CZ301305B6

CZ301305B6 - Tlakové nádobky pro inhalaci odmerené dávky

Info

Publication number: CZ301305B6
Application number: CZ20011834A
Authority: CZ
Inventors: Lewis@David; Ganderton@David; Meakin@Brian; Ventura@Paolo; Brambilla@Gaetano; Garzia@Raffaella
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S. P. A.
Priority date: 1998-11-25
Filing date: 1999-11-23
Publication date: 2010-01-06
Also published as: AR021391A1; PL200658B1; EP1131051B1; ATE314838T1; DE69929358D1; EA200100468A1; ES2255767T3; AU1556300A; US20030089369A1; EP1674079A2; US20110100361A1; HUP0104411A2; WO2000030608A1; CO5170487A1; US7223381B2; TR200101441T2; EP1523975A2; TWI226247B; AU764696C; US7740463B2

Abstract

Tlakové nádobky pro inhalaci odmerené dávky, obsahují úcinnou látku v roztoku v cástecne fluorovaném uhlovodíku jako hnacím prostredku, pomocné rozpouštedlo a poprípade málo tekavou složku ze skupiny glycerol, polyethylenglykol a isopropylmyristát, pricemž vnitrní povrchy tlakových nádobek nebo jejich cásti jsou vyrobeny z nerezové oceli, eloxovaného hliníku nebo jsou opatreny povlakem inertní organické látky, pricemž úcinná složka se volí ze skupiny tvorené anticholinergními látkami, budesonidem a jeho epimery, beta-adrenergními agonisty a kombinacemi techto látek. Mezi úcinné látky podávané temito nádobkami patrí látky s bronchodilatacním úcinkem, antialergika a další.

Description

Tlakové nádobky pro inhalaci odměřené dávky

Oblast techniky 5

Vynález se zabývá tlakovými nádobkami k inhalaci odměřené dávky (MDI), jejichž vnitřní povrchy nebo jejich části jsou vyrobeny z nerezové oceli, eloxovaného hliníku nebo jsou potaženy inertní organickou látkou. Vynález se také zabývá prostředky, které se těmito MD! podávají.

Dosavadní stav techniky

Tlakové nádobky k inhalací se v oboru používají k podávání farmaceutických prostředků do dýchacího ústrojí inhalací.

Mezi účinné látky podávané tímto způsobem patří látky s bronchodilatačním účinkem, jako jsou p2-niimetika a anticholinergika, kortikosteroidy, anti-leukotrieny, látky protialergické a další látky, jejichž terapeutický index se při podávání inhalací zvýší a zároveň se sníží výskyt vedlejších účinků.

Z MD1 se účinná látka ve formě aerosolu podá do dýchacího ústrojí pomocí hnací látky,

Po mnoho let byly jako hnací látky používány chlorované a fluorované uhlovodíky, obecně nazývané freony nebo CFC, jako je CChF (freon 11; CFC-11), CC1₂F₂ (freon 12; CFC-12) a CClFr25 CC1F₂ (freon 114; CFC-114).

Po zjištění, že chlorované a fluorované uhlovodíky (CFC), jako je freon 11 a freon 12, poškozují ozónovou vrstvu, bylo od jejich používání upuštěno.

Nástupci CFC jsou hydrofluoralkany [(HFA) známé jako hydrofluorované uhlovodíky (HFC)], které neobsahují chlor a ozónovou vrstvu poškozují méně.

Nejvhodnějšími hnacími látkami, které nejsou CFC, jsou zejména 1,1,1,2-tetrafluorethan (HFA 134a) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227). Tyto látky jsou součástí mnoha nově objevených aerosolových prostředků k použití v medicíně.

Prostředky, ve kterých jsou jako hnací látky použity HFA, obsahují navíc ještě jednu nebo více pomocných látek, jako jsou pomocná rozpouštědla, povrchově aktivní látky, včetně fluorovaných a nefluorovaných surfaktantů, dispergační látky, včetně alkylpolyethoxylátů a stabilizační látky.

V mezinárodní patentové přihlášce WO 98/56 349, přihlášené 10. 6. 1998 je popsán prostředek ve formě roztoku pro použití v aerosolovém inhalátoru, který obsahuje účinnou látku hnací látku hydrofluoralkan (HFA), pomocné rozpouštědlo a málo těkavou složku ke zvýšení celkového středního aerodynamického průměru (MMAD) aerosolových Částic při stlačení inhalátoru.

Prostředky podávané jako aerosol pomocí MDI mají formu roztoků nebo suspenzí. Prostředky ve formě roztoku se snáze vyrábějí a také udržení jejich fyzikální stability je snazší, protože se v hnací látce úplně rozpustí. Nevýhodou je ale jejich chemická nestabilita, která vede ke vzniku degradačních produktů.

