MX2015003731A - Composicion farmaceutica. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende tiotropio, un propelente de hidrofluoroalcano (HFA), y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; a un procedimiento para preparar dicha una composición farmacéutica, y el uso de los mismos en medicina, en particular para la profilaxis y el tratamiento de trastornos respiratorios.
Description
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición farmaceutica estable que comprende tiotropio con al menos un propelente de hidrofluoroalcano (HFA). La presente invención también se refiere al proceso de preparación del mismo y su uso para el tratamiento del asma, EPOC y otros desórdenes respiratorios de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad respiratoria grave que está aumentando su prevalencia en todo el mundo. En la India, la prevalencia estimada es de 12.36 millones. Actualmente es la cuarta causa de muerte en el Reino Unido y los Estados Unidos y se prevé que ocupará el tercer lugar en el "impacto global de enfermedad" en el año 2020.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad prevenible y tratable caracterizada por la limitación del flujo aéreo que no es completamente reversible. La obstrucción del flujo aéreo es generalmente progresiva y está asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partículas o gases nocivos causados principalmente por fumar cigarrillos. Aunque la EPOC afecta a los pulmones, también produce consecuencias sistémicas significativas. La EPOC se asocia con hipersecreción de moco, enfisema y bronquiolitis.
El asma es una causa importante de morbilidad crónica y mortalidad con un estimado de 300 millones de personas afectadas en todo el mundo y 250,000 muertes anuales se atribuyen a la enfermedad. Personas de todas las edades en la mayoría de los países se ven afectados por esta enfermedad crónica.
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias asociada con la hiperreactividad de las vías respiratorias que conduce a episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresión en el pecho y tos. Un aumento de la respuesta inflamatoria es una parte importante de la fisiopatología del asma aguda y el tratamiento preventivo regular es importante.
Los principales objetivos de la terapia para la prevención y el tratamiento de la EPOC, asma y otros trastornos respiratorios incluyen dejar de fumar, el alivio de los síntomas, la mejora en las funciones fisiológicas y limitación de complicaciones tales como el intercambio de gases anormal y exacerbación de la enfermedad. Sin embargo, un enfoque integrado del tratamiento involucra la combinación del mantenimiento de la salud, tal como, dejar de fumar, evitar tanto los contaminantes interiores como los contaminantes al aire libre y alergenos, evitar la exposición ocupacional a alérgenos y el uso de fármacos y terapias complementarias en una manera escalonada conforme la enfermedad progresa.
Actualmente, la terapia para el tratamiento o la prevención de la EPOC y el asma incluye el uso de uno o más broncodilatadores de acción prolongada tales como los agonistas b2, anticolinérgicos, corticosteroides inhalados (CSI) o combinaciones de los mismos.
El bromuro de tiotropio es uno de dichos broncodilatadores anticolinérgicos que antagoniza los receptores muscarínicos M1, M2 y M3. El tiotropio se conoce químicamente como (1a, 2b, 4b, 5a, 7b) -7- [(Hydroxydi-2-tienilacetilo)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo [3.3.1.02,4] monohidrato de bromuro de nonano y se representa como: -
El tiotropio tiene una mayor duración de acción de hasta 32 horas. Además, el tiotropio exhibe una mejora en la disnea y cesa la necesidad de terapia de rescate. El tiotropio en combinación con la rehabilitación pulmonar (RP) asociada con un mayor tiempo de ejercicio de resistencia produce mejorías clínicamente significativas en el
estado de la disnea y la salud, en comparación con la rehabilitación pulmonar sola en pacientes con EPOC.
El tiotropio es un fármaco extremadamente sensible a la humedad. Por lo tanto, las formulaciones que contienen tiotropio sufren degradación hidrolítica que se traduce en una formulación inestable que deteriora así su eficacia requerida.
Varios intentos han sido realizados por los formuladores para estabilizar dichas formulaciones de tiotropio mediante la adición de excipientes adicionales, tales como ácidos minerales, alquilo (Ci-C) inferior lineal o ramificado, alcoholes y complejos adyuvantes activos.
