CZ301305B6 - Tlakové nádobky pro inhalaci odmerené dávky - Google Patents
Tlakové nádobky pro inhalaci odmerené dávky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301305B6 CZ301305B6 CZ20011834A CZ20011834A CZ301305B6 CZ 301305 B6 CZ301305 B6 CZ 301305B6 CZ 20011834 A CZ20011834 A CZ 20011834A CZ 20011834 A CZ20011834 A CZ 20011834A CZ 301305 B6 CZ301305 B6 CZ 301305B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- metered dose
- active ingredient
- budesonide
- hfa
- container according
- Prior art date
Links
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 22
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 67
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 36
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 36
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 27
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical group O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 9
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 claims description 4
- 239000004813 Perfluoroalkoxy alkane Substances 0.000 claims description 4
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 claims description 4
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims description 4
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 claims description 4
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 claims description 4
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical group CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 claims description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N hydron;8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-1h-quinolin-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N 0.000 claims 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 abstract description 36
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 36
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 abstract description 14
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 6
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 abstract 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 17
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 17
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N Dexbudesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N 0.000 description 9
- 229950003658 dexbudesonide Drugs 0.000 description 9
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 9
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 9
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- -1 anti-leukotrienes Substances 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 4
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 3
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003986 novolac Polymers 0.000 description 2
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N octadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 2
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYCRPNCXLQHPN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C=O ZRYCRPNCXLQHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229930185605 Bisphenol Natural products 0.000 description 1
- LCFVJGUPQDGYKZ-UHFFFAOYSA-N Bisphenol A diglycidyl ether Chemical compound C=1C=C(OCC2OC2)C=CC=1C(C)(C)C(C=C1)=CC=C1OCC1CO1 LCFVJGUPQDGYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUFKCOQISQKSAV-UHFFFAOYSA-N Polypropylene glycol (m w 1,200-3,000) Chemical compound CC(O)COC(C)CO DUFKCOQISQKSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical class OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- BDWFYHUDXIDTIU-UHFFFAOYSA-N ethanol;propane-1,2,3-triol Chemical compound CCO.OCC(O)CO BDWFYHUDXIDTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- SLGWESQGEUXWJQ-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;phenol Chemical compound O=C.OC1=CC=CC=C1 SLGWESQGEUXWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940038384 octadecane Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001568 phenolic resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000005028 tinplate Substances 0.000 description 1
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011124 type III (regular soda lime glass) Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Application Of Or Painting With Fluid Materials (AREA)
- Measurement Of Radiation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Tlakové nádobky pro inhalaci odmerené dávky, obsahují úcinnou látku v roztoku v cástecne fluorovaném uhlovodíku jako hnacím prostredku, pomocné rozpouštedlo a poprípade málo tekavou složku ze skupiny glycerol, polyethylenglykol a isopropylmyristát, pricemž vnitrní povrchy tlakových nádobek nebo jejich cásti jsou vyrobeny z nerezové oceli, eloxovaného hliníku nebo jsou opatreny povlakem inertní organické látky, pricemž úcinná složka se volí ze skupiny tvorené anticholinergními látkami, budesonidem a jeho epimery, beta-adrenergními agonisty a kombinacemi techto látek. Mezi úcinné látky podávané temito nádobkami patrí látky s bronchodilatacním úcinkem, antialergika a další.
Description
Tlakové nádobky pro inhalaci odměřené dávky
Oblast techniky 5
Vynález se zabývá tlakovými nádobkami k inhalaci odměřené dávky (MDI), jejichž vnitřní povrchy nebo jejich části jsou vyrobeny z nerezové oceli, eloxovaného hliníku nebo jsou potaženy inertní organickou látkou. Vynález se také zabývá prostředky, které se těmito MD! podávají.
Dosavadní stav techniky
Tlakové nádobky k inhalací se v oboru používají k podávání farmaceutických prostředků do dýchacího ústrojí inhalací.
Mezi účinné látky podávané tímto způsobem patří látky s bronchodilatačním účinkem, jako jsou p2-niimetika a anticholinergika, kortikosteroidy, anti-leukotrieny, látky protialergické a další látky, jejichž terapeutický index se při podávání inhalací zvýší a zároveň se sníží výskyt vedlejších účinků.
Z MD1 se účinná látka ve formě aerosolu podá do dýchacího ústrojí pomocí hnací látky,
Po mnoho let byly jako hnací látky používány chlorované a fluorované uhlovodíky, obecně nazývané freony nebo CFC, jako je CChF (freon 11; CFC-11), CC12F2 (freon 12; CFC-12) a CClFr25 CC1F2 (freon 114; CFC-114).
Po zjištění, že chlorované a fluorované uhlovodíky (CFC), jako je freon 11 a freon 12, poškozují ozónovou vrstvu, bylo od jejich používání upuštěno.
Nástupci CFC jsou hydrofluoralkany [(HFA) známé jako hydrofluorované uhlovodíky (HFC)], které neobsahují chlor a ozónovou vrstvu poškozují méně.
Nejvhodnějšími hnacími látkami, které nejsou CFC, jsou zejména 1,1,1,2-tetrafluorethan (HFA 134a) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227). Tyto látky jsou součástí mnoha nově objevených aerosolových prostředků k použití v medicíně.
Prostředky, ve kterých jsou jako hnací látky použity HFA, obsahují navíc ještě jednu nebo více pomocných látek, jako jsou pomocná rozpouštědla, povrchově aktivní látky, včetně fluorovaných a nefluorovaných surfaktantů, dispergační látky, včetně alkylpolyethoxylátů a stabilizační látky.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 98/56 349, přihlášené 10. 6. 1998 je popsán prostředek ve formě roztoku pro použití v aerosolovém inhalátoru, který obsahuje účinnou látku hnací látku hydrofluoralkan (HFA), pomocné rozpouštědlo a málo těkavou složku ke zvýšení celkového středního aerodynamického průměru (MMAD) aerosolových Částic při stlačení inhalátoru.
Prostředky podávané jako aerosol pomocí MDI mají formu roztoků nebo suspenzí. Prostředky ve formě roztoku se snáze vyrábějí a také udržení jejich fyzikální stability je snazší, protože se v hnací látce úplně rozpustí. Nevýhodou je ale jejich chemická nestabilita, která vede ke vzniku degradačních produktů.
V patentové přihlášce WO 94/13 262 je popsáno použití kyselin jako stabilizačních látek bránících chemickému rozkladu účinné látky ve farmaceutických prostředcích, které jsou ve formě roztoků v HFA podávány jako aerosol. Příkladem účinné látky, která je ve farmaceutickém prostředku obsažena v kombinaci s organickou nebo anorganickou kyselinou, je ipratropium bromid.
V patentových přihláškách WO 96/32 099, WO 96/32 150, WO 96/32 151 a WO 96/32 345 jsou popsány tlakové nádobky k inhalaci účinných látek v suspenzi s hnací látkou, jejichž vnitřní povrchy jsou částečně nebo úplně potaženy jedním nebo více fluorovanými uhlovodíkovými polymery volitelně v kombinaci s jedním nebo více nefluorovanými uhlovodíkovými polymery.
V těchto patentových přihláškách není řešena chemická nestabilita účinné látky, ale adheze mikronizovaných částic suspendované účinné látky na vnitřní povrchy inhalátoru, jako jsou stěny, ventily a těsnění. V suspenzích účinných látek v HFA hnací látce dochází často k absorpci částic účinné látky na ventily a vnitřní stěny inhalátoru (Eur. J, Pharm. Biopharm., 1997, 44, ίο 195). Potažení nádobky s aerosolem epoxyfenolovou pryskyřicí této adhezi brání.
