NO330194B1

NO330194B1 - Trykksatte doserte doseinhalatorer (MDI)

Info

Publication number: NO330194B1
Application number: NO20012516A
Authority: NO
Inventors: Paolo Ventura; David Lewis; David Ganderton; Brian John Meakin; Gaetano Brambilla; Raffaella Garzia
Original assignee: Chiesi Farma Spa
Priority date: 1998-11-25
Filing date: 2001-05-22
Publication date: 2011-03-07
Also published as: CA2698376A1; SK285246B6; TR200101441T2; DE69929358D1; EG25278A; PL348717A1; HU226735B1; EE04259B1; NZ527190A; US7740463B2; US20110100361A1; CN1200690C; EP1674079A3; DE69929358T2; EP1523975A3; US20080115782A1; BG65596B1; GEP20033129B; DE29923839U1; US7347199B1

Description

Oppfinnelsen vedrører trykksatte dosetilmålte inhalatorer (MDFer) med delvis eller hele deres interne overflater bestående av rustfritt stål, anodisert aluminium eller belagt med et inert organisk belegg, og anvendelse av slike.

Trykksatte dosetilmålte inhalatorer er velkjente anordninger for administrering av farmasøytiske produkter til den respiratoriske kanal ved inhalasjon.

Aktive materialer vanligvis levert ved inhalering, inkluderer bronkodilatorer slik som (32-agonister og antikolinergister, kortikosteroider, anti-leukotriener, anti-allergi-midler og andre materialer som kan effektivt administres ved inhalering, som derved øker den terapeutiske indeks og reduserer bieffekter av det aktive materiale.

MDI anvender et drivmiddel for å kaste ut dråper inneholdende det farmasøytiske produkt til den respiratoriske kanal som en aerosol.

I mange år har de foretrukne drivmidler anvendt i aerosoler for farmasøytisk anvendelse vært en gruppe av klorfluorkarboner som vanligvis er kalt freoner eller CFCer slik som CCI3F (Freon 11 eller CFC-11), CCI2F2(Freon 12 eller CFC-12), og CCIF2-CCIF2(Freon 114 eller CFC-114).

Nylig har klorfluorkarbon (CFC) drivmidler slik som Freon 11 og Freon 12 vært implisert i nedbrytningen av ozonlaget og dets produksjon blir faset ut.

Hydrofluoralkaner [(HFA'er) kjent som hydrofluorkarboner (HFCer)] inneholder ingen klor og er betraktet som mindre destruktive for ozon og disse foreslås som substituenter for CFCer

HFA'er og spesielt 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134a) og 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227) har blitt anerkjent å være de beste kandidater for ikke-CFC drivmidler og et antall medisinske aerosol-formuleringer anvendende slike HFA drivmiddelsystemer har blitt beskrevet.

Mange av disse anvendelser hvori HFA'er er anvendt som drivmiddel, foreslår tilsetningen av en eller flere hjelpemidler inkludert forbindelser som virker som ko-løsemidler, overflateaktive midler inkludert fluorinerte og ikke-fluorinerte surfaktanter, dispergeringsmidler inkludert alkylpolyetoksylater og stabilisatorer.

I den internasjonale søknad nr. PCT/EP98/03533 levert 10.06.1998, beskriver søkeren iøsningssammensetninger for anvendelse i en aerosol inhalator, omfattende et aktivt materiale, et drivmiddel inneholdende en hydrofluoralkan (HFA), et ko-løsemiddel og videre omfattende en lav, flyktig komponent for å øke massemedian aerodynamisk diameter (MMAD) av aerosolpartiklene ved aktivering av mhalatoren.

Sammensetninger for aerosol administrering via MDI'er kan være løsninger eller suspensjoner. Løsningssammensetninger tilbyr flere fordeler: de er lette å tilvirke ved at de fullstendig løses i drivmiddelvehikkelen og forebygger fysiske stabilitetsproblemer assosiert med suspensjonssammensetninger.

