BG105532A - Инхалатори с дозиране под налягане - Google Patents

Инхалатори с дозиране под налягане Download PDF

Info

Publication number
BG105532A
BG105532A BG105532A BG10553201A BG105532A BG 105532 A BG105532 A BG 105532A BG 105532 A BG105532 A BG 105532A BG 10553201 A BG10553201 A BG 10553201A BG 105532 A BG105532 A BG 105532A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
inhalers
pressure
hfa
ethanol
solvent
Prior art date
Application number
BG105532A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65596B1 (bg
Inventor
David Lewis
David Ganderton
Brian Meakin
Paolo Ventura
Gaetano Brambilla
Raffaella Garzia
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici S.P.A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26331622&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG105532(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from ITMI982559 external-priority patent/IT1303789B1/it
Priority claimed from IT1999MI001712 external-priority patent/IT1313582B1/it
Application filed by Chiesi Farmaceutici S.P.A filed Critical Chiesi Farmaceutici S.P.A
Publication of BG105532A publication Critical patent/BG105532A/bg
Publication of BG65596B1 publication Critical patent/BG65596B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Application Of Or Painting With Fluid Materials (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Measurement Of Radiation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до инхалатори с дозиране под налягане, на които част или всичките вътрешни повърхности са от неръждаема стомана, анодиран алуминий или са облицовани с инертно органично покритие. Изобретението се отнася и до състави, които сеизползват с посочените инхалатори.

Description

ИНХАЛАТОРИ С ДОЗИРАНЕ ПОД НАЛЯГАНЕ (MDI)
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до използването на инхалатори с дозиране под налягане (MDI), на които част, или всичките им вътрешни повърхности се състоят от неръждаема стомана, анодиран алуминий, или са облицовани с инертно органично покритие. Изобретението също се отнася до състави, които да бъдат доставени с инхалаторите.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Инхалатори с дозиране под налягане са добре известни устройства за прилагане на фармацевтични продукти към респираторния тракт чрез вдишване.
Активни вещества обикновено доставяни чрез вдишване включват бронходилатори, като β2 агонисти ; и антихолинергични, кортикостероиди, антилевкотриени,! антиалергични и други вещества, които могат · да бъдат ефективно прилагани чрез вдишване, като терапевтичният индекс се увеличава, а страничният ефект от активното вещество се намалява.
MDI използва пропелент, който да изтласква капки, съдържащи фармацевтичния продукт към респираторния тракт като аерозол.
В продължение на много години предпочитаните пропеленти, използвани в аерозоли за фармацевтична употреба, са група от хлорфлуоровъглероди, които обикновено се наричат фреони, или CFCs, като CC13F (Фреон 11, или CFC-11), CC12F2 (Фреон 12, или CFC-12), и CC1F2CC1F2 (Фреон 114, или CFC-114).
Напоследък, хлорфлуоровъглеродните пропеленти (CFC), като Фреон 11 и Фреон 12 се намесват при разрушаването на озоновия слой и тяхното производство беше преустановено.
Хидрофлуороалкани [(HFAs), познати също като хидрофлуЬровъглероди (HFCs)] не съдържат хлор и се счита, че по-малко разрушават озона и са предложени като заместители на CFCs.
HFAs и по-специално 1,1,1,2-тетрафлуороетан (HFA 134а) и 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан (HFA 227) са познати като най-добри кандидати за пропеленти без CFC и са разкрити голям брой лекарствени аерозолни рецептури, използвайки такива HFA пропелентни системи.
Много от тези приложения, в които се използват като пропеленти HFAs, предлагат прибавянето на една, или повече добавки, включващи съединения, действащи като съразтворители, ’повърхностно активни вещества, включващи флуорирани и нефлуорирани повърхностно активни вещества, диспергиращи вещества, включващи алкилполиетоксилати и стабилизатори.
В международната заявка № РСТ/ЕР98/03533, подадена на 10/06/98, заявителят описва състави на разтвори за използване в аерозолен инхалатор, включващи активно вещество, пропелент, съдържащ хидрофлуоралкан (HFA), съразтворител и допълнително, съдържащ ниско летлив компонент, за да се увеличи средния аеродинамичен диаметър на масата (MMAD) на аерозолните частици при действие на инхалатора.
Състави за аерозолно прилагане чрез MDIs могат да бъдат разтвори, или суспензии. Състави на разтвори предлагат няколко предимства те са удобни за производство като напълно се разтварят в пропелентния носител и отстраняват проблеми на физическа стабилност, свързани със суспензионни състави.
Широкото използване на тези рецептури се ограничава от тяхната химическа нестабилност, причиняваща образуването на разпадни продукти.
W0 94/13262 предлага използването на киселини като стабилизатори, предотвратяващи химическата деструкция на активното вещество в състави на аерозолни разтвори, съдържащи HFAs. Сред избраните медикаменти е включен ипратропиев бромид, за които са дадени много състави, в които активното вещество е в комбинация с органична, или неорганична киселина.
WO96/32099, WO96/32150, WO96/32151 и WO96/32345 разкриват инхалатори с дозиране за прилагането на различни активни вещества в суспензия в пропелента, в които вътрешните повърхности на инхалатора са частично, или изцяло покрити с един, или повече флуоровъглеродни полимери, в даден случай в комбинация с един, или повече не флуоровъглеродни полимери.
Споменатите приложения обаче не засягат техническия проблем на химическата стабилност на активното вещество, но те до известна степен засягат друг проблем, а именно адхезията на микронизирани частици на суспендираното активно вещество към вътрешните повърхности на инхалатора, като стените на кутията, клапани и уплътнения. От Eur.J.Pharm.Biopharm. 1997, 44, 195 също е известно, че суспензии на лекарства в HFA пропелент често са подложени на абсорбция на лекарствените частици върху клапаните и върху вътрешните стени на инхалатора. За да се преодолее този проблем бяха изследвани свойствата на покритие от епокси фенолна смола на аерозолните кутии.
W0 95/17195 описва аерозолни състави, съдържащи флунизолид, етанол и HFA пропеленти. - В документа е разкрито, че могат да бъдат използвани общоприени аерозолни кутии, които да съдържат състава и че някои кутии подсилват неговата химическа й -физическа стабилност. Допуска се, че съставът, за предпочитане, може да бъде поставен във флакони, покрити със смоли, като епоксидни смоли (например, епоксифенолни смоли и епокси-карбамид фенолформалдехидни смоли).
Действително резултатите, представени в Таблици 5,6 и 8, респективно на страници 16 и 19 от цитираната заявка, показват, че флунизолид се разпада само в пластмасови кутии (Таблица 8) и, че процента на оползотворено лекарство в състави, съхранявани в алуминиеви, съклени, или покрини с епоксифенолна формалдехидна смола флакони, практически е същият мнмши (Таблица 8). С други думи, няма разлика между алуминий, стъкло тип III, или алуминиеви флакони, покрити с епокси/фенолформалдехидна смола, покрити чрез Cebal. Не са съобщени данни за други видове епоксидни смоли.