Por ejemplo, la patente europea EP2201934 describe formulaciones estables en solución de tiotropio HFA en aerosol en las que la estabilidad se logra mediante la adición de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, fosfórico, nítrico y ácido sulfúrico en la formulación. Sin embargo, para mejorar la estabilidad, no sólo es necesario añadir pequeñas cantidades de ácidos minerales, sino tambien es importante seleccionar el tipo de recipiente, válvula dosificadora y juntas de sellado que pueden estar en contacto con la formulación. Además, la adición de ácidos minerales puede aumentar la toxicidad de la formulación.
La solicitud internacional con número de publicación WO2010052466 describe una composición farmacéutica estable en aerosol de tiotropio complejado con un adyuvante (PVP) para el tratamiento de trastornos respiratorios.
La patente europea EP1870090 describe una nueva formulación estable de aerosoles en suspensión e hidrofluorocarbonos como propelentes en el que la estabilidad se logra mediante la adición de un coadyuvante en dispersión tal como etanol, en cantidades muy pequeñas (inferiores a 0.30% p/p) y el uso de válvulas provistas con sellos compatibles con la formulación. Sin embargo, aumentando o disminuyendo la cantidad de etanol, los valores de la FPF (Fracción de Partículas finas) y DAMM (Diámetro Aerodinámico Mediano de Masa) variarían drásticamente.
Aunque las téenicas anteriores mencionadas cubren diversas técnicas para preparar formulaciones estables de tiotropio, el uso de excipientes en cantidades inferiores, tipos específicos de contenedores y válvulas puede limitar la facilidad de la fabricación y variar el costo.
Teniendo en cuenta las limitaciones anteriores, todavía surge una necesidad de desarrollar una composición farmaceutica de tiotropio, que se pueden producir por téenicas de fabricación sencillas y que también exhiba una estabilidad mejorada.
Aunque el uso de propelentes HFA ha sido muy bien descrito en el arte previo, los inventores han encontrado sorprendentemente que las composiciones que comprenden tiotropio y específicamente HFA-227 como propelente, exhiben estabilidad mejorada en comparación con otros propelentes HFA, en particular HFA-134 (a).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende tiotropio y un propelente HFA, tal como HFA-227, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende tiotropio y un propelente HFA, tal como HFA-227, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, composición que exhibe estabilidad mejorada.
Otro objeto es proporcionar un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende tiotropio y un propelente HFA, tal como HFA-227, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para la profilaxis o el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o trastornos respiratorios relacionados mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende tiotropio y un propelente HFA, tal como HFA-227, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar el uso de una composición farmacéutica que comprende tiotropio y un propelente HFA, tal como HFA-227, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o trastornos respiratorios relacionados .
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmaceutica que comprende tiotropio, preferiblemente bromuro de tiotropio y un propelente HFA, preferiblemente HFA-227, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende tiotropio opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que comprenden HFA-227 como propelente. Preferiblemente, la composición se formula para administrarse usando un inhalador de dosis medida (IDM).
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéuticaq que comprende tiotropio y otro ingrediente activo, preferiblemente un agonista beta adrenérgico y/o un corticosteroide inhalado, un propelente HFA, preferiblemente HFA-227, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la composición se formula para administrarse usando un inhalador de dosis medida (IDM).
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica, dicho proceso comprende la mezcla de tiotropio junto con un propelente HFA, preferiblemente HFA-227, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o trastornos respiratorios relacionados mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende tiotropio un propelente HFA, tal como HFA-227 opcionalmente junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de una composición farmacéutica que comprende tiotropio y un propelente HFA, tal como HFA-227, opcionalmente junto con excipientes farmacéuticamente aceptables para la profilaxis o tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o trastornos respiratorios relacionados.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de una composición farmacéutica que comprende tiotropio y un propelente HFA, tal
como HFA-227, opcionalmente junto con excipientes farmaceuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento del asma , enfermedad pulmonar obstructiva crónica o trastornos respiratorios relacionados.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Los estudios se llevaron a cabo en composiciones farmacéuticas que comprenden tiotropio, un propelente HFA (ya sea HFA-227 o HFA 134 (a)) y lactosa.
A) Datos de Estabilidad
Figura 1: muestra los datos de estabilidad comparativa de tiotropio con propelente HFA 134 (a) frente a tiotropio con propelente HFA-227.
Esta figura indica que la caída del valor del % de C.E (Cantidad en la Etiqueta) inicial hasta el valor del % de C.E. a la 6 meses es sustancialmente menor en el caso de tiotropio con propelente HFA-227 en comparación con tiotropio con propelente HFA 134 (a). Esto indica que la composición de tiotropio HFA-227 es más estable que la composición de tiotropio HFA 134 (a).
B) Estudios de distribución del tamaño de partícula que replican la deposición de partículas en el pulmón humano.
Figura 2: muestra el estudio de la distribución del tamaño de partículas de propelente HFA 134 (a) utilizando un impactador de cascada.
Figura 3: muestra el estudio de la distribución del tamaño de partículas de propelente HFA-227 utilizando un impactador de cascada.
Las etapas S3, S4 y S5 son las etapas críticas que indican la deposición pulmonar profunda de tiotropio.
Las Figuras 2 y 3 ilustran que la caída del valor del % de C.E. inicial hasta el valor del % de C.E: a los 6 meses para la composición de tiotropio HFA-227 tanto en la etapa S3 como en la S4 es menor que para la composición de tiotropio HFA 134 (a). Esto indica que la composición de tiotropio HFA-227 es más estable que la composición de tiotropio HFA 134 (a) composición.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los inventores de la presente invención han desarrollado una composición farmacéutica que comprende tiotropio y un propelente HFA, preferiblemente HFA-227, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas y también proporciona su uso en el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o cualquier otros trastornos respiratorios relacionados.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son preferiblemente composiciones en aerosol para administrarse usando un inhalador de dosis medida (IDM) o similares.
Además, tales composiciones farmacéuticas pueden comprender tiotropio y principios activos adicionales, un propelente y opcionalmente uno o más excipientes. El ingrediente activo se puede seleccionar del grupo que comprende los agonistas beta adrenérgicos y/o corticosteroides inhalados.
Tal como se uiliza aquí, los términos "tiotropio, albuterol, salbutamol, levoalbuterol, levosalbutamol, butalina, pirbuterol, procaterol, metaproterenol, fenoterol, isoproterenol (b1 y b2), metaproterenol, terbutalina, isoetarina, mesilato de bitolterol, ritodrina, salmeterol, formoterol, arformoterol, carmoterol, bambuterol, clenbuterol, indacaterol, milveterol, vilanterol, olodaterol, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, valerato de fluticasona, mometasona, ciclesonida, beclometasona, budesonida, R-budesonida" se utilizan en un sentido amplio para incluir no sólo el ingrediente activo en sí, sino también derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados adecuados incluyen sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, hidratos farmacéuticamente aceptables, isómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables, anhidratos farmacéuticamente aceptables, enantiómeros farmacéuticamente aceptables, polimorfos farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, tautómeros farmacéuticamente aceptables y/o complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos, o cualquier combinación de tales derivados. Una sal farmacéuticamente
aceptable preferida de tiotropio es el bromuro de tiotropio, preferiblemente monohidrato de bromuro de tiotropio o anhidrato de bromuro de tiotropio.
Anteriormente, los clorofluorocarbonos (CFC) eran los propelentes más comunes utilizados en inhaladores de dosis medida presurizada (IDMP) debido al hecho de que no son tóxicos, no inflamables y tienen alta presión de vapor. Sin embargo los CFC’s, como propelentes, tienen efectos adversos sobre el calentamiento global y la destrucción del ozono estratosferico debido a que el uso de la misma ha sido prohibido en muchos países, lo que llevó a la amplia utilización de HFA como sistemas de propulsión.
Así, dos nuevos hidrofluoroalcanos (HFA), a saber tetrafluoroetano (HFA-134a) y heptafluoropropano (HFA-227), se han convertido en los propelentes alternativos para su uso con aerosoles farmacéuticos entregados en pMDIs. HFA también tiene ventajas similares a los CFC para su uso en IDP y ellos también no causa ningún daño a la capa de ozono.
