-difluoroetano (HFA-152a) em composições farmacêuticas isentas de tensoativo contendo um composto de mometasona, tal como furoato de mometasona, um composto de formoterol, tal como fumarato de formoterol di-hidratado, e o propelente que são projetados para serem entregues com o uso de um inalador de dosagem medida pode melhorar inesperadamente o desempenho de aerossolização da composição farmacêutica quando essa composição é entregue a partir do inalador de dosagem medida em comparação ao desempenho que é observado com ou HFA-134a ou HFA- 227ea é usado como o propelente. Em particular, as frações de partícula fina dos compostos de mometasona e formoterol na dose emitida compreendem tipicamente pelo menos 30% em peso e, de preferência, pelo menos 35% em peso da dose emitida dos compostos de mometasona e formoterol. Refere-se aqui, em particular, à dose emitida que é observada imediatamente após a composição farmacêutica ter sido preenchida em um tubo de MDI e antes de qualquer armazenamento a longo prazo.
[0072] Consequentemente, em um quarto aspecto da presente invenção, é fornecido um método para melhorar o desempenho de aerossolização de uma composição farmacêutica isenta de tensoativo que compreende um componente propelente e um componente de fármaco que compreende pelo menos um composto de mometasona e pelo menos um composto de formoterol conforme definido no presente documento, sendo que o método compreende usar um componente propelente que compreende 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
[0073] A composição farmacêutica no método do quarto aspecto da presente invenção pode ser uma suspensão ou uma solução, mas é tipicamente uma suspensão.
[0074] Em uma modalidade preferencial do quarto aspecto da presente invenção, é fornecido um método para melhorar o desempenho de aerossolização de uma composição farmacêutica isenta de tensoativo que compreende um componente propelente e um componente de fármaco que compreende pelo menos um composto de mometasona e pelo menos um composto de formoterol conforme definido no presente documento, sendo que o dito método compreende usar um componente propelente que compreende 1,1-difluoroetano (HFA-152a) e fornecer uma composição farmacêutica que, quando entregue a partir de um inalador de dosagem medida, rende frações de partícula fina tanto do pelo menos um composto de mometasona quanto do pelo menos um composto de formoterol que são pelo menos 30% em peso e, de preferência, pelo menos 35% em peso das doses emitidas do pelo menos um composto de mometasona e do pelo menos um composto de formoterol. Refere-se aqui, em particular, à dose emitida que é observada imediatamente após a composição farmacêutica ter sido preenchida em um tubo de MDI e antes de qualquer armazenamento a longo prazo.
[0075] O aumento da fração de partícula fina da dose emitida é altamente benéfico, devido ao fato de que são as partículas de fármaco finas que têm a capacidade de penetrar nas passagens profundas dos bronquíolos e nas passagens alveolares do pulmão para maximizar o alívio dos efeitos de um ataque de asma ou COPD.
[0076] A fração de partícula fina é um termo amplamente reconhecido na técnica. A mesma é uma medida da fração de massa de partículas de aerossol emitidas que têm um diâmetro abaixo de 5 μm que é geralmente aceito como sendo a faixa de tamanho de partícula mais desejável para entrega de fármaco alveolar eficaz.
[0077] No método do quarto aspecto da presente invenção, os compostos de mometasona adequados e preferenciais e os compostos de formoterol adequados e preferenciais são conforme descrito acima para as composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da presente invenção. Adicionalmente, as quantidades típicas e preferenciais dos componentes de fármaco e do componente propelente no método do quarto aspecto da presente invenção e as composições adequadas, típicas e preferenciais para o componente propelente são conforme discutido acima para as composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da invenção.
[0078] Em uma modalidade, a composição farmacêutica no quarto aspecto da presente invenção consiste essencialmente em e, mais preferencialmente, consiste totalmente nos componentes de fármaco e no componente propelente conforme definido acima. Pelo termo “consiste essencialmente em” entende-se que pelo menos 95% em peso, de preferência, pelo menos 98% em peso, mais preferencialmente, pelo menos 99% em peso e, especialmente, pelo menos 99,9% em peso da composição farmacêutica consiste nos dois componentes.
[0079] A composição farmacêutica no quarto aspecto da invenção pode também conter um excipiente polar conforme discutido acima para as composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da invenção. Os excipientes polares adequados e preferenciais são conforme discutido acima para as composições farmacêuticas do primeiro e segundo aspectos da invenção. As quantidades típicas e preferenciais do excipiente polar são conforme discutido acima para as composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da invenção.