Сега беше установено, че проблемите на химическата стабилност на активните вещества в разтвор в HFA пропеленти могат да бъдат елиминирани чрез съхраняване и доставяне на споменатия състав, използвайки инхалатори с дозиране под налягане, на които част, или всички вътрешни метални повърхности, състоящи се от неръждаема стомана, анодиран алуминий, или облицована с инертно органично покритие.
Материалът, който се предпочита за аерозолните кутии, е анодиран алуминий.
В случай на покритие от епоксифенолна смола, изборът на подходящото покритие по възможност ще бъде направен на базата на характеристиките на активното вещество.
Най-широко използваните епоксидни смоли за покрития за кутия се получават чрез взаимодействието на епихлорхидрин и бисфенол A (DGEBPA). Изменения в молекулното тегло и в степента на полимеризацйя дават резултат при смоли с различни свойства.
Фенокси смоли са други търговски важни термоплаетични полимери, получени от бисфеноли и епихлорхидрин, характерни с това, че техните молекулни тегло (MWs) са по-високи, т.е., около 45000, в сравнение с тези на ковенционалните епоксидни смоли, т.е., 8000 и липса на крайна епоксидна функционалност.
Други многофункционални смоли са епоксифенолни новолачни и епоксикрезол новолачни смоли, получени чрез глицидилация на фенол формалдехидни (новолак), или от окрезол формалдехидни (о-кризол новолак) кондензати, респективно.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Инхалаторите, съгласно изобретението, ефективно предотвратяват химическата деструкция на активното вещество.
Изненадващо и обратно на съобщеното в предшестващото състояние на науката като се има в предвид флунизолид, ние установихме значителеня деструкция на изпитваните активни вещества, когато техните състави бяха съхранявани в контейнери от стъкло тип III.
Кратно изложение на изобретението
Инхалаторите с дозиране под налягане за дозиране на разтвор на активно вещество в хидрофлуоровъглероден пропелент, съразтворител и в даден случай ниско летлив компонент, характеризиращ се с това, че част, или всички вътрешни повърхности на инхалатора ‘ се състоят от неръждаема стомана, анодиран алуминий, илй са- облицовани с инертно органично покритие.
Подробно описание на изобретението
Инхалатори с дозиране под налягане са известни устройства, обикновено състоящи се от основен корпус, или кутия, действащи като резервоар за аерозолния състав, капачка, уплътняваща основния корпус и дозиращ клапан, монтиран в капачката.
Обикновено MDIs се изработват от конвенционален материал, като алуминий, бяла консервна ламарина, стъкло, пластмаса и подобни.
Съгласно изобретението, част, или всички вътрешни повърхности на инхалатора се състоят от неръждаема стомана, анодиран алуминий, или са облицовани с инертно органично покритие. Едно от предпочитаните покрития се състои от епокси фенолна смола. Може да бъде използвана всеки вид неръждаема стомана. Подходящи епокси фенолни смоли са на разположение в търговската мрежа.
Активни вещества, които могат да бъдат използвани в аерозолните състави да бъдат дозирани с инхалаторите, съгласно изобретението, са всяко вещество, което може да бъде приложено чрез вдишване и което удовлетворява проблемите на химическата стабилност в разтвор в HFA пропеленти, пораждайки деструкция, когато се съхранява в кутии от конвенционални материали и по-специално в алуминиеви кутии.
В съставите, който се доставят с
MDIs, съгласно изобретението, хидрофлуоровъглеродният пропелент за
134а,
HFA 227 и техни- смеси.
Съразтворителят обикновено е алкохол, за предпочит ане е т анол.
Ниско летливият компонент, когато присъства, е избран от групата на гликоли, специално пропиленов гликол, полиетилен гликол и глицерол, алканоли, като деканол (децилов алкохол), захарни алкохоли, включващи сорбитол, манитол, лактитол и малтитол, гликофурал (тетрахидрофурфурил алкохол) и дипропилено в гликол, растителни масла, органични киселини, наприер наситени карбоксилови киселини, включващи лауринова киселина, миристинова киселина и стеаринова киселина;
ненаситени карбоксилови киселини, включващи сорбинова киселина и специално олеинова киселина;
захарин, аскорбинова киселина, цианурова киселина, амино киселини, или аспартам,. естери, например аскорбилов палмитат, изопропилов миристат и токоферолови естери;
алкани, наприер додекан и октадекан;
терпени, например ментол, евкалиптол, лимонен; захари, наприемр лактоза, глюкоза, сакроза; полизахариди, например етилцелулоза, декстран;
антиоксиданти, например бутилиран хидрокситолуен, бутилиран хидроксианизол;
полимерни материали, например поливинилов алкохол, поливинилов ацетат, поливинилов пиролидон; амини, например етаноламин, диетаноламин, триетаноламин;
стероиди, например холестерол, холестеролови естери. Ниско летливият компонент има налягане на парите при 25°С по-ниско от 0.1 kPa, за предпочитане по-ниско от 0.05 ® kPa.
За да бъдат доставени аерозолните състави с MDIs под налягане, съгласно изобретението, можат да съдържат от
0.2 до 2% тегловни от споменатия ниско летлив компонент.
Специално предпочитани ниско летливи компоненти са пропиленов гликол, полиетиленов гликол, изопропилов миристат и глицерол.
Функцията на ниско летливия компонент е да модулира MMAD на аерозолните частици. Използван при много ниски концентрации, той не влияе съществено на химическата стабилност на съставите.
Примери за активни вещества включват:
антихолинергични, като ипратропиев бромид, окситропиев бромид, тиотропиев бромид; ацетални кортикостероиди, като будезонид, циклезонид, рофлепонид;
хетални кортикостероиди, като флунизолид, триамцинолон, ацетонид; друти кортикостероиди, като флутиказон пропионат, мометазон фуроат; кратко, или дълго действащи
бета адренергични агонисти, като салбутамол, формотерол, салметерол, ТА 2005 и техни комбинации. Активните вещества, когато това е възможно, могат да присъстват в рацемични смеси, или във формата на единичен енантиомер, или епимер.
Както беше казано преди, WO 94/13262 разкрива, че проблеми на химическа стабилност на лекарствени средства и по-специално на ипратропиев бромид в състави на
аерозолен системата киселина, разтвор могат да бъдат разрешени пропелент/съразтворйтел се неорганична киселина, или като към
HFA или добави органична киселина,
Предвидени са примери на състави, съдържащи ипратропиев бромид системи HFA
134а/етанол допълнително съдържащи неорганична киселина, като солна, азотна, фосфорна, или сярна киселина, или органична киселина, като аскорбинова, или лимонена киселина.