El propelente HFA debe ser toxicológicamente seguro y debe tener una presión de vapor que sea adecuada para permitir que el medicamento sea administrado a través de un ID presurizado. Además, el propelente HFA debe ser compatible con los componentes del dispositivo inhalador dosificador (tales como recipientes, válvulas y juntas de sellado, etc.) que se emplean para administrar el medicamento. Ejemplos de propelentes adecuados HFA para su uso en la presente invención son HFA-32 (difluorometano), HFA-143 (a) (1,1,1-trifluoroetano), HFA-134 (1,1,2,2-tetrafluoroetano), y HFA-152a (1,1-difluoroetano), 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134 (a)) y 1,1, 1,2, 3, 3, 3 heptafluoropropano (HFA-227), y cualquier mezcla de los mismos. Los propelentes HFA preferidos son 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134(a)) y 1,1, 1,2, 3, 3, 3 heptafluoropropano (HFA-227) o una mezcla de los mismos. Los términos de hidrofluoroalcano (HFA) e hidrofluorocarbonos (HFC) se utilizan indistintamente en esta especificación.
Los inventores de la presente invención han encontrado que el uso de HFA-227 específicamente como un sistema propelente que dio lugar a una composición farmacéutica más estable de tiotropio en comparación con una composición
q
farmaceutica del tiotropio que comprende HFA-134 (a) como un sistema propulsor. Esto se ilustra en las Figuras 1 , 2 y 3.
La absorción de humedad de HFA-134 (a) es seis veces mayor en comparación con HFA-227 (valores medidos) debido a su mayor polaridad. Esta absorción de humedad puede aumentar el tamaño de las partículas de tiotropio conduciendo a un valor de dosis de partículo fina (DPF), que a su vez provoca menor biodisponibilidad.
Además, HFA-134 (a) provoca el efecto freón frío que puede afectar en última instancia, el cumplimiento del paciente.
Los excipientes adecuados pueden ser utilizados opcionalmente para la formulación de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. Ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados pueden comprender uno o más, pero no limitado a, los propelentes HFA, propelentes de hidrocarburos no halogenados, co-d ¡solventes, componentes de baja volatilidad, estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de ajuste del pH, antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, agentes activos de superficie, agentes de carga y similares, o mezclas de los mismos.
Los propelentes de HFA son portadores que, cuando se mezcla con el codisolvente (s), forman un sistema propelente homogéneo en el que una cantidad terapéuticamente eficaz del medicamento puede ser disuelto. El propelente HFA debe ser toxicológicamente seguros y debe tener una presión de vapor que sea adecuado para permitir que el medicamento sea administrado mediante un inhalador de dosis medida presurizada. Además, el propelente HFA debe ser compatible con los componentes del dispositivo IDP (tales como recipientes, válvulas y juntas de sellado, etc.) que se emplean para administrar el medicamento. El propelente HFA preferido es 1,1, 1,2, 3, 3, 3 heptafluoropropano (HFA-227). Otros ejemplos de propelentes HFA adecuados son HFA-32 (difluorometano), HFA-143 (a) (1,1,1-trifluoroetano) y HFA-152a (1,1-difluoroetano) y mezclas de los mismos.
Hidrocarburos no halogenados puede utilizarse en combinación con los propelentes HFA de la presente invención. Ejemplos de dichos hidrocarburos no
halogenados son hidrocarburos saturados, que incluyen propano, n-butano e isobutano, y eteres, incluyendo éter dietílico y similares o mezclas de los mismos.
También será evidente para los expertos en la téenica que, aunque se prefiere el uso de un único propelente HFA, una mezcla de dos o más propelentes de HFA, o una mezcla de al menos un propelente HFA y uno o más propelentes sin CFC , pueden ser empleados en la composición (formulación en solución en aerosol) de la presente invención.
