ES2956521T3 - Composición farmacéutica que comprende bromuro de tiotropio - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende bromuro de tiotropio Download PDF

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Abstract

Se describe una composición farmacéutica. La composición comprende: (i) un componente farmacológico que comprende al menos un compuesto de tiotropio seleccionado entre tiotropio, bromuro de tiotropio y bromuro de tiotropio monohidrato y al menos un compuesto de olodaterol seleccionado entre olodaterol y sus sales farmacéuticamente aceptables; y (ii) un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que comprende bromuro de tiotropio
La presente invención se refiere a la administración de formulaciones farmacológicas desde un dispositivo médico, como un inhalador de dosis medida (IDM), utilizando un propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a). Más particularmente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden el propulsor HFA-152a y una formulación farmacológica binaria que se disuelve o suspende en el precursor y a dispositivos médicos que contienen esas composiciones. Las composiciones farmacéuticas de la invención son particularmente adecuadas para administración desde un recipiente de aerosol presurizado usando un inhalador de dosis medida (IDM).
Los IDM son el tipo más importante de sistema de liberación de fármacos de inhalación y son bien conocidos por los expertos en la técnica. Se diseñan para liberar, a petición, una cantidad discreta y precisa de un fármaco al tracto respiratorio de un paciente que usa un propulsor licuado en donde el fármaco se disuelve, suspende o dispersa. El diseño y el funcionamiento de los IDM se describen en muchos libros de texto convencionales y en la literatura de patentes. Todos ellos comprenden un recipiente presurizado que contiene la formulación del fármaco, una boquilla y un conjunto de válvula que puede dispensar una cantidad controlada del fármaco a través de la boquilla cuando se activa. El conjunto de boquilla y válvula generalmente se encuentra en una carcasa equipada con una embocadura. La formulación de fármaco comprenderá un propulsor, en donde el fármaco se disuelve, suspende o dispersa, y puede contener otros materiales tales como excipientes polares, tensioactivos y conservantes.
Con el fin de que un propulsor funcione satisfactoriamente en los IDM, necesita tener una serie de propiedades. Estas incluyen un punto de ebullición y una presión de vapor apropiados de modo que se puedan licuar en un recipiente cerrado a temperatura ambiente pero desarrollar una presión suficientemente alta cuando se activa el IDM para liberar el fármaco como una formulación atomizada incluso a bajas temperaturas ambiente. Asimismo, el propulsor debe ser de baja toxicidad aguda y crónica y tener un alto umbral de sensibilización cardíaca. Debe tener un alto grado de estabilidad química en contacto con el fármaco, el recipiente y los componentes metálicos y no metálicos del dispositivo IDM y tiene una baja propensión a extraer sustancias de bajo peso molecular de cualquier material elastomérico en el dispositivo IDM. El propulsor también debe poder mantener el fármaco en una solución homogénea, en una suspensión estable o en una dispersión estable durante un tiempo suficiente para permitir la entrega reproducible del fármaco durante el uso. Cuando el fármaco está en suspensión en el propulsor, la densidad del propulsor líquido es deseablemente similar a la del fármaco sólido con el fin de evitar hundimiento o flotación rápidos de las partículas del fármaco en el líquido. Por último, el propulsor no debe presentar un riesgo de inflamabilidad importante para el paciente durante el uso. En particular, debe formar una mezcla no inflamable o de baja inflamabilidad cuando se mezcla con aire en el tracto respiratorio.
El diclorodifluorometano (R-12) posee una combinación adecuada de propiedades y fue durante muchos años el propulsor IDM más usado, a menudo mezclado con triclorofluorometano (R-11). Debido a la preocupación internacional de que los clorofluorocarbonos (CFC) total y parcialmente halogenados, tales como diclorodifluorometano y triclorofluorometano, estaban dañando la capa protectora de ozono de la tierra, muchos países firmaron un acuerdo, el Protocolo de Montreal, que estipula que su fabricación y uso deben ser seriamente restringidos y con el tiempo, eliminados por completo. El diclorodifluorometano y triclorofluorometano se eliminaron progresivamente para su uso en refrigeración en la década de 1990, pero todavía se usan en pequeñas cantidades en el sector de los IDM como resultado de una exención de uso esencial en el Protocolo de Montreal.
Se introdujo 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134a) como refrigerante de sustitución y propulsor IDM para R-12.
1.1.1.2.3.3.3- heptafluoropropano (HFA-227ea) también se introdujo como un propulsor de reemplazo para diclorotetrafluoroetano (R-114) en el sector de IDM y a veces se usa solo o mezclado con HFA-134a para esta aplicación.
Aunque HFA-134a y HFA-227ea tienen bajos potenciales de agotamiento de ozono (PAO), tienen potenciales de calentamiento global (PCG), 1430 y 3220 respectivamente, que algunos organismos reguladores consideran ahora demasiado elevados, especialmente para usos dispersivos cuando se liberan en la atmósfera.
Un área industrial que ha recibido especial atención recientemente ha sido el sector de aire acondicionado automotriz, donde el uso de HFA-134a ha quedado bajo control reglamentario como resultado de la Directiva Europea de Aire Acondicionado Móvil (2006/40/CE). La industria está desarrollando un número de alternativas posibles al HFA-134a en el aire acondicionado de automóviles y otras aplicaciones que tienen un bajo potencial de calentamiento de invernadero (PCG) así como un bajo potencial de agotamiento del ozono (PAO). Muchas de estas alternativas incluyen hidrofluoropropenos, especialmente los tetrafluoropropenos, tal como 2,3,3,3-tetrafluoropropeno (HFO-1234yf) y 1.3.3.3- tetrafluoropropeno (HFO-1234ze).
Aunque las alternativas propuestas al HFA-134a tienen un bajo PCG, el estado toxicológico de muchos de los componentes, tales como algunos de los fluoropropenos, no está claro y es poco probable que sean aceptables para su uso en el sector de IDM durante muchos años, si es que los contiene.
El bromuro de tiotropio (bromuro de (1a, 2p, 4p, 5a, 7p)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.024]nonano)), particularmente en la forma de su monohidrato, es un broncodilatador anticolinérgico muscarínico de acción prolongada (LAMA) utilizado en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Desafortunadamente, se ha demostrado que es difícil formular tiotropio en una forma adecuada para administración con tecnología IDM debido a su limitada estabilidad física y química. El problema de la estabilidad puede ser particularmente evidente cuando el tiotropio se expone a otros componentes que a menudo se usan en formulaciones farmacéuticas, incluyendo excipientes, disolventes, por ejemplo, etanol y otros agentes terapéuticos.
La inestabilidad de las formulaciones farmacéuticas de tiotropio puede dar como resultado una vida útil limitada a temperatura ambiente y puede requerir almacenamiento refrigerado antes de su uso.
El documento US2003/171586 describe la fabricación de bromuro de tiotropio cristalino como su monohidrato y señala que puede impulsarse en forma de aerosol usando HFA-134a o HFA-227ea. El documento US2003/171586 también destaca la importancia de la estabilidad química para determinar la vida útil y la seguridad de los medicamentos y que cualquier mejora en la estabilidad física o química de las formulaciones de tiotropio es una ventaja importante.
Existe la necesidad de una composición farmacéutica de tiotropio que pueda administrarse usando un IDM y que use un propulsor que tenga un PCG reducido en comparación con HFA-134a y HFA-227ea. También existe la necesidad de una composición farmacéutica de tiotropio que muestre una estabilidad mejorada.
