ES2259915B1 - Nueva formulacion estable de aerosoles en suspension y procedimiento de obtencion. - Google Patents
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Abstract
Nueva formulación estable de aerosoles en suspensión y procedimiento de obtención. La invención se refiere a una formulación estable de aerosoles en suspensión, para aplicación en la administración de medicamentos por vía inhalatoria, que comprende uno o más principios activos por ejemplo del tipo de broncodilatadores y corticosteroides antiinflamatorios, etanol en una cantidad inferior al 0.30 % p/p, que actúa como coadyuvante de la dispersión, un dispersante como el ácido oleico y un propelente hidrofluorocarbonado, preferentemente el 1,1,1,2-tetrafluoretano (134a), siguiendo para su obtención un procedimiento que se basa en la adición del etanol después de que el principio activo y el propelente se hayan mezclado, siendo la formulación así preparada dosificada en envases aerosol para su adecuada administración inhalatoria oral.
Description
Nueva formulación estable de aerosoles en
suspensión y procedimiento de obtención.
La presente invención se refiere a una nueva
composición estable de aerosoles en suspensión, basados en el empleo
como propelente de un hidrofluorocarbono, y en el que la estabilidad
se consigue mediante la adición de cantidades muy pequeñas de etanol
y la utilización de válvulas provistas de juntas compatibles con la
formulación.
La invención también se refiere al procedimiento
empleado para la obtención de estas nuevas composiciones
estables.
El campo de aplicación de la presente invención
se centra en la industria farmacéutica, y más concretamente en el
sector de ésta dedicado a la obtención de aerosoles.
En el tratamiento de las enfermedades
obstructivas de las vías aéreas y el asma, la terapia más
ampliamente utilizada a nivel mundial está constituida por los
inhaladores presurizados que dispensan cantidades exactas de un
medicamento al accionar el inhalador.
Comparado con la administración oral, la
inhalación proporciona un inicio de acción más rápido a la vez que
se minimizan los efectos secundarios sistémicos.
Las formulaciones en aerosol pueden
administrarse por vía inhalatoria oral (a través de la boca) o por
vía nasal (por aplicación sobre la mucosa nasal).
En líneas generales, todo aerosol está formado
por elementos mecánicos y por la formulación o conjunto de
sustancias que contiene. Los elementos mecánicos son el envase, la
válvula y el pulsador.
La formulación es el conjunto de sustancias
introducidas en el interior del aerosol y comprende el principio
activo que justifica el producto, sustancias auxiliares que
faciliten el sistema (disolventes, dispersantes, etc.) y propelentes
o sustancias que proporcionan una sobrepresión interna por su
elevada presión de vapor.
Los propulsores o propelentes mantienen en el
interior del envase una presión superior a la presión atmosférica y
son sustancias que poseen una elevada presión de vapor a temperatura
ambiente (gases licuados). El propelente proporciona la sobrepresión
interna capaz de impulsar el contenido al exterior cuando se acciona
la válvula, sin propelente no puede funcionar el sistema
aerosol.
La formulación del aerosol puede contener el
medicamento en solución o en suspensión. En las soluciones, el
principio activo y los demás excipientes están totalmente disueltos
y en el caso de las suspensiones el medicamento se encuentra como un
polvo finamente dividido en unos excipientes.
Tanto en las soluciones como las suspensiones se
llenan en envases capaces de soportar la presión requerida para
mantener el propelente como líquido.
Tradicionalmente los inhaladores dosificadores
han sido formulados con propelentes clorofluorocarbonados (CFC),
tales como el freon 11 (triclorofluormetano), freon 12
(diclorodifluormetano) y freon 114
(1,2-dicloro-1,1,2,2-tetrafluoretano).
Sin embargo, se ha demostrado que estos gases dañan la capa de ozono
debido a que contienen átomos de cloro que se liberan por su
exposición a los rayos ultravioleta contribuyendo a la destrucción
de la capa de ozono en la atmósfera superior. Un comité sobre la
capa de ozono organizó la preparación del Protocolo de Montreal.