Den utbredte anvendelse av disse formuleringer er begrenset ved deres kjemiske ustabilitet, som forårsaker dannelsen av nedbrytningsprodukter.

W094/13262 foreslår anvendelse av syrer som stabiliserere som hindrer den kjemiske nedbrytning av den aktive ingrediens i aerosolløsningsformuleringer omfattende HFA'er. Blant de valgte medikamenter er ipratropiumbromid omfattet, for hvilke mange sammensetningseksempler er tilveiebrakt, i hvilke den aktive ingrediens er i kombinasjon med en organisk eller uorganisk syre.

WO96/32099, WO96/32150, W096/32151 og W096/32345 beskriver tilmålte doseinhalatorer for administrasjon av forskjellige aktive ingredienser i suspensjonen i drivmiddelet, hvori den interne overflate av inhalatoren er delvis eller fullstendig belagt med en eller flere fluorkarbonpolymerer, valgfritt i kombinasjon med en eller flere ikke-fluorkarbonpolymerer.

Søknadene tar derimot ikke opp det tekniske problem med den kjemiske stabilitet av den aktive ingrediens, men vedrører heller et annet problem, nemlig det med adhesjonen av mikroniserte partikler av den suspenderte aktive ingrediens til de interne overflater av inhalatoren, slik som beholder veggene, ventiler og forseglinger. Det er også kjent fra Eur. J. Pharm. Biopharm. 1997, 44, 195 at suspensjoner av legemidler i HFA drivmiddel ofte utsettes for absorpsjon av legemiddelpartikler på ventilene og på de indre vegger av inhalatoren. Egenskapene til et epoksyfenolharpiksbelegg på aerosolholderen har blitt studert for å omgå dette problemet.

W095/17195 beskriver aerosolsammensetninger omfattende flunisolid, etanol og HFA drivmidler. Det er hevdet i dokumentet at konvensjonelle aerosol beholdere kan anvendes for å inneholde sammensetningen og at visse beholdere forbedrer dets kjemiske og fysiske stabilitet. Det er foreslått at sammensetningen fortrinnsvis kan bli inneholdt i ampuller belagt med harpikser slik som epoksyharpikser (f.eks. epoksyfenolharpikser og epoksyureaformaldehydharpikser).

Faktisk demonstrerer resultatene rapportert i tabellene 5, 6 og 8, henholdsvis på sidene 16 og 19 av den siterte søknad, at flunisolid kun nedbrytes i plastikkbeholdere (tabell 8), og at den prosentvise legemiddelgjenvinning i sammensetningene lagret i aluminium, glass eller epoksyfenolformaldehydharpiksbelagte ampuller praktisk talt er den samme (tabell 8). Med andre ord er det ingen forskjell mellom aluminium, glasstype III eller epoksy/fenolformaldehydharpiksbelagte aluminiumsampuller belagt med Cebal. Ingen data rapportert for andre typer av epoksyharpikser.

Det har nå blitt funnet at de kjemiske stabilitetsproblemer ved aktive ingredienser i løsning i HFA drivmidler kan elimineres ved å lagre og levere sammensetningene anvendende dosetilmålte inhalatorer med delvis eller hele deres interne metalliske overflater bestående av rustfritt stål, anodisert aluminium eller belagt med et inert organisk belegg.

Det foretrukne materialet for aerosolbeholdere er anodisert aluminium.

I tilfelle av epoksyfenolharpiksbelegg vil valget av det egnede belegg bli passende gjort på basis av karakteristikkene av den aktive ingrediens.

De bredeste anvendte epoksyharpikser i beholderbelegg produseres ved reaksjonen av epiklorhydrin og bisfenol A (DGEBPA). Variasjoner i molekylvekt og i polymeriseringsgrad resulterer i harpikser av forskjellige egenskaper.