Los inventores han descubierto que los problemas asociados al uso de formulaciones a base de tiotropio en IDM se pueden superar mediante el uso de un propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a), particularmente cuando las formulaciones contienen cantidades bajas de agua. Estas formulaciones pueden exhibir una estabilidad química mejorada, un rendimiento de aerosolización mejorado para una mejor administración de fármacos, buena estabilidad de suspensión, PCG reducido, buena compatibilidad con botes de aluminio estándar sin recubrimiento, así como buena compatibilidad con válvulas y sellos estándar.
La invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas.
La composición farmacéutica de la presente invención es adecuada para liberar en el tracto respiratorio usando un inhalador de dosis medida (IDM).
El al menos un compuesto de tiotropio en la composición farmacéutica de la invención en todos los aspectos y realizaciones desvelados en el presente documento está, preferentemente, en forma micronizada. Asimismo, la composición farmacéutica de la invención en todos los aspectos y realizaciones desvelados en el presente documento está preferentemente libre de microestructuras perforadas.
El al menos un compuesto de tiotropio se puede dispersar o suspender en el propulsor. Las partículas de fármaco en tales suspensiones tienen preferentemente un diámetro inferior a 100 micrómetros, por ejemplo, inferior a 50 micrómetros. Sin embargo, en una realización alternativa, las composiciones farmacéuticas de la invención son soluciones con el al menos un compuesto de tiotropio disuelto en el propulsor, por ejemplo, con la ayuda de un excipiente polar, tal como etanol.
La cantidad del componente farmacológico en la composición farmacéutica de la presente invención estará normalmente en el intervalo de 0,01 a 2,5% en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica. Preferentemente, el componente farmacológico comprenderá de 0,01 a 2,0 % en peso, más preferentemente de 0,05 a 2,0 % en peso y especialmente de 0,05 a 1,5 % en peso del peso total de la composición farmacéutica.
El componente propulsor en la composición farmacéutica de la presente invención comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a). De este modo, los inventores no excluyen la posibilidad de que el componente propulsor pueda incluir otros compuestos propulsores además del HFA-152a. Por ejemplo, el componente propulsor puede comprender adicionalmente uno o más compuestos propulsores hidrofluorocarbonados o hidrocarburos adicionales, por ejemplo, seleccionados entre HFA-227ea, HFA-134a, difluorometano (HFA-32), propano, butano, isobutano y éter dimetílico. Los propulsores adicionales preferentes son HFA-227ea y HFA-134a.
51 se incluye un compuesto propulsor adicional, tal como HFA-134a o HFA-227ea, al menos el 5% en peso, preferentemente al menos el 10 % en peso y más preferentemente al menos el 50 % en peso del componente propulsor debe ser HFA-152a. Normalmente, el HFA-152a constituirá al menos el 90 % en peso, por ejemplo, del 90 al 99 % en peso, del componente propulsor. Preferentemente, el HFA-152a constituirá al menos un 95 % en peso, por ejemplo, del 95 al 99 % en peso y, más preferentemente, al menos un 99 % en peso del componente propulsor.
En una realización preferida, el componente propulsor tiene un potencial de calentamiento global (PCG) de menos de 250, más preferentemente menos de 200 e incluso más preferentemente menos de 150.
En una realización especialmente preferida, el componente propulsor consiste completamente en HFA-152a, de modo que la composición farmacéutica de la invención comprende HFA-152a como único propulsor. Con la expresión "consiste completamente en" no se excluye, por supuesto, la presencia de cantidades menores, por ejemplo, hasta unos cientos de partes por millón, de impurezas que pueden estar presentes después del método que se utiliza para fabricar el HFA-152a siempre que no afecten la idoneidad del propulsor en aplicaciones médicas. Preferentemente, el propulsor HFA-152a no contendrá más de 10 ppm, por ejemplo, de 0,5 a 10 ppm, más preferentemente no más de 5 ppm, porejemplo de 1 a 5 ppm, de impurezas insaturadas, tales como fluoruro de vinilo, cloruro de vinilo, compuestos de fluoruro de vinilideno y clorofluoroetileno.
La cantidad de componente propulsor en la composición farmacéutica de la invención variará dependiendo de las cantidades de fármacos y otros componentes en la composición farmacéutica. Normalmente, el componente propulsor comprenderá del 80,0 al 99,99 % en peso del peso total de la composición farmacéutica. Preferentemente, el componente propulsor comprenderá del 90,0 al 99,99 % en peso, más preferentemente del 96,5 al 99,99 % en peso y especialmente del 97,5 al 99,95 % en peso del peso total de la composición farmacéutica.
En otra realización, la composición farmacéutica de la presente invención incluye adicionalmente un excipiente polar, tal como etanol. Los excipientes polares se han usado previamente en composiciones farmacéuticas para tratar trastornos respiratorios que se administran mediante inhaladores de dosis medida (IDM). También se denominan disolventes, codisolventes, disolventes portadores y adyuvantes. Su inclusión puede servir para solubilizar el tensioactivo o el fármaco en el propulsor y/o inhibir la deposición de partículas farmacológicas en las superficies del inhalador de dosis medida que son contactadas por la composición farmacéutica a medida que pasa desde el recipiente en donde se almacena a la salida de la boquilla. También se usan como agentes de carga en procesos de llenado en dos etapas en donde el fármaco se mezcla con un excipiente polar adecuado. El excipiente polar de uso más común es etanol. Si se usa un excipiente polar, normalmente estará presente en una cantidad de 0,5 a 10 % en peso, preferentemente en una cantidad de 1 a 5 % en peso basándose en el peso total de la composición farmacéutica.
En una realización preferida, la composición farmacéutica de la presente invención está libre de excipientes polares, tal como etanol.
La composición farmacéutica de la invención también puede incluir un componente tensioactivo que comprende al menos un compuesto tensioactivo. Los compuestos tensioactivos del tipo que se han usado hasta ahora en formulaciones farmacéuticas para IDM pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Los tensioactivos preferentes se seleccionan entre polivinilpirrolidona, tensioactivos de polietilenglicol, ácido oleico y lecitina. Por el término ácido oleico, los inventores no necesariamente hacen referencia al ácido (9Z)-octadec-9-enoico puro. Cuando se vende para uso de tensioactivo en aplicaciones médicas, el ácido oleico es normalmente una mezcla de varios ácidos grasos, siendo el ácido (9Z)-octadec-9-enoico el ácido graso predominante, por ejemplo presente en una cantidad de al menos 65 % en peso basado en el peso total del tensioactivo.
En una realización preferida, el componente tensioactivo consiste esencialmente y aún más preferentemente consiste completamente en al menos un compuesto tensioactivo seleccionado entre polivinilpirrolidona, polietilenglicoles, ácido oleico y lecitina. En una realización particularmente preferida, el componente tensioactivo consiste esencialmente y aún más preferentemente consiste enteramente en al menos un compuesto tensioactivo seleccionado entre polivinilpirrolidona y polietilenglicoles. Por la expresión "consiste esencialmente en", los inventores quieren decir que al menos un 95 % en peso, más preferentemente al menos 98 % en peso y especialmente al menos 99 % en peso del componente tensioactivo está compuesto por los tensioactivos enumerados.