Este protocolo establece la suspensión progresiva de la producción y
en consumo de sustancias que dañan la capa de ozono. Se investigaron
propelentes alternativos a los CFC y se identificaron los
hidrofluoroalcanos (HFA) entre los que se encuentra el
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y el
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoroetano (HFA 227). Ambos
propelentes no contienen cloro y se considera que no tienen
potencial de destrucción de la capa de ozono.
Muchas de las nuevas formulaciones en aerosol
utilizan dichos propelentes hidrofluorocarbonados. Sin embargo, se
presentan problemas en la obtención de preparados que sean
farmacéuticamente aceptables debido a que los propelentes
hidrofluorocarbonados no funcionan bien con los componentes que
tradicionalmente formaban una formulación con los CFCs.
Los nuevos propelentes requieren cambios en los
aditivos o coadyuvantes necesarios para que la preparación
proporcione un medicamento con unas características farmacéuticas
adecuadas.
\newpage
Las formulaciones estables de aerosoles en
suspensión que la invención propone, resuelven de forma plenamente
satisfactoria la problemática anteriormente expuesta, en los
distintos aspectos que se han comentado.
La presente invención se refiere a una
formulación estable de aerosol en suspensión, que contiene uno o más
principios activos junto con los excipientes adecuados; composición
que es envasada en botellas de aluminio provistas de válvulas
dosificadoras que poseen juntas compatibles con dicha
formulación.
Para conseguir la estabilidad del medicamento de
la invención, se tienen en cuenta dos factores críticos como son,
por un lado, la utilización de etanol en cantidades inferiores a
0.30% p/p y, por otra parte, que los materiales de las juntas de las
válvulas dosificadoras son compatibles con la formulación, no
observándose productos de extracción de la válvula a lo largo del
envejecimiento del producto.
Convencionalmente, el etanol se ha usado y se
usa actualmente en numerosos aerosoles con propelentes
hidrofluorocarbonados como cosolvente o solvente para solubilizar
los dispersantes, en el caso de las suspensiones, ya que éstos no
son solubles en los nuevos propelentes, o para disolver el principio
activo en el caso de las soluciones.
Las formulaciones que se preconizan se
caracterizan porque el etanol se emplea en cantidades muy pequeñas,
menores al 0.30% p/p, de tal manera que su función no es la de
actuar como cosolvente ni como solvente, sino como coadyuvante de la
dispersión. La cantidad de etanol tiene que ser la mínima para que
no exista la posibilidad de que se solubilice parte del principio
activo, produciéndose una degradación química y un aumento del
tamaño de partículas y haciendo que la suspensión no sea
estable.
La formulación estable de aerosol en suspensión
que la invención propone, comprende un medicamento, etanol que actúa
como coadyuvante de la dispersión, ácido oleico como dispersante y
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134a)
como propelente.
Los principios activos usados en la presente
invención se seleccionan entre cualquier sustancia adecuada para ser
administrada como aerosol mediante un inhalador dosificador, y puede
ser una sola o varias, y en una cantidad tal que sea la necesaria y
eficaz para producir el efecto terapéutico deseado. Pueden estar
bien como base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable y en
ningún caso tóxica. La selección de una sal particular dependerá de
la naturaleza y la estabilidad química de la base, y de la
solubilidad de la sal en la formulación.
Dicho medicamento no es soluble en la
combinación HFA/etanol, ya que si no surgirían problemas de
cristalización del producto y aumento del tamaño de la partícula de
aerosol.
Entre estos medicamentos se encuentran los
broncodilatadores, en particular anticolinérgicos y
simpatomiméticos, como por ejemplo el ipratropio, tiotropio,
salbutamol, salmeterol, formoterol, terbutalina, isoproterenol,
reproterol, bambuterol y pirbuterol, y corticosteroides
antiinflamatorios, en los que se incluyen la beclometasona,
budesonida, flunisolida, fluticasona y triamcinolona. Otros
medicamentos que pueden utilizarse en este tipo de composiciones son
cromoglicato y nedocromil.
En cuanto a las sales que pueden ser utilizadas
con los medicamentos anteriormente citados, se encuentran bromuro de
ipratropio, bromuro de tiotropio, salbutamol sulfato, salmeterol
xinafoato, formoterol fumarato, terbutalina sulfato, isoproterenol
sulfato, beclometasona dipropionato, fluticasona propionato y
triamcinolona acetónido.
