CN109789131B - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

描述了一种药物组合物。所述组合物包括：(i)药物组分，其包括选自噻托溴铵和其药学上可接受的衍生物的至少一种噻托溴铵化合物；以及(ii)推进剂组分，其包括1，1‑二氟乙烷(HFA‑152a)。

Description

药物组合物
本发明涉及从使用包括1，1-二氟乙烷(HFA-152a)的推进剂的医疗装置，如定量剂量吸入器(MDI))递送药物配制品。更具体地说，本发明涉及包括HFA-152a推进剂和溶解或悬浮在推进剂中的药物配制品的药物组合物和含有那些组合物的医疗装置。本发明的药物组合物特别适合于使用定量剂量吸入器(MDI)从加压气雾剂容器递送。
MDI是最重要类型的吸入药物递送系统，并且是本领域技术人员公知的。它们被设计成使用液化推进剂，其中药物溶解、悬浮或分散，根据需要将不连续且准确量的药物递送到患者的呼吸道。MDI的设计和操作在许多标准教科书和专利文献中被描述。它们都包括容纳药物配制品的加压容器、喷嘴和阀组合件，当其被激活时能够通过喷嘴分配受控量的药物。喷嘴和阀组合件通常位于配备有嘴件的壳体中。药物配制品包括推进剂，其中药物溶解、悬浮或分散，并且可以含有其它材料，如极性赋形剂、表面活性剂和防腐剂。
为了使推进剂在MDI中令人满意地起作用，它需要具有许多性质。这些包含合适沸点和蒸汽压，以便它可以在密闭容器中在室温下被液化，但是当MDI被激活时，即使在低环境温度下也能递送作为雾化配制品的药物，从而产生足够高的压力。进一步，推进剂应当具有低的急性和慢性毒性并且具有高的心脏致敏阈值。它应当具有与药物、容器和MDI装置的金属和非金属组分接触的高度化学稳定性，并且具有从MDI装置中的任何弹性体材料提取低分子量物质的低倾向。推进剂还应当能够将药物维持在均匀溶液中、在稳定的悬浮液中或在稳定的分散体中足够的时间以允许在使用中可重复递送药物。当药物悬浮在推进剂中时，液体推进剂的密度理想地类似于固体药物的密度，以避免药物颗粒在液体中快速下沉或漂浮。最后，推进剂不应当对使用中的患者造成显著的可燃性风险。特别是，当与呼吸道中的空气混合时，它应当形成不易燃或低可燃性的混合物。
二氯二氟甲烷(R-12)具有合适的性质组合，并且多年来是最广泛使用的MDI推进剂，通常与三氯氟甲烷(R-11)共混。由于国际关注如二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷等全氟和部分卤化氯氟烃(CFC)正在破坏地球的保护性臭氧层，许多国家签订了一项协议，蒙特利尔议定书，规定其制造和使用应当受到严格限制，并且最终彻底淘汰。二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷在1990年代逐步淘汰用于制冷，但由于蒙特利尔议定书中的必要用途豁免，MDI领域中仍在少量使用。
引入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA-134a)作为替代制冷剂和用于R-12的MDI推进剂。还在MDI领域中引入1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA-227ea)作为二氯四氟乙烷(R-114)的替代推进剂，并且有时单独使用或与HFA-134a共混使用，用于此应用。尽管HFA-134a和HFA-227ea具有较低的臭氧消耗潜能值(ODP)，但它们分别具有全球变暖潜势(GWP)，1430和3220，现在被一些监管机构认为过高，特别是当它们被释放到大气中用于分散用途时。
最近已经受到特别关注的一个工业领域是汽车空调领域，其中HFA-134a的使用由于欧洲移动空调指令(2006/40/EC)而受到监管控制。工业界正在开发许多可能的HFA-134a替代品，用于汽车空调和其它具有低温室升温潜势(GWP)以及低臭氧消耗潜势(ODP)的应用。这些替代品中的许多包含氢氟丙烯，尤其是四氟丙烯，如2，3，3，3-四氟丙烯(HFO-1234yf)和1，3，3，3-四氟丙烯(HFO-1234ze)。
尽管拟议的HFA-134a替代品具有较低的GWP，但许多组分，如某些氟丙烯的毒理学状况尚不清楚，并且多年来它们不太可能在MDI领域使用中，如果在所有被接受。
噻托溴铵((1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基-2-噻吩基乙酰基)氧基]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02，4]壬烷溴化物)，特别是其一水合物形式，是用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的长效毒蕈碱抗胆碱能(LAMA)支气管扩张剂。
不幸的是，已经证明难以以适合于使用MDI递送的形式配制噻托溴铵，因为其有限的物理和化学稳定性。当噻托溴铵暴露于通常用于药物配制品的其它组分时，包含赋形剂、溶剂，例如乙醇和其它治疗剂，稳定性问题可能特别明显。
噻托溴铵药物配制品的不稳定性可能导致在环境温度下有限的保质期，并且在使用之前可能需要冷藏。
US2003/171586描述了结晶噻托溴铵作为其一水合物的制备，并指出它可以使用HFA-134a或HFA-227ea以气溶胶形式推进。US2003/171586还强调了化学稳定性在确定药物的保质期和安全性中的重要性，并且噻托溴铵配制品的物理或化学稳定性上的任何改进是重要的优点。
需要一种噻托溴铵的药物组合物，其可以使用MDI递送并且使用与HFA-134a和HFA-227ea相比具有降低的GWP的推进剂。还需要一种噻托溴铵药物组合物，其显示出改善的稳定性。
我们已经发现，通过使用包括1，1-二氟乙烷(HFA-152a)的推进剂可以克服与在MDI中使用基于噻托溴铵的配制品相关联的问题，特别是在配制品含有少量水的情况下。这些配制品可以表现出改善的化学稳定性、改善的气雾化性能以改善药物递送、良好的悬浮稳定性、降低的GWP、与标准无涂层铝罐的良好兼容性以及与标准阀和密封件的良好兼容性。
根据本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，例如药物悬浮液或药物溶液，所述组合物包括：
(i)药物组分，其包括选自噻托溴铵和其药学上可接受的衍生物的至少一种噻托溴铵化合物；以及
(ii)推进剂组分，其包括1，1-二氟乙烷(HFA-152a)。
基于药物组合物的总重量，本发明第一方面的药物组合物通常含有少于500ppm的水。特别是基于药物组合物的总重量，当药物组合物含有小于100ppm，优选地小于50ppm，更优选地小于10ppm，并且特别是小于5ppm的水时，观察到改善的化学稳定性。在提及药物组合物的水含量时，我们指的是组合物中游离水的含量，而不是恰好存在于可以用作药物组分的一部分的任何水合药物化合物中的任何水。在特别优选的实施例中，药物组合物是不含水的。替代性地，第一方面的药物组合物可以含有大于0.5ppm的水，例如大于1ppm，但小于上述量，因为实际上可能难以从组合物移除所有的水，并且然后使它保留这种不含水的状态。
因此，本发明的第一方面的优选实施例提供了一种药物组合物，例如药物悬浮液或药物溶液，所述组合物包括：
(i)药物组分，其包括选自噻托溴铵和其药学上可接受的衍生物的至少一种噻托溴铵化合物；以及