[0080] Em uma modalidade particularmente preferencial, a composição farmacêutica que é fornecida no método do quarto aspecto da presente invenção é isenta de estabilizadores de ácido, tais como ácidos orgânicos e inorgânicos.
[0081] Foi também constatado que o uso de um propelente que compreende 1,1-difluoroetano (HFA-152a) em composições farmacêuticas contendo um composto de mometasona, tal como furoato de mometasona, um composto de formoterol, tal como fumarato de formoterol di-hidratado, e o propelente que são projetados para serem entregues com o uso de um inalador de dosagem medida pode melhorar inesperadamente o desempenho de aerossolização da composição farmacêutica após o armazenamento quando essa composição é entregue a partir do inalador de dosagem medida em comparação ao desempenho que é observado com ou HFA-134a ou HFA- 227ea é usado como o propelente.
[0082] Consequentemente, em um quinto aspecto da presente invenção, é fornecido um método para melhorar o desempenho de aerossolização após o armazenamento, por exemplo, em recipientes de alumínio revestidos ou não revestidos, de uma composição farmacêutica que compreende um componente propelente e um componente de fármaco que compreende pelo menos um composto de mometasona conforme definido no presente documento e pelo menos um composto de formoterol conforme definido no presente documento, sendo que o dito método compreende usar um componente propelente que compreende 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
[0083] A composição farmacêutica no método do quinto aspecto da presente invenção pode ser uma suspensão ou uma solução, mas é tipicamente uma suspensão.
[0084] O aumento da fração de partícula fina da dose emitida após o armazenamento a longo prazo é altamente benéfico. Conforme explicado acima, são as partículas de fármaco finas que têm a capacidade de penetrar nas passagens profundas dos bronquíolos e nas passagens alveolares do pulmão para maximizar o alívio dos efeitos de um ataque de asma ou COPD.Assim, reter uma alta fração de partícula fina após o armazenamento significa que o usuário do MDI deve ainda receber uma dose medicamente satisfatória do fármaco embora um período de tempo significativo tenha decorrido desde que a composição farmacêutica foi primeiro fabricada.
[0085] No método do quinto aspecto da presente invenção, os compostos de mometasona adequados e preferenciais e os compostos de formoterol adequados e preferenciais são conforme descrito acima para as composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da presente invenção. Adicionalmente, as quantidades típicas e preferenciais dos fármacos e do componente propelente no método do quinto aspecto da presente invenção e as composições adequadas, típicas e preferenciais para o componente propelente são conforme discutido acima para as composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da invenção.
[0086] Em uma modalidade, a composição farmacêutica no quinto aspecto da presente invenção consiste essencialmente em e, mais preferencialmente, consiste totalmente nos fármacos e no componente propelente conforme definido acima. Pelo termo “consiste essencialmente em” entende-se que pelo menos 95% em peso, de preferência, pelo menos 98% em peso, mais preferencialmente, pelo menos 99% em peso e, especialmente, pelo menos 99,9% em peso da composição farmacêutica consiste nos dois componentes.
[0087] A composição farmacêutica no quinto aspecto da invenção pode também conter um ou ambos dentre um excipiente polar e um componente tensoativo conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção. Os excipientes polares e tensoativos adequados e preferenciais são conforme discutido acima para a composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da invenção. As quantidades típicas e preferenciais do excipiente polar e do componente tensoativo são conforme discutido acima para as composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da invenção.
[0088] Em uma modalidade particularmente preferencial, a composição farmacêutica que é fornecida no método do quinto aspecto da presente invenção é isenta de estabilizadores de ácido, tais como ácidos orgânicos e inorgânicos.
[0089] Foi constatado que o uso de propelentes que compreendem 1,1-difluoroetano (HFA-152a) em composições farmacêuticas contendo um composto de mometasona conforme definido no presente documento, opcionalmente em conjunto com um composto de formoterol conforme definido no presente documento, que é disperso ou suspenso no propelente pode aumentar inesperadamente o tempo que leva para o fármaco (ou fármacos) particulado assentar após a dispersão completa no propelente em comparação aos tempos de assentamento que são observados quando ou HFA-134a ou HFA-227ea é usado como o propelente.