V patentové přihlášce WO 94/13 262 je popsáno použití kyselin jako stabilizačních látek bránících chemickému rozkladu účinné látky ve farmaceutických prostředcích, které jsou ve formě roztoků v HFA podávány jako aerosol. Příkladem účinné látky, která je ve farmaceutickém prostředku obsažena v kombinaci s organickou nebo anorganickou kyselinou, je ipratropium bromid.

V patentových přihláškách WO 96/32 099, WO 96/32 150, WO 96/32 151 a WO 96/32 345 jsou popsány tlakové nádobky k inhalaci účinných látek v suspenzi s hnací látkou, jejichž vnitřní povrchy jsou částečně nebo úplně potaženy jedním nebo více fluorovanými uhlovodíkovými polymery volitelně v kombinaci s jedním nebo více nefluorovanými uhlovodíkovými polymery.

V těchto patentových přihláškách není řešena chemická nestabilita účinné látky, ale adheze mikronizovaných částic suspendované účinné látky na vnitřní povrchy inhalátoru, jako jsou stěny, ventily a těsnění. V suspenzích účinných látek v HFA hnací látce dochází často k absorpci částic účinné látky na ventily a vnitřní stěny inhalátoru (Eur. J, Pharm. Biopharm., 1997, 44, ίο 195). Potažení nádobky s aerosolem epoxyfenolovou pryskyřicí této adhezi brání.

V patentové přihlášce WO 95/17 195 jsou popsány aerosolové prostředky obsahující flunisolid, ethanol a HFA. Prostředky mohou být naplněny do běžných tlakových nádobek na aerosol, přičemž určité nádobky zvyšují fyzikální a chemickou stabilitu prostředků. Je výhodné, pokud jsou ís prostředky naplněny do nádobek, jejichž stěny jsou potaženy pryskyřicemi, jako jsou epoxidové pryskyřice (např. epoxyfenolové a epoxymočovinoformaldehydové pryskyřice).

Z tabulek 5, 6 a 8, respektive z textu na stranách 16 a 19 zmíněné patentové přihlášky vyplývá, že se flunisolid rozkládá pouze v umělohmotných nádobkách (tabulka 8) a že procento účinné látky zbývající v prostředcích naplněných do hliníkových, skleněných nebo epoxyfenolformaldehydovou pryskyřicí potažených nádobek je prakticky stejné (tabulka 8). Žádný rozdíl mezi hliníkovými, skleněnými (typu III) nebo epoxyfenolformaldehydovou pryskyřicí potaženými hliníkovými nádobkami (potaženými Cebalem) nebyl nalezen ani v dalších sledovaných parametrech. O jiných epoxidových pryskyřicích nejsou zaznamenány žádné údaje.

Chemická stabilita účinných látek v roztoku s HFA hnacími látkami se zajistí naplněním a podáváním těchto prostředků do (z) tlakových nádobek pro inhalaci, jejichž vnitřní kovový povrch nebo jeho část je vyroben z nerezové oceli, eloxovaného hliníku neboje potažen inertní organickou látkou.

Nejvhodnějším materiálem pro výrobu nádobek na aerosol je eloxovaný hliník.

Vhodná potahová látka pro potažení nádobek epoxyfenolovou pryskyřicí se zvolí podle vlastností účinné látky.

Epoxidové pryskyřice, které jsou jako potahové látky nejvíce používané, se vyrábějí reakcí epichlorhydrinu a bisfenolu A (DGEBPA). Variace v molekulární hmotnosti a ve stupni polymerizace vedou ke vzniku pryskyřic s různými vlastnostmi.

Dalšími komerčně zajímavými termoplastickými polymery odvozenými od bisfenolu a epichlorhydrinu jsou polyhydroxyfenylethery (fenyloxidové pryskyřice), které nemají koncovou epoxidovou funkční skupinu a jejichž molekulová hmotnost (MW) je vyšší (např. 45 000) než molekulová hmotnost známých epoxidových pryskyřic (např. 8000).

Dalšími multifunkčními pryskyřicemi jsou epoxyfenolnovolakové a epoxykrezolnovolakové pryskyřice získané glycidylací fenolformaldehydových (novolak) nebo respektive o-krezolformaldehydových (o-krezolnovolak) kondenzátů.

Tlakové nádobky k inhalaci podle vynálezu účinně brání chemickému rozkladu účinné látky,

Tlakové nádobky k inhalaci podle vynálezu účinně brání chemickému rozkladu účinné látky. Na rozdíl od popisovaných zkušeností v oboru týkajících se flunisolidu byl prokázán rozklad zkoušených účinných látek v prostředcích naplněných a uskladněných do skleněných nádobek typu III.