Fenoksyharpikser er andre kommersielt viktige termoplastiske polymerer avledet fra bisfenoler og epiklorhydrin,karakteriserti at deres molekylvekter (MWer) er høyere, dvs. ca. 45.000, enn de av konvensjonelle epoksyharpikser, dvs. 8.000,-og mangler terminal epoksifunksjonalitet.

Andre multifunksjonelle harpikser er epoksyfenolnovolak- og epoksykresolnovolak-harpikser oppnådd fra henholdsvis glysidylering av fenolformaldehydet (novolak) eller av o-kresolformaldehydet (o-kresol novolak) kondensater.

Inhalatorene ifølge oppfinnelsen hindrer effektivt den kjemiske nedbrytning av den aktive ingrediensen.

Overraskende og i motsetning til det som er rapportert i tidligere teknikk med hensyn til flunisolid, ble det funnet betydelig nedbrytning av de testede aktive ingredienser når deres formuleringer ble lagret i glassbeholdere, type III.

Oppsummering av oppfinnelsen

Trykksatte dosetilmålte inhalatorer for løsningsdosering av budenosid, eller epimerer derav i et hydrofluorkarbon drivmiddel, et ko-løsemiddel og valgfritt en lavt flyktig komponentkarakterisert vedat delvis eller hele de interne overflater av inhalatoren består av rustfritt stål, anodisert aluminium eller er belagt med et inert organisk belegg.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Trykksatte dosetilmålte inhalatorer er kjente anordninger, vanligvis bestående av en hovedkropp eller beholder som virker som et reservoar for aerosolformuleringen, et lokk som forsegler hovedkroppen og en tilmålende ventil festet i lokket.

MDFer er vanligvis laget av konvensjonelt materiale slik som aluminium, tinnplate, glass, plastikk og lignende.

I henhold til oppfinnelsen består deler eller hele de interne overflater av inhalatoren av rustfritt stål, anodisert aluminium eller er belagt med et inert organisk belegg. Et av de foretrukne belegg består av epoksyfenolharpiks. Enhver type rustfritt stål kan anvendes. Egnede epoksyfenolharpikser er kommersielt tilgjengelige.

Aktive ingredienser som kan anvendes i aerosolsammensetningene som skal doseres med inhalatorerne av oppfinnelsen er budenosid, eller epimerer derav som kan administreres ved inhalering og som møter problemene med kjemisk stabilitet i løsning i HFA drivmidler som forårsaker en nedbrytning når lagret i beholdere av konvensjonelle materialer og spesielt i aluminiumsbeholdere.

I sammensetningene som skal leveres med MDI'ene av oppfinnelsen er hydrofluorkarbon drivmidlet fortrinnsvis valgt fra gruppen av HFA 134a, HFA 227 og blandinger derav.

Ko-løsemiddelet er vanligvis en alkohol, fortrinnsvis etanol. Den lavt flyktige komponent, når tilstede, er valgt fra gruppen av glykoler, spesielt propylenglykol, polyetylen glykol og glyserol, alkanoler slik som decanol (decyl alkohol), sukkeralkoholer inkludert sorbitol mannitol, laktitol og maltitol, glykofural (tetrahydro-furfurylalkohol) og diporpylenglykol, vegetabilsk olje, organiske syrer, f.eks. mettet karboksylsyrer inkludert laurinsyre, myristinsyre og stearinsyre; umettet karboksylsyrer inkludert sorbinsyre, og spesielt oleinsyre, sakkarin, askorbinsyre, cyklaminsyre, aminoacid eller aspartam, estere f.eks. as-korbylparmitat, isopropylmiristin og tokoferolestere; alkaner f.eks. dodekan og oktadekan; terpener som f.eks. mentol dodekan og oktadekan; terpener f.eks. mentol, eukalyptol, limoner; sukker f.eks. laktose, glukose, sukrose, polysakkarider f.eks. etyl cellulose, dekstran,antioksidanter f.eks. butylert hydroksytoluen, butylert hydroksyanisol; polymert materialer f.eks. polyvinyl alkohol, polyvinyl acetat, polyvinyl pyrrolidon; aminer f.eks. etanolamin, dietanolamm, trietanolamin; steroider f.eks. kolesterol, kolesterolestere. Den lavt flyktige komponent har et damptrykk på 25°C lavere enn 0,1 kPa, fortrinnsvis lavere enn 0,05 kPa.