V patentové přihlášce WO 95/17 195 jsou popsány aerosolové prostředky obsahující flunisolid, ethanol a HFA. Prostředky mohou být naplněny do běžných tlakových nádobek na aerosol, přičemž určité nádobky zvyšují fyzikální a chemickou stabilitu prostředků. Je výhodné, pokud jsou ís prostředky naplněny do nádobek, jejichž stěny jsou potaženy pryskyřicemi, jako jsou epoxidové pryskyřice (např. epoxyfenolové a epoxymočovinoformaldehydové pryskyřice).
Z tabulek 5, 6 a 8, respektive z textu na stranách 16 a 19 zmíněné patentové přihlášky vyplývá, že se flunisolid rozkládá pouze v umělohmotných nádobkách (tabulka 8) a že procento účinné látky zbývající v prostředcích naplněných do hliníkových, skleněných nebo epoxyfenolformaldehydovou pryskyřicí potažených nádobek je prakticky stejné (tabulka 8). Žádný rozdíl mezi hliníkovými, skleněnými (typu III) nebo epoxyfenolformaldehydovou pryskyřicí potaženými hliníkovými nádobkami (potaženými Cebalem) nebyl nalezen ani v dalších sledovaných parametrech. O jiných epoxidových pryskyřicích nejsou zaznamenány žádné údaje.
Chemická stabilita účinných látek v roztoku s HFA hnacími látkami se zajistí naplněním a podáváním těchto prostředků do (z) tlakových nádobek pro inhalaci, jejichž vnitřní kovový povrch nebo jeho část je vyroben z nerezové oceli, eloxovaného hliníku neboje potažen inertní organickou látkou.
Nejvhodnějším materiálem pro výrobu nádobek na aerosol je eloxovaný hliník.
Vhodná potahová látka pro potažení nádobek epoxyfenolovou pryskyřicí se zvolí podle vlastností účinné látky.
Epoxidové pryskyřice, které jsou jako potahové látky nejvíce používané, se vyrábějí reakcí epichlorhydrinu a bisfenolu A (DGEBPA). Variace v molekulární hmotnosti a ve stupni polymerizace vedou ke vzniku pryskyřic s různými vlastnostmi.
Dalšími komerčně zajímavými termoplastickými polymery odvozenými od bisfenolu a epichlorhydrinu jsou polyhydroxyfenylethery (fenyloxidové pryskyřice), které nemají koncovou epoxidovou funkční skupinu a jejichž molekulová hmotnost (MW) je vyšší (např. 45 000) než molekulová hmotnost známých epoxidových pryskyřic (např. 8000).
Dalšími multifunkčními pryskyřicemi jsou epoxyfenolnovolakové a epoxykrezolnovolakové pryskyřice získané glycidylací fenolformaldehydových (novolak) nebo respektive o-krezolformaldehydových (o-krezolnovolak) kondenzátů.
Tlakové nádobky k inhalaci podle vynálezu účinně brání chemickému rozkladu účinné látky,
Tlakové nádobky k inhalaci podle vynálezu účinně brání chemickému rozkladu účinné látky. Na rozdíl od popisovaných zkušeností v oboru týkajících se flunisolidu byl prokázán rozklad zkoušených účinných látek v prostředcích naplněných a uskladněných do skleněných nádobek typu III.
-2CZ 301305 B6
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří tlakové nádobky pro inhalaci odměřené dávky, obsahující účinnou látku v roztoku v částečně fluorovaném uhlovodíku jako hnacím prostředku, pomocné rozpouštědlo a popřípadě málo těkavou složku ze skupiny glycerol, polyethylenglykol a isopropylmyristát, přičemž vnitřní povrchy tlakových nádobek nebo jejich části jsou vyrobeny z nerezové oceli, eloxovaného hliníku nebo jsou opatřeny povlakem inertní organické látky, přičemž účinná složka se volí ze skupiny tvořené anticholinergními látkami, budesonidem a jeho epimery, beta-adrenerg10 nimi agonisty a kombinacemi těchto látek.
Tlakové nádobky k inhalaci jsou v oboru dobře známy. Tato zařízení se skládají z hlavní části sloužící jako nádržka na aerosolový prostředek, víčka utěsňujícího hlavní část a měřicího ventilu zasazeného ve víčku. Jsou vyrobeny z běžných materiálů, jako je hliník, pocínovaný ocelový plech, sklo, umělá hmota a podobně.
Celý vnitřní povrch nádobek podle vynálezu nebo jeho část je vyroben z nerezové oceli, eloxovaného hliníku neboje potažen inertní organickou látkou. Látkou vhodnou k potahování nádobek je epoxyfenolová pryskyřice. K výrobě vnitřního povrchu může být použit jakýkoli druh nerezové oceli. Vhodnými epoxyfenolovými pryskyřicemi jsou komerčně dostupné pryskyřice.
Účinné látky vhodné k podávání v aerosolových prostředcích pomocí tlakových nádobek k inhalaci podle vynálezu jsou takové, které nejsou v roztoku HFA hnacích látek chemicky stabilní a které se při uchovávání v nádobkách z běžných materiálů, zejména v nádobkách z hliníku, roz25 kládají.
Hnací látky z fluorovaných uhlovodíků vhodné k podávání v aerosolových prostředcích pomocí MDI podle vynálezu jsou HFA 134a, HFA 227 nebo jejich směsi.
Pomocným rozpouštědlem je obvykle alkohol, s výhodou ethanol. Málo těkavá složka, pokud je v prostředcích přítomna, je vybrána z následující skupiny látek: glykoly, zejména propylenglykol, polyethylenglykol a glycerol, alkanoly, jako je dekanol (decylalkohol), alkoholy odvozené od sacharidů, včetně sorbitolu, manitolu, laktitolu a maltitolu, glykofural (tetrahydrofurfúrylalkohol) a dípropyíenglykol, rostlinné oleje, organické kyseliny, například nasycené karboxylové kyseli35 ny, včetně kyseliny laurové, myristové a stearové, nenasycené karboxylové kyseliny, včetně kyseliny sorbové a zejména kyseliny olejové, sacharin, kyselina askorbová, kyselina cyklámová, aminokyseliny, nebo aspartam, estery, například askorbylpalmitát, izopropylmyristát a estery tokoferolu, alkany, například dodekan a oktadekan, terpeny, například menthol, eukalyptol a iimonen, sacharidy, například laktóza, glukóza a sacharóza, polysacharidy, například ethyl40 celulóza a dextran, antioxidaění látky, například butylovaný hydroxytoluen a butylovaný hydroxyanizol, polymemí sloučeniny, například polyvinylalkohol, polyvinylacetát a polyvinylpyrrolidon, aminy, například ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin, steroidy, například cholesterol a estery cholesterolu. Málo těkavá složka má tlak par při 25 °C nižší než 0,1 kPa, s výhodou nižší než 0,05 kPa.
Aerosolové prostředky podávané pomocí MDI podle vynálezu obsahují 0,2 až 2% (hmotnostní) této málo těkavé složky. Zvláště vhodné málo těkavé látky jsou propylenglykol, polyethylenglykol, izopropylmyristát a glycerol. Málo těkavé látky modulují MMAD aerosolových částic. Protože se používají ve velmi nízkých koncentracích, neovlivňují chemickou stabilitu.
Mezi účinné látky používané v prostředcích podle vynálezu patří: anticholinergika, jako je ipratropium bromid, oxitropium bromid, tiotropium bromid, acetalkortikosteroídy, jako je budesonid, krátkodobí nebo dlouhodobí beta-adrenergní agonisté, jako je salbutamol, formoterol, salmeterol, Ta 2005 a jejich kombinace. Účinná látka je v prostředku přítomna ve formě racemické směsi nebo jako jednotlivý enantiomer nebo epimer.