Como propelente puede utilizarse cualquiera de
los propelentes hidrofluorocarbonados convencionales. En una
realización particular de ésta invención, el propelente
hidrofluorocarbonado se selecciona del grupo formado por
1,1,1,2-tetrafluoretano (134a),
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoretano (227) y sus mezclas.
Preferentemente el propelente empleado es el 134a.
Otro de los componentes utilizado en la presente
invención es el dispersante o surfactante, que actúa lubricando la
válvula para evitar que se obture y así dispense exactamente la
misma dosis en cada pulsación. Los dispersantes empleados
preferentemente son trioleato de sorbitán y ácido oleico, y
especialmente éste último en una proporción inferior al 0.050% p/p,
por ejemplo de 0.020% p/p. Opcionalmente también pueden añadirse
otros dispersantes, como puede ser el propilenglicol.
Como se ha comentado con anterioridad, el etanol
está en una cantidad inferior al 0.30% p/p, dicha elección se ha
hecho en base a los resultados obtenidos en los parámetros de medida
del diámetro medio aerodinámico de las partículas del aerosol MMAD,
y en el porcentaje de partículas inferiores a 5 \mu (FPF < 5
\mu). Ambos parámetros se obtienen mediante impactadores de
cascada, como puede ser, por ejemplo, el impactador de cascada
Andersen. Estos parámetros son muy importantes para la
caracterización "in vitro" de un aerosol, ya que darán
una idea del comportamiento "in vivo" del aerosol y su
biodisponibilidad.
Según lo anteriormente expuesto, con el empleo
de 0.25% p/p de etanol, los resultados MMAD y FPF < 5 \mu están
dentro de los límites determinados de 3.20 a 3.50 \mu para MMAD y
de 40-60% para FPF < 5 \mu, al aumentar o
disminuir la cantidad de etanol, los valores de estos dos
parámetros varían drásticamente.
La invención también hace referencia al método
de fabricación industrial de la formulación, en el que hay que tener
en cuenta que el principio activo, por ejemplo la budesonida, no
esté en contacto con el etanol hasta que se haya añadido todo el
propelente.
De forma más concreta, el procedimiento para
preparar la formulación estable de budesonida en suspensión de la
presente invención incluye las siguientes etapas:
- -
- Adición de la cantidad de budesonida que sea necesaria a un reactor termostatado, que además esté dotado de sistema de agitación.
- -
- Adición del propelente hidrofluoroalcano (HFA-134a) al reactor termostatado.
- -
- Activación del sistema de agitación del reactor.
- -
- Preparación de la solución etanólica de ácido oleico, incorporando la misma al reactor donde se mantiene la agitación.
Una vez preparada la formulación se dosifica a
cada envase de aerosol a través de la tija de la válvula, por medio,
por ejemplo, de la máquina automática Pamasol. Estos envases llevan
acoplado un pulsador adecuado para su administración inhalatoria
oral.
La válvula dosificadora empleada para la
dispensación de la formulación está fabricada en materiales
especiales, en especial los de la junta, que son compatibles con la
suspensión de aerosol, y que permiten dosificar exactamente el
medicamento.
Estas válvulas están diseñadas para liberar una
cantidad medida de la formulación por pulsación e incorporan una
junta para prevenir la pérdida de propelente a través de la válvula.
La junta de la válvula puede ser de cualquier material elastomérico
apropiado, por ejemplo de nitrilo, material éste muy adecuado para
emplear con formulaciones que contengan HFA134a y cantidades muy
pequeñas de etanol. Estas juntas de nitrilo permanecen inalteradas
durante el tiempo requerido, haciendo que el aerosol funcione
correctamente dispensando cantidades exactas de medicamento en cada
pulsación del aerosol.
Los materiales de la válvula, especialmente el
material de fabricación de la cámara dosificadora, es un material
inerte y resistente a la deformación de los contenidos de la
formulación, en especial del etanol. Los materiales particularmente
adecuados para uso en la fabricación de la cámara dosificadora
incluyen poliésteres, por ejemplo polibutilenetereftalato y
acetales.