Si se usa un componente tensioactivo, normalmente estará presente en una cantidad de 0,1 a 2,5% en peso, preferentemente en una cantidad de 0,2 a 1,5 % en peso basándose en el peso total de la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica de la invención incluye al menos un compuesto de olodaterol seleccionado de olodaterol y sus sales farmacéuticamente aceptables. Cualquiera de los beta-2-agonistas de acción prolongada que se han usado hasta ahora para tratar asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y que pueden administrarse usando un IDM puede usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Los beta-2-agonistas de acción prolongada adecuados incluyen formoterol, arformoterol, bambuterol, clembuterol, salmeterol, indacaterol y vilanterol, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, así como a sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos preferentes incluyen formoterol, salmeterol y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos particularmente preferidos incluyen fumarato de formoterol, dihidrato de fumarato de formoterol y xinafoato de salmeterol.
En consecuencia, un primer aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica, por ejemplo, una suspensión farmacéutica o una solución farmacéutica, comprendiendo dicha composición:
(i) un componente farmacológico que comprende al menos un compuesto de tiotropio seleccionado de tiotropio y sus derivados farmacéuticamente aceptables, especialmente bromuro de tiotropio y monohidrato de bromuro de tiotropio y al menos un compuesto de olodaterol seleccionado de olodaterol y sus sales farmacéuticamente aceptables; y
(ii) un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
La composición farmacéutica del primer aspecto de la invención normalmente contiene menos de 500 ppm de agua basándose en el peso total de la composición farmacéutica. Preferentemente, la composición farmacéutica del primer aspecto de la presente invención contiene menos de 100 ppm, más preferentemente, menos de 50 ppm, particularmente menos de 10 ppm y especialmente menos de 5 ppm de agua basándose en el peso total de la composición farmacéutica. Se ha descubierto que pequeñas cantidades de agua junto con el uso de HFA-152a como propulsor pueden dar como resultado una composición farmacéutica con estabilidad química mejorada. Al referirse al contenido de agua de la composición farmacéutica, se hace referencia al contenido de agua libre en la composición y no a cualquier agua que esté presente en cualquier compuesto farmacológico hidratado que pueda usarse como parte del componente farmacológico. En una realización especialmente preferida, la composición farmacéutica del primer aspecto de la presente invención está exenta de agua. Como alternativa, la composición farmacéutica del primer aspecto puede contener más de 0,5 ppm de agua, por ejemplo, más de 1 ppm, pero menos que las cantidades analizadas anteriormente, ya que en la práctica puede ser difícil eliminar todo el agua de la composición y después retenerla en un estado libre de agua.
En una realización preferida, la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención contiene menos de 1000 ppm, preferentemente menos de 500 ppm, más preferentemente menos de 100 ppm y particularmente menos de 50 ppm de oxígeno disuelto basándose en el peso total de la composición farmacéutica. En una realización especialmente preferida, la composición farmacéutica no contiene oxígeno. Como alternativa, la composición farmacéutica del primer aspecto puede contener más de 0,5 ppm de oxígeno, por ejemplo, 1 ppm o más, pero menos que las cantidades analizadas anteriormente, ya que en la práctica puede ser difícil retener la composición en un estado libre de oxígeno. Se prefieren bajos contenidos de oxígeno porque tienden a reducir la degradación de los compuestos farmacológicos, dando como resultado una composición con mayor estabilidad química.
Las cantidades típicas y preferentes del componente farmacológico y el componente propulsor en la composición farmacéutica del primer aspecto de la presente invención y las composiciones adecuadas, típicas y preferentes para el componente propulsor son como se ha analizado anteriormente. El componente farmacológico puede consistir esencialmente o consistir completamente en el al menos un compuesto de tiotropio y el al menos un compuesto de olodaterol. Por la expresión "consiste esencialmente en", los inventores quieren decir que al menos un 98 % en peso, más preferentemente al menos el 99 % en peso y especialmente al menos el 99,9 % en peso del componente farmacológico consiste en el al menos un compuesto de tiotropio y el al menos un compuesto de olodaterol.
En una realización, la composición farmacéutica del primer aspecto de la presente invención consiste esencialmente y, más preferentemente, consiste completamente en los dos componentes (i) a (ii) enumerados anteriormente. Por la expresión "consiste esencialmente en", los inventores quieren decir que al menos un 98 % en peso, más preferentemente al menos un 99 % en peso y especialmente al menos un 99,9 % en peso de la composición farmacéutica consiste en los dos componentes enumerados.
En otra realización, la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención puede contener uno o ambos de un excipiente polar y un componente tensioactivo como se ha analizado anteriormente. Los excipientes y tensioactivos polares adecuados y preferentes son como se ha analizado anteriormente. Las cantidades típicas y preferentes del excipiente polar y el componente tensioactivo son como se discutió anteriormente.
Preferentemente, el al menos un compuesto de tiotropio seleccionado y el al menos un compuesto de olodaterol seleccionado son los únicos principios activos farmacéuticos en la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención.
La composición farmacéutica de la invención también puede incluir un corticosteroide. Cualquiera de los corticosteroides que se han usado hasta ahora para tratar asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y que pueden administrarse usando un IDM puede usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Los corticosteroides adecuados incluyen budesonida, mometasona, beclometasona y fluticasona, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, así como sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. Los compuestos preferentes incluyen budesonida, furoato de mometasona, dipropionato de beclometasona y propionato de fluticasona. Los corticosteroides más preferentes son budesonida, mometasona, fluticasona y beclometasona, particularmente budesonida y mometasona y especialmente budesonida.
En consecuencia, un segundo aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica, por ejemplo, una suspensión farmacéutica o una solución farmacéutica, comprendiendo dicha composición:
(i) un componente farmacológico que comprende al menos un compuesto de tiotropio seleccionado de tiotropio y sus derivados farmacéuticamente aceptables, especialmente bromuro de tiotropio y monohidrato de bromuro de tiotropio, al menos un compuesto de olodaterol y sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un corticosteroide, particularmente al menos un corticosteroide seleccionado de entre fluticasona, budesonida, mometasona y beclometasona y sus derivados farmacéuticamente aceptables, especialmente budesonida; y (ii) un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
La composición farmacéutica del segundo aspecto de la invención normalmente contiene menos de 500 ppm de agua basándose en el peso total de la composición farmacéutica. Preferentemente, la composición farmacéutica del segundo aspecto de la presente invención contiene menos de 100 ppm, más preferentemente, menos de 50 ppm, particularmente menos de 10 ppm y especialmente menos de 5 ppm de agua basándose en el peso total de la composición farmacéutica. Se ha descubierto que pequeñas cantidades de agua junto con el uso de HFA-152a como propulsor pueden dar como resultado una composición farmacéutica con estabilidad química mejorada. Al referirse al contenido de agua de la composición farmacéutica, se hace referencia al contenido de agua libre en la composición y no a cualquier agua que esté presente en cualquier compuesto farmacológico hidratado que pueda usarse como parte del componente farmacológico. En una realización especialmente preferida, la composición farmacéutica del segundo aspecto de la presente invención está exenta de agua. Como alternativa, la composición farmacéutica del segundo aspecto puede contener más de 0,5 ppm de agua, por ejemplo, más de 1 ppm, pero menos que las cantidades analizadas anteriormente, ya que en la práctica puede ser difícil eliminar todo el agua de la composición y después retenerla en un estado libre de agua.