-3CZ 301305 B6
Chemická nestabilita účinných látek, zejména ipratropium bromidu, v aerosolových prostředcích se řeší přidáním anorganické nebo organické kyseliny do roztoku HFA hnací látky a pomocného rozpouštědla (viz patentová přihláška WO 94/13 262).
Prostředky s ipratropium bromidem v roztoku HFA 134a a ethanolu obsahují dále například anorganickou kyselinu, jako je kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná nebo sírová nebo organickou kyselinu, jako je kyselina askorbová nebo citrónová.
io U prostředků obsahujících roztok ipratropium bromidu, hnací látky na bázi fluorovaného uhlovodíku a pomocného rozpouštědla a obsahující dále také málo těkavou složku bylo zjištěno, že:
a) po přidání různých kyselin je patrný různý stupeň chemického rozkladu účinné látky, například: ipratropium bromid (20 gg/dávku) v prostředku skládajícím se z 13 % (hmotnostních) ethanolu, 1,0% (hmotnostního) glycerolu 20 gl/nádobku IN kyseliny chlorovodíkové a HFA 134a do 12 ml/nádobku se rychle rozkládá a po 3 měsících uchovávání při 40 °C obsahuje průměrně 85,0 % účinné látky;
b) ipratropium bromid je stabilní s kyselinou nebo i bez ní, pokud je uchováván v nádobkách z nerezové oceli, eloxovaného hliníku nebo v nádobkách potažených epoxyfenolovou pryskyřicí;
c) určité druhy materiálů, jako je sklo, látky dříve používané k potahování sloužícímu jako ochrana proti fyzikální absorpci účinné látky (například perfluoralkoxyalkany a fluorované ethylenpropylenpolyethersulfonové pryskyřice) nebo dokonce některé druhy epoxyfenolových potahů, jsou v ochraně proti chemickému rozkladu zcela neúčinné.
Další účinnou látku vhodnou k podávání v roztoku HFA a pomocného rozpouštědla pomocí MD1 podle vynálezu je budesonid,
Prostředek obsahující HFA a budesonid je znám. Budesonid je v tomto prostředku v hnací látce obsažen jako suspenze a prostředek obsahuje ještě přídavné látky, jako jsou vybrané surfaktanty (viz patentové přihlášky EP 504 112, WO 93/05 765, WO 93/18 746 a WO 94/21 229).
V patentové přihlášce WO 98/13 031 je popsáno, že prostředky obsahující budesonid v suspenzi mají při disperzi a redisperzi sklon k rychlé tvorbě hrubých vloček, což značně narušuje reprodukovatelnost dávek. Budesonid má také sklon ukládat se ze suspenze na stěny nádobky.
Stabilita částic budesonidu v suspenzi je v dříve používaných prostředcích zajištěna tak, že pro40 středky obsahují směs HFA hnacích látek, jejichž hustota je stejná jako hustota budesonidu, pomocné rozpouštědlo, jako je ethanol, v množství do 3% (hmotnostních) a malé množství surfaktantu.
Hladiny pomocných rozpouštědel jsou v těchto prostředcích nízké proto, aby nedocházelo k významnému rozpuštění účinné látky, které vede k chemickému rozkladu a zvětšení velikosti částic pri skladování.
V prostředcích podle vynálezu je budesonid v roztoku a je fyzikálně i chemicky stabilní.
Aerosolové prostředky podle vynálezu naplněné do tlakových nádobek k inhalaci, jejichž vnitřní povrchy jsou vyrobeny z nerezové oceli, eloxovaného hliníku nebojsou potaženy inertní látkou, s výhodou epoxyfenolovou pryskyřicí, jsou dlouhodobě stabilní a nepodléhají chemickému rozkladu.
Rozklad účinné látky je ale pozorován při použití skleněných nádobek.
-4CZ 301305 B6
Stejně tak flunisolid a dexbudesonid (22R epimer budesonidu) jsou v roztoku s HFA hnací látkou, ethanolem a málo těkavou složkou stabilní, pokud jsou skladovány v nádobkách, jejichž vnitřní povrchy jsou z eloxovaného hliníku nebo jsou potaženy epoxyfenolovou pryskyřicí.
K rozkladu flunisolidu ale dochází ve skleněných nádobkách.
Málo těkavá složka může mít také funkci pomocného rozpouštědla. Tím se zvyšuje rozpustnost účinné látky v prostředku, zvyšuje se jeho fyzikální stabilita a nebo se snižuje množství pomocného rozpouštědla.
Vynález je předveden na následujících příkladech. V příkladech a tabulkách jsou jednotlivé typy použité epoxyfenoíové pryskyřice označeny čísly:
(1) hliníkové nádobky potažené epoxyfenolovou pryskyřicí: Cebal (2) hliníkové nádobky potažené epoxyfenolovou pryskyřicí: Presspart (3) hliníkové nádobky potažené epoxyfenolovou pryskyřicí: Nussbaum & Guhl (4) hliníkové nádobky potažené epoxyfenolovou pryskyřicí: Presspart, odlišný od (2)
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Prostředek obsahující 4,8 mg ipratropium bromidu (20 pg/dávku), 13 % (hmotnostních) ethanolu, 1,0 % (hmotnostní) glycerolu a HFA 134a do 12 ml/nádobku byl naplněn do nádobek z nerezové oceli, eloxovaného hliníku, běžného hliníku nebo do nádobek s různě potaženým vnitřním povrchem a byl skladován za různých podmínek.
Výsledky jsou zaznamenány v tabulce 1 a v tabulce 2.
Procento účinné látky zbývající v prostředku bylo měřeno pomocí HPLC. V nádobkách z nerezové oceli, eloxovaného hliníku, stejně jako v nádobkách potažených epoxyfenolovou pryskyřicí (1), (2) a (4), byl na rozdíl od nádobek skleněných a jinak potažených prostředek účinně chráněn před chemickým rozkladem ipratropium bromidu.
Příklad 2
V tomto příkladu byl zjišťován účinek různých kyselin na chemickou stabilitu prostředků z příkladu 1.
Do prostředku byly přidány kyselina citrónová, askorbová a chlorovodíková v množství, které ukazuje tabulka 3.
Stabilita prostředků byla ověřována po 1, 2 a 5 měsících skladování v nádobkách potažených epoxyfenolovou pryskyřicí (4) při 40 °C.
Příklad 3
Prostředky obsahující 12 mg budesonidu (50 pg/dávku), 13 nebo 15 % (hmotnostních) ethanolu, 1,3 % (hmotnostní) glycerolu v HFA 134a do 12 ml/nádobku byly naplněny do nádobek znere-5CZ 301305 B6 zové oceli, eloxovaného hliníku, běžného hliníku, do skleněných nádobek nebo do nádobek s různě potaženým vnitřním povrchem a byly skladovány za různých podmínek.
Výsledky jsou zaznamenány v tabulkách 4 a 5.
Procento účinné látky zbývající v prostředku bylo měřeno pomocí HPLC. Nerezová ocel, eloxovaný hliník a inertní potahová látka mají oproti běžnému hliníku a sklu na chemickou stabilitu účinné látky příznivý vliv. Nej lepších výsledků bylo dosaženo u nádobek z nerezové oceli, eloxovaného hliníku a nádobek potažených epoxyfenylovou pryskyřicí nebo perfluoralkoxyalkanem.
io
Příklad 4
Prostředek obsahující 48 mg dexbudesonidu (200 pg/dávce), 15% (hmotnostních) ethanolu a 1,3 % (hmotnostní) glycerolu v HFA 134a do 12 ml/nádobku byl naplněn do hliníkových nádobek potažených epoxyfenolovou pryskyřicí a byl uchováván při 40 °C.
Procento účinné látky zbývající v prostředku po 8 měsících změřené HPLC bylo 95,4 % (průměrná hodnota ze dvou zkoušek).
