JP6781831B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
(i)チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1つのチオトロピウム化合物を含む薬物成分と、
(ii)1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)を含む噴射剤成分と、を含む。
(i)チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1つのチオトロピウム化合物を含む薬物成分と、
(ii)1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)を含む噴射剤成分と、を含み、
医薬組成物の総重量に基づいて、100ppm未満、好ましくは50ppm未満、より好ましくは10ppm未満、特に5ppm未満の水を含有する。
(i)チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1つのチオトロピウム化合物を含む薬物成分と、
(ii)1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)を含む噴射剤成分と、を含み、
組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、1000ppm未満、好ましくは500ppm未満、より好ましくは100ppm未満、特に50ppm未満の酸素を含有する。
(i)チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1つのチオトロピウム化合物、特に臭化チオトロピウムおよび臭化チオトロピウム一水和物、ならびに少なくとも1つの長時間作用型β−2−アゴニスト(LABA)、特にホルモテロール、サルメテロール、およびオロダテロールから選択される少なくとも1つの長時間作用型β−2−アゴニスト(LABA)、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む、薬物成分と、
(ii)1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)を含む噴射剤成分と、を含む。
(i)チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体、特に臭化チオトロピウムおよび臭化チオトロピウム一水和物から選択される少なくとも1つのチオトロピウム化合物と、少なくとも1つのコルチコステロイド、特に、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、およびベクロメタゾン、ならびにそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1つのコルチコステロイド、とりわけブデソニドと、を含む薬物成分と、
(ii)1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)を含む噴射剤成分と、を含む。
(i)チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1つのチオトロピウム化合物、特に臭化チオトロピウムおよび臭化チオトロピウム一水和物と、少なくとも1つの長時間作用型β−2−アゴニスト(LABA)、とりわけホルモテロール、サルメテロール、およびオロダテロール、ならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの長時間作用型β−2−アゴニスト(LABA)と、少なくとも1つのコルチコステロイド、特にフルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、およびベクロメタゾン、ならびにそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1つのコルチコステロイド、特にブデソニドと、を含む薬物成分と、
(ii)1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)を含む噴射剤成分と、を含む。
噴射剤としてHFA−134aまたはHFA−152aのいずれかを使用して、定量噴霧式吸入器(MDI)から送達される臭化チオトロピウム一水和物の薬学的製剤のインビトロエアロゾル化性能を調べるために、いくつかの実験を行った。
初期調製後、およびストレス保存条件下で保存した後に、HFA−134a、HFA−227ea、またはHFA−152aのいずれかを噴射剤として使用して、定量噴霧式吸入器(MDI)から送達される臭化チオトロピウム一水和物の薬学的製剤のインビトロでのエアロゾル化性能を調査するために、いくつかの実験が行われた。上記の実験プロトコルを使用して、薬学的製剤を調製し、製剤のインビトロでのエアロゾル化性能を、上の実施例1に記載の方法を用いて、Next Generation Impactorを使用して調製した直後(時間t=0)に試験した。次いで、製剤を、ストレス保存条件下(バルブを下げて)、50℃および75%の相対湿度で5日間および15日間保存した。ストレス保存条件下で5日間および15日間保存した後、薬学的製剤のインビトロでのエアロゾル化性能を、上の実施例1に記載の方法を用いて、前述のとおりにNext Generation Impactorを使用して再度試験した。結果を以下の表3〜5に示す。
HFA−134aまたはHFA−152a中の臭化チオトロピウム一水和物の安定性を、時間ゼロ(T=0)と、コーティングされていないアルミニウム缶中、バルブを下げた状態で(valve down)、40℃および75%の相対湿度(RH)ならびに25℃および60%の相対湿度(RH)で1カ月間(T=1M)および3カ月間(T=3M)保存した後とで調べた。
臭化チオトロピウム一水和物、ならびにHFA−134aまたはHFA−152aのいずれかを含有する製剤を、PETバイアル中で調製し、製剤の懸濁安定性を、Turbiscan MA 2000を使用して決定した。Turbiscan計器は、平底の5mLの円筒形ガラスセルに沿って移動する読み取りヘッドを有し、最大試料高80mmで、40μmごとに透過光および後方散乱光の読み値を取る。読み取りヘッドは、近赤外線パルスおよび2つの同期検出器を使用する。透過検出器は、0°でサスペンションチューブを通して透過した光を拾い、後方散乱検出器は、135°で生成物による後方光を受ける。
Claims (85)
- (i)臭化チオトロピウム一水和物を含む、薬物成分と、
(ii)少なくとも90重量%が1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)である噴射剤成分と、
を含む、溶液の形態の医薬組成物であって、前記組成物が、酸安定剤を含まない、医薬組成物。 - (i)臭化チオトロピウム一水和物を含む、薬物成分と、
(ii)少なくとも90重量%が1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)である噴射剤成分と、
を含む、懸濁液の形態の医薬組成物。 - 前記組成物が、前記医薬組成物の総重量に基づいて、500ppm未満の水を含有する、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、前記医薬組成物の総重量に基づいて、0.5ppm超の水を含有する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、前記医薬組成物の総重量に基づいて、1000ppm未満の酸素を含有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、前記医薬組成物の総重量に基づいて、0.5ppm超の酸素を含有する、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記臭化チオトロピウム一水和物が、微粉化形態である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記薬物成分が、少なくとも1つの長時間作用型β−2−アゴニスト(LABA)をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長時間作用型β−2−アゴニストが、ホルモテロール、サルメテロール、オロダテロール、