[0090] Consequentemente, em um sexto aspecto da presente invenção, é fornecido um método para aumentar o tempo de assentamento de uma composição farmacêutica que compreende um componente propelente e um componente de fármaco suspenso no componente propelente que compreende um composto de mometasona conforme definido no presente documento, opcionalmente em conjunto com um composto de formoterol conforme definido no presente documento, sendo que o dito método compreende usar um componente propelente que compreende 1,1- difluoroetano (HFA-152a).
[0091] Em uma modalidade preferencial do sexto aspecto da presente invenção, o tempo de assentamento é pelo menos 2,0 minutos após a dispersão completa no propelente contendo HFA-152a, mais preferencialmente, pelo menos 2,5 minutos, ainda mais preferencialmente, pelo menos 3,0 minutos.
[0092] No método do sexto aspecto da presente invenção, os compostos de mometasona adequados e preferenciais e os compostos de formoterol adequados e preferenciais são conforme descrito acima para as composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da presente invenção. Adicionalmente, as quantidades típicas e preferenciais do fármaco (ou fármacos) e do componente propelente no método do sexto aspecto da presente invenção e as composições adequadas, típicas e preferenciais para o componente propelente são conforme discutido acima para as composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da invenção.
[0093] Em uma modalidade, a composição farmacêutica no sexto aspecto da presente invenção consiste essencialmente em e, mais preferencialmente, consiste totalmente no fármaco (ou fármacos) e no componente propelente conforme definido acima. Pelo termo “consiste essencialmente em” entende-se que pelo menos 95% em peso, de preferência, pelo menos 98% em peso, mais preferencialmente, pelo menos 99% em peso e, especialmente, pelo menos 99,9% em peso da composição farmacêutica consiste nos dois componentes.
[0094] A composição farmacêutica no sexto aspecto da invenção pode também conter um ou ambos dentre um excipiente polar e um componente tensoativo conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção. Os excipientes polares e tensoativos adequados e preferenciais são conforme discutido acima para a composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da invenção. As quantidades típicas e preferenciais do excipiente polar e do componente tensoativo são conforme discutido acima para as composições farmacêuticas do primeiro e do segundo aspectos da invenção.
[0095] Em uma modalidade particularmente preferencial, a composição farmacêutica que é fornecida no método do sexto aspecto da presente invenção é isenta de estabilizadores de ácido, tais como ácidos orgânicos e inorgânicos.
[0096] As composições farmacêuticas da invenção encontram utilidade particular na entrega dos compostos de mometasona e formoterol (quando incluídos) a partir de recipientes de aerossol pressurizados, por exemplo, com o uso de um inalador de dosagem medida (MDI). Para este pedido, as composições farmacêuticas são contidas nos recipientes de aerossol pressurizados, e o propelente de R-152a funciona para entregar o fármaco como uma aspersão em aerossol fino.
[0097] As composições farmacêuticas da invenção podem compreender um ou mais outros aditivos do tipo que é convencionalmente usado em formulações de fármaco para MDIs pressurizados, tais como lubrificantes de válvula. Quando outros aditivos são incluídos nas composições farmacêuticas, os mesmos são normalmente usados em quantidades que são convencionais na técnica.
[0098] As composições farmacêuticas da invenção são normalmente armazenadas em tubos ou recipientes pressurizados que devem ser usados em associação a um dispositivo de entrega de medicamento. Quando assim armazenadas, as composições farmacêuticas são normalmente um líquido. Em uma modalidade preferencial, o recipiente pressurizado é projetado para uso em um inalador de dosagem medida (MDI). Em uma modalidade particularmente preferencial, o recipiente pressurizado é uma lata de alumínio revestido ou uma lata de alumínio não revestida, especialmente a última devido a seu custo mais baixo e facilidade de uso.
[0099] Consequentemente, um sétimo aspecto da presente invenção fornece um recipiente pressurizado que retém uma composição farmacêutica do primeiro ou do segundo aspectos da presente invenção. Em um oitavo aspecto, a presente invenção fornece um dispositivo de entrega de medicamento, especialmente um inalador de dosagem medida, que tem um recipiente pressurizado que retém a composição farmacêutica do primeiro ou do segundo aspecto da presente invenção.
[00100] O inalador de dosagem medida compreende tipicamente uma montagem de bocal e válvula que é crimpada a um recipiente que retém a composição farmacêutica a ser dispensada. Uma gaxeta elastomérica é usada para fornecer uma vedação entre o recipiente e a montagem de bocal/válvula. Os materiais de gaxeta elastoméricos preferenciais são borrachas de copolímero de EPDM, clorobutila, bromobutila e ciclo-olefina na medida em que as mesmas podem exibir boa compatibilidade com HFA-152a e também fornecer uma boa barreira para impedir ou limitar HFA-152a que permeia do recipiente.
