BR112014008602B1 - Composição farmacêutica, recipiente vedado, inalador de dosagem medida, e, método para fabricação de uma composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, RECIPIENTE VEDADO, INALADOR DE DOSAGEM MEDIDA, MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE QUE SOFRE OU PROVAVELMENTE SOFRE DE UM DISTÚRBIO RESPIRATÓRIO, E, MÉTODO PARA FABRICAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO O FARMACÊUTICA. Uma composição farmacêutica e descrita que e adequada pela dispensação de um recipiente pressurizado. A composição e livre dos excipientes polares e compreende: (a) um componente propelente que consiste essencialmente de 1,1-difluoroetano (R- 152a); (b) um componente de tensoativo que compreende acido oleico; e (c) um componente de droga que consiste de sulfato de salbutamol. A composição farmacêutica pode ser dispensada usando um inalador de dosagem medida (MDI).

Description

[0001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende sulfato de salbutamol, um propelente e um tensoativo. A composição é adequada para a dispensação do sulfato de salbutamol a partir do recipiente aerossol pressurizado usando um inalador de dosagem medida (MDI).

[0002] Os MDIs são o tipo mais significante do sistema de dispensação de droga de inalação e são bem conhecidos pela pessoa habilitada na técnica. Estes são projetados para dispensar, em demanda, uma quantidade exata e discreta de uma droga ao trato respiratório de um paciente usando um propelente liquefeito em que a droga é dissolvida, recolocada em suspensão ou dispersado. O projeto e a operação de MDIs são descritos em quaisquer livros-textos padrões e na literatura de Patente. Estes todos compreendem um recipiente pressurizado que mantém a formulação de droga, um bico e uma montagem da válvula que é capaz de dispersar uma quantidade controlada da droga através do bico quanto este é ativado. Todos estes componentes são tipicamente localizados em um alojamento que é equipado com uma peça bucal. A formulação de droga compreenderá um propelente, em que a droga é dissolvida, recolocada em suspensão ou dispersado e qualquer conter outros materiais tal como excipientes polares, tensoativos e preservantes.

[0003] A fim de um propelente funcionar satisfatoriamente em MDIs, necessita ter um número de propriedades. Estes incluem um ponto de ebulição apropriado e pressão de vapor deste modo pode ser liquefeito em um recipiente fechado em temperatura ambiente, mas desenvolve uma pressão suficiente alta quando o MDI é ativado para dispensar a droga como uma formulação atomizada ainda nas temperaturas ambientes baixas. Ainda, o propelente deve ser da toxicidade crônica e aguda baixa e tem um limiar de sensibilização cardíaca alta. Deve ter um grau alto da estabilidade química em contato com a droga, o recipiente e os componentes metálicos ou não metálicos do dispositivo MDI e tem uma propensão baixa para extrair as substâncias de peso molecular baixa de quaisquer materiais elastoméricos no dispositivo MDI. O propelente também deve ser capaz de manter a droga em uma solução homogênea, em uma suspensão estável ou em uma dispersão estável por um tempo suficiente para permitir a dispensação reprodutível da droga em uso. Quando a droga está em suspensão no propelente, a densidade do propelente líquido é desejavelmente similar aquele da droga sólido a fim de evitar imersão ou flutuação rápida das partículas de droga no líquido. Finalmente, o propelente não deve estar presente um risco de inflamabilidade significante ao paciente em uso. Em particular, deve formar uma mistura de inflamabilidade baixa ou não inflamável quando misturado com ar no trato respiratório.

[0004] Diclorodifluorometano (R-12) possui uma combinação adequada das propriedades e foi por muitos anos o propelente MDI mais amplamente usado, frequentemente combinado com triclorofluorometano (R- 11). Devido ao interesse internacional que os clorofluorocarbonos totalmente ou parcialmente halogenados (CFCs), tal como Diclorodifluorometano e triclorofluorometano, foram prejudiciais a camada de ozônio protetora da terra, muitos países entram em um entendimento, o protocolo Montreal, estipulando que sua fabricação e o uso devem ser gravemente restritos e, eventualmente, eliminados completamente. Diclorodifluorometano e triclorofluorometano foram eliminados pelo uso da refrigeração nos 1990, mas ainda são usados nas quantidades menores no setor MDI como um resultado de um isenção do uso essencial no protocolo Montreal.