Cosolventes adecuados y componentes de baja volatilidad que pueden emplearse para aumentar la compatibilidad entre el medicamento y el propelente en la composición farmacéutica puede comprender uno o más alcoholes alifáticos C2-C6 tales como, pero no limitado a, alcohol etílico y alcohol isopropílico; glicoles tales como, pero no limitado a, propilenglicol, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, éteres de glicol, y copolímeros de bloque de oxietileno y oxipropileno; y otras sustancias tales como, pero no limitado a, glicerol, alcoholes de polioxietileno miristato de isopropilo y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno; hidrocarburos tales como, pero no limitado a, n-propano, n-butano, isobutano, n-pentano, isopentano, neo-pentano y n-hexano; éteres tales como, pero no limitado a, éter dietílico y similares, o mezclas de los mismos. El co-disolvente está presente preferiblemente en una cantidad que varía desde 0.1 hasta 5% de la composición.
Agentes de carga adecuados que pueden emplearse en la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender sacáridos tales como, pero no limitado a, monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos, por ejemplo, lactosa, maltosa, glucosa, fructosa, arabinosa galactosa, dextrosa, ribosa, sacarosa, sorbitol, manitol, xilosa, trehalosa, rafinosa, melezitosa, glicerol, eritritol, xilitol, maltitol, lactitol y series D & L de azúcares raras y similares y mezclas de los mismos. El agente de carga está presente preferiblemente en una cantidad que varía desde 10 hasta 500% del fármaco. Más preferiblemente, el agente de carga está presente en una cantidad que varía desde 10 hasta 300%, 50 - 300%, 50 - 200% del fármaco (por ejemplo, tiotropio). Más preferiblemente, el agente de carga está presente en una cantidad de 300 % del fármaco.
Adecuadamente, los conservadores que pueden ser empleados en la composición farmaceutica pueden estar presentes en un rango de 0.00001 a 0.2%, más preferiblemente 0.01 a 0.2 % de la formulación. El conservador que se puede emplear en la composición farmacéutica puede comprender uno o más de cloruro de benzalconio, EDTA, ácido benzoico, benzoatos tales como benzoato de sodio y otros conservadores tales que puede ser conocidos por la persona experta en la téenica y similares, o mezclas de los mismos .
Adecuadamente, los agentes complejantes/quelantes que pueden emplearse en la composición farmacéutica pueden estar presentes en un intervalo de 0.00001 a 0.2%, más preferiblemente 0.01 hasta 0.2% de la formulación. Los agentes quelantes que pueden emplearse en la composición farmacéutica pueden comprender el ácido edético (EDTA) o una de sus sales conocidas del mismo, por ejemplo, EDTA de sodio o EDTA disódico dihidrato (edetato de sodio) y similares, o mezclas de los mismos.
Adecuadamente, el agente de ajuste de pH que puede emplearse en la composición farmacéutica puede comprender uno o más de los ácidos orgánicos o inorgánicos tales como, pero no limitado a, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y similares, o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el uno o más ácidos orgánicos o inorgánicos son los ácidos no minerales, tales como ácido cítrico y ácido ascórbico. Más preferiblemente, la composición de la presente invención no comprende un ácido mineral, en otras palabras, es preferible que la composición esté esencialmente libre o libre de un ácido mineral.