En una realización preferida, la composición farmacéutica del segundo aspecto de la invención contiene menos de 1000 ppm, preferentemente menos de 500 ppm, más preferentemente menos de 100 ppm y particularmente menos de 50 ppm de oxígeno disuelto basándose en el peso total de la composición farmacéutica. En una realización especialmente preferida, la composición farmacéutica no contiene oxígeno. Como alternativa, la composición farmacéutica del segundo aspecto puede contener más de 0,5 ppm de oxígeno, por ejemplo, 1 ppm o más, pero menos que las cantidades analizadas anteriormente, ya que en la práctica puede ser difícil retener la composición en un estado libre de oxígeno. Se prefieren bajos contenidos de oxígeno porque tienden a reducir la degradación de los compuestos farmacológicos, dando como resultado una composición con mayor estabilidad química.
Las cantidades típicas y preferentes del componente farmacológico y el componente propulsor en la composición farmacéutica del segundo aspecto de la presente invención y las composiciones adecuadas, típicas y preferentes para el componente propulsor son como se ha analizado anteriormente. El componente farmacológico puede consistir esencialmente o consistir completamente en el al menos un compuesto de tiotropio, el al menos un compuesto de olodaterol y el al menos un corticosteroide. Por la expresión "consiste esencialmente en", los inventores quieren decir que al menos un 98 % en peso, más preferentemente al menos el 99 % en peso y especialmente al menos el 99,9 % en peso del componente farmacológico consiste en el al menos un compuesto de tiotropio, el al menos un compuesto de olodaterol y el al menos un corticosteroide.
En una realización, la composición farmacéutica del segundo aspecto de la presente invención consiste esencialmente y, más preferentemente, consiste completamente en los dos componentes (i) a (ii) enumerados anteriormente. Por la expresión "consiste esencialmente en", los inventores quieren decir que al menos un 98 % en peso, más preferentemente al menos un 99 % en peso y especialmente al menos un 99,9 % en peso de la composición farmacéutica consiste en los dos componentes enumerados.
En otra realización, la composición farmacéutica del segundo aspecto de la invención puede contener uno o ambos de un excipiente polar y un componente tensioactivo como se ha analizado anteriormente. Los excipientes y tensioactivos polares adecuados y preferentes son como se ha analizado anteriormente. Las cantidades típicas y preferentes del excipiente polar y el componente tensioactivo son como se discutió anteriormente.
En una realización especialmente preferente del segundo aspecto de la invención, el componente farmacológico comprende al menos un compuesto de tiotropio seleccionado de bromuro de tiotropio y monohidrato de bromuro de tiotropio, al menos un compuesto de olodaterol seleccionado de entre olodaterol y sus sales farmacéuticamente aceptables y budesonida. Preferentemente, el al menos un compuesto de tiotropio seleccionado, el al menos un compuesto de olodaterol seleccionado y la budesonida son los únicos principios activos farmacéuticos en la composición farmacéutica del segundo aspecto de la invención.
Se ha descubierto que el uso de propulsores que comprenden 1,1-difluoroetano (HFA-152a) en composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de tiotropio, tal como monohidrato de bromuro de tiotropio y el propulsor puede mejorar inesperadamente la estabilidad química del compuesto de tiotropio en comparación con la estabilidad que presenta en formulaciones que contienen HFA-134a o HFA-227ea como propulsor.
En consecuencia, se proporciona un método para mejorar la estabilidad de una composición farmacéutica que comprende un componente propulsor y un componente farmacológico que comprende al menos un compuesto de tiotropio seleccionado de entre tiotropio y los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, comprendiendo dicho método usar un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
La composición farmacéutica en el método de estabilización puede ser una suspensión o una solución.
La estabilidad química mejorada puede resultar, en particular, cuando la composición farmacéutica contiene menos de 500 ppm, preferentemente menos de 100 ppm, más preferentemente, menos de 50 ppm, aún más preferentemente menos de 10 ppm y particularmente menos de 5 ppm de agua basándose en el peso total de la composición farmacéutica. Al referirse al contenido de agua de la composición farmacéutica, se hace referencia al contenido de agua libre en la composición y no a cualquier agua que esté presente en cualquier compuesto farmacológico hidratado que pueda usarse como parte del componente farmacológico. En un método de estabilización especialmente preferente, la composición farmacéutica no contiene agua. Como alternativa, la composición farmacéutica recitada en el método de estabilización puede contener más de 0,5 ppm de agua, por ejemplo, más de 1 ppm, pero menos que las cantidades analizadas anteriormente, ya que en la práctica puede ser difícil eliminar todo el agua de la composición y después retenerla en un estado libre de agua.
En consecuencia, en un método de estabilización preferido se proporciona un método para mejorar la estabilidad de una composición farmacéutica que comprende un componente propulsor y un componente farmacológico que comprende al menos un compuesto de tiotropio seleccionado de entre tiotropio y los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, comprendiendo dicho método usar un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a) y seleccionar los componentes y condiciones para la preparación de la composición farmacéutica para mantener el contenido de agua de la composición farmacéutica inferior a 100 ppm, preferentemente inferior a 50 ppm, más preferentemente inferior a 10 ppm y particularmente inferior a 5 ppm basándose en el peso total de la composición farmacéutica.
En la práctica, preparar una composición farmacéutica con los bajos niveles de agua mencionados anteriormente implica el uso de un componente propulsor con un contenido de agua adecuadamente bajo, ya que generalmente es el elemento de masa más grande en el dispositivo terminado, y después preparar la composición farmacéutica en condiciones adecuadamente secas, por ejemplo, en una atmósfera de nitrógeno seco. La preparación de composiciones farmacéuticas en condiciones secas es bien conocida y las técnicas involucradas son bien entendidas por los expertos en la materia. Otras etapas para obtener un bajo contenido de agua en el dispositivo terminado incluyen secar y almacenar el bote y los componentes de la válvula en una atmósfera con humedad controlada, por ejemplo, nitrógeno seco o aire, antes y durante el montaje del dispositivo. Si la composición farmacéutica contiene una cantidad significativa de etanol, entonces también puede ser importante controlar el contenido de agua del etanol, así como el propulsor, por ejemplo, secando para reducir el contenido de agua a niveles adecuadamente bajos. Las técnicas de secado adecuadas son bien conocidas por los expertos en la materia e incluyen el uso de un tamiz molecular u otro desecante inorgánico y procesos de secado por membrana.
En el método de estabilización los compuestos de tiotropio y sus derivados adecuados y preferidos son como se describen anteriormente para la composición farmacéutica de la invención. Además, las cantidades típicas y preferentes del componente farmacológico y el componente propulsor en el método de estabilización y las composiciones adecuadas, típicas y preferidas del componente propulsor son como se ha analizado anteriormente para la composición farmacéutica de la invención.
El componente farmacológico en el método de estabilización puede consistir esencialmente o consistir completamente en el al menos un compuesto de tiotropio seleccionado de entre tiotropio y los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. Por la expresión "consiste esencialmente en", los inventores quieren decir que al menos un 98 % en peso, más preferentemente al menos un 99% en peso y especialmente al menos un 99,9% en peso del componente farmacológico consiste en al menos un componente de tiotropio. Como alternativa, el componente farmacológico puede comprender al menos un corticosteroide y/o al menos un beta-2-agonista de acción prolongada. Cuando se incluyen un corticosteroide y/o un beta-2-agonista de acción prolongada, los corticosteroides adecuados y preferentes y los beta-2-agonistas de acción prolongada preferentes son como se describen para las composiciones farmacéuticas del primer y el segundo aspectos de la presente invención.