[0005] 1,1,1,2-tetrafluoroetano (R-134a) foi introduzido como um refrigerante de substituição e propelente MDI por R-12. 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano (R-227ea) também foi introduzido como uma substituição por diclorotetrafluoroetano (R-114) no setor MDI e é algumas vezes combinadas com R-134a para esta aplicação.

[0006] Embora R-134a e R-227ea tem potenciais de esgotamento de ozônio baixo (ODPs), estes tem potenciais de aquecimento global (GWPs), 1430 e 3220 respectivamente, estes são agora considerado ser também alto por alguns dos corpos reguladores, especialmente pelos usos dispersivos quando estes são liberados na atmosfera.

[0007] Uma área industrial que tem atenção particular recebida recentemente foi o setor de condicionamento de ar automotivo onde o uso de R-134a tem tornado sob o controle regulador como um resultado de European F-Gas Regulations. A indústria é desenvolvimento de um número das alternativas possíveis a R-134a no condicionamento de ar automotivo e outras aplicações que tem um potencial de aquecimento de estufa baixa (GWP) bem como um potencial de esgotamento de ozônio baixo (ODP). Muitas destas alternativas incluem hidrofluoropropenos, especialmente os tetrafluoropropenos, tal como 2,3,3,3-tetrafluoropropeno (R-1234yf) e 1,3,3,3-tetrafluoropropeno (R-1234ze).

[0008] Embora as alternativas propostas a R-134a tem um GWP baixo, o estado toxicológico de muitos dos componentes, tal como certo dos fluoropropenos, não é obscuro e são improváveis de serem aceitáveis para o uso no setor MDI por muitos anos, se em todos.

[0009] Existem também outros problemas com R-134a e R-227ea. Ativos mais farmacêuticos para tratamentos dos distúrbios respiratórios, tal como asma, não tende a dissolver bem em R-134a ou R-227ea e tende a ser manuseada como suspensões no propelente. As suspensões de droga dão elevação a um número de problemas, tal como bloqueio de bico, aglomeração e sedimentação, o último problema faz essencial agitar o MDI completamente antes do uso para garantir que a droga é eventualmente distribuído no propelente. Além disso, se o ativo farmacêutico sedimentar rapidamente seguindo a ressuspensão no propelente, como é frequente o caso, então o propelente/composição de droga deve ser dispensado a partir de MDI curto após agitação a fim de garantir que a dosagem que é dispensada contém uma concentração efetiva do ativo farmacêutico.

[00010] O problema das drogas que dissolve fracamente foi endereçado para incluir um excipiente polar na composição que ajuda a dissolver a droga para formar uma solução ou do contrário intensificando a umidificação das partículas de droga recolocadas em suspensão para produzir uma suspensão mais estável e melhor dispersada. Um excipiente polar preferido é etanol. Entretanto, o uso das quantidades maiores de etanol pode tender a resultar em uma pulverização comum tendo tamanhos de gotícula que são muito amplos pela penetração aceitável nas passagens de bronquíolo profundo do pulmão. Ainda, os níveis altos de etanol podem ter irritação inaceitável a boca e garganta, especialmente com usuários mais jovens. Claramente deve ser vantajoso para reduzir a quantidade de etanol que é requerido para produzir uma formulação aceitável. Deve ser ainda maior se o uso de etanol deve ser evitado junto.

[00011] Os tensoativos também podem ser incluídos em algumas formulações que incluem drogas que são insolúveis ou apenas surpreendentemente solúvel no propelente, como estes também podem ajudar a produzir uma suspensão mais estável. Infelizmente, muitos dos tensoativos toxicologicamente aceitáveis têm solubilidade suficiente em R-134a ou R- 227ea. Como um resultado, etanol foi adicionado em uma composição, onde esta função não apenas como um umidificador, mas também como um solvente pelo tensoativo. Deve ser benéfico para observar um propelente/combinação tensoativo que permite pelo tensoativo suficiente a ser dissolvido no propelente sem a inclusão do excipiente polar tal como etanol ou com os níveis reduzidos de um tal excipiente.