Ние установихме, че в състави на разтвори, включващи ипратропиев бромид, пропелент, съдържащ хидрофлуоралкан, съразтворител и допълнително съдържащи ниско летлив компонент:
a) с различни киселини настъпват различни скорости на деструкция: например, ние установихме, че ипратропиев бромид (20цд/доза) в състав от 13% (w/w) етанол, 1.0% (w/w) глицерол, 20 μΐ/кутия на 1Ν солна киселина и HFA 134а към 12 ml/кутия бързо се разлага и след 3 месеца съхраняване при 40°С от лекарството средно остава 85.0%;
b) ипратропиев бромид с или без киселини е стабилен в кутия от неръждаема стомана, от анодиран алуминий, или в кутии, покрити с някои видове епокси фенолни смоли;
c) изненадващо е, че някои видове материали, като стъкло, покрития, дадени в предшестващо ниво на техниката, преодоляват физическата абсорбция на активното вещество, като перфлуоралкоксиалкани и флуорирани етиленпропилен полиетер сулфонови смоли, или някои видове епокси фенолни покрития се оказва, че са напълно незадоволителни и неефективни при предотвратяване на хивическата им деструкция.
Друго предпочитано активно вещество за получаването на състави на разтвор в система HFA/съразтворител, което да бъде разпръсквано чрез MDIs, съгласно изобретението, е будезонид.
Преди бяха описани състави на HFA/будезонид, в които будезонидът е в суспензия в пропелентната система и съставът също така съдържа допълнителни ингредиенти, като специфични видове повърхностно активни вещества (ЕР 504112, WO 93/0-5765, WO 93/18746, WO 94/21229).
B WO 98/13031 се съобщава, че суспензионните състави на будезонид са предразположени към бързо образуване на едро парцалеста утайка редиспергиране, което може възпроизвеждане на дозиране, при будезонида да се утаи от кутията.
при диспергиране и да увреди действието на Съществува също тенденция суспенция върху стените на
За да се достигнат стабилни суспензии от будезонид в предшестващото ниво на техниката се използва състав, съдържащ смес от HFA пропеленти, за да се съгласува плътността на пропелентната смес да бъде идентична с плътността на будезонида, до 3% допълнителното вещество,
като етанол и малки количества повърхностно активно вещество.
В документа беше разкрито, че нивата на добавките са ниски, за да се избегне значителна разтворимост на лекарството, което създава проблема за химическа деструкция и увеличаване размера на частицата при съхраняване.
В съставите на разтвора, съгласно настоящото изобретение, будезонидът е химически и физически стабилен.
Аерозолните състави от инхалатори, имащи вътрешни неръждаема стомана, инертен материал и смола, са стабилни изобретението, разпределени в повърхности, състоящи се от анодиран алуминий, за предпочитане с за продължително или покрити с епокси фенолна време и не претърпяват химическа деструкция.
Когато се използват стъклени кутии се отбелязва значителна деструкция на активното вещество.
Аналогично, разтвори на флунизолид и дексбудезонид (22И-епимер на будезонид) в HFA пропелент, съдържащи етанол и ниско летлив компонент са стабилни, когато се съхраняват в инхалатори, чиито вътрешни повърхности се състоят от анодиран алуминий, или са покрити с епокси фенолна смола. Очевидна деструкция на флунизолид беше отбелязана, когато се. използват стъклени кутии.
Също така беше установено, че ниско летливият компонент може да действа като съразтворител, като по такъв начин се получава увеличаване на разтворимостта на лекарството в състава и се увеличава физическата стабилност и/или допускане възможността да се намали количеството на необходимия съразтворител.
Следващите примери по-нататък илюстрират изобретението. В примерите и таблиците са посочени
различни видове епокси фенолни смоли с номера в скоби,
съответстващи на:
(1) Алуминиеви флакони, лакирани с епокси фенолна
смола, покрити от Cebal
(2) Алуминиеви флакони, лакирани с епокси фенолна
смола, покрити от Presspart
(3) Алуминиеви флакони, лакирани с епокси фенолна
смола, покрити от Nussbaum & Guhl
(4) Алуминиеви флакони, лакирани с епокси фенолна
смола, покрити от Presspart, различно от (2)
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1
Състав, съдържащ 4.8 mg ипратропиев бромид (20 μ g/доза), 13% (w/w) етанол, 1.0% (w/w) глицерол и HFA
134а към ml/кутия беше разпределен в кутия от неръждаема стомана, от анодиран алуминий, стандартна алуминиева кутия, или в кутии с различни вътрешни покрития и се съхраняваха при различни условия.
В Таблица 1 и Таблица 2 са представени
резултатите.
Лекарството в процент, което остава в състава, измерено чрез HPLC, показва, че кутиите от неръждаема стомана и от анодиран алуминий също както и кутиите, покрити с епокси фенолни смоли (1), (2) и (4) са ефикасни при предотвратяване на химическата деструкция на ипратропиевия бромид, за разлика от стъклени кутии, или други изпитвани покрития.
Пример 2
Беше изследвано влиянието на различни киселини върху химическата стабилност на състава от Пример 1.
Към съставите бяха добавени лимонена,
аскорбинова и солна киселини в количества, дадени в
Таблица 3.
Стабилността на съставите беше изпитана след 1,
2 и 5 месеца съхраняване при 40 °C в кутии, покрити с
епокси фенолна смола (4).
Пример 3
Състави, съдържащи 12 mg будезонид (50 цд/доза),
13%, или 15% (w/w) етанол, 1.3% (w/w) глицерол в HFA
134а към ml/кутия, бяха разпределени в кутии от неръждаема стомана, от анодиран алуминий, стандартна алуминиева кутия, или в кутии с различни вътрешни покрития и се съхраняваха при различни условия.
Резултатите са дадени в Таблица 4 и Таблица 5.
Лекарството в процент, което остава в съставите, измерено чрез HPLC, показва благоприятното въздействие на кутии от неръждаема стомана, от анодиран алуминий и с инертно покритие върху химическата стабилност на активното вещество отнесено към кутиите от стандартен алуминий, или стъкло.
Най-добрите резултати бяха получени при кутии от неръждаема стомана, анодиран алуминий покрития от епокси фенолна смола, или перфлуоралкоксиалканово покритие.
Пример 4 g/доза) , 15% (w/w) етанол, 1.3% (w/w) глицерол в HFA
134а към 12 ml/кутия, беше разпределен в алуминиеви кутии, лакирани с епокси фенолна смола и се съхраняваха при 4 0°С.
Лекарството в процент, оставащо в състава след 8 месеца, измерено чрез HPLC, беше 95.4% (средна стоойност отнесена за две изпитвания).
Контролът на епиметричното разпределение показва, че няма преместване от епимера 22R към епимера
22S.
Пример 5
Състави, съдържащи 7.2, 12, 16.8 mg дексбудезонид (съответстващи на 30, 50 и 70 pg/доза респективно), етанол, 0.9 (w/w) PEG 400 или изопропилов миристат (IMP) в HFA 227 към 12 ml/ кутия се разпределят в кутии от анодиран алуминий и се съхраняват 70 дена при 50°С. Резултатите са дадени в Таблица 6. ;
Лекарството в процент, което остава в състава, измерено чрез HPLD показва благоприятното въздействие на кутии от анодизиран алуминий върху химическата стабилност на активното вещество. Контролът на епиметричното разпределение показва, че няма преместване от епимера 22R към епимера 22S.
Пример 6
Беше определена доза от финни частици (FPD: тегло на частици с аеродинамичен диаметър по-малък от 4.7 pm) на състави на дексбудезониден разтвор в HFA 134а, или HFA 227, приготвена съгласно примери 4 и 5.