Uno o más tensioactivos pueden emplearse para estabilizar la composición farmacéutica y para proporcionar también lubricación al sistema de válvula del inhalador de dosis medida. El uno o más estabilizadores están presente preferiblemente en un intervalo de 0.00001 hasta 0.5% de la composición, más preferiblemente de 0.00001 a 0.2%, incluso más preferiblemente de 0.001 hasta 0.3%, y más preferiblemente 0.001 a 0.1%. Algunos de los tensioactivos más comúnmente empleados pueden comprender uno o más tensioactivos iónicos y/o no iónicos tales como sales de ácidos esteárico tales como estearato de magnesio o
ásteres tales como palmitato de ascorbilo, miristato de isopropilo o ásteres de tocoferol tales como el ácido oleico, trioleato de sorbitán, lecitina, miristato de isopropilo, tiloxapol, o polisorbatos tales como polisorbato 80, polisorbato 20, polisorbato 40, la vitamina E-TPGS o hidroxiestearatos de macrogol tales como monoglicéridos macrogol-15-hidroxiestearato o acetilados como Myvacet 9-45 y Myvacet 9-08, éteres de polioxietileno, oleato de etilo, trioleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monorricinoleato de glicerilo, alcohol cetílico, sterylalcohol, cloruro de cetilpiridinio, polímeros de bloque, aceites naturales, ásteres de ácidos grasos de sorbitán tales como trioleato de sorbitán, ásteres de ácidos grasos de sorbitán polietoxilado (por ejemplo trioleato de sorbitán polietoxilado), oleato de sorbimacrogol, amphotensides sintéticas (tritones) o éteres de óxido de etileno de productos de condensación octilfenolformaldeido, fosfátidos tales como lecitina, grasas polietoxiladas, oleotrigliceridos polietoxilados y alcoholes grasos polietoxilados. Los tensioactivos también se pueden seleccionar de la amplia clase como la de los aceites conocidos en la téenica tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón y aceite de semilla de girasol, aceites minerales tales como parafina líquida, ácido oleico y también fosfolípidos tales como lecitina, o ésteres de ácidos grasos de sorbitán como el trioleato de sorbitán o Tween 20, Tween 60, Tween 80, polietilenglicoles tales como PEG-25, PEG-100, PEG-1000 (preferiblemente en una cantidad de 0.3% del peso total de la composición), trioleato de glicerilo, PVP (polivinilpirrolidona, por ejemplo, PVP K25 preferiblemente en una cantidad de 0.001% del peso total de la composición), ácido cítrico, PFDA (ácido perfluoro-n-decanoico) y similares, o mezclas de los mismos.
Los agentes dispersantes adecuados que pueden ser empleados en la composición farmacéutica puede comprender trioleato de sorbitán, alcohol oleico, ácido oleico, lecitina y similares, o mezclas de los mismos.
Los antioxidantes adecuados que pueden emplearse en la composición farmacéutica puede comprender ácido ascórbico, a-tocoferol, BHT (butilhidroxitolueno) y BHA (butilhidroxianisol) y similares, o mezclas de los mismos.
Preferiblemente, la composición está esencialmente libre de un ácido mineral y/o la composición no comprende un complejo de tiotropio-adyuvante, por ejemplo un complejo de tiotropio-PVP. En una alternativa, es preferible que la composición está libre de un ácido mineral y/o la composición no comprende un complejo de tiotropio-adyuvante, por ejemplo un complejo de tiotropio-PVP.
Preferiblemente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende bromuro de tiotropio, más preferiblemente de monohidrato de bromuro de tiotropio o anhidrato de bromuro de de tiotropio, y HFA-227. La dosis de bromuro de tiotropio, preferiblemente monohidrato de bromuro de tiotropio, es preferiblemente de 9 microgramos (mcg).
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, puede comprender además uno o más agentes activos seleccionados de agonistas beta adrenérgicos tales como, pero no limitado a, albuterol o salbutamol, levoalbuterol, butaline levosalbutamol, pirbuterol, procaterol, metaproterenol, fenoterol, isoproterenol (b1 y b2), metaproterenol, terbutalina, isoetarine, mesilato de bitolterol, ritodrina, salmeterol, formoterol, arformoterol, carmoterol, bambuterol, clenbuterol, indacaterol, milveterol, vilanterol, olodaterol, o corticosteroides inhalados, tales como, pero no limitado a, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, valerato de fluticasona, mometasona, ciclesonida, beclometasona, budesonida, R-budesonida.
Según una realización preferida de la presente invención, la composición farmacéutica comprende tiotropio, preferiblemente bromuro de tiotropio, más preferiblemente monohidrato de bromuro de tiotropio o anhidrato de bromuro de tiotropio, y está formulada para suministro utilizando un inhalador de dosis medida presurizado. Preferiblemente, la concentración de tiotropio corresponde a dosis individuales en el intervalo de aproximadamente 2.5 microgramos a aproximadamente 18 microgramos, preferiblemente de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 15 microgramos, más preferiblemente de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 9 microgramos, caracterizado por una dosis de partículas finas deseable de dichas partículas activas/partículas de aerosol . Más preferiblemente, la composición comprende bromuro de tiotropio, preferiblemente monohidrato de bromuro de tiotropio a una concentración de alrededor de 9 microgramos.