[00012] Existe uma necessidade quanto a uma formulação aerossol MDI que tem um GWP reduzido em comparação com R-134a e R-227ea, que tem inflamabilidade aceitável e desempenho de toxicidade, que forma as suspensões estáveis e que tem irritação reduzida.

[00013] De acordo com o primeiro aspecto da presente invenção aqui é fornecido uma composição farmacêutica que é livre dos excipientes polares, a dita composição que compreende: um componente propelente que consiste essencialmente de 1,1-difluoroetano (R-152a), um componente de tensoativo que compreende ácido oleico; e um componente de droga que consiste de sulfato de salbutamol.

[00014] De acordo com o segundo aspecto da presente invenção aqui é fornecido uma composição farmacêutica que consiste essencialmente de: um componente propelente que consiste essencialmente de 1,1-difluoroetano (R-152a), um componente de tensoativo que compreende ácido oleico; e um componente de droga que consiste de sulfato de salbutamol.

[00015] As composições farmacêuticas do primeiro e segundo aspecto da presente invenção são adequados pela dispensação de um recipiente pressurizado, por exemplo, usando um inalador de dosagem medida (MDI).

[00016] As composições farmacêuticas do primeiro e segundo aspecto da presente invenção tipicamente compreendem de 0,01 a 1,0 % em peso do componente de droga, de 96,5 a 99,94 % em peso do componente propelente e de 0,05 a 2,5 % em peso do componente do tensoativo. As composições preferidas compreendem de 0,05 a 0,5 % em peso do componente de droga, de 97,5 a 99,85 % em peso do componente propelente e de 0,1 a 2,0 % em peso do componente do tensoativo. As composições farmacêuticas particularmente preferidas compreendem de 0,07 a 0,2 % em peso do componente de droga, de 98,8 a 99,73 % em peso do componente propelente e de 0,2 a 1,0 % em peso do componente do tensoativo. Todas as porcentagens são baseadas no peso total das composições farmacêuticas.

[00017] O componente propelente nas composições farmacêuticas do primeiro e segundo aspecto da presente invenção consiste essencialmente de 1,1-difluoroetano (R-152a). Deste modo, não exclui a possibilidade que o componente propelente pode incluir quantidades menores dos compostos propelentes em adição ao R-152a. Por exemplo, o componente propelente pode adicionalmente compreender um ou mais compostos propelentes hidrofluorocarbono ou hidrocarboneto adicionais, por exemplo, selecionados de R-227ea, R-134a, difluorometano (R-32), propano, butano, isobutano e éter dimetílico. Se um composto propelente adicional é incluído, o R-152a constituirá pelo menos 90 % em peso, por exemplo, de 90 a 99 % em peso do componente propelente. Preferivelmente, o R-152a constituirá pelo menos 95 % em peso, por exemplo, de 95 a 99 % em peso e mais preferivelmente pelo menos 99 % em peso do componente propelente. Em uma forma de realização especialmente preferida, o componente propelente é totalmente R-152a, de modo que as composições farmacêuticas da invenção compreende R-152a como o propelente único.

[00018] Bem como o ácido oleico, o componente tensoativo nas composições farmacêuticas do primeiro e segundo aspecto da presente invenção também pode compreender um ou mais tensoativos adicionais para auxiliar na dispersão das partículas de droga sólidas no propelente. Os tensoativos adicionais adequados incluem oleato de etila, trioleato de sorbitano, miristato de isopropila, polietileno glicol 300, polioxietileno 20 sorbitan monooleato e monolaurato e polietilenoglicol proproxilato.

[00019] Preferivelmente, o componente tensoativo consiste totalmente do ácido oleico. Consequentemente, em uma forma de realização preferida da presente invenção, as porcentagens listadas acima pelas quantidades típicas e preferidas do componente do tensoativo nas composições farmacêuticas da presente invenção define as quantidades típicas e preferidas do ácido oleico naquelas composições.