[00101] As composições farmacêuticas da presente invenção são adequadas para o uso em medicamento para tratar um paciente que sofre ou que provavelmente sofrerá de um distúrbio respiratório e especialmente asma ou uma doença pulmonar obstrutiva crônica.
[00102] Consequentemente, a presente invenção também fornece um método para tratar um paciente que sofre ou que provavelmente sofrerá de um distúrbio respiratório, especialmente arma ou uma doença pulmonar obstrutiva crônica, que compreende administrar ao paciente uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica do primeiro ou do segundo aspectos da invenção. As composições farmacêuticas são, de preferência, entregues ao paciente com o uso de um MDI.
[00103] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por uma simples operação de mesclagem em que o pelo menos um composto de mometasona, o pelo menos um composto de formoterol, quando incluído, o propelente contendo R-152a e quaisquer outros componentes opcionais são misturados em conjunto nas proporções exigidas em um vaso de misturação adequado. A misturação pode ser promovida por agitação como é comum na técnica. Convenientemente, o propelente contendo R-152a é liquefeito para auxiliar a misturação. Se a composição farmacêutica for produzida em um vaso de misturação separado, a mesma pode, então, ser transferida para recipientes pressurizados para armazenamento, tais como recipientes pressurizados que são usados como parte de dispositivos de entrega de medicamento e, especialmente, MDIs.
[00104] As composições farmacêuticas da invenção podem também ser preparadas dentro dos limites de um recipiente pressurizado, tal como frasco ou tubo de aerossol, a partir do qual as composições são finalmente liberadas como uma aspersão em aerossol com o uso de um dispositivo de entrega de medicamento, tal como um MDI. Nesse método, uma quantidade pesada do pelo menos um composto de mometasona e do pelo menos um composto de formoterol, quando incluído, é introduzida no recipiente aberto. Uma válvula é, então, crimpada no recipiente, e o componente propelente contendo R- 152a, em forma líquida, introduzido através da válvula no recipiente sob pressão, opcionalmente após evacuar primeiramente o recipiente através da válvula. Um componente tensoativo e quaisquer outros componentes opcionais podem ser misturados com a mometasona ou, alternativamente, introduzidos no recipiente após a válvula ter sido encaixada, ou sozinho ou como uma pré-mistura com o componente propelente. A mistura inteira pode, então, ser tratada para dispersar os fármacos na mistura, por exemplo, por agitação vigorosa ou com o uso de um banho ultrassônico. Os recipientes adequados podem ser produzidos a partir de plástico, metal, por exemplo, alumínio ou vidro. Os recipientes preferenciais são produzidos a partir de metal, especialmente alumínio que pode ser revestido ou não revestido. Recipientes de alumínio não revestidos são especialmente preferenciais na medida em que os mesmos são mais baratos e mais fáceis de usar.
[00105] O recipiente pode ser preenchido com composição farmacêutica suficiente para fornecer uma pluralidade de dosagens. Os tubos de aerossol pressurizados que são usados em MDIs contêm tipicamente 50 a 150 dosagens individuais.
[00106] A presente invenção é agora ilustrada, mas não limitada pelos exemplos a seguir.
EXEMPLO 1
[00107] Vários experimentos foram conduzidos para investigar o desempenho de aerossolização IN VITRO de formulações farmacêuticas de furoato de mometasona e fumarato de formoterol di-hidratado entregues a partir de um inalador de dosagem medida (MDI) com o uso ou de HFA-227ea ou de HFA-152a como o propelente após a preparação inicial e após o armazenamento sob condições de armazenamento de estresse.
[00108] As formulações farmacêuticas de furoato de mometasona micronizado (0,17% em p/p), fumarato de formoterol di-hidratado micronizado (0,01% em p/p), etanol (2,70% em p/p) e, opcionalmente, ácido oleico (1,70% em p/p) foram preparadas ou em HFA-227ea ou em HFA-152a (Mexichem, Reino Unido) com o propelente criando o equilíbrio. O ácido oleico (se for incluído) foi primeiramente misturado com o etanol. Os fármacos foram pesados diretamente em um vaso de vidro ao qual a mistura de etanol ou etanol/ácido oleico foi adicionada. Essa mistura foi, então, homogeneizada com o uso de um misturador Silverson LS5 a 4.000 rpm por 20 minutos. A pasta fluida foi, então, dispensada em tubos de alumínio revestidos de 14 ml e tubos de aço inoxidável. Os tubos foram, então, crimpados com uma válvula de 50 μl (Aptar, França), após o qual, o propelente foi preenchido nos tubos através da válvula com o uso de um dispositivo de crimpagem/preenchimento Pamasol manual (Pamasol, Suíça). Finalmente, os tubos foram sonicados por 20 minutos para auxiliar a dispersão dos fármacos na suspensão.