Según otra realización preferida de la presente invención, la composición farmaceutica comprende tiotropio, tal como bromuro de tiotropio, preferiblemente monohidrato de bromuro de tiotropio o anhidrato de bromuro de tiotropio, y está formulado para la suministro/administración usando un inhalador de dosis medida o un inhalador de dosis medida accionado por la respiración.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un método de administración de tiotropio, preferiblemente bromuro de tiotropio, más preferiblemente monohidrato de bromuro de tiotropio o anhidrato de bromuro de tiotropio, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que comprende un propelente HFA, preferiblemente HFA-227, co -solvent, componente de baja volatilidad, estabilizador, agente dispersante, agente de ajuste del pH, agente tensioactivo o mezclas de los mismos, para ser utilizado con un inhalador de dosis medida o un inhalador de dosis medida accionado por la respiración que comprende una válvula dosificadora y un actuador de orificio bajo que van desde 0.2 mm hasta 0.6 mm de diámetro (preferiblemente de 0.4 a 0.5 mm) caracterizado por una dosis de partículas finas deseable de dichas partículas partículas activas / aerosol partículas.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede ser dispensada en latas de aluminio liso o latas de acero inoxidable. La superficie interior de estas latas se puede recubrir con polímeros adecuados. Tales polímeros incluyen, pero no se limitan a, copolímeros de fluorocarbono tales como FEP-PES (etileno-propileno fluorado y polietersulfona), PFA-PES (polietersulfona y perfluoroalcoxialcano), epoxi y etileno o combinaciones de los mismos. Alternativamente, las superficies interiores de las latas pueden ser anodizadas también.
La presente invención también proporciona un proceso para preparar la composición farmacéutica de la presente invención, dicho proceso comprende mezclar tiotropio con un propelente HFA. Preferiblemente, la etapa de mezclado comprende mezclar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables con tiotropio, y/o con un propelente HFA.
La presente invención tambien proporciona un método para el tratamiento en un mamífero, tal como un humano, para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma, cuyo método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención.
El método de tratamiento puede estar caracterizado porque las composiciones farmacéuticas según la presente invención se administran una vez o dos veces al día en cantidades terapéuticamente efectivas.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que puede comprender además uno o más agentes activos seleccionados de agonistas beta adrenérgicos y/o corticosteroides inhalados para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que puede comprender además uno o más agentes activos seleccionados de agonistas beta adrenérgicos para uso simultáneo, secuencial o separado.
La presente invención también proporciona el uso de la composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma o trastornos respiratorios relacionados.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica como se describe sustancialmente en la presente descripción por referencia a los ejemplos.
Los siguientes ejemplos son solamente para fines de ilustración de la invención y no se pretende en modo alguno limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1
Proceso:
1) El bromuro de tiotropio se homogeneizó con cantidad parte de HFA-227.
2) La suspensión obtenida en la etapa (1) se transfirió a un recipiente de mezcla, donde se añadió la cantidad suficiente de HFA-227 para compensar el volumen requerido de la lata.
3) La suspensión resultante a continuación se mezclo, fue recirculada y envasada en latas de aluminio pre-plegadas
Ejemplo
Proceso:
1) El bromuro de tiotropio se homogeneizó con lactosa y cantidad parte de HFA-227.
2) La suspensión obtenida en la etapa (1) se transfirió al recipiente de mezcla, donde se añadió cantidad suficiente de HFA-227 para compensar el volumen requerido de la lata.
3) La suspensión resultante a continuación se mezcló, fue recirculada y envasada en latas de aluminio pre-plegadas.
Ejemplo 3
Proceso:
1) PEG y PVP se disolvieron en HFA-227.
2) El bromuro de tiotropio se homogeneizó con lactosa y cantidad parte de HFA-227.