[00020] Pelos termos “consiste de” e “que consiste de” como usado neste, são pretendidos excluir a presença dos componentes adicionais. Deste modo, o componente de droga nas composições farmacêuticas da presente invenção consiste totalmente do sulfato de salbutamol, de modo que apenas a droga nas composições farmacêuticas é sulfato de salbutamol. O sulfato de salbutamol não dissolve ou significantemente dissolve no componente propelente, mas forma uma dispersão ou suspensão na mistura de propelente/tensoativo. As partículas de droga recolocadas em suspensão preferivelmente tem um diâmetro de menos do que 100 mícrons.

[00021] A composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção é livre dos excipientes polares. Os excipientes polares, tal como etanol, são rotineiramente usados nas composições farmacêuticas para tratamentos dos distúrbios respiratórios que são dispensadas usando inalador de dosagem medida (MDIs). Estes também são referidos como solventes, co- solventes, solventes carregadores e adjuvantes. Sua inclusão pode servir para solubilizar o tensoativo ou a droga no propelente e/ou inibir a deposição das partículas de droga nas superfícies do inalador de dosagem medida que são contatados pela composição farmacêutica como este passa a partir do recipiente em que este é armazenado a passagem de bico. Estes também são usados como agentes volumosos nos processos de enchimento de dois estágios onde a droga é misturada com um excipiente polar adequado. O excipiente polar mais comumente usado é etanol.

[00022] Foi recuperado o sulfato de salbutamol, o uso de R-152a como o propelente e ácido oleico como o tensoativo alivia a necessidade pelos excipientes polares e permite as composições que são livres dos excipientes polares e especialmente etanol, a ser preparados que ainda dispensam bom desempenho quando dispensado a partir do dispositivo de dispensação de medicação, tal como um inalador de dosagem medida (MDI).

[00023] A composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção preferivelmente consiste essencialmente de e mais preferivelmente consiste totalmente dos três componentes listados. Pelo termo “consiste essencialmente de”, significa que pelo menos 95 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 98 % em peso e especialmente pelo menos 99 % em peso da composição farmacêutica consiste de três componentes listados.

[00024] A composição farmacêutica do segundo aspecto da presente invenção consiste essencialmente de preferivelmente consiste totalmente dos três componentes listados. Pelo termo “consiste essencialmente de”, significam que pelo menos 95 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 98 % em peso e especialmente pelo menos 99 % em peso da composição farmacêutica consiste de três componentes listados.

[00025] Embora não preferido, a composição farmacêutica do segundo aspecto da presente invenção opcionalmente contém pelo menos um excipiente polar. Em principal, qualquer material polar que é farmaceuticamente aceitável pode ser utilizado como um excipiente polar. Exemplos dos excipientes polares adequados incluem álcoois, tal como álcool etílico (etanol) e glicerol e glicóis, tal como propileno glicol, polietileno glicol e polipropileno glicol. O excipiente polar mais preferido é etanol, que pode ser usado junto com outros excipientes polares, mas é preferivelmente usado sozinho. Preferivelmente, a composição farmacêutica do segundo aspecto da presente invenção é livre de quaisquer excipientes polares tal como etanol.

[00026] Onde um excipiente polar é utilizado, as quantidades preferidas e obrigatórias de R-152a no componente propelente são como debatidos acima. Preferivelmente, o componente propelente consistirá totalmente de R-152a e o componente tensoativo consistirá essencialmente do ácido oleico ainda quando um excipiente polar está presente.

[00027] As composições farmacêuticas do primeiro e segundo aspecto da presente invenção observa a utilidade particular na dispensação do sulfato de salbutamol a partir do recipiente aerossol pressurizado usando um inalador de dosagem medida (MDI). Nesta aplicação, as funções do componente propelente para dispensar a droga como uma pulverização aerossol fina.

[00028] Em uma forma de realização especialmente preferida, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica pela dispensação de um recipiente pressurizado que é livre dos excipientes polares que compreende: um componente propelente que consiste de 1,1-difluoroetano (R-152a); um componente de tensoativo que consiste de ácido oleico; e um componente de droga que consiste de sulfato de salbutamol.

[00029] Nesta forma de realização especialmente preferida, a composição farmacêutica preferivelmente consiste essencialmente de e mais preferivelmente consiste totalmente dos três componentes listados.