(ii)推进剂组分，其包括1，1-二氟乙烷(HFA-152a)，
其中基于所述药物组合物的总重量，所述组合物含有小于100ppm，优选地小于50ppm，更优选地小于10ppm，并且特别是小于5ppm的水。
在优选实施例中，基于药物组合物的总重量，本发明的第一方面的药物组合物含有小于1000ppm，优选地小于500ppm，更优选地小于100ppm，并且特别是小于50ppm的溶解氧。在特别优选的实施例中，药物组合物是不含氧的。替代性地，第一方面的药物组合物可以含有大于0.5ppm的氧，例如，1ppm或更高，但小于上述量，因为在实践中可能难以使组合物保留在不含氧状态。低氧含量是优选的，因为它们倾向于减少药物化合物的降解，导致具有更高的化学稳定性的组合物。
因此，本发明的第一方面的优选实施例提供了一种药物组合物，例如药物悬浮液或药物溶液，所述组合物包括：
(i)药物组分，其包括选自噻托溴铵和其药学上可接受的衍生物的至少一种噻托溴铵化合物；以及
(ii)推进剂组分，其包括1，1-二氟乙烷(HFA-152a)，
其中基于所述药物组合物的总重量，所述组合物含有小于1000ppm，优选地小于500ppm，更优选地小于100ppm，并且特别是小于50ppm的氧。
本发明的药物组合物适合于使用定量剂量吸入器(MDI)递送到呼吸道。
本文公开的所有方面和实施例中的本发明的药物组合物中的至少一种噻托溴铵化合物优选地呈微粉化形式。进一步，本文公开的所有方面和实施例中的本发明的药物组合物优选地不含有孔微结构。
至少一种噻托溴铵化合物可以分散或悬浮在推进剂中。这种悬浮液中的药物颗粒优选地具有小于100微米的直径，例如小于50微米。然而，在替代性实施例中，本发明的药物组合物是溶解在推进剂中的至少一种噻托溴铵化合物的溶液，例如在极性赋形剂如乙醇的帮助下。
噻托溴铵的合适的药学上可接受的衍生物尤其包含药学上可接受的盐、药学上可接受的前药、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的水合物、药学上可接受的酯、药学上可接受的盐的溶剂化物、药学上可接受的前药的溶剂化物、药学上可接受的盐的水合物和药学上可接受的前药的水合物。噻托溴铵的优选的药学上可接受的衍生物是噻托溴铵，优选地噻托溴铵一水合物。在特别优选的实施例中，本发明的第一方面的药物组合物中的至少一种噻托溴铵化合物是噻托溴铵和/或噻托溴铵一水合物，并且更优选地是噻托溴铵一水合物。
因此，在本发明的上述药物组合物中，至少一种噻托溴铵化合物优选地选自噻托溴铵和噻托溴铵一水合物。
基于药物组合物的总重量，本发明的第一方面的药物组合物中药物组分的量通常在0.01重量％到2.5重量％的范围内。优选地，药物组分将包括0.01重量％到2.0重量％，更优选地0.05重量％到2.0重量％，并且尤其是0.05重量％到1.5重量％的药物组合物的总重量。药物组分可以基本上由选自噻托溴铵和其药学上可接受的衍生物的至少一种噻托溴铵化合物组成或完全由其组成。术语“基本上由......组成”是指至少98重量％、更优选地至少99重量％、并且尤其是至少99.9重量％的药物组分由至少一种噻托溴铵化合物组成。替代性地，药物组分可以含有其它药物，如至少一种长效β-2激动剂(LABA)和/或至少一种皮质类固醇。
本发明的第一方面的药物组合物中的推进剂组分包括1，1-二氟乙烷(HFA-152a)。因此，除了HFA-152a之外，我们不排除推进剂组分可能包含其它推进剂化合物的可能性。例如，推进剂组分可以额外包括一种或多种额外的氢氟烃或烃推进剂化合物，例如选自HFA-227ea、HFA-134a、二氟甲烷(HFA-32)、丙烷、丁烷、异丁烷和二甲醚。优选的额外推进剂是HFA-227ea和HFA-134a。
如果包含额外的推进剂化合物，如HFA-134a或HFA-227ea，则至少5重量％、优选地至少10重量％、并且更优选地至少50重量％的推进剂组分应当是HFA-152a。通常，HFA-152a占推进剂组分的至少90重量％，例如90重量％到99重量％。优选地，HFA-152a占推进剂组分的至少95重量％，例如95重量％到99重量％，并且更优选地至少99重量％。
在优选实施例中，推进剂组分的全球变暖潜势(GWP)小于250，更优选地小于200，并且仍更优选地小于150。
在特别优选的实施例中，推进剂组分完全由HFA-152a组成，因此本发明的药物组合物包括HFA-152a作为唯一的推进剂。当然，术语“完全由......组成”，我们不排除在用于制备HFA-152a的过程之后可能存在的少量杂质的存在，例如高达百万分之几百的杂质，只要它们不影响推进剂在医疗应用中的适用性。优选地，HFA-152a推进剂含有不超过10ppm，例如0.5ppm到10ppm，更优选地不超过5ppm，例如1ppm到5ppm的不饱和杂质，如氟乙烯、氯乙烯、偏二氟乙烯和氯氟乙烯化合物。
本发明的药物组合物中推进剂组分的量将根据药物组合物中药物和其它组分的量而变化。通常，推进剂组分包括80.0重量％到99.99重量％的药物组合物的总重量。优选地，推进剂组分将包括90.0重量％到99.99重量％，更优选地96.5重量％到99.99重量％，并且尤其是97.5重量％到99.95重量％的药物组合物的总重量。
在一个实施例中，本发明的第一方面的药物组合物基本上由以上列出的两种组分(i)和(ii)组成，并且更优选地完全由以上列出的两种组分(i)和(ii)组成。术语“基本上由......组成”是指至少98重量％、更优选地至少99重量％、并且尤其是至少99.9重量％的药物组合物由两种列出的组分组成。
在另一个实施例中，本发明的第一方面的药物组合物额外包含极性赋形剂，如乙醇。极性赋形剂先前已经用于药物组合物中，用于治疗使用定量剂量吸入器(MDI)递送的呼吸病症。它们也称为溶剂、共溶剂、载体溶剂和助剂。它们的包含可以用于溶解推进剂中的表面活性剂或药物和/或抑制药物颗粒在计量剂量吸入器的表面上沉积，当药物组合物从储存其的容器通过到喷嘴出口时，计量剂量吸入器与药物组合物接触。它们还用作两阶段填充过程中的填充剂，其中药物与合适的极性赋形剂混合。最常用的极性赋形剂是乙醇。如果使用极性赋形剂，则基于药物组合物的总重量，其以0.5重量％到10重量％的量，优选地1重量％到5重量％的量存在。
在一个优选实施例中，本发明的药物组合物不含极性赋形剂，如乙醇。
本发明的第一方面的药物组合物还可以包含表面活性剂组分，所述表面活性剂组分包括至少一种表面活性剂化合物。迄今为止在MDI药物配制品中使用的那类表面活性剂化合物可以用于本发明的药物组合物中。优选的表面活性剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇表面活性剂、油酸和卵磷脂。术语油酸，不一定指纯(9Z)-十八碳-9-烯酸。当出售油酸用于医学应用中的表面活性剂时，油酸通常是几种脂肪酸的混合物，其中(9Z)-十八碳-9-烯酸是主要的脂肪酸，例如基于表面活性剂的总重量，以至少65重量％的量存在。
在优选实施例中，表面活性剂组分基本上由并且仍更优选地完全由选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、油酸和卵磷脂的至少一种表面活性剂化合物组成。在特别优选的实施例中，表面活性剂组分基本上由并且仍更优选地完全由选自聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇的至少一种表面活性剂化合物组成。术语“基本上由......组成”是指至少95重量％、更优选地至少98重量％、并且特别是至少99重量％的表面活性剂组分由列出的表面活性剂组成。