-2CZ 301305 B6

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří tlakové nádobky pro inhalaci odměřené dávky, obsahující účinnou látku v roztoku v částečně fluorovaném uhlovodíku jako hnacím prostředku, pomocné rozpouštědlo a popřípadě málo těkavou složku ze skupiny glycerol, polyethylenglykol a isopropylmyristát, přičemž vnitřní povrchy tlakových nádobek nebo jejich části jsou vyrobeny z nerezové oceli, eloxovaného hliníku nebo jsou opatřeny povlakem inertní organické látky, přičemž účinná složka se volí ze skupiny tvořené anticholinergními látkami, budesonidem a jeho epimery, beta-adrenerg10 nimi agonisty a kombinacemi těchto látek.

Tlakové nádobky k inhalaci jsou v oboru dobře známy. Tato zařízení se skládají z hlavní části sloužící jako nádržka na aerosolový prostředek, víčka utěsňujícího hlavní část a měřicího ventilu zasazeného ve víčku. Jsou vyrobeny z běžných materiálů, jako je hliník, pocínovaný ocelový plech, sklo, umělá hmota a podobně.

Celý vnitřní povrch nádobek podle vynálezu nebo jeho část je vyroben z nerezové oceli, eloxovaného hliníku neboje potažen inertní organickou látkou. Látkou vhodnou k potahování nádobek je epoxyfenolová pryskyřice. K výrobě vnitřního povrchu může být použit jakýkoli druh nerezové oceli. Vhodnými epoxyfenolovými pryskyřicemi jsou komerčně dostupné pryskyřice.

Účinné látky vhodné k podávání v aerosolových prostředcích pomocí tlakových nádobek k inhalaci podle vynálezu jsou takové, které nejsou v roztoku HFA hnacích látek chemicky stabilní a které se při uchovávání v nádobkách z běžných materiálů, zejména v nádobkách z hliníku, roz25 kládají.

Hnací látky z fluorovaných uhlovodíků vhodné k podávání v aerosolových prostředcích pomocí MDI podle vynálezu jsou HFA 134a, HFA 227 nebo jejich směsi.

Pomocným rozpouštědlem je obvykle alkohol, s výhodou ethanol. Málo těkavá složka, pokud je v prostředcích přítomna, je vybrána z následující skupiny látek: glykoly, zejména propylenglykol, polyethylenglykol a glycerol, alkanoly, jako je dekanol (decylalkohol), alkoholy odvozené od sacharidů, včetně sorbitolu, manitolu, laktitolu a maltitolu, glykofural (tetrahydrofurfúrylalkohol) a dípropyíenglykol, rostlinné oleje, organické kyseliny, například nasycené karboxylové kyseli35 ny, včetně kyseliny laurové, myristové a stearové, nenasycené karboxylové kyseliny, včetně kyseliny sorbové a zejména kyseliny olejové, sacharin, kyselina askorbová, kyselina cyklámová, aminokyseliny, nebo aspartam, estery, například askorbylpalmitát, izopropylmyristát a estery tokoferolu, alkany, například dodekan a oktadekan, terpeny, například menthol, eukalyptol a iimonen, sacharidy, například laktóza, glukóza a sacharóza, polysacharidy, například ethyl40 celulóza a dextran, antioxidaění látky, například butylovaný hydroxytoluen a butylovaný hydroxyanizol, polymemí sloučeniny, například polyvinylalkohol, polyvinylacetát a polyvinylpyrrolidon, aminy, například ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin, steroidy, například cholesterol a estery cholesterolu. Málo těkavá složka má tlak par při 25 °C nižší než 0,1 kPa, s výhodou nižší než 0,05 kPa.

Aerosolové prostředky podávané pomocí MDI podle vynálezu obsahují 0,2 až 2% (hmotnostní) této málo těkavé složky. Zvláště vhodné málo těkavé látky jsou propylenglykol, polyethylenglykol, izopropylmyristát a glycerol. Málo těkavé látky modulují MMAD aerosolových částic. Protože se používají ve velmi nízkých koncentracích, neovlivňují chemickou stabilitu.

Mezi účinné látky používané v prostředcích podle vynálezu patří: anticholinergika, jako je ipratropium bromid, oxitropium bromid, tiotropium bromid, acetalkortikosteroídy, jako je budesonid, krátkodobí nebo dlouhodobí beta-adrenergní agonisté, jako je salbutamol, formoterol, salmeterol, Ta 2005 a jejich kombinace. Účinná látka je v prostředku přítomna ve formě racemické směsi nebo jako jednotlivý enantiomer nebo epimer.