Aereosolsammensetningene som skal leveres med de trykksatte MDFer i oppfinnelsen kan inneholde fra 0,2 til 2 vekt% av nevnte lavt flyktige komponent.

Propylenglykol, polyetylenklykol, isopropylmyristat og glyserol er spesielt foretrukne lavt flyktige komponenter.

Funksjonen av den lavt flyktige komponent er å modulere MMAD av aerosolpartiklene. Ettersom den anvendes ved meget lave konsentrasjoner, påvirker den ikke betydelig den kjemiske stabilitet av sammensetningene.

Som nevnt før, beskriver WO 94/13262 at problemer med kjemisk stabilitet av medikamenter og spesielt av ipratropium bromid i aerosolløsningssammensetninger kan løses ved å tilsette en syre, enten en uorganisk syre eller en organisk syre, til HFA drivmiddel/ko-løsemiddelsystem.

Eksempler på sammensetninger inneholdende ipratropium bromid i HFA 134a/etanolsystemer videre inneholdende en uorganisk syre slik som saltsyre, salpetersyre, fosfor- eller svovelsyre eller en organisk syre slik som askorbin- eller sitronsyre er tilveiebrakt.

Det ble funnet at i løsningssammensetninger inneholdende ipratropium bromid, et drivmiddel inneholdende en hydrofluoralkan, et ko-løsemiddel og videre omfattende en lavt flyktig komponent: a) oppstår forskjellige nedbrytningshastigheter med forskjellige syrer, f.eks. ble det funnet at ipratropiumbromid (20ng/dose) i en sammensetning på 13% (w/w) etanol, 1,0% (w/w) glyserol, 20nl/beholder av IN saltsyre og HFA 134a til 12 ml/beholder raskt ble nedbrutt og etter 3 måneder lagring ved 40°C gir 85,0% gjennomsnitt av legemiddelgjenværende; b) er ipratropiumbromid med eller uten syrer stabil i rustfritt stål, anodisert aluminium eller i noen typer epoksyfenolharpiksbelagte beholdere; c) det viste seg overraskende at visse typer materialer slik som glass, belegg foreslått i tidligere teknikk for å overvinne det fysiske absorpsjonsfenomen av den

aktive ingrediens, slik som perfluoralkoksyalkaner og fluorinert etylenpropylenpolyetersulfonharpikser eller visse typer av epoksyfenolbelegg, å være fullstendig utilfredsstillende og ueffektive i å hindre dets kjemiske nedbrytning.

Andre foretrukne aktive ingredienser for fremstillingen av

løsnmgssammensetningene i en HFA/ko-løsemiddelsystem for dosering ved MDI'er ifølge foreliggende oppfinnelse, er budesonid.

Tidligere har HFA/budesonid-sammensetninger blitt beskrevet i hvilke budesonid er til stede i suspensjon i drivmiddelsystemet og sammensetningen videre omfatter tilleggsingredienser slik som spesielle typer surfaktanter EP 504112, WO 93/05765, WO 93/18746, WO 94/21299).

I WO 98/13031 er det rapportert at suspensjonsformuleringer av budesonid har en tilbøyelighet til raskt å danne grove flokker ved et dispergering og redispergering som kan utslettende påvirke doseringsreproduserbarhet. Det er også en tendens til at budesonid avsettes fra suspensjon på veggene av beholderen.