如果使用表面活性剂组分，则基于药物组合物的总重量，其以0.1重量％到2.5重量％的量，优选地0.2重量％到1.5重量％的量存在。
本发明的药物组合物还可以包含长效β-2激动剂(LABA)。迄今为止已经用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病并且可以使用MDI递送的任何长效β-2激动剂可以用于本发明的药物组合物中。合适的长效β-2激动剂包含福莫特罗、阿福特罗、班布特罗、克伦特罗、沙美特罗、茚达特罗、奥达特罗和维兰特罗以及它们的药学上可接受的衍生物，如它们的药学上可接受的盐。优选的化合物包含福莫特罗、沙美特罗和奥达特罗和其药学上可接受的盐。特别优选的化合物包含富马酸福莫特罗、富马酸福莫特罗二水合物、昔萘酸沙美特罗和奥拉特罗。
因此，本发明的第二方面提供了一种药物组合物，例如药物悬浮液或药物溶液，所述组合物包括：
(i)药物组分，其包括选自噻托溴铵和其药学上可接受的衍生物的至少一种噻托溴铵化合物，尤其是噻托溴铵和噻托溴铵一水合物，和至少一种长效β-2激动剂(LABA)，尤其是选自福莫特罗、沙美特罗和奥达特罗和其药学上可接受的盐的至少一种长效β-2激动剂(LABA)；以及
(ii)推进剂组分，其包括1，1-二氟乙烷(HFA-152a)。
基于药物组合物的总重量，本发明第二方面的药物组合物通常含有少于500ppm的水。优选地，基于药物组合物的总重量，本发明的第二方面的药物组合物含有小于100ppm，更优选地小于50ppm，特别是小于10ppm，并且尤其是小于5ppm的水。已经发现，除了使用HFA-152a作为推进剂之外，少量的水可以产生具有改善的化学稳定性的药物组合物。在提及药物组合物的水含量时，我们指的是组合物中游离水的含量，而不是恰好存在于可以用作药物组分的一部分的任何水合药物化合物中的任何水。在特别优选的实施例中，本发明的第二方面的药物组合物是不含水的。替代性地，第二方面的药物组合物可以含有大于0.5ppm的水，例如大于1ppm，但小于上述量，因为实际上可能难以从组合物移除所有的水，并且然后使它保留这种不含水的状态。
在优选实施例中，基于药物组合物的总重量，本发明的第二方面的药物组合物含有小于1000ppm，优选地小于500ppm，更优选地小于100ppm，并且特别是小于50ppm的溶解氧。在特别优选的实施例中，药物组合物是不含氧的。替代性地，第二方面的药物组合物可以含有大于0.5ppm的氧，例如，1ppm或更高，但小于上述量，因为在实践中可能难以使组合物保留在不含氧状态。低氧含量是优选的，因为它们倾向于减少药物化合物的降解，导致具有更高的化学稳定性的组合物。
如上所述，优选的噻托溴铵化合物用于本发明的第一方面的药物组合物。
本发明的第二方面的药物组合物中药物组分和推进剂组分的典型和优选量以及推进剂组分的合适的、典型的以及优选的组合物如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。药物组分可以基本上由至少一种噻托溴铵化合物和至少一种长效β-2激动剂(LABA)组成或完全由其组成。术语“基本上由......组成”是指至少98重量％、更优选地至少99重量％、并且尤其是至少99.9重量％的药物组分由至少一种噻托溴铵化合物和至少一种长效β-2激动剂(LABA)组成。
在一个实施例中，本发明的第二方面的药物组合物基本上由以上列出的两种组分(i)和(ii)组成，并且更优选地完全由以上列出的两种组分(i)和(ii)组成。术语“基本上由......组成”是指至少98重量％、更优选地至少99重量％、并且尤其是至少99.9重量％的药物组合物由两种列出的组分组成。
在另一个实施例中，本发明的第二方面的药物组合物可以含有极性赋形剂和表面活性剂组分中的一种或两种，如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。合适的和优选的极性赋形剂和表面活性剂如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。极性赋形剂和表面活性剂组分的典型和优选量如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。
在本发明的第二方面的特别优选的实施例中，药物组分包括选自噻托溴铵和噻托溴铵一水合物的至少一种噻托溴铵化合物，和选自福莫特罗、沙美特罗和奥达特罗和其药学上可接受的盐的至少一种长效β-2激动剂。优选地，至少一种选择的噻托溴铵化合物和至少一种选择的长效β-2激动剂是本发明的第二方面的药物组合物中唯一的药物活性成分。
本发明的药物组合物还可以包含皮质类固醇。迄今为止已经用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病并且可以使用MDI递送的任何皮质类固醇可以用于本发明的药物组合物中。合适的皮质类固醇包含布地奈德、莫米松、倍氯米松和氟替卡松以及它们的药学上可接受的衍生物，如它们的药学上可接受的盐和酯。优选的化合物包含布地奈德、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松。最优选的皮质类固醇是布地奈德、莫米松、氟替卡松和倍氯米松，特别是布地奈德和莫米松，并且尤其是布地奈德。
因此，本发明的第三方面提供了一种药物组合物，例如药物悬浮液或药物溶液，所述组合物包括：
(i)药物组分，其包括选自噻托溴铵和其药学上可接受的衍生物的至少一种噻托溴铵化合物，尤其是噻托溴铵和噻托溴铵一水合物，和至少一种皮质类固醇，特别是选自氟替卡松、布地奈德、莫米松和倍氯米松和其药学上可接受的衍生物的至少一种皮质类固醇，尤其是布地奈德；以及
(ii)推进剂组分，其包括1，1-二氟乙烷(HFA-152a)。
基于药物组合物的总重量，本发明第三方面的药物组合物通常含有少于500ppm的水。优选地，基于药物组合物的总重量，本发明的第三方面的药物组合物含有小于100ppm，更优选地小于50ppm，特别是小于10ppm，并且尤其是小于5ppm的水。已经发现，除了使用HFA-152a作为推进剂之外，少量的水可以产生具有改善的化学稳定性的药物组合物。在提及药物组合物的水含量时，我们指的是组合物中游离水的含量，而不是恰好存在于可以用作药物组分的一部分的任何水合药物化合物中的任何水。在特别优选的实施例中，本发明的第三方面的药物组合物是不含水的。替代性地，第三方面的药物组合物可以含有大于0.5ppm的水，例如大于1ppm，但小于上述量，因为实际上可能难以从组合物移除所有的水，并且然后使它保留这种不含水的状态。
在优选实施例中，基于药物组合物的总重量，本发明的第三方面的药物组合物含有小于1000ppm，优选地小于500ppm，更优选地小于100ppm，并且特别是小于50ppm的溶解氧。在特别优选的实施例中，药物组合物是不含氧的。替代性地，第三方面的药物组合物可以含有大于0.5ppm的氧，例如，1ppm或更高，但小于上述量，因为在实践中可能难以使组合物保留在不含氧状态。低氧含量是优选的，因为它们倾向于减少药物化合物的降解，导致具有更高的化学稳定性的组合物。