3) La suspensión obtenida en la etapa (2) se transfirió al recipiente de mezcla, donde se añadió la cantidad suficiente de HFA-227 para compensar el volumen requerido de la lata.
5 4) La suspensión resultante a continuación se mezcló, fue recirculada y envasada en latas de aluminio pre-plegadas.
El uso de "cbp" en las tablas anteriores se refiere a la cantidad de propelente que se requiere para compensar el volumen deseado del inhalador, excluyendo el volumen de los otros componentes indicados
lo Será fácilmente evidente para un experto en la téenica que diversas sustituciones y modificaciones pueden hacerse a la invención descrita en el presente solicitud sin apartarse del espíritu de la invención. Por lo tanto, debe entenderse que aunque la presente invención se ha descrito específicamente mediante las realizaciones preferidas y características opcionales, para la modificación y variación 15 de los conceptos descritos en este documento se pueden recurrir a los expertos en la técnica, y tales modificaciones y variaciones se consideran que caen dentro del alcance de la invención.
Es de entenderse que la fraseología y terminología utilizada aquí es para el propósito de descripción y no deben considerarse como limitantes. El uso de 20 "incluyendo", "que comprende" o "que tiene" y variaciones de los mismos en el presente documento pretende abarcar los elementos listados a partir de entonces y equivalentes de los mismos así como artículos adicionales.
Cabe señalar que, tal como se utiliza en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referencias 25 plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario
Claims (18)
1. Una composición farmaceutica, caracterizada porque comprende: tiotropio, un propelente de hidrofluoroalcano (HFA), y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende tiotropio en la forma de un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el derivado farmacéuticamente aceptable es una sal, solvato, complejo, hidrato, isómero, éster, tautómero, anhidrato, enantiómero, polimorfo o profármaco.
4. La composición farmacéutica de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el propelente HFA es HFA-227.
5. La composición farmacéutica de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el tiotropio está en la forma de bromuro de tiotropio.
6. La composición farmacéutica de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de propelentes HFA, propelentes de hidrocarburos no halogenados, co-disolventes, componentes de baja volatilidad, estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de ajuste del pH, antioxidantes, conservadores, agentes quelantes, agentes tensioactivos, agentes de carga, o mezclas de los mismos.
7. La composición farmaceutica de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque comprende además uno o más agentes activos seleccionados de albuterol, salbutamol, levoalbuterol, levosalbutamol, butalina, pirbuterol, procaterol, metaproterenol, fenoterol, isoproterenol (b1 y b2), metaproterenol, terbutalina, isoetarina, mesilato de bitolterol, ritodrina, salmeterol, formoterol, arformoterol, carmoterol, bambuterol, clenbuterol, indacaterol, milveterol, vilanterol, olodaterol, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, valerato de fluticasona, mometasona, ciclesonida, beclometasona, budesonida, derivados R-budesonida o sus derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el derivado farmacéuticamente aceptable es una sal, solvato, complejo, hidrato, isómero, éster, tautómero, anhidrato, enantiómero, polimorfo o profármaco.
9. La composición farmacéutica de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el tiotropio está presente en una cantidad de aproximadamente 2.5 microgramos a aproximadamente 18 microgramos.
10. La composición farmacéutica de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque está formulada para su administración usando un inhalador de dosis medida o un inhalador de dosis medida accionado por la respiración.
11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el inhalador comprende una válvula dosificadora y un actuador de orificio bajo que van desde 0.2 mm a 0.6 mm de diámetro.
12. Un proceso para preparar una composición farmacéutica como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, dicho proceso caracterizado porque comprende la etapa de mezclar tiotropio con un propelente HFA.
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el paso de mezclar comprende mezclar uno o más excipientes farmaceuticamente aceptables con tiotropio, y/o con un propelente HFA.
14. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma y trastornos respiratorios relacionados.
15. El uso de una composición farmacéutica como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma y trastornos respiratorios relacionados.
16. Un procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos respiratorios relacionados en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende el paso de administrar la composición farmacéutica como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
17. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra utilizando un inhalador de dosis medida.
18. Una composición farmacéutica como se describe sustancialmente en la presente memoria por referencia a los ejemplos.
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