Při kontrole rozložení epimerů nebyl zjištěn žádný posun z 22R epimeru na 22S epimer.
Příklad 5
Prostředky obsahující 7,2; 12 a 16,8 mg dexbudesonidu (odpovídá 30, 50 a 70 pg/dávku), ethanol, 0,9 % (hmotnostních) PEG 400 nebo izopropylmyri státu (IPM) v HFA 227 do 12 ml/nádobku byly naplněny do nádobek z eloxovaného hliníku a 70 dní byly skladovány při 50 °C. Výsledky byly zaznamenány v tabulce 6.
Procento účinné látky zbývající v prostředku měřené HPLC ukázalo příznivý vliv nádobek z eloxovaného hliníku na chemickou stabilitu účinné látky. Při kontrole rozložení epimerů nebyl zjištěn žádný posun z 22R epimeru na 22S epimer.
Příklad ó
V tomto příkladu byla stanovována dávka jemných částic (FPD, hmotnost částic o aerodynamickém průměru menším než 4,7 pm) prostředků obsahujících roztok dexbudesonidu v HFA 134a nebo HFA 227, vyrobených stejným způsobem jako v příkladech 4 a 5.
Zkoušky byly provedeny na zařízení Andersen Cascade Impactor a získané výsledky jsou průměrnými hodnotami z 10 měření.
Z výsledků zaznamenaných v tabulkách 7 a 8 vyplynulo, že prostředky podle vynálezu obsahující dexbudesonid jsou charakteristické velmi nízkou dávkou a velmi vysokou dávkou jemných částic.
Pomocí FPD se v rozmezí určitých velikostí přímo stanovuje velikost částic; FPD úzce souvisí s účinností prostředku,
-6CZ 301305 B6
Příklad 7
Prostředek obsahující 60 mg flunisolídu (250 pg/dávce), 15% (hmotnostních) ethanolu a l % (hmotnostní) glycerolu v HFA 134a do 12 ml/nádobku byl naplněn do nádobek z eloxovaného hliníku, skla nebo nádobek různě potažených a byl 41 dní skladován při 50 °C.
Výsledky byly zaznamenány v tabulce 9.
ío Procento účinné látky zbývající v prostředku měřené HPLC ukázalo, že eloxovaný hliník a inertní potahová látka s epoxyfeno lovou pryskyřicí má oproti sklu příznivý vliv na chemickou stabilitu účinné látky.
Příklade
V tomto příkladu byla zjišťována rozpustnost ipratropium bromidu a mikronizovaného budesonidu v ethanolu, glycerolu ajejich směsích.
Zkoušky byly provedeny při teplotě místnosti.
a) rozpustnost v ethanolu
Do nádoby bylo odváženo 8,5 g absolutního ethanolu. Do ethanolu byla za stálého míchání magnetickým míchadlem v malých množstvích přidávána účinná látka (ipratropium bromid nebo budesonid) dokud se zcela nerozpustila (tj. byl získán nasycený roztok). Roztok byl 40 minut míchán a potom se přes noc nechal usazovat, aby se systém vyvážil. Nádoba byla uzavřena, aby se zabránilo odpařování.
Výsledný roztok byl přefiltrován a běžnými analytickými postupy vněm bylo stanovováno množství účinné látky.
b) rozpustnost ve směsi ethanolu a glycerolu
Do nádoby bylo odváženo požadované množství ethanolu a glycerolu a směs byla magnetickým míchadlem míchána, dokud nebyla homogenní.
Rozpustnost ipratropium bromidu v ethanolu je 42,48 mg/g.
Výsledky rozpustnosti ipratropium bromidu ve směsi ethanolu a glycerolu jsou zaznamenány v tabulce 10.
Rozpustnost mikronizovaného budesonidu v ethanolu je 31,756 mg/g.
Výsledky rozpustnosti mikronizovaného budesonidu ve směsi ethanolu a glycerolu jsou zaznamenány v tabulce 11.
Z výsledků vyplynulo, že obě zkoušené účinné látky jsou více rozpustné v ethanolu a že jejich rozpustnost se zvyšuje po přidání jen malého procentuálního množství glycerolu.
Zvýšení rozpustnosti bylo zaznamenáno také v přítomnosti HFA hnacích látek.
-7CZ 301305 B6 tabulka 1 Procento ipratropium bromidu (IPBr) zbývajícího v prostředku z příkladu 1 skladovaného 8 měsíců při 40 °C v nádobkách různých typů
| typ nádobky | % zbývajícího IPBr |
| epoxyfenolová pryskyřice (4) | 96 |
| perfluoralkoxyalkan | 57 |
| fluorovaný ethy len propylen/polyethersulfon (Xylan 8840®) | 78 |
| nerezová ocel | 96 |
| běžný hliník | 46 |
tabulka 2 Procento ipratropium bromidu (IPBr) zbývajícího v prostředku z příkladu 1 skladovaného 30 a 60 dnů při 50 °C nebo 96 dnů při 40 °C v nádobkách různých typů (průměrné hodnoty ze dvou zkoušek)
| typ nádobky | % zbývajícího IPBr (% zbývajícího IPBr vzhledem k t=0) | |||
| t=0 | t=3O dnů při 50 °C | t=60 dnů při 50 °C | t=96 dnů při 40 °C | |
| epoxyfenolová pryskyřice (t) | 99 | 89 (90) | 88,5 (89,5) | 93,5 (94,5) |
| epoxyfenolová pryskyřice (2) | 97,5 | 90 (92) | 88,5 (90,5) ! | 89 (91) |
| epoxyfenolová pryskyřice (3) | 98,5 | 56,5 (57,5) | 46 (47) | 52,5 (53,5) |
| eloxovaný hliník | 94 | 89 (95) | 87 (92,5) | 90,5 (96,5) |
| sklo typ III * | - | 48,5 (-) | 41,5 (-) | 47 (-) |
* podle Eur Pharmacopoeia 3fd Ed Suppl 1999 io
-8CZ 301305 B6 tabulka 3 Procento ipratropium bromidu (IPBr) zbývajícího v prostředku z příkladu 1, do kterého byly přidány různé kyseliny, po skladování v nádobkách potažených epoxyfenolovou pryskyřicí (4) (průměrné hodnoty ze dvou zkoušek)
| kyselina | % zbývajícího IPBr (% zbývajícího IPBr vzhledem k t=0) | |||
| t=0 | t=1 měsíc při 40 °C | t=2 měsíce při 40°C | t=5 měsíců při 40 | |
| citrónová (0,6% hmotnostních) | 98 | 98 (100) | 99 (101) | 94 (96) |
| citrónová (0,3% hmotnostních) | 99 | 99 (100) | 100 (101) | 97 (98) |
| citrónová (0,07% hmotnostních | 99 | 98 (99) | 99 (100) | 96 (97) |
| askorbová | 119 | 113' (95) | 112 (94) | 110 (92) |
| chlorovodíková (4μΙ-1 N) | 101 | 100 (99) | 104 (102) | 96 (95) |
| chlorovodíková (10μΙ-1 N) | 101 | 98 (97) | 98 (97) | 97 (96) |
| chlorovodíková (20μΙ-1 N) | 100 | 95 (95) | 98 (98) | 97 (97, |
| žádná | 97 | 97 (100) | 98 (101) | 95 (98) |
tabulka 4 Procento budesonidu zbývajícího v prostředku z příkladu 3 (13 % (hmotnostních) ethanolu) skladovaného 7 měsíců při 40 °C v nádobkách různých typů
| typ nádobky | % zbývajícího budesonidu |
| epoxyfenolová pryskyřice (4) | 100 |
| fluorovaný ethylenpropylen/polyethersulfon (Xylan 8840®) | 93,5 |
| nerezová ocel | 97 |
| hliník | 68 |
| perfluoraíkoxyalkan | 100 |
-9CZ 301305 B6 tabulka 5 Procento budesonidu zbývajícího v prostředku z příkladu 3 (15 % (hmotnostních) ethanolu) skladovaného 33 a 73 dnů při 50 °C v nádobkách různých typů (průměrné hodnoty ze dvou zkoušek)
| typ nádobky | % zbývajícího budesonidu (% zbývajícího budesonidu vzhledem k t=0) | ||
| t=0 | t=33 dnů | t=73 dnů | |
| epoxyfenolová pryskyřice (1) | 99,3 | 97,0 (97,7) | 95,4 (96,1) |
| epoxyfenolová pryskyřice (2) | 99,5 | 96,6 (97,0) | 95,6 (96,1) |
| epoxyfenolová pryskyřice (3) | 99,3 | 96,6 (97,2) | 95,9 (96,5) |
| eloxovaný hliník | 99,9 | 99,2 (99,3) | 97,7 (97,8) |
| sklo typ III * | - | 86,15 (-) | 80,4 (-) |
| * podle Eur Pharmacopoeia 3r<3 | Ed Suppl 1 999 |
Tyto výsledky byly potvrzeny pří skladování stejného prostředku 7 měsíců při 30 °C, 40 °C, 45 °C a 50 °C.