En un método de estabilización, la composición farmacéutica consiste esencialmente en y más preferentemente consiste completamente en el componente farmacológico y el componente propulsor como se ha definido anteriormente. Por la expresión "consiste esencialmente en", los inventores quieren decir que al menos un 98 % en peso, más preferentemente al menos 99 % en peso y especialmente al menos 99,9 % en peso de la composición farmacéutica consiste en los dos componentes.
En un método de estabilización alternativo, la composición farmacéutica puede contener uno o ambos de un excipiente polar y un componente tensioactivo como se ha analizado anteriormente para la composición farmacéutica de la invención. Los excipientes y tensioactivos polares adecuados y preferentes son como se ha analizado anteriormente para la composición farmacéutica de la invención. Las cantidades típicas y preferentes del excipiente polar y el componente tensioactivo son como se discutió anteriormente para la composición farmacéutica de la invención.
En un método de estabilización preferente, la composición farmacéutica resultante después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 1 mes producirá menos del 0,2 % en peso, preferentemente menos del 0,1 % en peso y, más preferentemente, menos del 0,05 % en peso de impurezas de la degradación de al menos un compuesto de tiotropio basándose en el peso total de al menos un compuesto de tiotropio y las impurezas.
En otro método de estabilización preferido en el que la composición farmacéutica también comprende al menos un corticosteroide y/o al menos un beta-2-agonista de acción prolongada, la composición farmacéutica resultante después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 1 mes producirá menos del 0,2 % en peso, preferentemente menos del 0,1 % en peso y, más preferentemente, menos del 0,05 % en peso de impurezas de la degradación de al menos un compuesto de tiotropio basándose en el peso total de al menos un compuesto de tiotropio y las impurezas.
En otro método de estabilización preferente, la composición farmacéutica resultante después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 3 meses producirá menos del 0,3 % en peso, preferentemente menos del 0,2 % en peso y, más preferentemente, menos del 0,15 % en peso de impurezas de la degradación de al menos un compuesto de tiotropio basándose en el peso total de al menos un compuesto de tiotropio y las impurezas.
En otro método de estabilización preferido en el que la composición farmacéutica también comprende al menos un corticosteroide y/o al menos un beta-2-agonista de acción prolongada, la composición farmacéutica resultante después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 3 meses producirá menos del 0,3 % en peso, preferentemente menos del 0,2 % en peso y, más preferentemente, menos del 0,15 % en peso de impurezas de la degradación de al menos un compuesto de tiotropio basándose en el peso total de al menos un compuesto de tiotropio y las impurezas.
En otro método más preferente de estabilización, al menos 97,0 % en peso, preferentemente al menos 98,0 % en peso y, más preferentemente, al menos 98,5 % en peso del al menos un compuesto de tiotropio que está contenido originalmente en la composición farmacéutica inmediatamente después de la preparación estará presente en la composición después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 3 meses.
En todavía otro método de estabilización preferido en el que la composición farmacéutica también comprende al menos un corticosteroide y/o al menos un beta-2-agonista de acción prolongada, al menos 97,0 % en peso, preferentemente al menos 98,0 % en peso y, más preferentemente, al menos 98,5 % en peso del al menos un compuesto de tiotropio que está contenido originalmente en la composición farmacéutica inmediatamente después de la preparación estará presente en la composición después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 3 meses.
En otro método de estabilización preferente, al menos el 97,0 %, preferentemente al menos el 98,0 % y, más preferentemente, al menos el 98,5 % de la actividad farmacéutica original de la composición se retiene después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 3 meses.
Una composición farmacéutica preferida del primer y el segundo aspectos de la presente invención producirá menos del 0,2 % en peso, preferentemente menos del 0,1 % en peso y más preferentemente menos del 0,05 % en peso de impurezas totales de la degradación del al menos un compuesto de tiotropio después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 1 mes.
Otra composición farmacéutica preferida del primer y el segundo aspectos de la presente invención producirá menos del 0,3 % en peso, preferiblemente menos del 0,2 % en peso y más preferiblemente menos del 0,15 % en peso de impurezas totales de la degradación del al menos un compuesto de tiotropio después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 3 meses.
El % en peso de impurezas indicadas anteriormente se basa en el peso total del al menos un compuesto de tiotropio y las impurezas.
En otra composición farmacéutica preferida del primer y el segundo aspectos de la presente invención Al menos el 97,0 % en peso, preferentemente al menos el 98,0 % en peso y, más preferentemente, al menos 98,5 % en peso del al menos un compuesto de tiotropio que está contenido originalmente en la composición farmacéutica de la invención inmediatamente después de la preparación estará presente en la composición después del almacenamiento a 40 °C y un 75 % de humedad relativa durante 3 meses.
En aún otra composición farmacéutica preferida del primer y el segundo aspectos de la presente invención al menos el 97,0 %, preferentemente al menos el 98,0 % y más preferentemente al menos el 98,5 % de la actividad farmacéutica original de la composición farmacéutica de la invención se retiene después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 3 meses.
En referencia al almacenamiento de las composiciones farmacéuticas en los métodos de estabilización descritos anteriormente, se hace referencia, en particular, al almacenamiento de esas composiciones en recipientes de aluminio sin recubrimiento. De manera análoga, en referencia al almacenamiento de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente, se hace referencia, en particular, para su almacenamiento en recipientes de aluminio sin recubrimiento.
Se ha descubierto que el uso de un propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a) en composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de tiotropio, tal como bromuro de tiotropio monohidratado, y el propulsor que se diseñan para administrarse usando un inhalador de dosis medida puede mejorar inesperadamente el rendimiento de aerosolización de la composición farmacéutica después del almacenamiento cuando esa composición se administra desde el inhalador de dosis medida en comparación con el rendimiento que se observa cuando HFA-134a o HFA-227ea se usa como propulsor. En particular, la fracción de partículas finas del compuesto de tiotropio en la dosis emitida después del almacenamiento de la composición farmacéutica a 50 °C y 75 % de humedad relativa durante 15 días es al menos el 45 % en peso de la dosis emitida del compuesto de tiotropio.
En consecuencia, se proporciona un método para mejorar el rendimiento de la aerosolización después del almacenamiento de una composición farmacéutica que comprende un componente propulsor y un componente farmacológico que comprende al menos un compuesto de tiotropio seleccionado de tiotropio y sus derivados farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dicho método usar un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
La composición farmacéutica en el método puede ser una suspensión o una solución.
En un método preferente se proporciona un método para mejorar el rendimiento de aerosolización después del almacenamiento de una composición farmacéutica que comprende un componente propulsor y un componente farmacológico que comprende al menos un compuesto de tiotropio seleccionado de tiotropio y sus derivados farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dicho método el uso de un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a) y proporciona una composición farmacéutica que, cuando se administra desde un inhalador de dosis medida, produce una fracción de partículas finas del al menos un compuesto de tiotropio que es al menos el 45 % en peso de la dosis emitida del al menos un compuesto de tiotropio incluso después del almacenamiento de la composición farmacéutica a 50 °C y 75 % de humedad relativa durante 15 días.