-3CZ 301305 B6

Chemická nestabilita účinných látek, zejména ipratropium bromidu, v aerosolových prostředcích se řeší přidáním anorganické nebo organické kyseliny do roztoku HFA hnací látky a pomocného rozpouštědla (viz patentová přihláška WO 94/13 262).

Prostředky s ipratropium bromidem v roztoku HFA 134a a ethanolu obsahují dále například anorganickou kyselinu, jako je kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná nebo sírová nebo organickou kyselinu, jako je kyselina askorbová nebo citrónová.

io U prostředků obsahujících roztok ipratropium bromidu, hnací látky na bázi fluorovaného uhlovodíku a pomocného rozpouštědla a obsahující dále také málo těkavou složku bylo zjištěno, že:

a) po přidání různých kyselin je patrný různý stupeň chemického rozkladu účinné látky, například: ipratropium bromid (20 gg/dávku) v prostředku skládajícím se z 13 % (hmotnostních) ethanolu, 1,0% (hmotnostního) glycerolu 20 gl/nádobku IN kyseliny chlorovodíkové a HFA 134a do 12 ml/nádobku se rychle rozkládá a po 3 měsících uchovávání při 40 °C obsahuje průměrně 85,0 % účinné látky;

b) ipratropium bromid je stabilní s kyselinou nebo i bez ní, pokud je uchováván v nádobkách z nerezové oceli, eloxovaného hliníku nebo v nádobkách potažených epoxyfenolovou pryskyřicí;

c) určité druhy materiálů, jako je sklo, látky dříve používané k potahování sloužícímu jako ochrana proti fyzikální absorpci účinné látky (například perfluoralkoxyalkany a fluorované ethylenpropylenpolyethersulfonové pryskyřice) nebo dokonce některé druhy epoxyfenolových potahů, jsou v ochraně proti chemickému rozkladu zcela neúčinné.

Další účinnou látku vhodnou k podávání v roztoku HFA a pomocného rozpouštědla pomocí MD1 podle vynálezu je budesonid,

Prostředek obsahující HFA a budesonid je znám. Budesonid je v tomto prostředku v hnací látce obsažen jako suspenze a prostředek obsahuje ještě přídavné látky, jako jsou vybrané surfaktanty (viz patentové přihlášky EP 504 112, WO 93/05 765, WO 93/18 746 a WO 94/21 229).

V patentové přihlášce WO 98/13 031 je popsáno, že prostředky obsahující budesonid v suspenzi mají při disperzi a redisperzi sklon k rychlé tvorbě hrubých vloček, což značně narušuje reprodukovatelnost dávek. Budesonid má také sklon ukládat se ze suspenze na stěny nádobky.

Stabilita částic budesonidu v suspenzi je v dříve používaných prostředcích zajištěna tak, že pro40 středky obsahují směs HFA hnacích látek, jejichž hustota je stejná jako hustota budesonidu, pomocné rozpouštědlo, jako je ethanol, v množství do 3% (hmotnostních) a malé množství surfaktantu.

Hladiny pomocných rozpouštědel jsou v těchto prostředcích nízké proto, aby nedocházelo k významnému rozpuštění účinné látky, které vede k chemickému rozkladu a zvětšení velikosti částic pri skladování.

V prostředcích podle vynálezu je budesonid v roztoku a je fyzikálně i chemicky stabilní.

Aerosolové prostředky podle vynálezu naplněné do tlakových nádobek k inhalaci, jejichž vnitřní povrchy jsou vyrobeny z nerezové oceli, eloxovaného hliníku nebojsou potaženy inertní látkou, s výhodou epoxyfenolovou pryskyřicí, jsou dlouhodobě stabilní a nepodléhají chemickému rozkladu.

Rozklad účinné látky je ale pozorován při použití skleněných nádobek.

-4CZ 301305 B6

Stejně tak flunisolid a dexbudesonid (22R epimer budesonidu) jsou v roztoku s HFA hnací látkou, ethanolem a málo těkavou složkou stabilní, pokud jsou skladovány v nádobkách, jejichž vnitřní povrchy jsou z eloxovaného hliníku nebo jsou potaženy epoxyfenolovou pryskyřicí.

K rozkladu flunisolidu ale dochází ve skleněných nádobkách.

Málo těkavá složka může mít také funkci pomocného rozpouštědla. Tím se zvyšuje rozpustnost účinné látky v prostředku, zvyšuje se jeho fyzikální stabilita a nebo se snižuje množství pomocného rozpouštědla.