tabulka 6 Procento budesonidu zbývajícího v prostředku z příkladu 5 skladovaného 70 dnů při io 50 °C v nádobkách z eloxovaného hliníku
| dávka (jjg) | ethanol %(hmotn.) | málo těk.slož. 0,9 % (hmotn.) | % zbývajícího | |
| budesonidu (% zbývající! budesonidu \ t=0 | 10 /zhledem k | |||
| t-0 dnů | t=70 dnů | |||
| 30 | 5 | PEG 400 | 95,8 | 95,8 (100) |
| IPM | 98,1 | 96,8 (98,7) | ||
| 50 | 8 | PEG 400 | 99,0 | 98,0 (98,9) |
| IPM | 98,0 | 99,4 (101) | ||
| 70 | 7 | PEG 400 | 95,7 | 93,75(98,0) |
| IPM | 100,4 | 96,3 (96,0) |
IPM - izopropylmyristát
- 10CZ 301305 B6 tabulka 7 Hodnoty dávky jemných částic (FPD) prostředku s roztokem dexbudesonidu v HFA 134a, který obsahuje:
dexbudesonid ethanol málo těkavou složku HFA 134a MMAD = 2,0 pm
14,4 mg/nádobku (60 pg/vstříknutí) % (hmotnostních)
0,9 % (hmotnostních) do 12 ml/nádobku (objem komory ventilu = 63 pl)
| málo těkavá složka | FPD (μρ) | FPF (%) (hmotn.) | měřená dávka (μρ) | podaná dávka (μρ) |
| IPM | 39,9 | 73,6 | 57,9 | 54,2 |
| IPM | 39,4 | 77,4 | 53,2 | 50,9 |
IPM = izopropylmyristát
FPF = frakce jemných částic (dávka jemných částic/podaná dávka x 100) FPD = hmotnost částic, jejíchž aerodynamický průměr je menší než 4,7 pm
Měřená dávka je součet podané dávky a zbytku v přístroji. Podaná dávka je dávka podaná z přístroje.
tabulka 8 Hodnoty dávky jemných částic (FPD) prostředku s roztokem dexbudesonidu v HFA 20 227, který obsahuje:
dexbudesonid ethanol málo těkavou složku HFA 227 MMAD = 2,0 pm
15,12 mg/nádobku (63 pg/vstřílcnutí) % (hmotnostních)
0,9 % (hmotnostních) do 12 ml/nádobku (objem komory ventilu - 63 pl)
| málo těkavá složka | FPD (μρ) | FPF (%) (hmotn.) | měřená dávka (pg) | podaná dávka (pg) |
| IPM | 45,0 | 75,5 | 63,9 | 59,7 |
| PÉG 400 | 48,5 | 78,9 | 65,5 | 61,5 |
IPM = izopropylmyristát
FPF = frakce jemných částic (dávka jemných částic/podaná dávka x 100) FPD = hmotnost částic, jejichž aerodynamický průměr je menší než 4,7 pm
-11 CZ 301305 B6
Měřená dávka je součet podané dávky a zbytku v přístroji. Podaná dávka je dávka podaná z přístroje.
tabulka 9 Procento flunisolidu zbývajícího v prostředku z příkladu 7 po skladování 41 dnů při 50 °C v nádobkách různých typů (průměrná hodnota ze dvou zkoušek)
| typ nádobky | % zbývajícího flunisolidu (% zbývajícího flunisolidu vzhledem k t=0) | ||
| t=0 | t=41 den | t-93 dnů | |
| epoxyfenolová pryskyřice (1) | 98,4 | 99,2 (101) | 101,4 (103) |
| epoxyfenolová pryskyřice (2) | 101,9 | 99.7 (97,8) | 101,9 (100) |
| epoxyfenolová pryskyřice (3) | 101,7 | 99,2 (97,5) | 101,2 (99,6) |
| eloxovaný hliník | 101,6 | 100,4 (98,8) | 100,7 (99,1) |
| sklo typ III * | - | (-) | 97,5 (-) |
* podle Eur Pharmacopoeia 3fd Ed Suppl 1999 tabulka 10 Rozpustnost ipratropium bromidu ve směsích ethanolu a glycerolu
| ethanol (% hmotnostní) | glycerol (% hmotnostní) | rozpustnost ipratropium bromidu (mg/g) |
| 100 | 0 | 42,8 |
| 92,6 | 7,4 | 74,0 |
| 91,9 | 8,1 | 74,7 |
- 12CZ 301305 B6
| 91,3 | 8,7 | 90,5 |
| 88,4 | 11,6 | 98,0 |
| 82,6 | 17,4 | 115,6 |
| 71,4 | 28,6 | 196,7 |
| 60 | 40 | 271,6 |
| 40 | 60 | 307,2 |
| 21,1 | 78,9 | 265,7 |
| 0 | 100 | 73,4 |
tabulka 11 Rozpustnost mikronizovaného budesonidu ve směsích ethanolu a glycerolu
| ethanol (% hmotnostní) | glycerol (% hmotnostní) | rozpustnost budesonidu (mg/g) |
| 10G | 0 | 31,756 |
| 92,5 | 7,5 | 36,264 |
| 91,9 | 8,1 | 36,277 |
| 91,3 | 8,7 | 37,328 |
| 87,7 | 12,3 | 38,364 |
| 83,3 | 16,7 | 37,209 |
| 71,4 | 28,6 | 35,768 |
| 60 | 40 | 28,962 |
| 39,9 | 60,1 | 14,840 |
| 21,1 | 78,9 | 3,990 |
| 0 | 100 | 0,214 |
- 13CZ 301305 B6
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tlakové nádobky pro inhalaci odměřené dávky, obsahující účinnou látku v roztoku v částeč5 ně fluorovaném uhlovodíku jako hnacím prostředku, pomocné rozpouštědlo a popřípadě málo těkavou složku ze skupiny glycerol, polyethylenglykol a isopropylmyristát, vyznačující se tím, že vnitřní povrchy tlakových nádobek nebo jejich části jsou vyrobeny z nerezově oceli, eloxovaného hliníku nebojsou opatřeny povlakem inertní organické látky, přičemž účinná složka se volí ze skupiny tvořené anticholinergními látkami, budesonidem a jeho epimery, betaio adrenergními agonisty a kombinacemi těchto látek.