如上所述，优选的噻托溴铵化合物用于本发明的第一方面的药物组合物。
本发明的第三方面的药物组合物中药物组分和推进剂组分的典型和优选量以及推进剂组分的合适的、典型的以及优选的组合物如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。药物组分可以基本上由至少一种噻托溴铵化合物和至少一种皮质类固醇组成或完全由其组成。术语“基本上由......组成”是指至少98重量％、更优选地至少99重量％、并且尤其是至少99.9重量％的药物组分由至少一种噻托溴铵化合物和至少一种皮质类固醇组成。
在一个实施例中，本发明的第三方面的药物组合物基本上由以上列出的两种组分(i)和(ii)组成，并且更优选地完全由以上列出的两种组分(i)和(ii)组成。术语“基本上由......组成”是指至少98重量％、更优选地至少99重量％、并且尤其是至少99.9重量％的药物组合物由两种列出的组分组成。
在另一个实施例中，本发明的第三方面的药物组合物可以含有极性赋形剂和表面活性剂组分中的一种或两种，如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。合适的和优选的极性赋形剂和表面活性剂如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。极性赋形剂和表面活性剂组分的典型和优选量如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。
在本发明的第三方面的特别优选的实施例中，药物组分包括选自噻托溴铵和噻托溴铵一水合物和布地奈德的至少一种噻托溴铵化合物。优选地，至少一种选择的噻托溴铵化合物和布地奈德是本发明的第三方面的药物组合物中唯一的药物活性成分。
本发明的药物组合物还可以包含长效β-2激动剂(LABA)和皮质类固醇。迄今为止已经用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病并且可以使用MDI递送的任何长效β-2激动剂和皮质类固醇可以用于本发明的药物组合物中。合适的和优选的长效β-2激动剂如上所述用于本发明的第二方面。合适的和优选的皮质类固醇如上所述用于本发明的第三方面。
因此，本发明的第四方面提供了一种药物组合物，例如药物悬浮液或药物溶液，所述组合物包括：
(i)药物组分，其包括选自噻托溴铵和其药学上可接受的衍生物的至少一种噻托溴铵化合物，尤其是噻托溴铵和噻托溴铵一水合物，至少一种长效β-2激动剂(LABA)，尤其是选自福莫特罗、沙美特罗和奥达特罗和其药学上可接受的盐的至少一种长效β-2激动剂(LABA)和至少一种皮质类固醇，特别是选自氟替卡松、布地奈德、莫米松和倍氯米松和其药学上可接受的衍生物的至少一种皮质类固醇，特别是布地奈德；以及
(ii)推进剂组分，其包括1，1-二氟乙烷(HFA-152a)。
基于药物组合物的总重量，本发明第四方面的药物组合物通常含有少于500ppm的水。优选地，基于药物组合物的总重量，本发明的第四方面的药物组合物含有小于100ppm，更优选地小于50ppm，特别是小于10ppm，并且尤其是小于5ppm的水。已经发现，除了使用HFA-152a作为推进剂之外，少量的水可以产生具有改善的化学稳定性的药物组合物。在提及药物组合物的水含量时，我们指的是组合物中游离水的含量，而不是恰好存在于可以用作药物组分的一部分的任何水合药物化合物中的任何水。在特别优选的实施例中，本发明的第四方面的药物组合物是不含水的。替代性地，第四方面的药物组合物可以含有大于0.5ppm的水，例如大于1ppm，但小于上述量，因为实际上可能难以从组合物移除所有的水，并且然后使它保留这种不含水的状态。
在优选实施例中，基于药物组合物的总重量，本发明的第四方面的药物组合物含有小于1000ppm，优选地小于500ppm，更优选地小于100ppm，并且特别是小于50ppm的溶解氧。在特别优选的实施例中，药物组合物是不含氧的。替代性地，第四方面的药物组合物可以含有大于0.5ppm的氧，例如，1ppm或更高，但小于上述量，因为在实践中可能难以使组合物保留在不含氧状态。低氧含量是优选的，因为它们倾向于减少药物化合物的降解，导致具有更高的化学稳定性的组合物。
如上所述，优选的噻托溴铵化合物用于本发明的第一方面的药物组合物。
本发明的第四方面的药物组合物中药物组分和推进剂组分的典型和优选量以及推进剂组分的合适的、典型的以及优选的组合物如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。药物组分可以基本上由至少一种噻托溴铵化合物、至少一种长效β-2激动剂(LABA)和至少一种皮质类固醇组成或完全由其组成。术语“基本上由......组成”是指至少98重量％、更优选地至少99重量％、并且尤其是至少99.9重量％的药物组分由至少一种噻托溴铵化合物、至少一种长效β-2激动剂(LABA)和至少一种皮质类固醇组成。
在一个实施例中，本发明的第四方面的药物组合物基本上由以上列出的两种组分(i)和(ii)组成，并且更优选地完全由以上列出的两种组分(i)和(ii)组成。术语“基本上由......组成”是指至少98重量％、更优选地至少99重量％、并且尤其是至少99.9重量％的药物组合物由两种列出的组分组成。
在另一个实施例中，本发明的第四方面的药物组合物可以含有极性赋形剂和表面活性剂组分中的一种或两种，如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。合适的和优选的极性赋形剂和表面活性剂如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。极性赋形剂和表面活性剂组分的典型和优选量如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。
在本发明的第四方面的特别优选的实施例中，药物组分包括选自噻托溴铵和噻托溴铵一水合物的至少一种噻托溴铵化合物，选自福莫特罗、沙美特罗和奥达特罗和其药学上可接受的盐的至少一种长效β-2激动剂和布地奈德。优选地，至少一种选择的噻托溴铵化合物、至少一种选择的长效β-2激动剂和布地奈德是本发明的第四方面的药物组合物中唯一的药物活性成分。
已经发现，与它在含有HFA-134a或HFA-227ea作为推进剂的配制品中表现出的稳定性相比，在含有噻托溴铵化合物如噻托溴铵一水合物和推进剂的药物组合物中使用包括1，1-二氟乙烷(HFA-152a)的推进剂可以出乎意料地改善噻托溴铵化合物的化学稳定性。
因此，在本发明的第五方面中，提供了一种改善包括推进剂组分和药物组分的药物组合物的稳定性的方法，所述药物组分包括选自噻托溴和其药学上可接受的衍生物的至少一种噻托溴铵化合物，所述方法包括使用推进剂组分，其包括1，1-二氟乙烷(HFA-152a)。
本发明的第五方面的稳定化方法中的药物组合物可以是悬浮液或溶液。
基于药物组合物的总重量，特别是当药物组合物含有小于500ppm，优选地小于100ppm，更优选地小于50ppm，仍更优选地小于10ppm，并且特别是小于5ppm的水时，可以产生改善的化学稳定性。在提及药物组合物的水含量时，我们指的是组合物中游离水的含量，而不是恰好存在于可以用作药物组分的一部分的任何水合药物化合物中的任何水。在特别优选的实施例中，药物组合物是不含水的。替代性地，本发明的第五方面中所述的药物组合物可以含有大于0.5ppm的水，例如大于1ppm，但小于上述量，因为实际上可能难以从组合物移除所有的水，并且然后使它保留这种不含水的状态。