Vynález je předveden na následujících příkladech. V příkladech a tabulkách jsou jednotlivé typy použité epoxyfenoíové pryskyřice označeny čísly:

(1) hliníkové nádobky potažené epoxyfenolovou pryskyřicí: Cebal (2) hliníkové nádobky potažené epoxyfenolovou pryskyřicí: Presspart (3) hliníkové nádobky potažené epoxyfenolovou pryskyřicí: Nussbaum & Guhl (4) hliníkové nádobky potažené epoxyfenolovou pryskyřicí: Presspart, odlišný od (2)

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Prostředek obsahující 4,8 mg ipratropium bromidu (20 pg/dávku), 13 % (hmotnostních) ethanolu, 1,0 % (hmotnostní) glycerolu a HFA 134a do 12 ml/nádobku byl naplněn do nádobek z nerezové oceli, eloxovaného hliníku, běžného hliníku nebo do nádobek s různě potaženým vnitřním povrchem a byl skladován za různých podmínek.

Výsledky jsou zaznamenány v tabulce 1 a v tabulce 2.

Procento účinné látky zbývající v prostředku bylo měřeno pomocí HPLC. V nádobkách z nerezové oceli, eloxovaného hliníku, stejně jako v nádobkách potažených epoxyfenolovou pryskyřicí (1), (2) a (4), byl na rozdíl od nádobek skleněných a jinak potažených prostředek účinně chráněn před chemickým rozkladem ipratropium bromidu.

Příklad 2

V tomto příkladu byl zjišťován účinek různých kyselin na chemickou stabilitu prostředků z příkladu 1.

Do prostředku byly přidány kyselina citrónová, askorbová a chlorovodíková v množství, které ukazuje tabulka 3.

Stabilita prostředků byla ověřována po 1, 2 a 5 měsících skladování v nádobkách potažených epoxyfenolovou pryskyřicí (4) při 40 °C.

Příklad 3

Prostředky obsahující 12 mg budesonidu (50 pg/dávku), 13 nebo 15 % (hmotnostních) ethanolu, 1,3 % (hmotnostní) glycerolu v HFA 134a do 12 ml/nádobku byly naplněny do nádobek znere-5CZ 301305 B6 zové oceli, eloxovaného hliníku, běžného hliníku, do skleněných nádobek nebo do nádobek s různě potaženým vnitřním povrchem a byly skladovány za různých podmínek.

Výsledky jsou zaznamenány v tabulkách 4 a 5.

Procento účinné látky zbývající v prostředku bylo měřeno pomocí HPLC. Nerezová ocel, eloxovaný hliník a inertní potahová látka mají oproti běžnému hliníku a sklu na chemickou stabilitu účinné látky příznivý vliv. Nej lepších výsledků bylo dosaženo u nádobek z nerezové oceli, eloxovaného hliníku a nádobek potažených epoxyfenylovou pryskyřicí nebo perfluoralkoxyalkanem.

io

Příklad 4

Prostředek obsahující 48 mg dexbudesonidu (200 pg/dávce), 15% (hmotnostních) ethanolu a 1,3 % (hmotnostní) glycerolu v HFA 134a do 12 ml/nádobku byl naplněn do hliníkových nádobek potažených epoxyfenolovou pryskyřicí a byl uchováván při 40 °C.

Procento účinné látky zbývající v prostředku po 8 měsících změřené HPLC bylo 95,4 % (průměrná hodnota ze dvou zkoušek).

Při kontrole rozložení epimerů nebyl zjištěn žádný posun z 22R epimeru na 22S epimer.

Příklad 5

Prostředky obsahující 7,2; 12 a 16,8 mg dexbudesonidu (odpovídá 30, 50 a 70 pg/dávku), ethanol, 0,9 % (hmotnostních) PEG 400 nebo izopropylmyri státu (IPM) v HFA 227 do 12 ml/nádobku byly naplněny do nádobek z eloxovaného hliníku a 70 dní byly skladovány při 50 °C. Výsledky byly zaznamenány v tabulce 6.

Procento účinné látky zbývající v prostředku měřené HPLC ukázalo příznivý vliv nádobek z eloxovaného hliníku na chemickou stabilitu účinné látky. Při kontrole rozložení epimerů nebyl zjištěn žádný posun z 22R epimeru na 22S epimer.

Příklad ó

V tomto příkladu byla stanovována dávka jemných částic (FPD, hmotnost částic o aerodynamickém průměru menším než 4,7 pm) prostředků obsahujících roztok dexbudesonidu v HFA 134a nebo HFA 227, vyrobených stejným způsobem jako v příkladech 4 a 5.

Zkoušky byly provedeny na zařízení Andersen Cascade Impactor a získané výsledky jsou průměrnými hodnotami z 10 měření.

Z výsledků zaznamenaných v tabulkách 7 a 8 vyplynulo, že prostředky podle vynálezu obsahující dexbudesonid jsou charakteristické velmi nízkou dávkou a velmi vysokou dávkou jemných částic.