[00109] O desempenho de aerossolização IN VITRO das formulações foi testado imediatamente após a preparação (tempo t = zero) com um Impactor da Próxima Geração com o uso do método descrito abaixo. As formulações foram, então, armazenadas sob condições de armazenamento de estresse (válvula para baixo) a 40 °C e 75% de umidade relativa por 1 mês e 3 meses.Após o armazenamento por 1 mês e 3 meses sob as condições de armazenamento de estresse, o desempenho de aerossolização IN VITRO das formulações farmacêuticas foi testado novamente como antes com um Impactor da Próxima Geração com o uso do método descrito abaixo.
[00110] O Impactor da Próxima Geração (NGI, Copley Scientific, Nottingham, Reino Unido) foi conectado a uma bomba de vácuo (GE Motors, NJ, EUA). Antes dos testes, os copos do sistema NGI foram revestidos com 1% em v/v de óleo de silicone em hexano para eliminar ricochete de partícula. Para cada experimento, três atuações da válvula foram descarregadas no NGI a 30 l.min-1 de acordo com as diretrizes da farmacopeia. Após a aerossolização, o aparelho NGI foi desmontado, e o atuador e cada parte do NGI foram lavados em volumes conhecidos da fase móvel de HPLC. A massa do fármaco depositado em cada parte do NGI foi determinada por HPLC. Esse protocolo foi repetido três vezes para cada tubo, após o qual, a dose de partícula fina (FPD) e a fração de partícula fina da dose emitida (FPFED) foram determinadas.
[00111] A cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) foi usada para determinar o teor de fármaco após os estudos de aerossolização. Uma coluna Accucore Phenyl-X de 100 mm x 3,0 mm com um tamanho de partícula de 2,6 μm foi usada para a análise. A coluna foi mantida a 40 °C e foi acoplada a um detector de UV operando a um comprimento de onda de 250 nm. O autoamostrador foi operado à temperatura ambiente e amostras de 100 μl foram injetadas na coluna para a análise. O tempo de execução foi 27 minutos, e a taxa de fluxo 0,55 ml/minuto. As condições cromatográficas são mostradas nas Tabelas 1 e 2 abaixo.TABELA 1
[00112] A composição da fase móvel foi variada conforme mostrado na Tabela 2 abaixo.TABELA 2
[00113] Os resultados são mostrados nas Tabelas 3A, 3B, 4A, 4B, 5A e 5B abaixo. TABELA 3A. DESEMPENHO DE AEROSSOLIZAÇÃO IN VITRO DE MOMETASONA EMITIDA A PARTIR DE FORMULAÇÕES DE COMBINAÇÃO DE MDI DE MOMETASONA E FORMOTEROL EM HFA-227EA E HFA-152A COM E SEM ÁCIDO OLEICO CONFORME CARACTERIZADO PELA DOSE EMITIDA, DOSE DE PARTÍCULA FINA, DIÂMETRO AERODINÂMICO MÉDIO DE MASSA (MMAD) E DESVIO PADRÃO GEOMÉTRICO (GSD). TABELA 3B. DESEMPENHO DE AEROSSOLIZAÇÃO IN VITRO DE FORMOTEROL EMITIDO A PARTIR DE FORMULAÇÕES DE COMBINAÇÃO DE MDI DE MOMETASONA E FORMOTEROL EM HFA-227EA E HFA-152A COM E SEM ÁCIDO OLEICO CONFORME CARACTERIZADO PELA DOSE EMITIDA, DOSE DE PARTÍCULA FINA, DIÂMETRO AERODINÂMICO MÉDIO DE MASSA (MMAD) E DESVIO PADRÃO GEOMÉTRICO (GSD). TABELA 