因此，在本发明的第五方面的优选实施例中，提供了一种改善包括推进剂组分和药物组分的药物组合物的稳定性的方法，所述药物组分包括选自噻托溴铵和其药学上可接受的衍生物的至少一种噻托溴铵化合物，所述方法包括使用包括1，1-二氟乙烷(HFA-152a)的推进剂组分，并选择用于制备药物组合物的组分和条件，以基于药物组合物的总重量，维持药物组合物的水含量低于100ppm、优选地低于50ppm、更优选地低于10ppm、并且特别是低于5ppm。
在实践中，制备具有上述低水水平的药物组合物涉及使用具有适当低水含量的推进剂组分，因为它通常是成品装置中的最大质量物质，并且然后在适当干燥的条件下制备药物组合物，例如在干燥的氮气氛中。在干燥条件下制备药物组合物是众所周知的，并且所涉及的技术是本领域技术人员很好理解的。在成品装置中获得低水含量的其它步骤包含在装置组装之前和期间将罐和阀部件干燥并储存在湿度受控的气氛中，例如干燥的氮气或空气。如果药物组合物含有大量乙醇，然后控制乙醇和推进剂的水含量可能也是重要的，例如通过干燥将水含量降低到适当的低水平。合适的干燥技术是本领域技术人员公知的，并且包含使用分子筛或其它无机干燥剂和膜干燥方法。
在本发明的第五方面的稳定化方法中，合适的和优选的噻托溴铵化合物和其衍生物如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。此外，本发明的第五方面的稳定化方法中药物组分和推进剂组分的典型和优选量以及推进剂组分的合适的、典型的和优选的组合物如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。
本发明的第五方面的稳定化方法中的药物组分可以基本上由选自噻托溴铵和其药学上可接受的衍生物的至少一种噻托溴铵化合物组成或完全由其组成。术语“基本上由......组成”是指至少98重量％、更优选地至少99重量％、并且尤其是至少99.9重量％的药物组分由至少一种噻托溴铵化合物组成。替代性地，药物组分可以额外包括至少一种皮质类固醇和/或至少一种长效β-2激动剂。当包含皮质类固醇和/或长效β-2激动剂时，合适的和优选的皮质类固醇和合适的和优选的长效β-2激动剂如上所述用于本发明的第二方面和第三方面的药物组合物。
在一个实施例中，本发明的第五方面中的药物组合物基本上由并且更优选地完全由如上定义的药物组分和推进剂组分组成。术语“基本上由......组成”是指至少98重量％、更优选地至少99重量％、并且尤其是至少99.9重量％的药物组合物由两种组分组成。
在替代性实施例中，本发明的第五方面中的药物组合物可以含有极性赋形剂和表面活性剂组分中的一种或两种，如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。合适的和优选的极性赋形剂和表面活性剂如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。极性赋形剂和表面活性剂组分的典型和优选量如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。
在一个优选的稳定化方法中，在40℃和75％的相对湿度下储存1个月之后，基于所述至少一种噻托溴铵化合物和杂质的总重量，所得药物组合物将由于所述至少一种噻托溴铵化合物的降解而产生小于0.2重量％，优选地小于0.1重量％，并且更优选地小于0.05重量％的所述杂质。
在另一种优选的稳定化方法中，其中所述药物组合物还包括至少一种皮质类固醇和/或至少一种长效β-2激动剂，在40℃和75％的相对湿度下储存1个月之后，基于所述至少一种噻托溴铵化合物和杂质的总重量，所得药物组合物将由于所述至少一种噻托溴铵化合物的降解而产生小于0.2重量％，优选地小于0.1重量％，并且更优选地小于0.05重量％的所述杂质。
在进一步优选的稳定化方法中，在40℃和75％的相对湿度下储存3个月之后，基于所述至少一种噻托溴铵化合物和杂质的总重量，所得药物组合物将由于所述至少一种噻托溴铵化合物的降解而产生小于0.3重量％，优选地小于0.2重量％，并且更优选地小于0.15重量％的所述杂质。
在另一种优选的稳定化方法中，其中所述药物组合物还包括至少一种皮质类固醇和/或至少一种长效β-2激动剂，在40℃和75％的相对湿度下储存3个月之后，基于所述至少一种噻托溴铵化合物和杂质的总重量，所得药物组合物将由于所述至少一种噻托溴铵化合物的降解而产生小于0.3重量％，优选地小于0.2重量％，并且更优选地小于0.15重量％的所述杂质。
在又另一个优选的稳定化方法中，在40℃和75％的相对湿度下储存3个月之后，在所述组合物中将存在至少97.0重量％，优选地至少98.0重量％，并且更优选地至少98.5重量％的紧接着在制备后原始地包含在所述药物组合物中的所述至少一种噻托溴铵化合物。
在仍另一个优选的稳定化方法中，其中所述药物组合物还包括至少一种皮质类固醇和/或至少一种长效β-2激动剂，在40℃和75％的相对湿度下储存3个月之后，在所述组合物中将存在至少97.0重量％，优选地至少98.0重量％，并且更优选地至少98.5重量％的紧接着在制备后原始地包含在所述药物组合物中的所述至少一种噻托溴铵化合物。
在进一步优选的稳定化方法中，在40℃和75％的相对湿度下储存3个月之后，至少97.0％，优选地至少98.0％，并且更优选地至少98.5％的所述组合物的原始药物活性被保留。
在40℃和75％的相对湿度下储存1个月之后，本发明的第一方面、第二方面、第三方面和第四方面的一种优选的药物组合物将由于所述至少一种噻托溴铵化合物的降解而产生小于0.2重量％，优选地小于0.1重量％，并且更优选地小于0.05重量％的总杂质。
在40℃和75％的相对湿度下储存3个月之后，本发明的第一方面、第二方面、第三方面和第四方面的另一种优选的药物组合物将由于所述至少一种噻托溴铵化合物的降解而产生小于0.3重量％，优选地小于0.2重量％，并且更优选地小于0.15重量％的总杂质。
上述杂质的重量％基于至少一种噻托溴铵化合物和杂质的总重量。
在本发明的第一方面、第二方面、第三方面和第四方面的进一步优选的药物组合物中，在40℃和75％的相对湿度下储存3个月之后，在所述组合物中将存在至少97.0重量％，优选地至少98.0重量％，并且更优选地至少98.5重量％的紧接着在制备后原始地包含在本发明的所述药物组合物中的所述至少一种噻托溴铵化合物。
在本发明的第一方面、第二方面、第三方面和第四方面的又另一种优选的药物组合物中，在40℃和75％的相对湿度下储存3个月之后，至少97.0％，优选地至少98.0％，并且更优选地至少98.5％的本发明的所述药物组合物的原始药物活性被保留。
在提及在上述稳定化方法中储存药物组合物时，我们特别指的是将那些组合物储存在未涂覆的铝制容器中。类似地，在提及上述药物组合物的储存时，我们特别指的是它们在未涂覆的铝制容器中的储存。
已经发现，当将组合物从计量剂量吸入器递送时，与使用HFA-134a或HFA-227ea作为推进剂时观察到的性能相比，在含有噻托溴铵化合物，如噻托溴铵一水合物和推进剂的所述药物组合物中使用包括1，1-二氟乙烷(HFA-152a)的推进剂，其设计为使用定量剂量吸入器递送，可以出乎意料地改善药物组合物在储存之后的雾化性能。特别地，将药物组合物在50℃和75％相对湿度下储存15天之后，发射剂量中的噻托溴铵化合物的细颗粒部分是至少45重量％的噻托溴铵化合物的发射剂量。