- 2. Tlakové nádobky pro inhalaci odměřené dávky podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahují ipratropiumbromid, oxitropiumbromid nebo tiotropiumbromid v racemické směsi nebo ve formě jednoho z enanciomerů nebo epimerů.
- 3. Tlakové nádobky pro inhalaci odměřené dávky podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako β-adrenergní agonistickou látku obsahují salbutamol, formoterol, salmeterol nebo TA 2005 v racemické směsi nebo ve formě jednoho z enanciomerů nebo epimerů.20
- 4. Tlakové nádobky pro inhalaci odměřené dávky podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako β-adrenergní agonistickou látku obsahující TA 2005 v kombinaci s anticholinergní látkou nebo s budesonidem ajejich epimery.
- 5. Tlakové nádobky pro inhalaci odměřené dávky podle některého z nároků laž4, vy z n a 25 čující se tím, že jako pomocné rozpouštědlo obsahují ethanol.
- 6. Tlakové nádobky pro inhalaci odměřené dávky podle některého z nároků laž5, vyznačující se tím, že jako hnací prostředek obsahují HFA 227, HFA 134a nebo směsi těchto látek.
- 7. Tlakové nádobky pro inhalaci odměřené dávky podle některého z nároků laž6, vyznačující se tím, že jako povlak inertní organické látky obsahují povlak perfluoralkoxyalkanu, epoxyfenolovou pryskyřici nebo fluorovaný ethylenpropylenpolyethersulfon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI982559 IT1303789B1 (it) | 1998-11-25 | 1998-11-25 | "inalatori dosati pressurizzati" |
| IT99MI001712 IT1313582B1 (it) | 1999-07-30 | 1999-07-30 | Inalatori dosati pressurizzati. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011834A3 CZ20011834A3 (cs) | 2001-12-12 |
| CZ301305B6 true CZ301305B6 (cs) | 2010-01-06 |
Family
ID=26331622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011834A CZ301305B6 (cs) | 1998-11-25 | 1999-11-23 | Tlakové nádobky pro inhalaci odmerené dávky |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US7347199B1 (cs) |
| EP (4) | EP1666029A1 (cs) |
| JP (1) | JP2002530156A (cs) |
| KR (1) | KR100696746B1 (cs) |
| CN (1) | CN1200690C (cs) |
| AR (1) | AR021391A1 (cs) |
| AT (2) | ATE485812T1 (cs) |
| AU (1) | AU764696C (cs) |
| BG (1) | BG65596B1 (cs) |
| BR (1) | BR9916868B1 (cs) |
| CA (2) | CA2352484C (cs) |
| CO (1) | CO5170487A1 (cs) |
| CY (1) | CY1105356T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301305B6 (cs) |
| DE (3) | DE69942896D1 (cs) |
| DK (1) | DK1131051T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2947A1 (cs) |
| EA (1) | EA004132B1 (cs) |
| EE (1) | EE04259B1 (cs) |
| EG (1) | EG25278A (cs) |
| ES (1) | ES2255767T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20033129B (cs) |
| HK (1) | HK1040063B (cs) |
| HU (1) | HU226735B1 (cs) |
| IL (3) | IL143294A0 (cs) |
| MA (1) | MA26764A1 (cs) |
| NO (1) | NO330194B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ511926A (cs) |
| PL (2) | PL200658B1 (cs) |
| SA (1) | SA99200825B1 (cs) |
| SI (1) | SI1131051T1 (cs) |
| SK (1) | SK285246B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN99220A1 (cs) |
| TR (2) | TR200101441T2 (cs) |
| TW (1) | TWI226247B (cs) |
| WO (1) | WO2000030608A1 (cs) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| SE9703407D0 (sv) | 1997-09-19 | 1997-09-19 | Astra Ab | New use |
| SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US6739333B1 (en) | 1999-05-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Stainless steel canister for propellant-driven metering aerosols |
| US6315985B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| CA2411047C (en) * | 2000-05-22 | 2009-08-04 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| DE10062712A1 (de) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| US20020085978A1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-07-04 | Mina Buenafe | Degradation-resistant glucocorticosteroid formulations |
| GB0106046D0 (en) * | 2001-03-12 | 2001-05-02 | Glaxo Group Ltd | Canister |
| EP1241113A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-18 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein |
| DE10130371A1 (de) * | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika |
| DK1273292T3 (da) * | 2001-07-02 | 2004-10-04 | Chiesi Farma Spa | Optimeret tobramycinformulering til aerosoldannelse |
| EP1321159A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-06-25 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices |
| EP1415647A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
| EP1340492A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| JP2005523905A (ja) * | 2002-03-01 | 2005-08-11 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | ホルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）超微細調合物 |
| US20040126325A1 (en) * | 2002-03-12 | 2004-07-01 | David Lewis | Medicinal aerosol solution formulation products with improved chemical stability |
| DE10214263A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
| EP1599184A4 (en) * | 2003-02-04 | 2009-06-24 | Chrysalis Tech Inc | FULLY HALOGENATED FLUOROCARBON HYDROGEN AND HYDROFLUOROCHLOROUS HYDROGEN FUELS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
| AU2004224367B2 (en) | 2003-03-20 | 2009-10-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for a metered dose inhaler using hydro-fluoro-alkanes as propellants |
| EP1915985A1 (en) | 2003-03-20 | 2008-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Formulation for a Metered Dose Inhaler Using Hydro-Fluoro-Alkanes as Propellants |
| GB0311701D0 (en) * | 2003-05-21 | 2003-06-25 | Karib Kemi Pharm Liited | Improved metered dose inhaler product |
| WO2005000712A1 (en) | 2003-06-24 | 2005-01-06 | Cipla Limited | Pharmaceutical dispensing aid |
| US7273603B2 (en) * | 2003-07-11 | 2007-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | HFC solution formulations containing an anticholinergic |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| EP1684717A2 (en) * | 2003-10-20 | 2006-08-02 | Schering Corporation | Pharmaceutical aerosol compositions |
| IL177103A0 (en) * | 2004-02-27 | 2006-12-10 | Chiesi Farma Spa | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| CN100457087C (zh) * | 2004-02-27 | 2009-02-04 | 奇斯药制品公司 | 用于加压计量吸入器的稳定的药用溶液制剂 |
| EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| WO2006002840A2 (de) | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aerosolsuspensionsformulierungen mit tg 227 ea oder tg 134 a als treibmittel |
| JP5259193B2 (ja) | 2005-02-25 | 2013-08-07 | チエシイ・ファルマセウテイシイ・エス・ペー・アー | 加圧下にある用量計量型吸入器用の金属イオン封鎖剤を含む薬用エーロゾル配合物 |
| US20090298802A1 (en) * | 2005-03-30 | 2009-12-03 | Sequeira Joel A | Pharmaceutical Compositions |
| DE102006017320A1 (de) | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel |
| US8227027B2 (en) | 2007-12-07 | 2012-07-24 | Presspart Gmbh & Co. Kg | Method for applying a polymer coating to an internal surface of a container |
| BR112012023877A2 (pt) | 2010-03-15 | 2016-08-02 | Univ Virginia Commonwealth | dapsona aerossolizada como uma terapia para a inflamação das vias aéreas e transporte mucociliar anormal |
| KR20140020815A (ko) * | 2010-07-16 | 2014-02-19 | 시플라 리미티드 | Ｒ (＋) 부데소나이드 및 1종 이상의 기관지확장제를 포함하는 약학 조성물 |
| TWI399202B (zh) | 2011-03-17 | 2013-06-21 | Intech Biopharm Ltd | 製備用於治療呼吸道疾病之定量噴霧吸入劑的製程方法 |
| GB201108039D0 (en) * | 2011-05-13 | 2011-06-29 | Mexichem Amanco Holding Sa | Compositions |
| CN102379846B (zh) * | 2011-10-21 | 2014-07-02 | 江苏长风药业有限公司 | 以氢氟烷烃和聚乙二醇为辅料氟替卡松丙酸酯气雾剂制剂 |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| CN103207032A (zh) * | 2012-01-13 | 2013-07-17 | 热敏碟公司 | 低型面温度传感器探针 |
| KR101313993B1 (ko) * | 2012-07-24 | 2013-10-01 | 한국화학연구원 | 약물 흡입 장치 |
| DE102013214601B3 (de) | 2013-07-25 | 2014-05-22 | Aptar Radolfzell Gmbh | Gehäuse für eine Inhalationsvorrichtung und Inhalationsvorrichtung zur oralen Verabreichung eines pharmazeutischen Mediums |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| AU2015280412B2 (en) * | 2014-06-26 | 2018-07-26 | Island Breeze Systems Ca, Llc | MDI related products and methods of use |