4A. DESEMPENHO DE AEROSSOLIZAÇÃO IN VITRO DE MOMETASONA EMITIDA A PARTIR DE FORMULAÇÕES DE COMBINAÇÃO DE MDI DE MOMETASONA E FORMOTEROL EM HFA-227EA E HFA-152A COM ÁCIDO OLEICO CONFORME CARACTERIZADO PELA DOSE EMITIDA, FRAÇÃO DE PARTÍCULA FINA DA DOSE EMITIDA (FPFED), DIÂMETRO AERODINÂMICO MÉDIO DE MASSA (MMAD) E DESVIO PADRÃO GEOMÉTRICO (GSD). ESSAS DADOS ESTÃO EM TZERO, T = 1 MÊS A 40 °C/75% DE RH VÁLVULA PARA BAIXO E T = 3 MESES A 40 °C/75% DE RH VÁLVULA PARA BAIXO. TABELA 4B. DESEMPENHO DE AEROSSOLIZAÇÃO IN VITRO DE MOMETASONA EMITIDA A PARTIR DE FORMULAÇÕES DE COMBINAÇÃO DE MDI DE MOMETASONA E FORMOTEROL EM HFA-227EA E HFA-152A SEM ÁCIDO OLEICO CONFORME CARACTERIZADO PELA DOSE EMITIDA, FRAÇÃO DE PARTÍCULA FINA DA DOSE EMITIDA (FPFED), DIÂMETRO AERODINÂMICO MÉDIO DE MASSA (MMAD) E DESVIO PADRÃO GEOMÉTRICO (GSD). ESSAS DADOS ESTÃO EM TZERO, T = 1 MÊS A 40 °C/75% DE RH VÁLVULA PARA BAIXO E T = 3 MESES A 40 °C/75% DE RH VÁLVULA PARA BAIXO. TABELA 5A. DESEMPENHO DE AEROSSOLIZAÇÃO IN VITRO DE FORMOTEROL EMITIDO A PARTIR DE FORMULAÇÕES DE COMBINAÇÃO DE MDI DE MOMETASONA E FORMOTEROL EM HFA-227EA E HFA-152A COM ÁCIDO OLEICO CONFORME CARACTERIZADO PELA DOSE EMITIDA, FRAÇÃO DE PARTÍCULA FINA DA DOSE EMITIDA (FPFED), DIÂMETRO AERODINÂMICO MÉDIO DE MASSA (MMAD) E DESVIO PADRÃO GEOMÉTRICO (GSD). ESSAS DADOS ESTÃO EM TZERO, T = 1 MÊS A 40 °C/75% DE RH VÁLVULA PARA BAIXO E T = 3 MESES A 40 °C/75% DE RH VÁLVULA PARA BAIXO. TABELA 5B. DESEMPENHO DE AEROSSOLIZAÇÃO IN VITRO DE FORMOTEROL EMITIDO A PARTIR DE FORMULAÇÕES DE COMBINAÇÃO DE MDI DE MOMETASONA E FORMOTEROL EM HFA-227EA E HFA-152A SEM ÁCIDO OLEICO CONFORME CARACTERIZADO PELA DOSE EMITIDA, FRAÇÃO DE PARTÍCULA FINA DA DOSE EMITIDA (FPFED), DIÂMETRO AERODINÂMICO MÉDIO DE MASSA (MMAD) E DESVIO PADRÃO GEOMÉTRICO (GSD). ESSAS DADOS ESTÃO EM TZERO, T = 1 MÊS A 40 °C/75% DE RH VÁLVULA PARA BAIXO E T = 3 MESES A 40 °C/75% DE RH VÁLVULA PARA BAIXO.
[00114] Pode ser observado a partir das tabelas acima que, quando HFA-227ea foi usado como o propelente, a omissão do ácido oleico resultou em uma redução substancial na dose emitida e na dose de partícula fina. Em contraste, quando HFA-152a foi usado como o propelente, o desempenho de aerossolização foi similar com e sem ácido oleico. Adicionalmente, as formulações com HFA-152a foram muito mais estáveis sob condições de envelhecimento acelerado com as formulações exibindo melhor desempenho de aerossolização do que as formulações com HFA-227ea, especialmente quando ácido oleico foi omitido das formulações.
EXEMPLO 2
[00115] A estabilidade química de furoato de mometasona e fumarato de formoterol di-hidratado em HFA-227ea e HFA-152a com e sem ácido oleico foi investigada no tempo zero (T=0) e após o armazenamento, válvula para baixo, por 1 mês (T=1M) e 3 meses (T=3M) a 40 °C e 75% de umidade relativa (RH) e a 25 °C e 60% de umidade relativa (RH) em latas de alumínio e aço.