For å oppnå stabile suspensjoner av partikulært budesonid er det i tidligere teknikk benyttet en sammensetning inneholdende en blanding av HFA drivmiddel for å tilsvare tettheten av drivmiddelblandingen for å være hovedsakelig identisk med tettheten av budesonid, opptil 3% av et hjelpemiddel slik som etanol og små mengder av surfaktant.

Det hevdes i dokumentet at nivåene av hjelpemidlene er lave for å unngå betydelig oppløsning av legemidlet, som fører til et problem med kjemisk nedbrytning og partikkelstørrelsesøkning ved lagring.

I løsningssammensetningene av foreliggende oppfinnelse er budesonid kjemisk og fysisk stabilt.

Aerosolsammensetningene av oppfinnelsen fordelt i inhalatorer med de interne overflater bestående av rustfritt stål, anodisert aluminium eller belagt med et inert materiale og fortrinnsvis med et epoksyfenolharpiks er stabile for lange perioder og gjennomgår ingen kjemisk nedbrytning.

Også i dette tilfellet ble betydelig nedbrytning av aktiv ingrediens oppdaget når glassbeholdere ble benyttet.

Analogt er flunisolid og deksbudesonid (22R-epimerer av budesonid) løsninger i HFA drivmiddel inneholdende etanol og en lavt flyktig komponent stabile når lagret i inhalatorer med de interne overflater bestående av anodisert aluminium eller belagt med epoksyfenolharpiks. Tydelig nedbrytning av flunisolid ble oppdaget når glassbeholdere ble anvendt.

Det har også blitt funnet at den lavt flyktige komponent også kan virke som et ko-løsemiddel, som derved øker løseligheten av legemidlet i formuleringen og øker den fysiske stabilitet og/eller tillater muligheten av å senke den nødvendige mengden av ko-løsemiddel.

I følgende eksempel illustrerer videre oppfinnelsen. I eksemplene og tabellene er de forskjellige typer av epoksyfenolharpikser indikert med nummer i parentes tilsvarende til:

1) Epoksyfenol-lakkert aluminiumampuller belagt med Cebal

2) Epoksyfenol-lakkert aluminiumampuller belagt med Presspart

3) Epoksyfenol-lakkert aluminiumampuller belagt med Nussbaum & Guhl

4) Epoksyfenol-lakkert aluminiumampuller belagt med Presspart, andre enn (2)

Eksempel 1

En sammensetning inneholdende 4,8 mg ipratropiumbromid (20ng pr dose), 13%

(w/w) etanol, 1,0% (w/w) glyserol og HFA 134a til 12 ml/beholder ble fordelt i rustfritt stål, anodisert aluminium, standard aluminiumsbeholdere eller i beholdere med forskjellige interne belegg og ble lagret ved forskjellige betingelser.

Resultatene er rapportert i tabell 1 og tabell 2.

Prosentdelen legemiddel gjenværende i sammensetningen målt ved HPLC, viser at rustfritt stål og anodisert aluminiumsbeholdere samt epoksyfenolharpiks (1), (2) og (4) belagte beholdere er effektive i å hindre kjemisk nedbrytning av ipratropiumbromid i motsetning til glassbeholdere eller andre testede belegg.

Eksempel 2

Effekten av forskjellige syrer på den kjemiske stabilitet av sammensetningen av eksempel 1 ble studert.

Sitron-, askorbin- og saltsyrer ble tilsatt til formuleringene i mengder rapportert i tabell 3.

Stabiliteten av sammensetningene ble testet etter 1, 2 og 5 måneders lagring ved 40°C i epoksyfenolharpiks (4) belagte beholdere.

Eksempel 3

Sammensetninger inneholdende 12 mg budesonid (50 ug/dose), 13% eler 15%

(W/W) etanol, 1,3% (W/W) glyserol i HFA 134a og 12 ml/beholder ble fordelt i rustfritt stål, anodisert aluminium, standard aluminium, glassbeholdere eller i beholdere med forskjellig interne belegg og ble lagret ved forskjellige betingelser.