Опитите бяха проведени, използвайки каскадната трошачка на Andersen и получените данни са средни стойности, получени от 10 удара.
Резултатите, представени в Таблица 7 и 8, показват, че състави на дексбудезонид, съгласно изобретението, се характеризират с много ниска доза и много висока доза от финни частици.
FPD дава директно измерване на масата на частиците в точно определен обхват на размера и тясно се свързава с ефикасността на продукта.
«йммМШ
Пример 7
Състав, съдържащ 60 mg флунизолид (250 цд/доза), 15% (w/w) етанол, 1% (w/w) глицерол в HFA 134а към 12 ml/кутия, беше разпределен в кутии от анодиран алуминий, от стъкло, или в кутии, които имат различни вътрешни покрития и се съхраняваха в продължение на 41 дена при 50°С.
Резултатите са представени в Таблица 9.
Лекарството в процент, оставащо в състава, измерено чрез HPLD, показва благоприятното въздействие на анодиран алуминий и инертно покритие с епокси фенолни смоли върху химическата стабилност на активното вещество по отношение на съклени кутии.
Пример 8
Изследва се разтворимостта на ипратропиев бромид и микронизиран будезонид в етанол, глицерол и техни , смеси.
Изпитванията бяха проведени при стайна температура.
а) Разтворимост в етанол.
В колба се претеглят около 8.5 g абсолютен алкохол. Активното вещество (ипратропиев бромид, или будезонид) се добавя на малки количества при разбъркване с магнитна бъркалка, докато разтврянето завърши (т.е., получава се наситен разтвор). Разбъркването в колбата продължава около 40 минути и се оставя да престои една нощ преди анализ, и системата се оставя да се ищйаман уравновеси. За да се избегне изпаряване колбата се държи уплътнена.
Полученият разтвор след това се филтрува и се изпитва за количество активно вещество, съгласно конвенционалната аналитична методика.
Ь) Разтворимост в смеси етанол/глицерол.
Необходимите количества етанол и глицерол се претеглят в колба, и се смесват с помощта на магнитна бъркалка, докато се получи хомогенна фаза.
Разтворимостта на ипратропиев бромид в етанол е
42.48 mg/g.
Данните за разтворимостта на ипратропиев бромид в смесите етанол/глицерол са дадени в Таблица 10.
Разтворимостта на микронизиран будезонид в етанол е 31.756 mg/g.
Данните за разтворимостта на микронизиран будезонид в смеси етанол/глицерол са дадени в Таблица
11.
Данните показват, че двете изпитвани активни
вещества са доста разтворими в етанол и, че тяхната разтворимост нараства дори когато се добавят малки процентни количества глицерол.
Нарастването на разтворимостта също се поддържа в присъствие на HFA пропеленти.
i
ТАБЛИЦА 1: Процент ипратропиев бромид (IPBr), оползотворен след съхраняване на състава от Пример 1 в продължение на 0 месеца при 40°С в кутии от различни видове.
ВИД КУТИЯ %ОСТАТЪЧЕН IPBr
Епоксидна фенолна смола 96 Перфлуороалкоксиалкан 57 Флуориран-етилен-пропилен/ полиетер сулфон (Xylan 8840®) 78 Неръждаема стомана 96 Стандартен алуминий 46
ТАБЛИЦА 2: Процент ипратропиев бромид (IPBr), опол
зотворен след съхраняване на състава от Пример 1 в продължение на 30 и 60 дена при 50°С, или в продължение на 98 дена при 40°С в кутии от различни видове (средни стойности са отнесени за две изпитвания).
ВИД КУТИЯ % ОСТАТЪЧЕН IPBr
% ОСТАТЪЧЕН IPBr ОТНЕСЕН КЪМ
t=0
t=0 t=30 дена t= =бОдена Ь=9бдена
при 50°C при 50°C при 40°C
Епоксифенолна
смола (1) 99 89 88.5 93.5
(90) (89.5) (94.5)
Епоксифенолна
смола (2) 97.5 90 88.5 89
(92) (92.5) (91)
Епоксифенолна
смола (3) 98.5 56.5 46 52.5
(57.5) (47) (53.6)
Анодиран алуминий 94 89 87 90.5
(95) (92.5) (96.5)
Стъкло тип III* - 48.5 41.5 47
(-) (-) (-)
• съгласно Eur Pharmacopoeia 3rd Ed Suppl 1999
ТАБЛИЦА 3: Процент ипратропиев бромид(IPBr),оползотворен след съхраняване на съставите от Пример 1, с добавени различни киселини вкутии,покрити с епокси фенолна смола (4) (средни стойности, отнесени към две изпитвания).
Киселина % ОСТАТЪЧЕН IPBr (% ОСТАТЪЧЕН IPBr ОТНЕСЕН КЪМ t=0) t=0 t=l месец t=2 месеца t=5 месеца при 40°С при 40°С при 40°С Лимонена
(0.6% w/w) 98 98 (100) 99 (101) 94 (96)
(0.3% w/w) 99 99 100 97
(100) (101) (98)
(0.7% w/w) 99 98 99 96
(99) (100) (97)
Аскорбинова 119 113 112 110
(95) (94) (92)
Солна
4μ1-1Ν) 101 100 104 96
(99) (102) (95)
(10μ1-1Ν) 101 98 '98 97
(97) (102) (95)
(20μ1-1Ν) 100 95 98 97
(95) (98) (97)
Няма 97 97 98 95
(100) (101) (98)
ТАБЛИЦА 4: Процент будезонид, оползотворен след съхраняване на състава от Пример 3 (13% етанол) в продължение на 7 месеца при 40°С в кутии от различни видове.
ВИД КУТИЯ % ОСТАТЪЧЕН БУДЕЗОНИД
Епокси фенолна смола (4) 100
Флуориран-етилен-пропилен/
полиетер сулфон (Xylan 8840®) 93.5
Неръждаема стомана 97
Алуминий 68
Перфлуоралкоксиалкан 100
ТАБЛИЦА 5: Процент будезонид, оползотворен след съхраняване на състава от Пример 3 (15% етанол) в продължение на 33 и 73 дена при 50°С в кутии от различни видове(средни стойности,отнесени към две изпитвания).
ВИД КУТИЯ % ОСТАТЪЧЕН БУДЕЗОНИД (% ОСТАТЪЧЕН БУДЕЗОНИД ОТНЕСЕН КЪМ t=0)
Епокси фенолна t=0 99.3 t=33 дена 97.0 (97.7) t=73 дена 95.4 (96.1)
смола (1)
Епокси фенолна
смола (2) 99.5 99.6 95.6
(97.0) (96.1)
Епокси фенолна
смола (3) 99.3 96.6 95.9
(97.2) (96.5)
Анодиран алуминий 99.9 99.2 97.7
(99.3) (97.8)
Стъкло вид III* - 86.15 80.4
(-) (-)
* съгласно Eur Pharmacopoeia 3rd Ed Suppl 1999
Тези резултати са потвръдени при съхраняване на същия състав до 7 месеца при 30°С, 40°С, 45°С и 50°С.