La formulación de acuerdo con la invención, es
envasada en recipientes metálicos de aluminio, que pueden estar
recubiertos o anodizados, este envase se cierra con la válvula
dosificadora, que es capaz de liberar un volumen de entre 25 mcl y
100 mcl, por ejemplo 50 ó 63 mcl, preferentemente de 50 mcl.
Las formulaciones estables de aerosoles en
suspensión que la invención propone, son especialmente adecuadas
para la administración de medicamentos en aerosol por vía
inhalatoria, y proporcionan suspensiones con un tiempo de
resuspensión adecuado, para que den las dosis precisas y que el
medicamento no se adhiera a las paredes o flocule.
La estabilidad de la formulación se controla
tras su almacenamiento, mediante determinación de la uniformidad de
dosificación de la válvula, y la distribución del tamaño
aerodinámico de las partículas. Se emplean impactadores en cascada
que permiten determinar que la dosis respirable de medicamento
permanece inalterada a lo largo del envejecimiento de la
formulación.
La administración del medicamento al paciente se
efectúa mediante un pulsador adecuado para la administración oral o
nasal.
Los ejemplos que se describen a continuación,
ilustran las formas particulares de realización de la presente
invención y no pretenden en absoluto con ello limitar el alcance de
protección de la misma.
Se preparó una formulación en aerosol de
budesonida micronizada mediante la combinación del principio activo,
dispersante, cosolvente y propelente que se indica a
continuación:
\newpage
| Budesonida micronizada | 0.0400 g |
| Etanol absoluto | 0.0307 g |
| Ácido oleico | 0.0025 g |
| Propelente 134a | 12.2132 g |
| \overline{12 . 2864 \ g} |
En cada pulsación del aplicador del inhalador se
libera 200 mcg de budesonida.
Se preparó una formulación en aerosol de
budesonida micronizada mediante la combinación del principio activo,
dispersante, cosolvente y propelente que se indica a
continuación:
| Budesonida micronizada | 0.0100 g |
| Etanol absoluto | 0.0307 g |
| Ácido oleico | 0.0025 g |
| Propelente 134a | 12.2132 g |
| \overline{12 . 2564 \ g} |
En cada pulsación del aplicador del inhalador se
libera 50 mcg de budesonida.
Se preparó una formulación en aerosol de
fluticasona propionato mediante la combinación del principio activo,
dispersante, cosolvente y propelente que se indica a
continuación:
| Fluticasona propionato | 0.0300 g |
| Etanol absoluto | 0.0184 g |
| Ácido oleico | 0.0015 g |
| Propelente 134a | 7.3279 g |
| \overline{7 . 3778 \ g} |
En cada pulsación del aplicador del inhalador se
libera 250 mcg de fluticasona.
Se preparó la misma formulación que el ejemplo
2, pero añadiendo 0.0015 g de propilenglicol por envase, quedando
así la composición:
| Fluticasona propionato | 0.0300 g |
| Etanol absoluto | 0.0184 g |
| Ácido oleico | 0.0015 g |
| Propilenglicol | 0.0015 g |
| Propelente 134a | 7.3279 g |
| \overline{7 . 3793 \ g} |
Cada pulsación libera 250 mcg de
fluticasona.
Se preparó una formulación en aerosol de
salmeterol xinafoato micronizado mediante la combinación del
principio activo, dispersante, cosolvente y propelente que se indica
a continuación:
\newpage
| Salmeterol xinafoato | 0.00435 g |
| Etanol absoluto | 0.01840 g |
| Ácido oleico | 0.00150 g |
| Propelente 134a | 7.32790 g |
| \overline{7 . 35215 \ g} |
Cada pulsación libera 25 mcg de salmeterol.
Se preparó una formulación similar a la del
ejemplo 4, pero con un contenido menor de etanol absoluto.
| Salmeterol xinafoato | 0.00435 g |
| Etanol absoluto | 0.00800 g |
| Ácido oleico | 0.00150 g |
| Propelente 134a | 7.34370 g |
| \overline{7 . 35755 \ g} |
Cada pulsación libera 25 mcg de salmeterol.