[00030] As composições farmacêuticas da invenção também podem compreender um ou mais outros aditivos do tipo que são convencionalmente usados na formulação de droga pelos MDIs pressurizados, tal como lubrificantes de válvula. Onde outros aditivos são incluídos nas composições farmacêuticas, estes são normalmente usados em quantidades que são convencionais na técnica.

[00031] As composições farmacêuticas da invenção são normalmente armazenadas nos recipientes pressurizados ou latas que serão usadas na associação com um dispositivo de distribuição de medicação. Quando deste modo armazenado, as composições farmacêuticas são normalmente o estado líquido. Em uma forma de realização preferida, o recipiente pressurizado é indicado para uso em um inalador de dosagem medida (MDI).

[00032] Consequentemente, um terceiro aspecto da presente invenção fornece recipiente pressurizado mantendo respectivamente as composições farmacêuticas do primeiro e segundo aspecto da presente invenção. Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece dispositivo de dispensação de medicações, especialmente inalador de dosagem medida, tendo recipientes pressurizados respectivamente mantendo as composições farmacêuticas do primeiro e segundo aspecto da presente invenção.

[00033] Em uma forma de realização especialmente preferida, a presente invenção fornece um recipiente pressurizado mantendo uma composição farmacêutica que é livre dos excipientes polares que compreende: um componente propelente que consiste de 1,1-difluoroetano (R-152a); um componente de tensoativo que consiste de ácido oleico; e um componente de droga que consiste de sulfato de salbutamol.

[00034] Em outra forma de realização especialmente preferida, a presente invenção fornece um dispositivo de dispensação de medicação, especialmente um inalador de dosagem medida, tendo um recipiente pressurizado mantendo uma composição farmacêutica que é livre dos excipientes polares que compreende: um componente propelente que consiste de 1,1-difluoroetano (R-152a); um componente de tensoativo que consiste de ácido oleico; e um componente de droga que consiste de sulfato de salbutamol.

[00035] Nestas formas de realização especialmente preferidas, a composição farmacêutica preferivelmente consiste essencialmente de e mais preferivelmente consiste totalmente dos três componentes listados.

[00036] As proporções típicas e preferidas do componente de droga, componente propelente e componente de tensoativo na composição farmacêutica destas formas de realização especialmente preferidas são como debatidas acima.

[00037] As composições farmacêuticas da presente invenção são pelo uso na medicina para tratamento de um paciente que sofre ou provavelmente sofre a partir do distúrbio respiratório e especialmente asma.

[00038] Consequentemente, a presente invenção também fornece um método para o tratamento de um paciente que sofre ou provavelmente sofre a partir de um distúrbio respiratório, especialmente asma, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente efetiva de uma composição farmacêutica como debatida acima. A composição farmacêutica é preferivelmente dispensada ao paciente usando um MDI.

[00039] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por uma operação da combinação simples em que o componente propelente contendo R-152a, o componente do tensoativo contendo o ácido oleico e o sulfato de salbutamol são misturados juntos nas proporções requeridas em um recipiente de mistura adequado. A mistura pode ser promovida pela agitação como é comum na técnica. Convenientemente, o componente propelente contendo R-152a é liquefeito para ajudar a mistura. Se a composição farmacêutica é feita em um recipiente de mistura separada, pode ser então transferida ao recipiente pressurizado por armazenagem, tal como recipientes pressurizados que são usados como parte do dispositivo de dispensação de medicações e especialmente MDIs.

[00040] As composições farmacêuticas da invenção também podem ser preparadas dentro dos limites de um recipiente pressurizado, tal como uma lata ou frasco aerossol, de que as composições são ultimamente liberadas como pulverizador aerossol usando um dispositivo de dispensação de medicação, tal como um MDI. Neste método, uma quantidade pesada do sulfato de salbutamol é introduzida no recipiente aberto. Uma válvula é então crimpada no recipiente e o componente de propelente contendo 152a, na forma líquida, introduzida através da válvula no recipiente sob pressão, opcionalmente após primeira evacuação do recipiente através da válvula. O componente do tensoativo contendo o ácido oleico pode ser misturado com o sulfato de salbutamol ou, alternativamente, introduzido no recipiente após a válvula foi ajustada, sozinho ou como uma pré-mistura com o componente propelente. A mistura total pode ser então tratada para dispersar a droga em um propelente ou mistura de propelente/tensoativo, por exemplo, pela agitação vigorosa ou uso de um banho ultrassônico. As latas adequadas podem ser feitos dos plásticos, metais ou vidro.