ТАБЛИЦА 6: Процент дексбудезонид, оползотворен след съхраняване на съставите от Пример 5 в продължение на 70 дена при 50°С в кутии от анодиран алуминий (средни стойности, отнесени към две изпитвания).
Измерена доза (цд) Етанол Ниско летл. % Остатъчен дексбудезонид (% остатъчен дексбудезонид отнесен към t=0)
% (w/w) съединение 0.9% (w/w)
t=0 дена t=70 дена
30 5 PEG 400 95.8 95.8
(100)
IPM 98.1 96.8
(98.7)
50 8 PEG 400 99.0 98.0
(98.9)
IPM 98.0 99.4
(101)
70 7 PEG 400 95.7 93.75
- (98.0)
IPM 100.4 96.3'
(96.0)
IPM = Изопропилов миристат
ТАБЛИЦА 7: Стойности на доза от финни частици (FPG) на състав на разтвор на дексбудезонид в HFA 134а съдържащ:
дексбудезонид 14.4 mg/кутия (60 цд/удар) етанол 8 % (w/w) ниско летливо съединение 0.9% (w/w)
HFA 134а към 12 ml/кутия камера = 63 μΐ). MMAD = 2.0 μπι (обем на клапанната
Ниско летливо FPD FPF Измерена Доставена
съединение доза доза
(μσ) (%) (μα) (μσ)
IPM 39.9 73.6 57.9 54.2
- IPM 39.4 77.4 53.2 50.9
IPM = изопропилов миристат
FPF = фракция от финни частици (доза от финни частици/ доставена доза х 100)
FPD = тегло на частици с аеродинамичен диаметър по-малък от 4.7 цт
Измерена доза се получава чрез сумата от доставена доза и задействан остатък.
Доставена доза е дозата, доставена извън задействаната.
ТАБЛИЦА 8: Стойности на доза от финни частици на състав на разтвор на дексбудезонид в HFA 227, съдържащ:
дексбудезонид 15.12 mg/кутия (63 pg/удар) етанол 7% (w/w) ниско летливо съединение 0.9% (w/w)
HFA 227 към 12 ml/ кутия (обем на клапанната камера - 63 μΐ).
MMAD = 2.0 pm
Ниско FPD FPF Измерена Доставена
летливо доза доза
съединение (pg) % (pg) (pg)
IPM 45.0 75.5 63.9 59.7
PEG 400 48.5 78.9 65.5 61.5
IPM = изопропилов миристат
FPF = фракция от финни частици (доза от финни частици/доставена доза х 100)
FPD = тегло на финни частици, които имат аеродинамичен диаметър по-малък от 4.7 pm Измерена доза се получава чрез сумата от доставена доза и задвижен остатък
Доставена доза е дозата, доставена извън задвижената.
ТАБЛИЦА 9: Процент флунизолид, оползотворен след съхраняване на състава от Пример 7 в продължение на 41 дена при 50°С в кутии от различни видове (средни стойности отнесени към две изпитвания) .
© ВИД КУТИЯ % ОСТАТЪЧЕН ФЛУНИЗОЛИД (% ОСТАТЪЧЕН ФЛУНИЗОЛИД ОТНЕСЕН КЪМ t=0)
t=0 t= 41 дена t=93 дена
Епокси фенолна
смола (1) 98.4 99.2 101.4
(101) (103)
Епокси фенолна - •ч ·' /
смола (2) 101.9 99.7 101.9
(97.8) (100)
Епокси фенолна
смола (3) 101.7 99.2 101.2
(97.5) (99.6)
Анодиран алуминий 101.6 100.4 100.7
(98.8) (99.1)
Стъкло вид III* - - 97.5 (-) * съгласно Eur Pharmacopoeia 3rd Ed Suppl 1999
ТАБЛИЦА 10: Разтворимост на ипратропиев бромид в смеси етанол/глицерол
Етанол (%) Глицерол (%) Разтворимост на ипратропиев бромид (mg/g)
100 0 42.8
92.6 7.4 74.0
91.9 8.1 74.7
91.3 8.7 90.5
88.4 11.6 98.0
82.6 17.4 115.6
71.4 28.6 196.7
60 40 271.6
40 60 307.2
21.1 78.9 265.7
0 100 73.4
ТАБЛИЦА 11: Разтворимост на микронизиран будезонид в смеси етанол/глицерол
Етанол (%) Глицерол (%) Разтворимост на будезонид (mg/g)
100 0 31.756
ф 92.5 7.5 36.264
91.9 8.1 36.277
91.3 8.7 37.328
87.7 12.3 38.364
83.3 16.7 37.209
71.4 28.6 35.768
1 60 40 28.962
39.9 60.1 14.840
ί 21-1 78.9 3.990
j 0 100 0.214
ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

Claims (11)

1. Инхалатори за дозиране под налягане, съдържащи разтвор на активно вещество в хидрофлуоровъглероден пропелент, съразтворител и в даден случай ниско летлив компонент, характеризиращи се с това, че част, или целите вътрешни повърхности на инхалаторите се състоят от неръждаема стомана, анодиран алуминий, или са облицовани с инертно органично покритие.
2. Инхалатори за дозиране под налягане, съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че активните вещества са избрани от β2 агонисти, стероиди, или антихолинергични агенти и техни комбинации.
|
3. Инхалатори за дозиране под налягане, съгласно
I претенция 2, характеризиращи се с това, че активното
I .......
J вещество е ипратропиев бромид, окситропиев бромид,
I тиотропиев бромид, флунизолид, триамцинолон ацетонид, j флутиказон пропионат, мометазон фуроат, будезонид, j циклезонид, рофлепонид и техни епимери.
Й Ϊ
4. Инхалатори за дозиране под налягане, съгласно всяка една от претенции 1 до 3, характеризиращи се с това, че съдържат ниско летлив компонент, избран от глицерол, полиетилен гликол и изопропилов миристат.
5. Инхалатори за дозиране под налягане, съгласно всяка една от претенции 1 до 4, характеризиращи се с това, че съразтрорителят е етанол.
6. Инхалатори за дозиране под налягане,’ съгласно всяка една от претенции 1 до 5, характеризиращи се с това, че
I
I пропелентът е избран от HFA 227, HFA 134а и техни смеси.
7. Инхалатори за дозиране под налягане, съгласно всяка една от претенции 1 до б, характеризиращи се с това, че инертното органично покритие е перфлуороалкоксиалкан, епокси фенолна смола, или флуориран-етилен-пропилен полиетер сулфон.
8. Инхалатори за дозиране под налягане, съгласно всяка една от претенции 1 до 7, характеризиращи се с това, че част, или целите вътрешни повърхности са покрити с епокси фенолна смола.
9. Инхалатори за дозиране под налягане, съгласно всяка една от претенции 1 до б, характиризиращи се с това, че част, или целите вътрешни повърхности се състоят от анодиран алуминий.