因此，在本发明的第六方面中，提供了一种改善储存之后的包括推进剂组分和药物组分的药物组合物的雾化性能的方法，所述药物组分包括选自噻托溴和其药学上可接受的衍生物的至少一种噻托溴化铵合物，所述方法包括使用推进剂组分，其包括1，1-二氟乙烷(HFA-152a)。
本发明的第六方面的方法中的药物组合物可以是悬浮液或溶液。
在本发明的第六方面的优选实施例中，提供了一种改善储存之后的包括推进剂组分和药物组分的药物组合物的雾化性能的方法，所述药物组分包括选自噻托溴和其药学上可接受的衍生物的至少一种噻托溴铵化合物，所述方法包括使用推进剂组分，其包括1，1-二氟乙烷(HFA-152a)，并且提供了一种药物组合物，在从计量剂量吸入器递送所述药物组合物时产生至少一种噻托溴铵化合物的细颗粒部分，即使将药物组合物在50℃和75％相对湿度下储存15天之后，其是45重量％的至少一种噻托溴铵化合物的发射剂量。
增加发射剂量的细颗粒部分是非常有益的，因为细小的药物颗粒能够穿透进入深支气管通道和肺的肺泡通道，以最大限度地减轻哮喘发作或COPD的影响。
细颗粒部分是本领域中广泛认可的术语。它是直径小于5μm的发射的气溶胶颗粒的质量分数的量度，其通常被认为是有效的肺泡药物递送的最理想的粒度范围。
在本发明的第六方面的方法中，合适的和优选的噻托溴铵化合物如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。此外，本发明的第六方面的方法中药物组分和推进剂组分的典型和优选量以及推进剂组分的合适的、典型的和优选的组合物如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。
本发明的第六方面的方法中的药物组分可以基本上由至少一种噻托溴铵化合物组成或完全由其组成，如噻托溴铵一水合物。术语“基本上由......组成”是指至少98重量％、更优选地至少99重量％、并且尤其是至少99.9重量％的药物组分由至少一种噻托溴铵化合物组成。替代性地，药物组分可以额外包括至少一种长效β-2激动剂(LABA)和/或至少一种皮质类固醇。当包含长效β-2激动剂和/或皮质类固醇时，合适的和优选的长效β-2激动剂和合适的和优选的皮质类固醇如上所述用于本发明的第二方面和第三方面的药物组合物。
在一个实施例中，本发明的第六方面中的药物组合物基本上由并且更优选地完全由如上定义的药物组分和推进剂组分组成。术语“基本上由......组成”是指至少98重量％、更优选地至少99重量％、并且尤其是至少99.9重量％的药物组合物由两种组分组成。
在替代性实施例中，本发明的第六方面中的药物组合物可以含有极性赋形剂和表面活性剂组分中的一种或两种，如上所述，用于本发明的第一方面的药物组合物。合适的和优选的极性赋形剂和表面活性剂如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。极性赋形剂和表面活性剂组分的典型和优选量如上所述用于本发明的第一方面的药物组合物。
本发明的药物组合物发现在噻托溴铵化合物的递送中特别有用，并且其中包含例如使用计量剂量吸入器(MDI)从加压气雾剂容器递送的皮质类固醇和长效β-2激动剂化合物。对于此应用，药物组合物包含在加压气雾剂容器中，并且HFA-152a推进剂用于将药物作为细气溶胶喷雾递送。
本发明的药物组合物可以包括常规用于加压MDI的药物配制品中的一种或多种其它类型的添加剂，如阀润滑剂。当药物组合物中包含其它添加剂时，它们通常以本领域常规的量使用。
本发明的药物组合物通常储存在加压容器或罐中，所述容器或罐与药物递送装置结合使用。当如此储存时，药物组合物通常是液体。在优选实施例中，加压容器被设计用于计量剂量吸入器(MDI)中。在特别优选的实施例中，加压容器是涂覆的铝罐或未涂覆的铝罐，尤其是后者。
因此，本发明的第七方面提供了加压容器，其容纳本发明的第一方面、第二方面、第三方面或第四方面的药物组合物。在第八方面，本发明提供了一种药物递送装置，尤其是计量剂量吸入器，其具有容纳本发明的第一方面、第二方面、第三方面或第四方面的药物组合物的加压容器。
定量剂量吸入器通常包括喷嘴和阀组合件，所述阀组合件被卷曲到容纳待分配的药物组合物的容器。弹性垫圈用于在容器与喷嘴/阀组合件之间提供密封。优选的弹性垫圈材料是EPDM、氯丁基橡胶、溴丁基橡胶和环烯烃共聚物橡胶，因为这些可以表现出与HFA-152a的良好兼容性，并且还提供良好的屏障以防止或限制HFA-152a从容器渗透。
本发明的药物组合物用于治疗患有或可能患有呼吸障碍，并且特别是哮喘或慢性阻塞性肺病的患者的药物中。
因此，本发明还提供了一种用于治疗患有或可能患有呼吸障碍，特别是哮喘或慢性阻塞性肺病的患者的方法，所述方法包括给患者施用治疗或预防有效量的如上所讨论的药物组合物。优选使用MDI将药物组合物递送给患者。
可以制备本发明的药物组合物，并使用本领域标准技术填充MDI装置，如压力填充和冷填充。例如，药物组合物可以通过简单的共混操作制备，其中将至少一种噻托溴铵化合物、任选地至少一种皮质类固醇和/或至少一种长效β-2激动剂、任选地表面活性剂组分和含HFA-152a的推进剂以所需比例在合适的混合容器中混合在一起。如本领域常见的，可以通过搅拌促进混合。方便地，含HFA-152a的推进剂被液化以帮助混合。如果药物组合物在单独的混合容器中制备，然后可以将其转移到加压容器进行储存，如用作药物递送装置的一部分的加压容器，并且尤其是MDI。
本发明的药物组合物还可以在加压容器，如气溶胶罐或小瓶的范围内制备，使用药物递送装置，如MDI将组合物最终作为气溶胶喷雾从其中释放。在此方法中，将称重量的至少一种噻托溴铵化合物和任选地至少一种皮质类固醇和/或至少一种长效β-2激动剂化合物引入开口容器中。然后将阀卷曲到容器上，并且任选地在首先通过阀抽空容器之后，将液体形式的含HFA-152a的推进剂组分在压力下通过阀引入容器中。如果包含表面活性剂组分，可以将其与一种或多种药物混合，或者替代性地，在阀已经安装之后，单独或作为与推进剂组分的预混物引入容器中。然后可以处理整个混合物以将药物分散在推进剂/表面活性剂混合物中，例如通过剧烈摇动或使用超声浴。合适的容器可以由塑料、金属，例如铝或玻璃制成。优选的容器由金属制成，尤其是铝，其可以是涂覆的或未涂覆的。未涂覆的铝容器是特别优选的。
容器可以填充足够的药物组合物以提供多种剂量。用于MDI的加压气溶胶罐通常含有50个到150个单独的剂量。
本发明还提供了一种降低药物组合物的全球变暖潜势(GWP)的方法，所述药物组合物包括药物组分和推进剂组分，所述药物组分包括选自噻托溴铵和其药学上可接受的衍生物的至少一种噻托溴铵化合物，所述方法包括使用包括1，1-二氟乙烷(HFA-152a)的推进剂组分。此方法适用于在其所有方面和实施例中制备本文公开的所有药物组合物。
优选地，至少90重量％，更优选地至少95重量％，并且仍更优选地至少99重量％所用的推进剂组分是HFA-152a。在特别优选的实施例中，所用的推进剂组分完全是HFA-152a。
优选地，所使用的推进剂组分的全球变暖潜势(GWP)小于250，更优选地小于200，并且仍更优选地小于150。
现在本发明通过以下实例进行说明，但并不对其进行限制。
实例1