[00041] A lata pode ser cheia com composição farmacêutica suficiente para fornecer uma pluralidade de dosagens. As latas aerossóis pressurizadas que são usadas em MDIs, tipicamente contém 50 a 150 dosagens individuais.

[00042] Para as composições farmacêuticas que compreendem uma droga na suspensão em um propelente, o problema pode elevar que as partículas de droga recolocadas em suspensão depositam nas superfícies interiores da lata e a válvula do dispositivo de dispensação de medicação. Este problema pode necessitar fornecer a lata interior com um forro ou revestimento especial, tal como um revestimento de fluoropolímero e fazendo as válvulas de materiais de polímero especialistas. Entretanto, as composições farmacêuticas da invenção são capazes de formar uma dispersão estável da droga, portanto evitando o problema da deposição de droga e já dispensa a droga como uma névoa aerossol suficientemente fina que é capaz de dispensar a profundidade de droga no pulmão.

[00043] A presente invenção é agora ilustrada, mas não limitada pelos seguintes exemplos.

Exemplo 1

[00044] Diversos experimentos foram conduzidos para investigar o desempenho de aerossolização in vitro de sulfato de salbutamol nos inaladores de dosagem medidos (MDIs) contendo R-134a ou R-152a. O tamanho de partícula do sulfato de salbutamol foi menos do que 5 p.m fazendo adequado pela dispensação da droga inalada.

[00045] Uma formulação contendo sulfato de salbutamol, ácido oleico e R-152a foi preparada. A droga e o ácido oleico foram diretamente pesados nas latas de 19 mL de alumínio padrão (C128, Presspart, Blackburn, UK). A lata foi crimpada com uma válvula 50 μL e o R-152a foi então enchida nas latas através da válvula usando um crimpador/enchedor manual Pamasol (Pamasol, Suíça). A lata foi então sonicada por 90 minutos para garantir a dissolução do tensoativo no propelente e dispersão da droga no meio. A concentração final do ácido oleico na formulação foi 0,05 p/p.

[00046] Uma formulação comparativa contendo sulfato de salbutamol, etanol, ácido oleico e R-134a foi preparada. Mistura intensa e sonicação por 60 minutos foi utilizada para dissolver o ácido oleico no etanol. A droga foi diretamente pesado nas latas 19 mL de alumínio padrão (C128, Presspart, Blackburn, UK), em que uma quantidade apropriada da solução de ácido oleico/etanol foi adicionada tal que as concentrações finais do ácido oleico e etanol foram 0,05 e 15 %p/p respectivamente. Esta pasta ainda foi sonicada por 60 minutos a fim de dispersar a droga no etanol. A lata foi então crimpada com uma válvula 50 μL (Bespak, Kings Lynn, UK). Finalmente, o R-134a foi então enchido nas latas através da válvula usando um crimpador/enchedor manual Pamasol (Pamasol, Suíça).

[00047] A cromatografia líquida de desempenho alto (HPLC) foi usado para determinar teor de droga seguindo estudos do aerossolização (ver abaixo). A máquina HPLC consiste de uma bomba, forno de coluna, coluna ligada a um detector UV (todos Agilent 1200, Wokingham, Berkshire UK). Uma coluna Hyrgtukn DFU E3: *Hkujgt. Loughborough. WM. 7 μo. 472 z 6.8 mm i.d.) foi usado para análise de produção alta das amostras. As condições cromatográficas pelo sulfato de salbutamol são mostradas na Tabela 1. Tabela 1

[00048] O desempenho de aerossolização in vitro da formulação foi estudada usando um Next Generation Impactor (NGI, Copley Scientific, Nottingham UK), que foi conectado a uma bomba de vácuo (GE Motors, NJ, USA). Antes do teste, os copos do sistema NGI foram revestidos com 1 % de óleo de silicone v/v em hexano para eliminar a elasticidade da partícula. Para cada experimento, três atuações da lata foram descarregadas no NGI a 30 L.min-1 como pelas orientações farmacopeia. Seguindo a aerossolização, o mecanismo NGI foi desmantelado e o atuado e cada parte de NGI foi lavado em volumes conhecidos da fase móvel HPLC. A massa da droga depositada em cada parte de NGI foi determinada por HPLC. Este protocolo foi repetido três vezes para a lata, seguindo que, a dosagem de partícula fina (FPD) e fração de partícula fina da dosagem emitida (FPFED) foram determinadas.