[00116] As formulações de fármaco foram preparadas conforme descrito no Exemplo 1 acima e analisadas com o uso da técnica de HPLC descrita no Exemplo 1 acima.
[00117] Os resultados da investigação da estabilidade química de formulações de fármaco de combinação de furoato de mometasona (MMF) e fumarato de formoterol di-hidratado (FFD) em HFA-152a e HFA-227ea são mostrados nas Tabelas 6 a 9 abaixo.TABELA 6. PERFIL DE ESTABILIDADE QUÍMICA DE FORMULAÇÕES DE MOMETASONA (MMF)/FORMOTEROL (FFD) EM HFA-227EA COM ÁCIDO OLEICO NO PONTO DE TEMPO INICIAL, T= 1 MÊS E 3 MESES A 25 °C/60% DE RH E 40 °C/75% DE RH. TABELA 7. PERFIL DE ESTABILIDADE QUÍMICA DE FORMULAÇÕES DE MOMETASONA (MMF)/FORMOTEROL (FFD) EM HFA-227EA SEM ÁCIDO OLEICO NO PONTO DE TEMPO INICIAL, T = 1 MÊS E 3 MESES A 25 °C/60% DE RH E 40 °C/75% DE RH. TABELA 8. PERFIL DE ESTABILIDADE QUÍMICA DE FORMULAÇÕES DE MOMETASONA (MMF)/FORMOTEROL (FFD) EM HFA-152A COM ÁCIDO OLEICO NO PONTO DE TEMPO INICIAL, T = 1 MÊS E 3 MESES A 25 °C/60% DE RH E 40 °C/75% DE RH. TABELA 9. PERFIL DE ESTABILIDADE QUÍMICA DE FORMULAÇÕES DE MOMETASONA (MMF)/FORMOTEROL (FFD) EM HFA-152A SEM ÁCIDO OLEICO NO PONTO DE TEMPO INICIAL, T = 1 MÊS E 3 MESES A 25 °C/60% DE RH E 40 °C/75% DE RH.
[00118] Pode ser observado a partir dos dados nas Tabelas 6 a 9 acima que as formulações farmacêuticas de furoato de mometasona e fumarato de formoterol di-hidratado exibem estabilidade química superior quando mescladas em conjunto com HFA-152a como o propelente de aerossolização.
EXEMPLO 3
[00119] Formulações contendo furoato de mometasona e fumarato de formoterol di-hidratado e ou HFA-227ea ou HFA-152a foram preparadas em frascos de PET, e a estabilidade de suspensão das formulações determinada com o uso de um Turbiscan MA 2000. O instrumento Turbiscan tem uma cabeça leitora que se move ao longo de uma célula de vidro cilíndrica de 5 ml de fundo plano e faz leituras da luz transmitida e retrodispersa a cada 40 μm em uma altura máxima de amostra de 80 mm. A cabeça leitora usa uma fonte de luz infravermelha proximal pulsada e dois detectores sincronizados. O detector de transmissão capta a luz transmitida através do tubo de suspensão a 0°, e o detector de retrodispersão recebe a luz de volta pelo produto a 135°.
[00120] A sedimentação e o tamanho dos flocos para as diferentes formulações são mostrados na Tabela 10 abaixo.TABELA 10. PERFIS DE ESTABILIDADE DE SUSPENSÃO DE MOMETASONA (MMF) E FORMOTEROL (FFD) EM FORMULAÇÕES DE MOMETASONA/FORMOTEROL DE COMBINAÇÃO EM HFA- 227EA E HFA-152A COM E SEM ÁCIDO OLEICO (OA).
[00121] Pode ser observado a partir dos dados na 10 acima que as formulações farmacêuticas de combinação de furoato de mometasona e fumarato de formoterol di-hidratado exibem desempenho de assentamento marcadamente superior quando mescladas em conjunto com HFA-152a como o propelente de aerossolização.

Claims (30)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) um componente de fármaco compreendendo furoato de mometasona; e (ii) um componente propelente em que 90% em peso a 100% em peso é 1,1-difluoroetano (R-152a).