10. Състав на стабилизиран аерозолен разтвор, характеризиращ се с това, че съдържа активно вещество в хидрофлуоровъглероден пропелент, съразтворител и в даден случай ниско летлив компонент за употреба в инхалатор за дозиране под налягане, съгласно всяка една от претенции 1 до 9.
11. Състав на аерозолен разтвор на дексбудезонид в хидрофлуоровъглероден пропелент и етанол като съразтворител, характеризиращ се с това, че допълнително съдържа ниско летливо съединение, избрано от глицерол, изопропилмиристат и полиетилен гликол.
BG105532A 1998-11-25 2001-05-22 Инхалатори с дозиране под налягане (mdi) BG65596B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI982559 IT1303789B1 (it) 1998-11-25 1998-11-25 "inalatori dosati pressurizzati"
IT1999MI001712 IT1313582B1 (it) 1999-07-30 1999-07-30 Inalatori dosati pressurizzati.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG105532A true BG105532A (bg) 2001-12-29
BG65596B1 BG65596B1 (bg) 2009-02-27

Family

ID=26331622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105532A BG65596B1 (bg) 1998-11-25 2001-05-22 Инхалатори с дозиране под налягане (mdi)

Country Status (36)

Country Link
US (8) US7347199B1 (bg)
EP (4) EP1523975B1 (bg)
JP (1) JP2002530156A (bg)
KR (1) KR100696746B1 (bg)
CN (1) CN1200690C (bg)
AR (1) AR021391A1 (bg)
AT (2) ATE314838T1 (bg)
AU (1) AU764696C (bg)
BG (1) BG65596B1 (bg)
BR (1) BR9916868B1 (bg)
CA (2) CA2352484C (bg)
CO (1) CO5170487A1 (bg)
CY (1) CY1105356T1 (bg)
CZ (1) CZ301305B6 (bg)
DE (3) DE29923839U1 (bg)
DK (1) DK1131051T3 (bg)
DZ (1) DZ2947A1 (bg)
EA (1) EA004132B1 (bg)
EE (1) EE04259B1 (bg)
EG (1) EG25278A (bg)
ES (1) ES2255767T3 (bg)
GE (1) GEP20033129B (bg)
HK (1) HK1040063B (bg)
HU (1) HU226735B1 (bg)
IL (3) IL143294A0 (bg)
MA (1) MA26764A1 (bg)
NO (1) NO330194B1 (bg)
NZ (2) NZ527190A (bg)
PL (2) PL200658B1 (bg)
SA (1) SA99200825B1 (bg)
SI (1) SI1131051T1 (bg)
SK (1) SK285246B6 (bg)
TN (1) TNSN99220A1 (bg)
TR (2) TR200704956T2 (bg)
TW (1) TWI226247B (bg)
WO (1) WO2000030608A1 (bg)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
SE9703407D0 (sv) 1997-09-19 1997-09-19 Astra Ab New use
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
DZ2947A1 (fr) * 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
US6739333B1 (en) 1999-05-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Stainless steel canister for propellant-driven metering aerosols
US6315985B1 (en) 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
IT1313553B1 (it) 1999-07-23 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione.
IT1317720B1 (it) * 2000-01-07 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani.
IT1317846B1 (it) * 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
CZ303833B6 (cs) * 2000-05-22 2013-05-22 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aerosolový prostredek
US20060257324A1 (en) * 2000-05-22 2006-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
DE10062712A1 (de) * 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US20020085978A1 (en) * 2000-11-10 2002-07-04 Mina Buenafe Degradation-resistant glucocorticosteroid formulations
GB0106046D0 (en) * 2001-03-12 2001-05-02 Glaxo Group Ltd Canister
EP1241113A1 (en) 2001-03-12 2002-09-18 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein
DE10130371A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
DE60103527T2 (de) * 2001-07-02 2005-06-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Optimierte Tobramycin-Formulierung zur Aerosolbildung
EP1321159A1 (en) 2001-12-21 2003-06-25 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices
MXPA04008372A (es) * 2002-03-01 2004-11-26 Chiesi Farma Spa Formulacion superfina de formoterol.
EP1340492A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects
EP1415647A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations"
US20040126325A1 (en) * 2002-03-12 2004-07-01 David Lewis Medicinal aerosol solution formulation products with improved chemical stability
DE10214263A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum
WO2004071488A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-26 Chrysalis Technologies Incorporated Perfluorocarbon and hydrofluorocarbon formulations and methods of making and using same
RS51663B (en) 2003-03-20 2011-10-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. DOSAGE FORMULATION INHALATOR USING HYDRO-FLUORO-ALKAN AS PROPELLENT
EP1915985A1 (en) 2003-03-20 2008-04-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Formulation for a Metered Dose Inhaler Using Hydro-Fluoro-Alkanes as Propellants
GB0311701D0 (en) * 2003-05-21 2003-06-25 Karib Kemi Pharm Liited Improved metered dose inhaler product
DE602004030913D1 (de) 2003-06-24 2011-02-17 Cipla Ltd Vorrichtung zum abgeben von pharmazeutischen produkten
US7273603B2 (en) * 2003-07-11 2007-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh HFC solution formulations containing an anticholinergic
DE10345065A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
CN1870976A (zh) * 2003-10-20 2006-11-29 先灵公司 药物组合物
IL177103A0 (en) * 2004-02-27 2006-12-10 Chiesi Farma Spa Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
UA88894C2 (ru) * 2004-02-27 2009-12-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Стабильные фармацевтические композиции в виде растворов для ингаляторов с дозатором, которые находятся под давлением
EP1595531A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
JP5209963B2 (ja) 2004-07-02 2013-06-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 噴霧剤としてｔｇ２２７ｅａ又はｔｇ１３４ａを含有するエアロゾル懸濁製剤
EP1850831B1 (en) 2005-02-25 2015-12-02 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pharmaceutical aerosol formulations for pressurized metered dose inhalers comprising a sequestering agent
WO2006105401A2 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Schering Corporation Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist
DE102006017320A1 (de) 2006-04-11 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel
US8227027B2 (en) 2007-12-07 2012-07-24 Presspart Gmbh & Co. Kg Method for applying a polymer coating to an internal surface of a container
JP5908884B2 (ja) 2010-03-15 2016-04-26 ヴァージニア コモンウェルス ユニヴァーシティＶｉｒｇｉｎｉａ Ｃｏｍｍｏｎｗｅａｌｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 気道炎症及び粘液線毛輸送機能異常治療用のエアロゾル化したダプソン
BR112013001119A2 (pt) * 2010-07-16 2016-05-24 Cipla Ltd composição farmacêutica, processo para fabricar uma composição farmacêutica, uso de r(+)budesonida e um broncodilatador, e método de profilaxia ou tratamento de uma doença respiratória, inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas
TWI399202B (zh) 2011-03-17 2013-06-21 Intech Biopharm Ltd 製備用於治療呼吸道疾病之定量噴霧吸入劑的製程方法
GB201108039D0 (en) * 2011-05-13 2011-06-29 Mexichem Amanco Holding Sa Compositions
CN102379846B (zh) * 2011-10-21 2014-07-02 江苏长风药业有限公司 以氢氟烷烃和聚乙二醇为辅料氟替卡松丙酸酯气雾剂制剂
GB201200525D0 (en) * 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
CN103207032A (zh) * 2012-01-13 2013-07-17 热敏碟公司 低型面温度传感器探针
KR101313993B1 (ko) * 2012-07-24 2013-10-01 한국화학연구원 약물 흡입 장치
DE102013214601B3 (de) * 2013-07-25 2014-05-22 Aptar Radolfzell Gmbh Gehäuse für eine Inhalationsvorrichtung und Inhalationsvorrichtung zur oralen Verabreichung eines pharmazeutischen Mediums
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
US10610512B2 (en) * 2014-06-26 2020-04-07 Island Breeze Systems Ca, Llc MDI related products and methods of use
EP4276425A3 (en) * 2014-09-08 2024-03-27 Becton, Dickinson and Company Enhanced platen for pharmaceutical compounding
CN106620976B (zh) * 2016-12-28 2020-01-07 四川普锐特医药科技有限责任公司 一种丙酸氟替卡松定量吸入气雾剂
US10231948B2 (en) 2017-02-27 2019-03-19 Jason Ty Nguyen Metered dose inhaler compositions, systems, and methods
CN112423820A (zh) * 2018-06-13 2021-02-26 帕夫法私人有限公司 用于输送呼吸道药物的装置

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US154013A (en) * 1874-08-11 Improvement in carriage-lamps
US220718A (en) * 1879-10-21 Improvement in street-car warmers
BE555319A (bg) * 1956-03-21 1900-01-01
US3361306A (en) * 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
CA882187A (en) 1968-03-13 1971-09-28 Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft Thermoplastic-elastic moulding compounds
US3622053A (en) * 1969-12-10 1971-11-23 Schering Corp Aerosol inhaler with flip-up nozzle
MX3864E (es) 1975-05-27 1981-08-26 Syntex Corp Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona
US4185100A (en) 1976-05-13 1980-01-22 Johnson & Johnson Topical anti-inflammatory drug therapy
US4499108A (en) 1983-06-08 1985-02-12 Schering Corporation Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations
GB8334494D0 (en) * 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
IT1196142B (it) * 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
US4584320A (en) * 1985-01-03 1986-04-22 David Rubin Anti-asthmatic composition and method using 8,11,14,17-eicosatetraenoic acid
US5192528A (en) 1985-05-22 1993-03-09 Liposome Technology, Inc. Corticosteroid inhalation treatment method
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8828477D0 (en) 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
IE67185B1 (en) 1990-02-02 1996-03-06 Fisons Plc Propellant compositions
EP0468022B1 (de) 1990-02-14 1994-12-28 systec POS-Technology GmbH Transportwagen mit münzschloss
IT1244441B (it) * 1990-09-13 1994-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per l'inalazione boccale di farmaci aerosol
WO1992011236A1 (en) * 1990-12-19 1992-07-09 Smithkline Beecham Corporation Aerosol formulations
US6006745A (en) * 1990-12-21 1999-12-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5190029A (en) * 1991-02-14 1993-03-02 Virginia Commonwealth University Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
EP0585379B1 (en) 1991-05-21 1998-09-30 Abbott Laboratories Aerosol inhalation device
CZ282972B6 (cs) * 1991-08-29 1997-11-12 Broncho-Air Medizintechnik Ag Lékařský přístroj pro inhalování dávkovaných aerosolů
IL103238A (en) 1991-09-25 1995-07-31 Fisons Plc Pressed aerosol preparations
US5219882A (en) 1991-10-24 1993-06-15 Emil Bisaccia Treatment methods for lymes disease and associated debilitating conditions
IL104068A (en) 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
DE69218455T2 (de) 1991-12-18 1997-10-23 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul, Minn. Aerosolzusammensetzungen für arzneimittelsuspensionen
DE4230876A1 (de) 1992-03-17 1993-09-23 Asta Medica Ag Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten
WO1994013263A1 (en) 1992-12-09 1994-06-23 Jager Paul D Stabilized medicinal aerosol solution formulations
SE9203743D0 (sv) 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
AU4066693A (en) 1992-12-23 1994-07-19 Bernhard Hugemann Compacted drug body for use in the mechanical generation of inhalable active-substance particles
AU679511B2 (en) 1993-03-17 1997-07-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid
JPH08507792A (ja) 1993-03-17 1996-08-20 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー ジオール−二酸から誘導される分散助剤を含むエーロゾル配合物
US5899201A (en) * 1993-05-26 1999-05-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol actuator
US6596260B1 (en) 1993-08-27 2003-07-22 Novartis Corporation Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol
DK0735884T3 (da) * 1993-12-20 2000-10-09 Minnesota Mining & Mfg Flunisolid-aerosolformuleringer
US5508269A (en) * 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization
GB9425160D0 (en) 1994-12-10 1995-02-08 Glaxo Group Ltd Medicaments
EE9700138A (et) 1994-12-22 1997-12-15 Astra Aktiebolag Aerosoolravimvormid
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4446891A1 (de) 1994-12-27 1996-07-04 Falk Pharma Gmbh Stabile wäßrige Budesonid-Lösung
US5653961A (en) 1995-03-31 1997-08-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant
SI0820279T1 (en) * 1995-04-14 2002-12-31 Smithkline Beecham Corporation Metered dose inhaler for albuterol
ES2276736T3 (es) * 1995-04-14 2007-07-01 Smithkline Beecham Corporation Inhalador medidor de dosis para propionato de flucticasona.