进行了许多实验以研究使用HFA-134a或HFA-152a作为推进剂从计量剂量吸入器(MDI)递送的噻托溴铵一水合物的药物配制品的体外雾化性能。
在HFA-134a或HFA-152a(Mexichem，UK)中制备噻托溴铵一水合物的药物配制品。将药物直接称重到标准的未涂覆的14ml铝罐(C128，Presspart，Blackburn，UK)中。然后用50μL阀(Bespak，金斯林，UK)卷曲罐，随后将推进剂通过阀使用手动Pamasol卷曲机/填料(Pamasol，瑞士)填充到罐中。最后，将罐超声处理20分钟以帮助药物分散在悬浮液中。噻托溴铵一水合物的标称剂量为10μg。
高效液相色谱(HPLC)用于确定雾化研究后的药物含量(见下文)。使用具有3.5μm粒度的150mm×3mm Zorbax SB-C3丙基-二氧化硅柱进行分析。将柱联接到在240nm波长下操作的UV检测器。自动进样器在环境温度下操作，并且将100μl样品注入柱中进行分析。以下表1中示出了色谱条件。
表1
Figure BDA0001996639490000211
使用Next Generation Impactor(NGI，Copley Scientific，Nottingham UK)研究配制品的体外雾化性能，其与真空泵(GE Motors，NJ，USA)连接。在测试之前，用己烷中的1％v/v硅油涂覆NGI系统的杯子以消除颗粒反弹。对于每个实验，根据药典指南，将阀的三次致动以30L·分钟-1排放到NGI中。在雾化之后，拆除NGI设备并且将致动器和NGI的每个部分冲洗到已知体积的HPLC流动相中。使用上述方法通过HPLC确定沉积在NGI的每个部分上的药物质量。对于每个罐，此方案重复三次，然后确定细颗粒剂量(FPD)和发射剂量的细颗粒部分(FPFED)。以下表2中示出了结果。
表2.噻托溴铵一水合物在HFA-134a和HFA-152a中的体外雾化性能，其特征在于发射剂量、细颗粒剂量、发射剂量的细颗粒部分(FPFED％)、质量中位数空气动力学直径(MMAD)和几何标准偏差(GSD)。
Figure BDA0001996639490000221
实例2
进行了大量实验以研究在初始制备之后和在应力储存条件下储存之后使用HFA-134a、HFA-227ea或HFA-152a作为推进剂从计量剂量吸入器(MDI)递送的噻托溴铵一水合物的药物配制品的体外雾化性能。上述实验方案用于制备药物配制品并且在制备之后(时间t＝零)使用上述实例1中所述的方法用Next Generation Impactor对配制品的体外雾化性能立即进行测试。然后将配制品在50℃和75％相对湿度的应力储存条件(阀向下)下储存5天和15天。在应力储存条件下储存5天和15天之后，如以前使用上述实例1中描述的方法用Next Generation Impactor对药物配制品的体外雾化性能再次进行测试。以下表3到表5中示出了结果。
表3.使用HFA-227ea、HFA-134a或HFA-152a作为推进剂在时间t＝零时从MDI递送的噻托溴铵一水合物的体外雾化性能，其特征在于细颗粒剂量、发射剂量的细颗粒部分(FPFED％)、质量中位数空气动力学直径(MMAD)和几何标准偏差(GSD)。
Figure BDA0001996639490000231
表4.使用HFA-227ea、HFA-134a或HFA-152a作为推进剂，在50℃和75％相对湿度下储存(阀向下)5天之后，从MDI递送的噻托溴铵一水合物的体外雾化性能，其特征在于细颗粒剂量、发射剂量的细颗粒部分(FPFED％)、质量中位数空气动力学直径(MMAD)和几何标准偏差(GSD)。
Figure BDA0001996639490000241
表5.使用HFA-227ea、HFA-134a或HFA-152a作为推进剂，在50℃和75％相对湿度下储存(阀向下)15天之后，从MDI递送的噻托溴铵一水合物的体外雾化性能，其特征在于细颗粒剂量、发射剂量的细颗粒部分(FPFED％)、质量中位数空气动力学直径(MMAD)和几何标准偏差(GSD)。
Figure BDA0001996639490000242
当HFA-227ea用作推进剂以雾化噻托溴铵一水合物时，在含有药物和推进剂的药物配制品已经在50℃和75％相对湿度的应力储存条件下储存5天和15天之后，雾化性能急剧下降。特别是，发射剂量的细颗粒剂量和细颗粒部分急剧下降。
当HFA-134a用作推进剂以雾化噻托溴铵一水合物时，在含有药物和推进剂的药物配制品已经在50℃和75％相对湿度的应力储存条件下储存5天和15天之后，雾化性能显著下降。特别是，发射剂量的细颗粒剂量和细颗粒部分明显下降。
相反，当HFA-152a用作推进剂以雾化噻托溴铵一水合物时，在含有药物和推进剂的药物配制品已经在50℃和75％相对湿度的应力储存条件下储存5天和15天之后，维持良好的雾化性能。
实例3
在未涂覆的铝罐中，在40℃和75％相对湿度(RH)以及25℃和60％相对湿度(RH)下，研究噻托溴铵一水合物在零时间(T＝0)和阀向下，储存1个月(T＝1M)和3个月(T＝3M)之后在HFA-134a和HFA-152a中的化学稳定性。
如上文实例1中所述制备药物配制品，并使用高效液相色谱(HPLC)分析。使用具有2.6μm粒度的150mm×4.6mm Accucore C18柱进行分析。将柱联接到在240nm波长下操作的UV检测器。自动进样器在环境温度下操作，并且将100μl样品注入柱中进行分析。以下表6中示出了色谱条件。
表6
Figure BDA0001996639490000251
流动相的组成如以下表7中所示变化。
表7
时间(分钟) ％流动相A ％流动相B
0 95 5
1 95 5
21 0 100
22 0 100
23 95 5
28 95 5
在未涂覆的铝罐中研究噻托溴铵一水合物药物配制品在HFA-152a和HFA-134a中的化学稳定性的结果分别示出在以下表8和表9中。
表8.噻托溴铵一水合物在HFA-134a中在未涂覆的铝罐中的化学稳定性基于百分比测定和在T＝0，T＝1M@40℃/75％RH和25℃/60％RH和T＝3M@40℃/75％RH和25℃/60％RH下储存的总杂质。
时间 ％测定(LC) ％总杂质
初始时间T＝0 99.8 0.08
T＝1M@25/60 99.8 0.13
T＝1M@40/75 99.5 0.28
T＝3M@25/60 97.8 0.32
T＝3M@40/75 96.4 0.44
表9.噻托溴铵一水合物(TBM)在HFA-152a中在未涂覆的铝罐中的化学稳定性基于百分比测定和在T＝0，T＝IM@40℃/75％RH和25℃/60％RH和T＝3M@40℃/75％RH和25℃/60％RH下储存的总杂质。
时间 ％测定(LC) ％总杂质
初始时间T＝0 100.5 ＜LoQ
T＝1M@25/60 99.9 ＜LoQ
T＝1M@40/75 99.8 ＜LoQ
T＝3M@25/60 98.9 0.08
T＝3M@40/75 98.5 0.13
从以上数据可以看出，当与作为雾化推进剂的HFA-152a一起共混时，噻托溴铵一水合物的药物配制品表现出优异的化学稳定性。
实例4
含有噻托溴铵一水合物和HFA-134a或HFA-152a的配制品在PET小瓶中制备，并使用Turbiscan MA 2000确定配制品的悬浮稳定性。Turbiscan仪器具有沿平底5mL圆柱形玻璃电池移动的读数头，并且在80mm的最大样品高度上每40μm读取透射光和后向散射光的读数。读数头使用脉冲近红外光源和两个同步检测器。透射检测器在0°处拾取通过悬浮管传输的光，并且后向散射检测器在135°处接收由产品反回的光。