El aumento de la fracción de partículas finas de la dosis emitida es altamente beneficioso, porque son las finas partículas de fármaco las que pueden penetrar en los conductos bronquiolares profundos y los conductos alveolares pulmonares para maximizar el alivio de los efectos de un ataque de asma o EPOc .
La fracción de partículas finas es un término ampliamente reconocido en la técnica. Es una medida de la fracción de masa de partículas de aerosol emitidas que tienen un diámetro inferior a 5 μm, que generalmente se acepta como el intervalo de tamaños de partícula más deseable para administración eficaz de fármacos alveolares.
En el método los compuestos de tiotropio adecuados y preferentes son como se describe anteriormente para la composición farmacéutica de la invención. Además, las cantidades típicas y preferentes del componente farmacológico y el componente propulsor en el método y las composiciones adecuadas, típicas y preferentes para el componente propulsor son como se ha analizado anteriormente para la composición farmacéutica de la invención.
El componente farmacológico en el método puede consistir esencialmente o consistir completamente en el al menos un compuesto de tiotropio, tal como monohidrato de bromuro de tiotropio. Por la expresión "consiste esencialmente en", los inventores quieren decir que al menos un 98 % en peso, más preferentemente al menos el 99 % en peso y especialmente al menos el 99,9 % en peso del componente farmacológico consiste en el al menos un compuesto de tiotropio. Como alternativa, el componente farmacológico puede comprender adicionalmente al menos un beta-2-agonista de acción prolongada (LABA) y/o al menos un corticosteroide. Cuando se incluyen un beta-2-agonista de acción prolongada y/o un corticosteroide, los beta-2 agonistas de acción prolongada adecuados y preferidos y los corticosteroides adecuados y preferentes son como se han descrito anteriormente para las composiciones farmacéuticas del primer y el segundo aspectos de la presente invención.
En un método, la composición farmacéutica consiste esencialmente en y más preferentemente consiste completamente en el componente farmacológico y el componente propulsor como se ha definido anteriormente. Por la expresión "consiste esencialmente en", los inventores quieren decir que al menos un 98 % en peso, más preferentemente al menos 99 % en peso y especialmente al menos 99,9 % en peso de la composición farmacéutica consiste en los dos componentes.
En un método alternativo, la composición farmacéutica puede contener uno o ambos de un excipiente polar y un componente tensioactivo como se ha analizado anteriormente para la composición farmacéutica de la invención. Los excipientes y tensioactivos polares adecuados y preferentes son como se ha analizado anteriormente para la composición farmacéutica de la invención. Las cantidades típicas y preferentes del excipiente polar y el componente tensioactivo son como se discutió anteriormente para la composición farmacéutica de la invención.
Las composiciones farmacéuticas de la invención encuentran una utilidad particular en la administración de compuestos de tiotropio y cuando se incluyen el corticosteroide y los compuestos beta-2-agonistas de acción prolongada, desde un recipiente de aerosol presurizado, por ejemplo, usando un inhalador de dosis medida (IDM). Para esta aplicación, las composiciones farmacéuticas están contenidas en el recipiente de aerosol presurizado y el propulsor HFA-152a funciona para administrar el fármaco como un pulverizador de aerosol fino.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender uno o más aditivos del tipo que se usan convencionalmente en formulaciones farmacológicas para IDM presurizados, tales como lubricantes de válvulas. Cuando se incluyen otros aditivos en las composiciones farmacéuticas, se usan normalmente en cantidades que son convencionales en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se almacenan normalmente en un recipiente o bote presurizado que se debe usar en asociación con un dispositivo de administración de medicación. Cuando se almacenan de este modo, las composiciones farmacéuticas son normalmente un líquido. En una realización preferida, el recipiente presurizado está diseñado para su uso en un inhalador de dosis medida (IDM). En una realización particularmente preferida, el recipiente presurizado es un bote de aluminio recubierto o un bote de aluminio sin recubrimiento, especialmente el último.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un inhalador de dosis medida, que tiene un recipiente presurizado que contiene la composición farmacéutica del primer o el segundo aspectos de la presente invención.
El inhalador de dosis medida comprende normalmente un conjunto de boquilla y válvula que está engarzado en un recipiente que contiene la composición farmacéutica a administrar. Para proporcionar un sello entre el recipiente y el conjunto de boquilla/válvula se utiliza una junta elastomérica. Los materiales elastoméricos de junta preferentes son EPDm , clorobutilo, cauchos de copolímero de bromobutilo y cicloolefina, ya que pueden exhibir una buena compatibilidad con HFA-152a y también proporcionan una buena barrera para prevenir o limitar la penetración de HFA-152a desde el recipiente.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son para su uso en medicina para tratar a un paciente que padece o es probable que sufra un trastorno respiratorio y especialmente asma o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
En consecuencia, se proporciona un método para tratar a un paciente que sufre o es probable que sufra un trastorno respiratorio, especialmente asma o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de una composición farmacéutica como se ha analizado anteriormente. La composición farmacéutica se libera preferentemente en el paciente usando un IDM.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y los dispositivos IDM pueden llenarse usando técnicas que son estándar en la materia, tal como llenado a presión y llenado en frío. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante una simple operación de mezcla en la que el al menos un compuesto de tiotropio, opcionalmente el al menos un corticosteroide y/o el al menos un beta-2-agonista de acción prolongada, opcionalmente el componente tensioactivo y el propulsor que contiene HFA-152a se mezclan juntos en las proporciones requeridas en un vaso de mezcla adecuado. La mezcla se puede promover por agitación como es común en la técnica. Convenientemente, el propulsor que contiene HFA-152a se licua para facilitar la mezcla. Si la composición farmacéutica se prepara en un vaso de mezclado separado, entonces se puede transferir a recipientes presurizados para su almacenamiento, tales como recipientes presurizados que se usan como parte de los dispositivos de entrega de medicación y especialmente los IDM.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden preparar dentro de los límites de un recipiente presurizado, tal como un bote o vial de aerosol, de los que las composiciones se liberan en última instancia como un pulverizador de aerosol usando un dispositivo de liberación de medicación, tal como un IDM. En este método, una cantidad ponderada del al menos un compuesto de tiotropio y opcionalmente del al menos un corticosteroide y/o al menos un compuesto beta-2-agonista de acción prolongada, se introduce en el recipiente abierto. Después se acopla una válvula sobre el recipiente y el componente propulsor que contiene HFA-152a, en forma líquida, se introduce a través de la válvula en el recipiente a presión, opcionalmente después de primero evacuar el recipiente a través de la válvula. El componente tensioactivo, en caso de incluirse, se puede mezclar con el o los fármacos o, como alternativa, introducirse en el recipiente después de que la válvula haya sido instalada, ya sea solo o como una premezcla con el componente propulsor. Toda la mezcla puede tratarse para dispersar los fármacos en la mezcla de propulsor/tensioactivo, por ejemplo, mediante agitación enérgica o usando un baño ultrasónico. Los recipientes adecuados pueden estar hechos de plástico, metal, por ejemplo, aluminio o vidrio. Los recipientes preferentes están hechos de metal, especialmente aluminio que puede estar recubierto o no. Los recipientes de aluminio sin recubrimiento son especialmente preferentes.
El recipiente puede llenarse con composición farmacéutica suficiente para proporcionar una pluralidad de dosis. Los botes de aerosol presurizados que se usan en IDM contienen normalmente de 50 a 150 dosis individuales.