Pomocí FPD se v rozmezí určitých velikostí přímo stanovuje velikost částic; FPD úzce souvisí s účinností prostředku,

-6CZ 301305 B6

Příklad 7

Prostředek obsahující 60 mg flunisolídu (250 pg/dávce), 15% (hmotnostních) ethanolu a l % (hmotnostní) glycerolu v HFA 134a do 12 ml/nádobku byl naplněn do nádobek z eloxovaného hliníku, skla nebo nádobek různě potažených a byl 41 dní skladován při 50 °C.

Výsledky byly zaznamenány v tabulce 9.

ío Procento účinné látky zbývající v prostředku měřené HPLC ukázalo, že eloxovaný hliník a inertní potahová látka s epoxyfeno lovou pryskyřicí má oproti sklu příznivý vliv na chemickou stabilitu účinné látky.

Příklade

V tomto příkladu byla zjišťována rozpustnost ipratropium bromidu a mikronizovaného budesonidu v ethanolu, glycerolu ajejich směsích.

Zkoušky byly provedeny při teplotě místnosti.

a) rozpustnost v ethanolu

Do nádoby bylo odváženo 8,5 g absolutního ethanolu. Do ethanolu byla za stálého míchání magnetickým míchadlem v malých množstvích přidávána účinná látka (ipratropium bromid nebo budesonid) dokud se zcela nerozpustila (tj. byl získán nasycený roztok). Roztok byl 40 minut míchán a potom se přes noc nechal usazovat, aby se systém vyvážil. Nádoba byla uzavřena, aby se zabránilo odpařování.

Výsledný roztok byl přefiltrován a běžnými analytickými postupy vněm bylo stanovováno množství účinné látky.

b) rozpustnost ve směsi ethanolu a glycerolu

Do nádoby bylo odváženo požadované množství ethanolu a glycerolu a směs byla magnetickým míchadlem míchána, dokud nebyla homogenní.

Rozpustnost ipratropium bromidu v ethanolu je 42,48 mg/g.

Výsledky rozpustnosti ipratropium bromidu ve směsi ethanolu a glycerolu jsou zaznamenány v tabulce 10.

Rozpustnost mikronizovaného budesonidu v ethanolu je 31,756 mg/g.

Výsledky rozpustnosti mikronizovaného budesonidu ve směsi ethanolu a glycerolu jsou zaznamenány v tabulce 11.

Z výsledků vyplynulo, že obě zkoušené účinné látky jsou více rozpustné v ethanolu a že jejich rozpustnost se zvyšuje po přidání jen malého procentuálního množství glycerolu.

Zvýšení rozpustnosti bylo zaznamenáno také v přítomnosti HFA hnacích látek.

-7CZ 301305 B6 tabulka 1 Procento ipratropium bromidu (IPBr) zbývajícího v prostředku z příkladu 1 skladovaného 8 měsíců při 40 °C v nádobkách různých typů

typ nádobky	% zbývajícího IPBr
epoxyfenolová pryskyřice (4)	96
perfluoralkoxyalkan	57
fluorovaný ethy len propylen/polyethersulfon (Xylan 8840®)	78
nerezová ocel	96
běžný hliník	46

tabulka 2 Procento ipratropium bromidu (IPBr) zbývajícího v prostředku z příkladu 1 skladovaného 30 a 60 dnů při 50 °C nebo 96 dnů při 40 °C v nádobkách různých typů (průměrné hodnoty ze dvou zkoušek)

typ nádobky	% zbývajícího IPBr (% zbývajícího IPBr vzhledem k t=0)
	t=0	t=3O dnů při 50 °C	t=60 dnů při 50 °C	t=96 dnů při 40 °C
epoxyfenolová pryskyřice (t)	99	89 (90)	88,5 (89,5)	93,5 (94,5)
epoxyfenolová pryskyřice (2)	97,5	90 (92)	88,5 (90,5) !	89 (91)
epoxyfenolová pryskyřice (3)	98,5	56,5 (57,5)	46 (47)	52,5 (53,5)
eloxovaný hliník	94	89 (95)	87 (92,5)	90,5 (96,5)
sklo typ III *	-	48,5 (-)	41,5 (-)	47 (-)