不同配制品的絮凝物的沉降和尺寸示出在以下表10中。
表10.噻托溴铵一水合物配制品在HFA-134a和HFA-152a中的悬浮稳定性曲线。
配制品 尺寸开始(微米) 沉淀时间(分钟)
噻托溴铵一水合物和HFA-134a 3.45 0.82
噻托溴铵一水合物和HFA-152a 3.55 0.91

Claims (34)

1.一种提高药物组合物的化学稳定性的方法，所述药物组合物包括推进剂组分和药物组分，所述药物组分包括噻托溴铵一水合物或噻托溴铵，其中所述药物组合物是悬浮液，并且所述方法包括使用至少90％重量的1，1-二氟乙烷(HFA-152a)的推进剂作为所述推进剂组分。
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括将用于制备所述药物组合物的组分和条件选择为基于所述药物组合物的总重量，使所述药物组合物的水含量保持低于500ppm。
3.根据权利要求1所述的方法，其中基于所述药物组合物的总重量，所得药物组合物的氧含量低于1000ppm。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述噻托溴铵一水合物或噻托溴铵呈微粉化形式。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组分额外包括至少一种长效β-2-激动剂(LABA)。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述至少一种长效β-2-激动剂选自由以下组成的组：福莫特罗、沙美特罗、奥达特罗和其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少一种长效β-2-激动剂选自由以下组成的组：富马酸福莫特罗、富马酸福莫特罗二水合物、昔萘酸沙美特罗和奥达特罗。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述至少一种长效β-2-激动剂呈微粉化形式。
9.根据权利要求1或5所述的方法，其中所述药物组分额外包括至少一种皮质类固醇。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述至少一种皮质类固醇选自莫米松、倍氯米松、氟替卡松和其药学上可接受的盐和酯。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述至少一种皮质类固醇选自莫米松、糠酸莫米松、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、氟替卡松和丙酸氟替卡松。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述至少一种皮质类固醇呈微粉化形式。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组分包括0.01重量％到2.5重量％的所述药物组合物的总重量。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述推进剂组分包括80.0重量％到99.99重量％的所述药物组合物的总重量。
15.根据权利要求1所述的方法，其中至少95重量％的所述推进剂组分是1，1-二氟乙烷(HFA-152a)。
16.根据权利要求15所述的方法，其中至少99重量％的所述推进剂组分是1，1-二氟乙烷(HFA-152a)。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述推进剂组分完全是1，1-二氟乙烷(HFA-152a)。
18.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述推进剂组分含有0.5ppm到10ppm的不饱和杂质。
19.根据权利要求1所述的方法，其中至少95重量％的所述药物组合物由所述药物组分和所述推进剂组分组成。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物进一步包括表面活性剂组分，所述表面活性剂组分包括至少一种表面活性剂化合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述表面活性剂组分包括选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇表面活性剂、油酸和卵磷脂的至少一种表面活性剂化合物。
22.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括极性赋形剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述极性赋形剂是乙醇。
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物不含极性赋形剂。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物不含乙醇。
26.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物完全由所述药物组分和所述推进剂组分组成。
27.根据权利要求1所述的方法，其中在40℃和75％的相对湿度下在未涂覆的铝制容器中储存1个月之后，基于所述噻托溴铵一水合物或噻托溴铵和杂质的总重量，所述药物组合物将由于所述噻托溴铵一水合物或噻托溴铵的降解而产生小于0.1重量％的所述杂质。
28.根据权利要求1所述的方法，其中在40℃和75％的相对湿度下在未涂覆的铝制容器中储存3个月之后，基于所述噻托溴铵一水合物或噻托溴铵和杂质的总重量，所述药物组合物将由于所述噻托溴铵一水合物或噻托溴铵的降解而产生小于0.2重量％的所述杂质。
29.根据权利要求1所述的方法，其中在40℃和75％的相对湿度下在未涂覆的铝制容器中储存3个月之后，在所述组合物中将存在至少97.0重量％的紧接着在制备后原始地包含在所述药物组合物中的所述噻托溴铵一水合物或噻托溴铵。
30.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物不含有孔微结构。
31.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物不含酸性稳定剂。
32.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物不含色甘酸和奈多罗米两者的药学上可接受的盐。
33.根据权利要求1所述的方法，其中所述推进剂组分的全球变暖潜势(GWP)小于250。
34.根据权利要求1所述的方法，其中与使用1，1，1，2-四氟乙烷(HFA-134a)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA-227ea)作为推进剂但其他方面相同的药物组合物相比，该药物组合物稳定化。
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