Se hicieron también combinaciones de dos
principios activos (un broncodilatador más un corticosteroide), por
ejemplo salmeterol xinafoato más fluticasona propionato:
| Salmeterol xinafoato | 0.00435 g |
| Fluticasona propionato | 0.03000 g |
| Etanol absoluto | 0.01840 g |
| Ácido oleico | 0.00150 g |
| Propelente 134a | 7.32790 g |
| \overline{7 . 38215 \ g} |
Cada pulsación libera 250 mcg de fluticasona y
25 mcg de salmeterol.
Se preparó la misma formulación que el ejemplo
6, pero añadiendo 0.0015 g de propilenglicol por envase, quedando la
composición tal como sigue:
| Salmeterol xinafoato | 0.00435 g |
| Fluticasona propionato | 0.03000 g |
| Etanol absoluto | 0.01840 g |
| Ácido oleico | 0.00150 g |
| Propilenglicol | 0.00150 g |
| Propelente 134a | 7.32790 g |
| \overline{7 . 38365 \ g} |
Cada pulsación libera 250 mcg de fluticasona y
25 mcg de salmeterol.
Todas estas formulaciones se llenaron en envases
de aluminio y se cerraron con válvulas dosificadoras de 50 mcl de
volumen de la cámara, procedentes de Valois y cuyas juntas están
fabricadas con el material nitrilo, dicho material ha demostrado una
gran compatibilidad con la formulación, haciendo que la estabilidad
de ésta sea óptima y el producto no sufra alteración de ningún tipo
durante todo el periodo de validez del preparado.
Claims (8)
1. Nueva formulación estable de aerosoles en
suspensión, especialmente concebida para su aplicación en la
administración de medicamentos por vía inhalatoria,
caracterizada porque dicha formulación comprende uno o más
principios activos, etanol en una cantidad inferior al 0.30% p/p, un
dispersante y un propelente hidrofluorocarbonado.
2. Nueva formulación estable de aerosoles en
suspensión, según reivindicación 1ª, caracterizada porque los
principios activos pueden ser broncodilatadores, en particular
anticolinérgicos y simpatomiméticos, como por ejemplo el ipratropio,
tiotropio, salbutamol, salmeterol, formoterol, terbutalina,
isoproterenol, reproterol, bambuterol y pirbuterol, o
corticosteroides antiinflamatorios, en los que se incluyen la
beclometasona, budesonida, flunisolida, fluticasona y
triamcinolona.
3. Nueva formulación estable de aerosoles en
suspensión, según reivindicación 1ª, caracterizada porque el
dispersante se selecciona entre trioleato de sorbitán, ácido oleico
o propilenglicol.
4. Nueva formulación estable de aerosoles en
suspensión, según reivindicación 3ª, caracterizada porque el
dispersante es ácido oleico y se emplea en una proporción inferior
al 0.050% p/p, preferentemente de 0.020% p/p.
5. Nueva formulación estable de aerosoles en
suspensión, según reivindicación 1ª, caracterizada porque el
propelente hidrofluorocarbonado se selecciona del grupo formado por
1,1,1,2-tetrafluoretano (134a),
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoretano (227) y sus
mezclas.
6. Nueva formulación estable de aerosoles en
suspensión, según reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque el principio activo es budesonida, el dispersante es ácido
oleico y el propelente hidrofluorocarbonado es el
1,1,1,2-tetrafluoretano (134a).
7. Nueva formulación estable de aerosoles en
suspensión, según reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque los principios activos son salmeterol y fluticasona, los
dispersantes son ácido oleico y propilenglicol, y el propelente es
1,1,1,2-tetrafluoretano (134a).
8. Procedimiento para la obtención de la
formulación estable de aerosoles en suspensión de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende
las siguientes etapas:
- -
- Adición de la cantidad de budesonida que sea necesaria a un reactor termostatado, que además esté dotado de sistema de agitación;
- -
- adición del propelente hidrofluoroalcano (HFA-134a) al reactor termostatado;
- -
- activación del sistema de agitación del reactor;
- -
- preparación de la solución etanólica de ácido oleico, incorporando la misma al reactor donde se mantiene la agitación.
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