* podle Eur Pharmacopoeia 3^fd Ed Suppl 1999 io

-8CZ 301305 B6 tabulka 3 Procento ipratropium bromidu (IPBr) zbývajícího v prostředku z příkladu 1, do kterého byly přidány různé kyseliny, po skladování v nádobkách potažených epoxyfenolovou pryskyřicí (4) (průměrné hodnoty ze dvou zkoušek)

kyselina	% zbývajícího IPBr (% zbývajícího IPBr vzhledem k t=0)
	t=0	t=1 měsíc při 40 °C	t=2 měsíce při 40°C	t=5 měsíců při 40
citrónová (0,6% hmotnostních)	98	98 (100)	99 (101)	94 (96)
citrónová (0,3% hmotnostních)	99	99 (100)	100 (101)	97 (98)
citrónová (0,07% hmotnostních	99	98 (99)	99 (100)	96 (97)
askorbová	119	113' (95)	112 (94)	110 (92)
chlorovodíková (4μΙ-1 N)	101	100 (99)	104 (102)	96 (95)
chlorovodíková (10μΙ-1 N)	101	98 (97)	98 (97)	97 (96)
chlorovodíková (20μΙ-1 N)	100	95 (95)	98 (98)	97 (97,
žádná	97	97 (100)	98 (101)	95 (98)

tabulka 4 Procento budesonidu zbývajícího v prostředku z příkladu 3 (13 % (hmotnostních) ethanolu) skladovaného 7 měsíců při 40 °C v nádobkách různých typů

typ nádobky	% zbývajícího budesonidu
epoxyfenolová pryskyřice (4)	100
fluorovaný ethylenpropylen/polyethersulfon (Xylan 8840®)	93,5
nerezová ocel	97
hliník	68
perfluoraíkoxyalkan	100

-9CZ 301305 B6 tabulka 5 Procento budesonidu zbývajícího v prostředku z příkladu 3 (15 % (hmotnostních) ethanolu) skladovaného 33 a 73 dnů při 50 °C v nádobkách různých typů (průměrné hodnoty ze dvou zkoušek)

typ nádobky	% zbývajícího budesonidu (% zbývajícího budesonidu vzhledem k t=0)
	t=0	t=33 dnů	t=73 dnů
epoxyfenolová pryskyřice (1)	99,3	97,0 (97,7)	95,4 (96,1)
epoxyfenolová pryskyřice (2)	99,5	96,6 (97,0)	95,6 (96,1)
epoxyfenolová pryskyřice (3)	99,3	96,6 (97,2)	95,9 (96,5)
eloxovaný hliník	99,9	99,2 (99,3)	97,7 (97,8)
sklo typ III *	-	86,15 (-)	80,4 (-)
* podle Eur Pharmacopoeia 3^r<3	Ed Suppl 1 999

Tyto výsledky byly potvrzeny pří skladování stejného prostředku 7 měsíců při 30 °C, 40 °C, 45 °C a 50 °C.

tabulka 6 Procento budesonidu zbývajícího v prostředku z příkladu 5 skladovaného 70 dnů při io 50 °C v nádobkách z eloxovaného hliníku

dávka (jjg)	ethanol %(hmotn.)	málo těk.slož. 0,9 % (hmotn.)	% zbývajícího
budesonidu (% zbývající! budesonidu \ t=0	10 /zhledem k
			t-0 dnů	t=70 dnů
30	5	PEG 400	95,8	95,8 (100)
		IPM	98,1	96,8 (98,7)
50	8	PEG 400	99,0	98,0 (98,9)
		IPM	98,0	99,4 (101)
70	7	PEG 400	95,7	93,75(98,0)
		IPM	100,4	96,3 (96,0)

IPM - izopropylmyristát

- 10CZ 301305 B6 tabulka 7 Hodnoty dávky jemných částic (FPD) prostředku s roztokem dexbudesonidu v HFA 134a, který obsahuje:

dexbudesonid ethanol málo těkavou složku HFA 134a MMAD = 2,0 pm

14,4 mg/nádobku (60 pg/vstříknutí) % (hmotnostních)

0,9 % (hmotnostních) do 12 ml/nádobku (objem komory ventilu = 63 pl)

málo těkavá složka	FPD (μρ)	FPF (%) (hmotn.)	měřená dávka (μρ)	podaná dávka (μρ)
IPM	39,9	73,6	57,9	54,2
IPM	39,4	77,4	53,2	50,9

IPM = izopropylmyristát

FPF = frakce jemných částic (dávka jemných částic/podaná dávka x 100) FPD = hmotnost částic, jejíchž aerodynamický průměr je menší než 4,7 pm

Měřená dávka je součet podané dávky a zbytku v přístroji. Podaná dávka je dávka podaná z přístroje.

tabulka 8 Hodnoty dávky jemných částic (FPD) prostředku s roztokem dexbudesonidu v HFA 20 227, který obsahuje:

dexbudesonid ethanol málo těkavou složku HFA 227 MMAD = 2,0 pm

15,12 mg/nádobku (63 pg/vstřílcnutí) % (hmotnostních)