También se proporciona un método para reducir el potencial de calentamiento global (PCG) de una composición farmacéutica que comprende un componente farmacológico que comprende al menos un compuesto de tiotropio seleccionado de tiotropio y sus derivados farmacéuticamente aceptables y un componente propulsor, comprendiendo dicho método usar un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a). Este método es aplicable a la preparación de todas las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento en todos sus aspectos y realizaciones.
Preferentemente, al menos el 90 % en peso, más preferentemente al menos el 95 % en peso y aún más preferentemente al menos el 99 % en peso del componente propulsor es HFA-152a. En un método especialmente preferente, el componente propulsor utilizado es íntegramente HFA-152a.
El componente propulsor que se usa tendrá, preferentemente, un potencial de calentamiento global (PCG) inferior a 250, más preferentemente menos de 200 e incluso más preferentemente menos de 150.
La presente invención se ilustra ahora pero no está limitada por los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Se realizaron varios experimentos para investigar el rendimiento de aerosolización in vitro de formulaciones farmacéuticas de monohidrato de bromuro de tiotropio administradas desde un inhalador de dosis medida (IDM) utilizando HFA-134a o HFA-152a como propulsor.
Las formulaciones farmacéuticas de monohidrato de bromuro de tiotropio se prepararon en HFA-134a o HFA-152a (Mexichem, Reino Unido). El fármaco se pesó directamente en botes de aluminio estándar sin recubrimiento de 14 ml (C128, Presspart, Blackburn, Reino Unido). Luego, los botes se engarzaron con una válvula de 50 μl (Bespak, Kings Lynn, Reino Unido), después de lo cual se llenó el propulsor en los botes a través de la válvula usando una engarzadora/llenadora manual Pamasol (Pamasol, Suiza). Por último, los recipientes se sometieron a ultrasonidos durante 20 minutos para ayudar a la dispersión del fármaco en la suspensión. La dosis nominal de monohidrato de bromuro de tiotropio fue de 10 μg.
Se usó cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) para determinar el contenido del fármaco después de estudios de aerosolización (véase a continuación). Para el análisis se usó una columna de propil-sílice Zorbax SB-C3 de 150 mm x 3 mm con un tamaño de partícula de 3,5 μm. La columna se acopló a un detector UV que funciona a una longitud de onda de 240 nm. El automuestreador se hizo funcionar a temperatura ambiente y se inyectaron muestras de 100 μl en la columna para los análisis. Las condiciones cromatográficas se muestran en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1
Figure imgf000011_0002
El rendimiento de aerosolización in vitro de las formulaciones se estudió utilizando un impactador de próxima generación (IPG, Copley Scientific, Nottingham, Reino Unido), que estaba conectado a una bomba de vacío (GE Motors, NJ, EE.UU.). Antes del ensayo, las copas del sistema NGI se revistieron con aceite de silicona al 1 % v/v en hexano para eliminar el rebote de partículas. Para cada experimento, se descargaron tres impulsos de la válvula en el IPG a 30 l.min-1 según las pautas de farmacopea. Después de aerosolización, el aparato IPG se desmanteló y el impulsor y cada parte del iPg se lavaron en volúmenes conocidos de la fase móvil de HPLC. La masa de fármaco depositada en cada parte del NGI se determinó por HPLC usando la metodología descrita anteriormente. Este protocolo se repitió tres veces para cada recipiente, tras lo cual, se determinaron la dosis de partículas finas (DPF) y la fracción de partículas finas de la dosis emitida (FPFDE). Los resultados se muestran en la Tabla 2 siguiente.
Tabla 2. Rendimiento de aerosolización in vitro del monohidrato de bromuro de tiotropio en HFA-134a y HFA-152a caracterizado por la dosis emitida, dosis de partículas finas, fracción de partículas finas de la dosis emitida (% FPFde), mediana del diámetro aerodinámico de masa (MMAD) y desviación estándar geométrica
Figure imgf000011_0001
Ejemplo 2
Se realizaron varios experimentos para investigar el rendimiento de aerosolización in vitro de formulaciones farmacéuticas de monohidrato de bromuro de tiotropio administradas desde un inhalador de dosis medida (IDM) utilizando HFA-134a, HFA-227ea o HFA-152a como propulsor después de la preparación inicial y después del almacenamiento en condiciones de estrés. El protocolo experimental descrito anteriormente se usó para preparar las formulaciones farmacéuticas y el rendimiento de aerosolización in vitro de las formulaciones se probó inmediatamente después de la preparación (tiempo t = cero) con un Impactador de Próxima Generación usando el método descrito en el Ejemplo 1 anterior. Las formulaciones se almacenaron después en condiciones de almacenamiento de estrés (válvula hacia abajo) a 50 °C y 75 % de humedad relativa durante 5 días y 15 días. Después de almacenar durante 5 días y 15 días en condiciones de almacenamiento de estrés, el rendimiento de la aerosolización in vitro de las formulaciones farmacéuticas se probó nuevamente como antes con un impactador de próxima generación utilizando el método que se ha descrito en el ejemplo 1 anterior. Los resultados se muestran en las Tablas 3 a 5 que se exponen a continuación.
Tabla 3. Rendimiento de aerosolización in vitro del monohidrato de bromuro de tiotropio administrado desde un IDM usando HFA-227ea, HFA-134a o HFA-152a como propulsor a tiempo t = cero, según se caracteriza por la dosis de partículas finas, fracción de partículas finas de la dosis emitida (% FPFde), mediana del diámetro aerodinámico de masa MmAD desviación estándar eométrica d Eg .
Figure imgf000012_0001
Tabla 4. Rendimiento de aerosolización in vitro del monohidrato de bromuro de tiotropio administrado desde un IDM usando HFA-227ea, HFA-134a o HFA-152a como propulsor después del almacenamiento (válvula cerrada) durante 5 días a 50 °C y 75 % de humedad relativa según la dosis de partículas finas, fracción de partículas finas de la dosis emitida (% FPFDE), mediana del diámetro aerodinámico de masa (MMAD) y desviación estándar eométrica DEG .
Figure imgf000012_0002
Tabla 5. Rendimiento de aerosolización in vitro del monohidrato de bromuro de tiotropio administrado desde un IDM usando HFA-227ea, HFA-134a o HFA-152a como propulsor después del almacenamiento (válvula cerrada) durante 15 días a 50 °C y 75 % de humedad relativa según la dosis de partículas finas, fracción de partículas finas de la dosis emitida (% FPFDE), mediana del diámetro aerodinámico de masa (MMAD) y desviación estándar eométrica DEG .
Figure imgf000012_0003
Cuando se usó HFA-227ea como propulsor para aerosolizar el monohidrato de bromuro de tiotropio, el rendimiento de la aerosolización disminuyó drásticamente después de que la formulación farmacéutica que contenía el fármaco y el propulsor se hubiera almacenado en condiciones de estrés durante 5 días y 15 días a 50 °C y 75 % de humedad relativa. En particular, la dosis de partículas finas y la fracción de partículas finas de la dosis emitida disminuyeron drásticamente.