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente de fármaco compreende adicionalmente um composto de formoterol selecionado dentre formoterol, sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto de formoterol é selecionado dentre formoterol, fumarato de formoterol e fumarato de formoterol di-hidratado.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto de formoterol é fumarato de formoterol di-hidratado.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição, após o armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses, produzirá menos do que 1,0% em peso, de preferência, menos do que 0,8% em peso, mais preferencialmente, menos do que 0,7% em peso e, ainda mais preferencialmente, menos do que 0,6% em peso de impurezas da degradação do furoato de mometasona e do composto de formoterol com base no peso total do furoato de mometasona, do composto de formoterol e das impurezas.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um composto tensoativo, em que preferencialmente o componente tensoativo compreende ácido oleico.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição é isenta de tensoativo.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente etanol.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a composição é isenta de etanol.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que 95% em peso a 100% em peso e preferencialmente 99% em peso a 100% em peso do componente propelente é 1,1-difluoroetano (R-152a).
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o componente propelente contém de 0,5 a 10 ppm, por exemplo, de 1 a 5 ppm, de impurezas insaturadas.
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, a composição caracterizada pelo fato de que contém mais do que 0,5 ppm a menos do que 500 de água e mais que 0,5 ppm a menos que 1.000 ppm de oxigênio, com base no peso total da composição farmacêutica.
13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, a composição caracterizada pelo fato de que contém menos do que 100 ppm, de preferência, menos do que 50 ppm, mais preferencialmente, menos do que 10 ppm e, particularmente, menos do que 5 ppm de água com base no peso total da composição farmacêutica e menos do que 500 ppm, preferencialmente menos do que 100 ppm e particularmente menos que 50 ppm de oxigênio, com base no peso total da composição farmacêutica.
14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição é isenta de um dentre microestruturas perfuradas e estabilizantes ácidos ou ambos.
15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que consiste inteiramente dos dois componentes (i) e (ii).
16. Método para aumentar o tempo de assentamento de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que a composição compreende um componente propelente e um componente de fármaco que compreende furoato de mometasona e, opcionalmente, um composto de formoterol selecionado dentre formoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol, que são suspensos no componente propelente, o dito método compreendendo usar como componente propelente um propelente que compreende 90% em peso a 100% em peso de 1,1-difluoroetano (R-152a).
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica inclui o composto de formoterol, preferencialmente fumarato de formoterol di-hidratado.
18. Método, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que 95% em peso a 100% em peso e preferencialmente 99% em peso a 100% em peso do componente propelente é 1,1-difluoroetano (R-152a).
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende ainda um componente surfactante, preferencialmente um componente surfactante compreendendo um composto surfactante selecionado de polivinilpirrolidona, surfactantes polietilenoglicol, ácido oleico e lecitina.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende ainda um excipiente polar, preferencialmente etanol.
21. Método para estabilizar quimicamente uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que a composição compreende um componente propelente, e um componente de fármaco compreendendo furoato de mometasona e, opcionalmente, um composto de formoterol selecionado dentre formoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol, que são dissolvidos ou suspensos no componente propelente, o dito método compreendendo usar como o componente propelente um propelente que compreende 90% em peso a 100% em peso de 1,1- difluoroetano (R-152a).
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica inclui o composto de formoterol, preferencialmente fumarato de formoterol di-hidratado.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a composição, após o armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa por 3 meses, produzirá menos do que 1,0% em peso, de preferência, menos do que 0,8% em peso, mais preferencialmente, menos do que 0,7% em peso e, ainda mais preferencialmente, menos do que 0,6% em peso de impurezas da degradação do furoato de mometasona e do composto de formoterol com base no peso total do furoato de mometasona, do composto de formoterol e das impurezas.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizado pelo fato de que 95% em peso a 100% em peso e preferencialmente 99% em peso a 100% em peso do componente propelente é 1,1-difluoroetano (R-152a).
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende ainda um componente surfactante, preferencialmente um componente surfactante compreendendo um composto surfactante selecionado de polivinilpirrolidona, surfactantes polietilenoglicol, ácido oleico e lecitina.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 25, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende ainda um excipiente polar, preferencialmente etanol.
27. Método para melhorar o desempenho de aerossolização de uma composição farmacêutica isenta de tensoativo, caracterizado pelo fato de que a composição compreende um componente propelente e um componente de fármaco que compreende furoato de mometasona e um composto de formoterol selecionado dentre formoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol, o dito método compreendendo usar como componente propelente um propelente que compreende 90% em peso a 100% em peso de 1,1-difluoroetano (R-152a).
28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o composto de formoterol é fumarato de formoterol di- hidratado.
29. Método de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que 95% em peso a 100% em peso e preferencialmente 99% em peso a 100% em peso do componente propelente é 1,1-difluoroetano (R-152a).
30. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende adicionalmente um excipiente polar, preferencialmente etanol.
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