| CN106716086A (zh) | 2014-09-08 | 2017-05-24 | 贝克顿·迪金森公司 | 用于制备药物化合物的系统和方法 |
| CN106620976B (zh) * | 2016-12-28 | 2020-01-07 | 四川普锐特医药科技有限责任公司 | 一种丙酸氟替卡松定量吸入气雾剂 |
| US10231948B2 (en) | 2017-02-27 | 2019-03-19 | Jason Ty Nguyen | Metered dose inhaler compositions, systems, and methods |
| US20210244896A1 (en) * | 2018-06-13 | 2021-08-12 | Puff-Ah Pty Ltd | Apparatus for use in delivering respiratory drugs |
| EP4495192A1 (de) * | 2023-07-18 | 2025-01-22 | Colosol Coatings GmbH | Beschichteter lackierträger, verfahren zur herstellung und verwendung des lackierträgers |
| US20250197609A1 (en) | 2023-12-13 | 2025-06-19 | Blue Evolution, Inc. | Ecofriendly, biodegradable biological polysaccharide composition for packaging materials |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0642992A2 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-15 | Ciba-Geigy Ag | Aerosolbehälter mit FCK-freiem Treibgas und Dosierventil sowie seine Verwendung |
| WO1995017195A1 (en) * | 1993-12-20 | 1995-06-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Flunisolide aerosol formulations |
| WO1996032099A1 (en) * | 1995-04-14 | 1996-10-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Metered dose inhaler for albuterol |
Family Cites Families (90)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US154013A (en) * | 1874-08-11 | Improvement in carriage-lamps | ||
| US220718A (en) * | 1879-10-21 | Improvement in street-car warmers | ||
| BE555319A (cs) * | 1956-03-21 | 1900-01-01 | ||
| US3361306A (en) * | 1966-03-31 | 1968-01-02 | Merck & Co Inc | Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient |
| CA882187A (en) | 1968-03-13 | 1971-09-28 | Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft | Thermoplastic-elastic moulding compounds |
| US3622053A (en) * | 1969-12-10 | 1971-11-23 | Schering Corp | Aerosol inhaler with flip-up nozzle |
| MX3864E (es) | 1975-05-27 | 1981-08-26 | Syntex Corp | Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona |
| US4185100A (en) | 1976-05-13 | 1980-01-22 | Johnson & Johnson | Topical anti-inflammatory drug therapy |
| US4499108A (en) | 1983-06-08 | 1985-02-12 | Schering Corporation | Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations |
| GB8334494D0 (en) * | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
| IT1196142B (it) | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| US4584320A (en) * | 1985-01-03 | 1986-04-22 | David Rubin | Anti-asthmatic composition and method using 8,11,14,17-eicosatetraenoic acid |
| US5192528A (en) | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
| GB8828477D0 (en) | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| IL97065A (en) | 1990-02-02 | 1994-01-25 | Fisons Plc | Repellent preparations for aerosol |
| CA2051657A1 (en) | 1990-02-14 | 1991-08-15 | Werner Muller | Trolley with coin lock |
| IT1244441B (it) * | 1990-09-13 | 1994-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per l'inalazione boccale di farmaci aerosol |
| KR930703251A (ko) * | 1990-12-19 | 1993-11-29 | 스튜어트 알. 슈터 | 에어로졸 제제 |
| US6006745A (en) * | 1990-12-21 | 1999-12-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Device for delivering an aerosol |
| US5190029A (en) * | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
| EP0504112A3 (en) | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
| RU2114642C1 (ru) | 1991-05-21 | 1998-07-10 | Эбботт Лабораториз | Аэрозольное ингаляторное устройство |
| PL169046B1 (pl) * | 1991-08-29 | 1996-05-31 | Christoph Klein | Przyrzad medyczny do inhalacji aerozolem PL PL PL PL PL |
| IL103238A (en) | 1991-09-25 | 1995-07-31 | Fisons Plc | Pressurised aerosol compositions |
| US5219882A (en) | 1991-10-24 | 1993-06-15 | Emil Bisaccia | Treatment methods for lymes disease and associated debilitating conditions |
| IL104068A (en) | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant |
| DE69218455T2 (de) | 1991-12-18 | 1997-10-23 | Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul, Minn. | Aerosolzusammensetzungen für arzneimittelsuspensionen |
| DE4230876A1 (de) | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Asta Medica Ag | Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten |
| DK0673240T3 (da) * | 1992-12-09 | 1999-10-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Stabiliserede medicinske aerosolopløsningsformuleringer |
| SE9203743D0 (sv) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
| AU4066693A (en) | 1992-12-23 | 1994-07-19 | Bernhard Hugemann | Compacted drug body for use in the mechanical generation of inhalable active-substance particles |
| ES2107203T3 (es) | 1993-03-17 | 1997-11-16 | Minnesota Mining & Mfg | Una formulacion de aerosol que contiene un adyuvante de dispersion derivado de un diol-diacido. |
| JP3987963B2 (ja) | 1993-03-17 | 2007-10-10 | スリーエム カンパニー | エステルー，アミド−又はメルカプトエステル−誘導分散促進剤を含むエーロゾル配合物 |
| US5899201A (en) * | 1993-05-26 | 1999-05-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol actuator |
| US5508269A (en) * | 1994-10-19 | 1996-04-16 | Pathogenesis Corporation | Aminoglycoside formulation for aerosolization |
| GB9425160D0 (en) | 1994-12-10 | 1995-02-08 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| PL320856A1 (en) | 1994-12-22 | 1997-11-10 | Astra Ab | Aerosol drug preparations |
| GB9426252D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4446891A1 (de) | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Falk Pharma Gmbh | Stabile wäßrige Budesonid-Lösung |
| US5653961A (en) | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
| CN1113675C (zh) | 1995-04-14 | 2003-07-09 | 葛兰素惠尔康公司 | 丙酸福地卡松的计定剂量吸入器 |
| EP1366777B1 (en) | 1995-04-14 | 2005-06-15 | SmithKline Beecham Corporation | Metered dose inhaler for salmeterol |
| EA000889B1 (ru) * | 1995-04-14 | 2000-06-26 | Глаксо Веллкам Инк. | Дозирующий ингалятор дипропионата беклометазона |
| US5637505A (en) * | 1995-05-19 | 1997-06-10 | Chiron Diagnostics Corporation | Method to prepare dye-based reference material |
| GB9526392D0 (en) * | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB9612297D0 (en) | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| EP0914143A1 (en) | 1996-07-08 | 1999-05-12 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation |
| WO1998003533A1 (en) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Oligos Etc. And Oligos Therapeutics, Inc. | Antisense oligonucleotides as antibacterial agents |
| GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
| GB9620187D0 (en) | 1996-09-27 | 1996-11-13 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| US6413496B1 (en) | 1996-12-04 | 2002-07-02 | Biogland Ireland (R&D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
| AU726510B2 (en) * | 1996-12-04 | 2000-11-09 | Consort Medical Plc | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
| AUPO429396A0 (en) * | 1996-12-20 | 1997-01-23 | Solsearch Pty Ltd | Solar energy collector system |
| ES2178817T3 (es) | 1997-02-05 | 2003-01-01 | Jago Res Ag | Formulaciones medicinales de aerosol. |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| US6129905A (en) * | 1997-04-21 | 2000-10-10 | Aeropharm Technology, Inc. | Aerosol formulations containing a sugar as a dispersant |
| US5891419A (en) | 1997-04-21 | 1999-04-06 | Aeropharm Technology Limited | Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation |
| JP4023832B2 (ja) | 1997-06-12 | 2007-12-19 | パック・ホールディング・エス・ア | 炭化水素含有及び／又はハロゲン化廃棄物を処理するプロセス |
| GB2326334A (en) | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| BR7702049U (pt) | 1997-09-05 | 1999-09-14 | Chiesi Farma Spa | Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis |
| NZ504021A (en) * | 1997-10-17 | 2003-04-29 | Systemic Pulmonary Delivery Lt | Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication |