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長時間作用型β−2−アゴニストが、フマル酸ホルモテロール、フマル酸ホルモテロール二水和物、キシナホ酸サルメテロール、およびオラダテロールからなる群から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長時間作用型β−2−アゴニストが、微粉化形態である、請求項8〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記薬物成分が、少なくとも1つのコルチコステロイドをさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つのコルチコステロイドが、モメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つのコルチコステロイドが、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルチカゾン、およびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つのコルチコステロイドが、微粉化形態である、請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記薬物成分が、前記医薬組成物の総重量の0.01〜2.5重量%から成る、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記噴射剤成分が、前記医薬組成物の総重量の80.0〜99.99重量%から成る、請求項1〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記噴射剤成分の少なくとも95重量%が、1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記噴射剤成分の少なくとも99重量%が、1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記噴射剤成分が、1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記噴射剤成分が、0.5〜10ppmの不飽和不純物を含有する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物の少なくとも95重量%が、前記2つの成分(i)および(ii)からなる、請求項1〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分をさらに含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、およびレシチンから選択される少なくとも1つの界面活性剤化合物を含む、請求項23に記載の医薬組成物。
- 極性賦形剤をさらに含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記極性賦形剤が、エタノールである、請求項25に記載の医薬組成物。
- 極性賦形剤を含まない、請求項1〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- エタノールを含まない、請求項1〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 完全に前記2つの成分(i)および(ii)からなる、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- コーティングされていないアルミニウム容器に40℃および75%の相対湿度で1カ月貯蔵した後に、前記臭化チオトロピウム一水和物および前記不純物の総重量に基づいて、前記臭化チオトロピウム一水和物の分解から0.1重量%未満の不純物を生ずる、請求項1〜29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- コーティングされていないアルミニウム容器に40℃および75%の相対湿度で3カ月貯蔵された後に、前記臭化チオトロピウム一水和物および前記不純物の総重量に基づいて、前記臭化チオトロピウム一水和物の分解から0.2重量%未満の不純物を生ずる、請求項1〜30のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 調製直後の前記医薬組成物中に最初に含有される前記臭化チオトロピウム一水和物の少なくとも98.0重量%が、コーティングされていないアルミニウム容器に40℃および75%の相対湿度で3カ月貯蔵された後に、前記組成物中に存在する、請求項1〜31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 有孔微細構造体を含まない、請求項1〜32のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- クロモグリク酸およびネドクロミルの両方の薬学的に許容される塩を含まない、請求項1〜33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記噴射剤成分が、250未満の地球温暖化係数(GWP)を有する、請求項1〜34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、密封容器。
- コーティングされていないアルミニウム缶である、請求項36に記載の密封容器。
- 定量噴霧式吸入器(MDI)で使用するための加圧エアロゾル容器である、請求項36または請求項37に記載の密封容器。
- 請求項38に記載の密封容器を備える、定量噴霧式吸入器(MDI)。
- 呼吸器障害を患っているまたは患う可能性が高い患者を前記患者に治療または予防有効量の薬剤を投与することにより治療するための薬剤の製造のための、請求項1〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記呼吸器障害が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項40に記載の使用。
- 前記薬剤が、定量噴霧式吸入器(MDI)を使用して前記患者に送達可能である、請求項40または41に記載の使用。
- 噴射剤成分と、臭化チオトロピウム一水和物を含む薬物成分と、を含む医薬組成物の安定性を改善する方法であって、少なくとも90重量%が1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)である噴射剤成分を使用することを含む、方法。
- 前記医薬組成物の含水量を、前記医薬組成物の総重量に基づいて、500ppm未満に維持するように、前記医薬組成物の調製のための成分および条件を選択することをさらに含む、請求項43に記載の方法。
- 前記得られた医薬組成物の酸素含有量が、前記医薬組成物の総重量に基づいて、1000ppm未満である、請求項43または44に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのチオトロピウム化合物が、微粉化形態である、請求項43〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬物成分が、少なくとも1つの長時間作用型β−2−アゴニスト(LABA)をさらに含む、請求項43〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの長時間作用型β−2−アゴニストが、ホルモテロール、サルメテロール、オロダテロール、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの長時間作用型β−2−アゴニストが、フマル酸ホルモテロール、フマル酸ホルモテロール二水和物、キシナホ酸サルメテロール、およびオラダテロールからなる群から選択される、請求項48に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの長時間作用型β−2−アゴニストが、微粉化形態である、請求項47〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬物成分が、少なくとも1つのコルチコステロイドをさらに含む、請求項43〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのコルチコステロイドが、モメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルから選択される、請求項51に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのコルチコステロイドが、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルチカゾン、およびプロピオン酸フルチカゾンから選択される、請求項52に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのコルチコステロイドが、微粉化形態である、請求項51〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬物成分が、前記医薬組成物の総重量の0.01〜2.5重量%を構成する、請求項43〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記噴射剤成分が、前記医薬組成物の総重量の80.0〜99.99重量%を構成する、請求項43〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記噴射剤成分の少なくとも95重量%が、1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)である、請求項43〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記噴射剤成分の少なくとも99重量%が、1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)である、請求項57に記載の方法。
- 前記噴射剤成分が、1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)である、請求項43〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記噴射剤成分が、0.5〜10ppmの不飽和不純物を含有する、請求項43〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物の少なくとも95重量%が、前記薬物成分および前記噴射成分からなる、請求項43〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、少なくとも1つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分をさらに含む、請求項43〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、およびレシチンから選択される少なくとも1つの界面活性剤化合物を含む、請求項62に記載の方法。
- 極性賦形剤をさらに含む、請求項43〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性賦形剤が、エタノールである、請求項64に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、極性賦形剤を含まない、請求項43〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、エタノールを含まない、請求項43〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記薬物成分および前記噴射剤成分から完全になる、請求項43に記載の方法。
- コーティングされていないアルミニウム容器に40℃および75%の相対湿度で1カ月貯蔵された後に、前記臭化チオトロピウム一水和物および前記不純物の総重量に基づいて、前記臭化チオトロピウム一水和物の分解から0.1重量%未満の不純物を生ずる、請求項43〜68のいずれか一項に記載の方法。
- コーティングされていないアルミニウム容器に40℃および75%の相対湿度で3カ月貯蔵された後に、前記臭化チオトロピウム一水和物および前記不純物の総重量に基づいて、前記臭化チオトロピウム一水和物の分解からを0.2重量%未満の不純物を生ずる、請求項43〜69のいずれか一項に記載の方法。
- 調製直後の前記医薬組成物中に最初に含有される前記臭化チオトロピウム一水和物の少なくとも98.0重量%が、コーティングされていないアルミニウム容器に40℃および75%の相対湿度で3カ月貯蔵された後に、前記組成物中に存在する、請求項43〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、懸濁液の形態である、請求項43〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、溶液の形態である、請求項43〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、有孔微細構造体を含まない、請求項43〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、酸安定剤を含まない、請求項43〜67および69〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、クロモグリク酸およびネドクロミルの両方の薬学的に許容される塩を含まない、請求項43〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記噴射剤成分が、250未満の地球温暖化係数(GWP)を有する、請求項43〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA−134a)または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA−227ea)を噴射剤として用いること以外は同じである医薬組成物と比較して、安定化される、請求項43〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 噴射剤成分と、臭化チオトロピウム一水和物を含む薬物成分と、を含む医薬組成物の保存後のエアロゾル化性能を改善する方法であって、少なくとも90重量%が1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)である噴射剤成分を使用することを含む、方法。
- 方法が、定量噴霧式吸入器から送達されたときに、50℃および75%の相対湿度で15日間保存した後でも、前記臭化チオトロピウム一水和物の放出用量の少なくとも45重量%である前記臭化チオトロピウム一水和物の微粒子フラクションを得る、医薬組成物を提供する、請求項79に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、請求項1〜35のいずれか一項に記載される組成物である、請求項79または80に記載の方法。
- 前記医薬組成物のエアロゾル化性能が、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA−134a)または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA−227ea)を噴射剤として用いること以外は同じである医薬組成物と比較して、改善される、請求項79〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 定量噴霧式吸入器から送達されたときに、50℃および75%の相対湿度で15日間保存した後でさえ、前記臭化チオトロピウム一水和物の放出用量の少なくとも45重量%である前記臭化チオトロピウム一水和物の微粒子フラクションを得る、請求項1〜35のいずれか一項に記載される医薬組成物。
- 前記加圧エアロゾル容器に取り付けられたノズルおよびバルブアセンブリと、EPDM、クロロブチル、ブロモブチル、およびシクロオレフィンコポリマーゴムから選択されるエラストマー材料製の、前記容器と前記ノズル/バルブアセンブリとの間に密封を付与するためのガスケットと、を備える、請求項39に記載の定量噴霧式吸入器。
- 前記薬物成分を構成する化合物を、前記化合物が前記医薬組成物中に存在する割合とほぼ同じ割合で送達するように適合させる、請求項8〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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