Cuando se usó HFA-134a como propulsor para aerosolizar el monohidrato de bromuro de tiotropio, el rendimiento de la aerosolización disminuyó significativamente después de que la formulación farmacéutica que contenía el fármaco y el propulsor se almacenó en condiciones de estrés durante 5 días y 15 días a 50 °C y 75 % de humedad relativa. En particular, la dosis de partículas finas y la fracción de partículas finas de la dosis emitida disminuyeron apreciablemente.
Por otro lado, cuando se usó HFA-152a como propulsor para aerosolizar el monohidrato de bromuro de tiotropio, se mantuvo un buen rendimiento de aerosolización después de que la formulación farmacéutica que contenía el fármaco y el propulsor se almacenó en condiciones de estrés durante 5 días y 15 días a 50 °C y 75 % de humedad relativa.
Ejemplo 3
La estabilidad química del monohidrato de bromuro de tiotropio en HFA-134a y HFA-152a se investigó a tiempo cero (T=0) y después del almacenamiento, válvula cerrada, durante 1 mes (T = 1M) y 3 meses (T = 3M) a 40 °C y 75 % de humedad relativa (HR) y a 25 °C y 60 % de humedad relativa (HR) en botes de aluminio sin recubrimiento.
Las formulaciones de fármacos se prepararon como se describe en el Ejemplo 1 anterior y se analizaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Para el análisis se usó una columna Accucore C18 de 150 mm x 4,6 mm con un tamaño de partícula de 2,6 μm. La columna se acopló a un detector UV que funciona a una longitud de onda de 240 nm. El automuestreador se hizo funcionar a temperatura ambiente y se inyectaron muestras de 100 |jl en la columna para los análisis. Las condiciones cromatográficas se muestran en la Tabla 6 a continuación.
Tabla 6
Figure imgf000013_0002
La composición de la fase móvil se varió como se muestra en la Tabla 7 a continuación.
Tabla 7
Figure imgf000013_0004
Los resultados de la investigación de la estabilidad química de las formulaciones farmacológicas de monohidrato de bromuro de tiotropio en HFA-152a y HFA-134a en botes de aluminio sin recubrimiento se muestran, respectivamente, en las Tablas 8 y 9 a continuación.
Tabla 8. Estabilidad química de bromuro de tiotropio monohidratado en HFA-134a en botes de aluminio sin recubrimiento basándose en análisis porcentual e impurezas totales tras almacenamiento a T = 0, T=1M a 40 °C/75 % de HR 25 °C/60 % de HR T=3M a 40 °C/75 % de HR 25 °C/60 % de HR.
Figure imgf000013_0001
Tabla 9. Estabilidad química de bromuro de tiotropio monohidratado (TBM) en HFA-152a en botes de aluminio sin recubrimiento basándose en análisis porcentual e impurezas totales tras almacenamiento a T = 0 T=1M a 40 °C/75 % de HR 25 °C/60 % de HR T=3M a 40 °C/75 % de HR 25 °C/60 % de HR.
Figure imgf000013_0003
Puede verse a partir de los datos anteriores que las formulaciones farmacéuticas de monohidrato de bromuro de tiotropio exhiben una estabilidad química superior cuando se mezclan junto con HFA-152a como propulsor de aerosolización.
Ejemplo 4
Las formulaciones que contenían monohidrato de bromuro de tiotropio y HFA-134ea o HFA-152a se prepararon en viales de PET y la estabilidad de la suspensión de las formulaciones se determinó usando un Turbiscan MA 2000. El instrumento Turbiscan tiene un cabezal de lectura que se mueve a lo largo de una celda de vidrio de fondo plano, celda de vidrio cilindrica de 5 ml y toma lecturas de luz transmitida y retrodispersada cada 40 jm en una altura máxima de muestra de 80 mm. El cabezal de lectura utiliza una fuente de luz en el infrarrojo cercano pulsada y dos detectores síncronos. El detector de transmisión recoge la luz transmitida a través del tubo de suspensión a 0° y el detector de retrodispersión recibe la luz de regreso por el producto a 135°.
La sedimentación y el tamaño de los flóculos para las diferentes formulaciones se muestran en la Tabla 10 a continuación.
Tabla 10. Perfiles de estabilidad de suspensión de formulaciones de monohidrato de bromuro de tiotropio en HFA-134a y HFA-152a.
Figure imgf000014_0001

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende:
(i) un componente farmacológico que comprende al menos un compuesto de tiotropio seleccionado de tiotropio, bromuro de tiotropio y monohidrato de bromuro de tiotropio y al menos un compuesto de olodaterol seleccionado de olodaterol y sus sales farmacéuticamente aceptables; y
(ii) un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición contiene menos de 500 ppm, preferentemente menos de 100 ppm, más preferentemente, menos de 50 ppm, aún más preferentemente menos de 10 ppm y especialmente menos de 5 ppm de agua basándose en el peso total de la composición farmacéutica.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde la composición contiene más de 0,5 ppm, por ejemplo, más de 1 ppm, de agua en función del peso total de la composición farmacéutica.
4. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente farmacológico es una mezcla de bromuro de tiotropio o monohidrato de bromuro de tiotropio y una sal farmacéuticamente aceptable de olodaterol.
5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente farmacológico comprende del 0,01 al 2,5 % en peso del peso total de la composición farmacéutica y el componente propulsor comprende del 80,0 al 99,99 % en peso del peso total de la composición farmacéutica.
6. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos el 90 % en peso, preferentemente al menos el 95 % en peso y más preferentemente al menos el 99 % en peso del componente propulsor es 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde el componente propulsor contiene de 0,5 a 10 ppm, por ejemplo de 1 a 5 ppm, de impurezas insaturadas.
8. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos el 95 % en peso, preferentemente al menos el 98 % en peso y más preferentemente al menos el 99 % en peso de la composición consiste en los dos componentes (i) y (ii) o en donde la composición consiste enteramente en los dos compuestos (i) y (ii).
9. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además un componente tensioactivo que comprende al menos un compuesto tensioactivo, preferentemente al menos un compuesto tensioactivo seleccionado de polivinilpirrolidona, tensioactivos de polietilenglicol, ácido oleico y lecitina.
10. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende un excipiente polar, preferentemente etanol.
11. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composición farmacéutica está libre de uno o más de: (i) microestructuras perforadas; (ii) estabilizantes de ácido; (iii) sales farmacéuticamente aceptables tanto de ácido cromoglicico como de nedocromilo; y (iv) excipientes polares.
12. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que después del almacenamiento en recipientes de aluminio sin recubrimiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 3 meses producirá menos del 0,3 % en peso, preferentemente menos del 0,2 % en peso y más preferentemente menos del 0,15 % en peso de impurezas de la degradación del al menos un compuesto de tiotropio basándose en el peso total del al menos un compuesto de tiotropio y las impurezas.
13. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que al menos el 97,0 % en peso, preferentemente al menos el 98,0 % en peso y, más preferentemente, al menos el 98,5 % en peso del al menos un compuesto de tiotropio que está contenido originalmente en la composición farmacéutica inmediatamente después de la preparación estará presente en la composición después del almacenamiento en recipientes de aluminio sin recubrimiento a 40 °C y un 75 % de humedad relativa durante 3 meses.
14. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de una suspensión o en forma de una solución.
15. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde los compuestos de tiotropio y olodaterol citados son los únicos compuestos farmacéuticamente activos en la composición farmacéutica.
16. Un inhalador de dosis medida (IDM) equipado con un recipiente de aerosol sellado y presurizado que contiene una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
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