| US6045784A (en) * | 1998-05-07 | 2000-04-04 | The Procter & Gamble Company | Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants |
| SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
| ME00838B (me) | 1998-06-18 | 2008-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc | Farmaceutske formulacije za aerosolove sa dve ili više aktivnih supstanci |
| US6451285B2 (en) | 1998-06-19 | 2002-09-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
| US6241969B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
| EP1100465B1 (de) | 1998-07-24 | 2004-11-24 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| US6475467B1 (en) | 1998-08-04 | 2002-11-05 | Jago Research Ag | Medicinal aerosol formulations |
| DE19847969A1 (de) | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol |
| WO2000023065A2 (de) | 1998-10-17 | 2000-04-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Lagerfähiges wirkstoffkonzentrat mit formoterol |
| US6086379A (en) * | 1998-10-20 | 2000-07-11 | Research Foundation Of State University Of New York | System and method for training a swimmer |
| EP1283036B2 (de) | 1998-11-13 | 2020-01-01 | Jagotec AG | Multidosis-Trockenpulverinhalator mit Pulverreservoir |
| IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US6290930B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-09-18 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide |
| US6004537A (en) | 1998-12-18 | 1999-12-21 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol |
| DK1158958T3 (da) | 1999-03-05 | 2007-10-08 | Chiesi Farma Spa | Forbedret pulverformulering til inhalering |
| US6315985B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| US20030032632A1 (en) | 1999-12-24 | 2003-02-13 | Crispps Leslie Alan | Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| IT1318514B1 (it) | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| CA2411047C (en) * | 2000-05-22 | 2009-08-04 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| DK1273292T3 (da) * | 2001-07-02 | 2004-10-04 | Chiesi Farma Spa | Optimeret tobramycinformulering til aerosoldannelse |
| EP1415647A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
| EP1340492A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| JP2005523905A (ja) | 2002-03-01 | 2005-08-11 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | ホルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）超微細調合物 |
| US6808684B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-10-26 | International Flavors & Fragrance Inc. | Fragrance material |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
-
1999
- 1999-11-22 DZ DZ990247A patent/DZ2947A1/xx active
- 1999-11-23 DK DK99958110T patent/DK1131051T3/da active
- 1999-11-23 GE GEAP19995909A patent/GEP20033129B/en unknown
- 1999-11-23 NZ NZ511926A patent/NZ511926A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 TR TR2001/01441T patent/TR200101441T2/xx unknown
- 1999-11-23 EE EEP200100276A patent/EE04259B1/xx unknown
- 1999-11-23 ES ES99958110T patent/ES2255767T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 EP EP06004955A patent/EP1666029A1/en not_active Withdrawn
- 1999-11-23 TR TR2007/04956T patent/TR200704956T2/xx unknown
- 1999-11-23 CA CA2352484A patent/CA2352484C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-23 PL PL348717A patent/PL200658B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 CZ CZ20011834A patent/CZ301305B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 EP EP05001105A patent/EP1523975B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 SK SK704-2001A patent/SK285246B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 AU AU15563/00A patent/AU764696C/en not_active Ceased
- 1999-11-23 CN CNB99813743XA patent/CN1200690C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 US US09/831,888 patent/US7347199B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-23 AT AT05001105T patent/ATE485812T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 JP JP2000583492A patent/JP2002530156A/ja active Pending
- 1999-11-23 SI SI9930867T patent/SI1131051T1/sl unknown
- 1999-11-23 DE DE69942896T patent/DE69942896D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 IL IL14329499A patent/IL143294A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-23 KR KR1020017006460A patent/KR100696746B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-23 HU HU0104411A patent/HU226735B1/hu unknown
- 1999-11-23 EP EP99958110A patent/EP1131051B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 BR BRPI9916868-5A patent/BR9916868B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 DE DE69929358T patent/DE69929358T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 CA CA2698376A patent/CA2698376A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-23 EA EA200100468A patent/EA004132B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 DE DE29923839U patent/DE29923839U1/de not_active Ceased
- 1999-11-23 HK HK02101833.7A patent/HK1040063B/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 PL PL383028A patent/PL204572B1/pl unknown
- 1999-11-23 EP EP06004954A patent/EP1674079A3/en not_active Withdrawn
- 1999-11-23 NZ NZ527190A patent/NZ527190A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 WO PCT/EP1999/009002 patent/WO2000030608A1/en active Application Filing
- 1999-11-23 AT AT99958110T patent/ATE314838T1/de active
- 1999-11-24 TN TNTNSN99220A patent/TNSN99220A1/fr unknown
- 1999-11-24 EG EG149899A patent/EG25278A/xx active
- 1999-11-24 TW TW088120515A patent/TWI226247B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-24 AR ARP990105991A patent/AR021391A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-24 CO CO99074044A patent/CO5170487A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-13 SA SA99200825A patent/SA99200825B1/ar unknown
-
2001
- 2001-05-22 IL IL143294A patent/IL143294A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-22 BG BG105532A patent/BG65596B1/bg unknown
- 2001-05-22 MA MA26204A patent/MA26764A1/fr unknown
- 2001-05-22 NO NO20012516A patent/NO330194B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-17 US US10/244,519 patent/US7223381B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 US US10/290,225 patent/US20030089369A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-07-03 US US10/612,072 patent/US7740463B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-18 US US11/060,564 patent/US20050142071A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-07 CY CY20061100154T patent/CY1105356T1/el unknown
- 2006-11-22 IL IL179491A patent/IL179491A0/en unknown
-
2008
- 2008-01-31 US US12/023,315 patent/US8142763B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-04 US US12/132,852 patent/US20080247965A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-01-11 US US13/004,204 patent/US20110100361A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0642992A2 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-15 | Ciba-Geigy Ag | Aerosolbehälter mit FCK-freiem Treibgas und Dosierventil sowie seine Verwendung |
| WO1995017195A1 (en) * | 1993-12-20 | 1995-06-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Flunisolide aerosol formulations |
| WO1996032099A1 (en) * | 1995-04-14 | 1996-10-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Metered dose inhaler for albuterol |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301305B6 (cs) | Tlakové nádobky pro inhalaci odmerené dávky | |
| EP0755247B1 (en) | Hydrofluorocarbon propellant containing medicinal aerosols | |
| US6582677B1 (en) | Propellant compositions of a particulate medicament that are free of solvents | |
| CZ20023835A3 (cs) | Aerosolový prostředek | |
| SK13342003A3 (sk) | Lekárske aerosólové prípravky | |
| ZA200104222B (en) | Pressurised metered dose inhalers (MDI). |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20191123 |