[00049] O desempenho de aerossolização in vitro de sulfato de salbutamol seguindo aerossolização das formulações MDI contendo HFA134a, ácido oleico e etanol ou HFA152a e ácido oleico é resumido na Tabela 2 e mostrado na Figura 1.

[00050] Estes dados mostram que a dosagem emitida do sulfato de salbutamol a partir de ambas as formulações foi similar. Entretanto, o FPD e % de FPFED pela formulação contendo R-152a e ácido oleico foi significantemente (p<0,05) maior do que a formulação contendo R-134a, ácido oleico e etanol. Os dados estágio por estágio representados na Figura 1 mostram que a formulação R-152a/ácido oleico tem deposição da garganta significantemente menor (p<0,05) e grande deposição significante (p<0,05) no estágio 4. Tabela 2

Exemplo 2

[00051] Um número dos experimentos foi conduzido para investigar a solubilidade de vários tensoativos em R-134a e R-152a. A dissolução do tensoativo aparente em cada propelente foi estudada em temperatura ambiente (19,5 a 25,0° C) pela adição de uma quantidade conhecida do tensoativo a uma garrafa aerossol clara, resistente a pressão, revestida por plástico. Uma válvula de fluxo contínuo foi então crimpada na garrafa. Um total de 10 gramas de cada propelente foi cheio em cada garrafa aerossol tal que a concentração de tensoativo varia de 0 a 5 % p/p. Após adição do propelente, os conteúdos foram sonicados por 10 minutos e resumidos com o olho nu pela dissolução.

[00052] Os resultados são mostrados nas tabelas abaixo. Tabela 3: Solubilidade do ácido oleico nos propelentes diferentes

Tabela 4: Solubilidade de lecitina nos propelentes diferentes

Tabela 5: Solubilidade de polivinilpirrolidona nos propelentes diferentes

Tabela 6: Solubilidade de PEG 400 nos propelentes diferentes

Tabela 7: Solubilidade de monooleato de sorbitano nos propelentes diferentes

Tabela 8: Solubilidade do trioleato de sorbitano nos propelentes diferentes

[00053] É evidente a partir dos resultados mostrados acima do que R- 152a/propelente de ácido oleico/combinação tensoativo é particularmente bom, com ácido oleico exibindo a solubilidade muito maior em R-152a do que R-134a e solubilidade muito maior em R-152a do que qualquer outro tensoativo.

Claims (9)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende de: (a) 96,5 a 99,94 % em peso de 1,1-difluoroetano (R-152a), (b) 0,05 a 2,5 % em peso de ácido oleico; e (c) 0,01 a 1,0 % em peso de sulfato de salbutamol.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é livre de excipientes polares.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que pelo menos 99% em peso da composição farmacêutica consiste de componentes (a), (b) e (c).

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que consiste totalmente de componentes (a), (b) e (c).

5. Recipiente vedado, caracterizado pelo fato de que contém uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.

6. Recipiente vedado de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é um recipiente pressurizado para o uso com um inalador de dosagem medida (MDI).

7. Inalador de dosagem medida (MDI), caracterizado pelo fato de que é ajustado com um recipiente pressurizado como definido na reivindicação 6.

8. Método para fabricação de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: introduzir uma quantidade pesada do sulfato do salbutamol em um recipiente aberto do qual o sulfato do salbutamol ultimamente será liberado como uma pulverização aerossol usando um dispositivo de distribuição de medicação; ajustar um dispositivo de válvula no recipiente; introduzir o 1,1-difluoroetano, na forma líquida, através da válvula no recipiente sob pressão; e introduzir o ácido oleico através da válvula no recipiente sob pressão.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o 1,1-difluoroetano líquido é misturado junto com o ácido oleico e a mistura líquida resultante introduzida no recipiente sob pressão por intermédio da válvula.

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