Resultatene er rapportert i tabell 4 og 5.

Prosentdelen legemidler gjenværende i sammensetningen, målt ved HPLC, viser den fordelaktige effekt av rustfritt stål, anodisert aluminium og inert belegg på den kjemiske stabilitet av den aktive ingrediens med hensyn til standard aluminium eller glass beholdere. De beste resultater har blitt oppnådd med rustfritt stål, anodisert aluminiumsbeholdere og med epoksyfenol eller perfluoralkoksyalkan-belegg.

Eksempel 4

En sammensetning inneholdende 48 mg deksbudesonid (200 ug/dose). 15% (W/W) etanol, 1,3% (W/W) glyserol i HFA 134a til 12 ml beholder ble fordelt i epoksyfenol-lakket beholdere og lagret ved 40°C.

Prosentdelen legemiddel gjenværende i sammensetningen etter 8 måneder, målt ved HPL, var 95,4% (gjennomsnittlig verdi referert til to tester).

Kontrollen av den epimere fordeling viste at det var ingen overførsel fra 22R til 22S epimeren.

Eksempel 5

Sammensetninger inneholdende 7,2, 12, 16,8 mg deksbudesonid (tilsvarende til henholdsvis 30, 50 og 70 ug/dose), etanol 0,9 (W/W), PEG 400 eller isopropylmyristat (IPM) i HFA 227 til 12 ml beholder ble fordelt i aluminiumsanodiserte be- holdere og ble lagret 70 dager ved 50°C. Resultatene er rapportert i tabell 6.

Prosentdelen legemiddel gjenværende i sammensetningen, målt ved HPLC viser den fordelaktige effekt av anodisert aluminiumsbeholdere på den kjemiske stabilitet av den aktive ingrediens. Kontrollen av den epimere fordeling viste at det var ingen overføring fra 22R til 2S epimeren.

Eksempel 6

Den fine partikkeldose (FPD: vekt av partikler med en aerodynamisk diameter lavere enn 4,7 nm) av deksbudesonid- løsnings-sammensetning i HFA 134a eller HFA 227, fremstilt etter eksemplene 4 og 5, ble bestemt.

Eksperimentene ble utført anvendende Andersen Cascade Impactor og dataene oppnådd er gjennomsnittlige verdier fra 10 skudd.

Resultatene rapportert i tabell 7 og 8 viser at deksbudesonidformuleringer av oppfinnelsen erkarakterisert veden meget lav dose og en meget høy finpartikkeldose.

FPD'en gir et direkte mål på massen av partiklene innen det spesifikke størrelsesområde og er nært beslektet med effektiviteten av produktet.

Eksempel 7

En sammensetning inneholdende 60 mg flunisolid (250 jig/dose), 15% (W/W) etanol, 1% (W/W) glyserol i HFA 134a til 12 ml/beholder ble fordelt i anodisert aluminium, glassbeholdere eller i beholdere med forskjellige interne belegg og ble lagret i 41 dager ved 50°C.

Resultatene er rapportert i tabell 9.

Prosentdelen legemiddel gjenværende i sammensetningen, målt ved HPLC, viser den fordelaktige effekt av anodisert aluminium og inert belegg med epoksyfenolharpikser på den kjemiske stabilitet av den aktive ingrediens i forhold til glassbeholdere.

Eksempel 8

Løseligheten av iprtropiumbromid og mikronisert budesonid i etanol, glyserol og deres blandinger har blitt undersøkt.

Testene har blitt undersøkt ved romtemperatur.

a) Løselighet i etanol

Omtrent 8,5 g absolutt etanol ble veid i en kolbe. Den aktive ingrediens

(ipratropiumbromid eller budesonid) ble tilsatt i små mengder under magnetisk røring, inntil ingen videre oppløsning oppsto (dvs.: en mettet løsning var oppnådd). Kolben ble om rørt i omtrent 40 minutater, og fikk hvile over natten før anylyser, for å la systemet komme i likevekt. Kolben ble beholdt forseglet for å unngå for-dampning.