0,9 % (hmotnostních) do 12 ml/nádobku (objem komory ventilu - 63 pl)

málo těkavá složka	FPD (μρ)	FPF (%) (hmotn.)	měřená dávka (pg)	podaná dávka (pg)
IPM	45,0	75,5	63,9	59,7
PÉG 400	48,5	78,9	65,5	61,5

IPM = izopropylmyristát

FPF = frakce jemných částic (dávka jemných částic/podaná dávka x 100) FPD = hmotnost částic, jejichž aerodynamický průměr je menší než 4,7 pm

-11 CZ 301305 B6

tabulka 9 Procento flunisolidu zbývajícího v prostředku z příkladu 7 po skladování 41 dnů při 50 °C v nádobkách různých typů (průměrná hodnota ze dvou zkoušek)

typ nádobky	% zbývajícího flunisolidu (% zbývajícího flunisolidu vzhledem k t=0)
	t=0	t=41 den	t-93 dnů
epoxyfenolová pryskyřice (1)	98,4	99,2 (101)	101,4 (103)
epoxyfenolová pryskyřice (2)	101,9	99.7 (97,8)	101,9 (100)
epoxyfenolová pryskyřice (3)	101,7	99,2 (97,5)	101,2 (99,6)
eloxovaný hliník	101,6	100,4 (98,8)	100,7 (99,1)
sklo typ III *	-	(-)	97,5 (-)

* podle Eur Pharmacopoeia 3^fd Ed Suppl 1999 tabulka 10 Rozpustnost ipratropium bromidu ve směsích ethanolu a glycerolu

ethanol (% hmotnostní)	glycerol (% hmotnostní)	rozpustnost ipratropium bromidu (mg/g)
100	0	42,8
92,6	7,4	74,0
91,9	8,1	74,7

- 12CZ 301305 B6

91,3	8,7	90,5
88,4	11,6	98,0
82,6	17,4	115,6
71,4	28,6	196,7
60	40	271,6
40	60	307,2
21,1	78,9	265,7
0	100	73,4

tabulka 11 Rozpustnost mikronizovaného budesonidu ve směsích ethanolu a glycerolu

ethanol (% hmotnostní)	glycerol (% hmotnostní)	rozpustnost budesonidu (mg/g)
10G	0	31,756
92,5	7,5	36,264
91,9	8,1	36,277
91,3	8,7	37,328
87,7	12,3	38,364
83,3	16,7	37,209
71,4	28,6	35,768
60	40	28,962
39,9	60,1	14,840
21,1	78,9	3,990
0	100	0,214

- 13CZ 301305 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tlakové nádobky pro inhalaci odměřené dávky, obsahující účinnou látku v roztoku v částeč5 ně fluorovaném uhlovodíku jako hnacím prostředku, pomocné rozpouštědlo a popřípadě málo těkavou složku ze skupiny glycerol, polyethylenglykol a isopropylmyristát, vyznačující se tím, že vnitřní povrchy tlakových nádobek nebo jejich části jsou vyrobeny z nerezově oceli, eloxovaného hliníku nebojsou opatřeny povlakem inertní organické látky, přičemž účinná složka se volí ze skupiny tvořené anticholinergními látkami, budesonidem a jeho epimery, betaio adrenergními agonisty a kombinacemi těchto látek.
2. Tlakové nádobky pro inhalaci odměřené dávky podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahují ipratropiumbromid, oxitropiumbromid nebo tiotropiumbromid v racemické směsi nebo ve formě jednoho z enanciomerů nebo epimerů.
3. Tlakové nádobky pro inhalaci odměřené dávky podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako β-adrenergní agonistickou látku obsahují salbutamol, formoterol, salmeterol nebo TA 2005 v racemické směsi nebo ve formě jednoho z enanciomerů nebo epimerů.

20
4. Tlakové nádobky pro inhalaci odměřené dávky podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako β-adrenergní agonistickou látku obsahující TA 2005 v kombinaci s anticholinergní látkou nebo s budesonidem ajejich epimery.
5. Tlakové nádobky pro inhalaci odměřené dávky podle některého z nároků laž4, vy z n a 25 čující se tím, že jako pomocné rozpouštědlo obsahují ethanol.
6. Tlakové nádobky pro inhalaci odměřené dávky podle některého z nároků laž5, vyznačující se tím, že jako hnací prostředek obsahují HFA 227, HFA 134a nebo směsi těchto látek.
7. Tlakové nádobky pro inhalaci odměřené dávky podle některého z nároků laž6, vyznačující se tím, že jako povlak inertní organické látky obsahují povlak perfluoralkoxyalkanu, epoxyfenolovou pryskyřici nebo fluorovaný ethylenpropylenpolyethersulfon.