EP0820323B1 (en) 1995-04-14 2003-09-24 SmithKline Beecham Corporation Metered dose inhaler for salmeterol
KR19980703850A (ko) * 1995-04-14 1998-12-05 그레이엄브레레톤 베클로메타손 디프로피오네이트용 계량 흡입기
US5637505A (en) * 1995-05-19 1997-06-10 Chiron Diagnostics Corporation Method to prepare dye-based reference material
GB9526392D0 (en) * 1995-12-22 1996-02-21 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9612297D0 (en) 1996-06-11 1996-08-14 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
JP2000514085A (ja) 1996-07-08 2000-10-24 ローヌ―プーラン・ロウラー・リミテッド 医薬シクロスポリンａエーロゾル溶液処方物
WO1998003533A1 (en) 1996-07-24 1998-01-29 Oligos Etc. And Oligos Therapeutics, Inc. Antisense oligonucleotides as antibacterial agents
GB9616237D0 (en) 1996-08-01 1996-09-11 Norton Healthcare Ltd Aerosol formulations
GB9620187D0 (en) 1996-09-27 1996-11-13 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
IES80485B2 (en) * 1996-12-04 1998-08-12 Bioglan Ireland R & D Ltd Pharmaceutical compositions and devices for their administration
US6413496B1 (en) 1996-12-04 2002-07-02 Biogland Ireland (R&D) Limited Pharmaceutical compositions and devices for their administration
AUPO429396A0 (en) * 1996-12-20 1997-01-23 Solsearch Pty Ltd Solar energy collector system
AU718967B2 (en) * 1997-02-05 2000-05-04 Jagotec Ag Medical aerosol formulations
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
US6129905A (en) * 1997-04-21 2000-10-10 Aeropharm Technology, Inc. Aerosol formulations containing a sugar as a dispersant
US5891419A (en) 1997-04-21 1999-04-06 Aeropharm Technology Limited Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation
EP0991734B1 (de) 1997-06-12 2001-08-29 PAC Holding S.A. Verfahren zur entsorgung kohlenwasserstoffhaltiger und/oder halogenierter abfallprodukte
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
GB2326334A (en) * 1997-06-13 1998-12-23 Chiesi Farma Spa Pharmaceutical aerosol compositions
BR7702049U (pt) 1997-09-05 1999-09-14 Chiesi Farma Spa Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis
NZ504021A (en) * 1997-10-17 2003-04-29 Systemic Pulmonary Delivery Lt Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication
US6045784A (en) * 1998-05-07 2000-04-04 The Procter & Gamble Company Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
PT1087750E (pt) 1998-06-18 2004-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Formulacoes farmaceuticas para aerossois com duas ou mais substancias activas
US6451285B2 (en) 1998-06-19 2002-09-17 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant
US6241969B1 (en) 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
WO2000006121A1 (de) 1998-07-24 2000-02-10 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
WO2000007567A1 (de) 1998-08-04 2000-02-17 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
WO2000023065A2 (de) 1998-10-17 2000-04-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Lagerfähiges wirkstoffkonzentrat mit formoterol
DE19847969A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol
US6086379A (en) * 1998-10-20 2000-07-11 Research Foundation Of State University Of New York System and method for training a swimmer
CZ303154B6 (cs) 1998-11-13 2012-05-09 Jagotec Ag Suchá prášková formulace k inhalaci obsahující stearát horecnatý
IT1303788B1 (it) * 1998-11-25 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Formulazioni di aerosol medicinali.
DZ2947A1 (fr) * 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
US6004537A (en) 1998-12-18 1999-12-21 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol
US6290930B1 (en) 1998-12-18 2001-09-18 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide
ATE363892T1 (de) 1999-03-05 2007-06-15 Chiesi Farma Spa Verbesserte pulverformulierungen zur inhalation
US6315985B1 (en) 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
ES2238334T3 (es) 1999-12-24 2005-09-01 Glaxo Group Limited Formulacion farmaceutica en aerosol de salmeterol y propionato de fluticasona.
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
IT1318514B1 (it) 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
CZ303833B6 (cs) * 2000-05-22 2013-05-22 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aerosolový prostredek
DE60103527T2 (de) * 2001-07-02 2005-06-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Optimierte Tobramycin-Formulierung zur Aerosolbildung
MXPA04008372A (es) * 2002-03-01 2004-11-26 Chiesi Farma Spa Formulacion superfina de formoterol.
EP1415647A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations"
EP1340492A1 (en) 2002-03-01 2003-09-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects
US6808684B2 (en) 2002-04-05 2004-10-26 International Flavors & Fragrance Inc. Fragrance material
EP1595531A1 (en) 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers

Also Published As

Publication number Publication date
CA2698376A1 (en) 2000-06-02
SK285246B6 (sk) 2006-09-07
TR200101441T2 (tr) 2001-08-21
DE69929358D1 (de) 2006-03-30
EG25278A (en) 2011-12-05
PL348717A1 (en) 2002-06-03
HU226735B1 (en) 2009-08-28
EE04259B1 (et) 2004-04-15
NZ527190A (en) 2005-04-29
US7740463B2 (en) 2010-06-22
US20110100361A1 (en) 2011-05-05
CN1200690C (zh) 2005-05-11
EP1674079A3 (en) 2006-07-05
DE69929358T2 (de) 2006-07-13
EP1523975A3 (en) 2005-08-31
US20080115782A1 (en) 2008-05-22
BG65596B1 (bg) 2009-02-27
GEP20033129B (en) 2003-12-25
DE29923839U1 (de) 2001-03-01
US7347199B1 (en) 2008-03-25
US20080247965A1 (en) 2008-10-09
NO20012516L (no) 2001-07-23
BR9916868A (pt) 2001-11-06
EP1523975A2 (en) 2005-04-20
CA2352484C (en) 2010-05-04
US20040096399A1 (en) 2004-05-20
NZ511926A (en) 2003-10-31
PL200658B1 (pl) 2009-01-30
CO5170487A1 (es) 2002-06-27
DK1131051T3 (da) 2006-04-18
US7223381B2 (en) 2007-05-29
SI1131051T1 (sl) 2006-04-30
ATE314838T1 (de) 2006-02-15
EP1674079A2 (en) 2006-06-28
HK1040063B (zh) 2006-04-21
NO20012516D0 (no) 2001-05-22
EP1523975B1 (en) 2010-10-27
US20030066525A1 (en) 2003-04-10
SA99200825B1 (ar) 2006-11-07
AU764696B2 (en) 2003-08-28
AU764696C (en) 2004-06-24
PL204572B1 (pl) 2010-01-29
EA200100468A1 (ru) 2001-12-24
CY1105356T1 (el) 2010-03-03
AR021391A1 (es) 2002-07-17
CZ20011834A3 (cs) 2001-12-12
US20030089369A1 (en) 2003-05-15
TWI226247B (en) 2005-01-11
IL179491A0 (en) 2007-05-15
US8142763B2 (en) 2012-03-27
WO2000030608A1 (en) 2000-06-02
DZ2947A1 (fr) 2004-03-15
CA2352484A1 (en) 2000-06-02
KR100696746B1 (ko) 2007-03-19
NO330194B1 (no) 2011-03-07
IL143294A (en) 2007-05-15
TR200704956T2 (tr) 2008-01-21
US20050142071A1 (en) 2005-06-30
EE200100276A (et) 2002-12-16
IL143294A0 (en) 2002-04-21
ATE485812T1 (de) 2010-11-15
TNSN99220A1 (fr) 2001-12-31
CZ301305B6 (cs) 2010-01-06
HK1040063A1 (en) 2002-05-24
JP2002530156A (ja) 2002-09-17
HUP0104411A2 (hu) 2002-03-28
SK7042001A3 (en) 2001-11-06
BR9916868B1 (pt) 2011-02-08
CN1328445A (zh) 2001-12-26
EA004132B1 (ru) 2003-12-25
ES2255767T3 (es) 2006-07-01
EP1666029A1 (en) 2006-06-07
MA26764A1 (fr) 2004-12-20
DE69942896D1 (de) 2010-12-09
EP1131051B1 (en) 2006-01-04
AU1556300A (en) 2000-06-13
KR20010080543A (ko) 2001-08-22
EP1131051A1 (en) 2001-09-12
HUP0104411A3 (en) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG105532A (bg) Инхалатори с дозиране под налягане
RU2179037C2 (ru) Баллон для доставки фармацевтического состава, дозирующий ингалятор
US20100095963A1 (en) Pharmaceutical compositions
ZA200104222B (en) Pressurised metered dose inhalers (MDI).