Løsningen oppnådd ble deretter filtrert og testet for mengde av aktiv ingrediens, ifølge konvensjonelle analytiske fremgangsmåter.

b) Løselighet i etanol/giyserol-blandinger

Den nødvendig mengde etanol og glyserol ble veid inn i en kolbe og blandet med en

magnetisk rører inntil en homogen fase ble oppnådd.

Løseligheten av ipratropiumbromid i etanol er 42,48 mg/g.

Løselighetsdata av ipratropiumbromid i etanol/glyserol-blandinger er listet i tabell 10.

Løseligheten av mikronisert budesonid i etanol er 31,756 mg/g.

Løselighetsdata av mikronisert budesonid i etanol/glyserol-blandinger er listet i tabell 11.

Dataene viser at begge de testede aktive ingredienser er ganske løselige i etanol, og at deres løselighet øker selv når små prosentdeler glyserol tilsettes.

Økningen i løselighet beholdes også i nærvær av HFA drivmidler.

Disse resultater har blitt bekreftet å lagre de samme formuleringer opp til7 måneder ved 30°C, 40°C, 45°C og 50°C.

Tilmålt dose er gitt ved summen av levert dose og aktivatorrest. Levert dose er dosen levert ex aktuator.

Claims

1. Trykksatt dosetilmålt inhalator inneholdende en sammensetning for aersoladministrering inneholdende en løsning av budenosid, eller epimerer derav, et hydrofluorkarbon-drivmiddel og et ko-løsemiddel, deler av eller alle interne overflater hos nevnte inhalator består av rustfritt stål, anodisert aluminium eller er dekket av et inert organisk belegg valgt fra perfluoralkoksyalkan, epoksyfenolharpiks eller fluorert etylen-propylenpolyetersulfon.

2. Trykksatt dosetilmålt inhalator ifølge krav 1, ytterligere inneholdende en p2 adrenergisk agonist.

3. Trykksatt dosetilmålt inhalator ifølge krav 2, hvori (32 agonisten er valgt fra salbutamol, formoterol, salmeterol eller TA 2005.

4. Trykksatt dosetilmålt inhalator ifølge ethvert av kravene 1-3, ytterligere inneholdende en lavtflyktig komponent som har et damptrykk lavere enn 0.1 kPa ved 25 °C.

5. Trykksatt dosetilmålt inhalator ifølge krav 4, hvori den lavtflyktige komponenten er valgt fra glyserol, polyetylenglykol og isopropylmyristat.

6. Trykksatt dosetilmålt inhalator ifølge ethvert av kravene 1-5, hvori ko-løsemidlet er etanol.

7. Trykksatt dosetilmålt inhalator ifølge ethvert av kravene 1-6, hvori drivmiddelet er valgt fra HFA 227, HFA 134a og deres blandinger.

8. Trykksatt dosetilmålt inhalator ifølge ethvert av kravene 1-7, hvori deler av eller alle de interne overflater er belagt med en epoksyfenolharpiks.

9. Trykksatt dosetilmålt inhalator ifølge ethvert av kravene 1-7, hvori deler av eller alle de interne overflater er belagt med et perfluoralkoksyalkan eller et fluorert etylen-propylenpolyetersulfon.

10. Trykksatt dosetilmålt inhalator ifølge ethvert av kravene 1-7, hvori deler av eller alle de interne overflater består av anodisert aluminium.

11. Trykksatt dosetilmålt inhalator ifølge ethvert av kravene 1-7, hvori deler av eller alle de interne overflater består av rustfritt stål.

12. Anvendelse av en trykksatt dosetilmålt inhalator ifølge ethvert av kravene 1-11, for å forhindre den kjemiske nedbrytningen av den aktive ingrediensen.