JP2001505171A - 製薬組成物及びその投与のための装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 液化１，１，１，２-テトラフルオロエタン（ＨＦＣ-１３４ａ）、または１，１，１，２，３，３，３-ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）中の製薬活性剤溶液と、坦体とを含む製薬組成物を充填した容器を具備してなる、製薬投与を与えるための装置。該坦体には、製薬的に許容されるアルコール、ポリオール、（ポリ）アルコキシ誘導体、脂肪酸アルキルエステル、ポリアルキレングリコール、及びジメチルスルホキシドが可能である。該装置は、製薬組成物を概容器の外へ分配するバルブ手段を具備し、装置の少なくとも一部がポリエステルで形成されている。

Description

【発明の詳細な説明】 製薬組成物及びその投与のための装置 本発明は、推進剤としての液化１，１，１，２-テトラフルオロエタン（ＨＦ Ｃ-１３４ａ）、または１，１，１，２，３，３，３-ヘプタフルオロプロパン（ ＨＦＣ-２２７）中に製薬活性剤を含む、エアロゾル形態での分配のための製薬 組成物、及びエアロゾルとしてこの組成物を分配する装置に関する。 ほとんどの細菌のエアロゾルスプレー製剤は、一以上のクロロフルオロカーボ ンを推進剤として使用しており、ジクロロ−ジフルオロメタンが一般的に使用さ れる。しかしながら、クロロフルオロカーボンはオゾン層の破壊に関連づけられ 、その製造が漸次廃止されている。毒性が低く、エアロゾル推進剤としての使用 に好適な蒸気圧をもつある種のヒドロフルオロカーボンば、オゾン層に対する危 険度が著しく低いことが判明した。こうしたヒドロフルオロカーボンの中では、 １，１，１，２-テトラフルオロエタン（ＨＦＣ-１３４ａ）及び１，１，１，２ ，３，３，３-ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）が、製薬エアロゾル 用に適当な推進剤として推奨されている。 ここに、ＨＦＣ-１３４ａ及びＨＦＣ-２２７は、多くの製薬活性剤と組み合わ せて、これらの変質を招くことまたはその生理学活性を減ずることなく使用可能 であることが判明した。 製薬製剤のエアロゾル定量を投与する装置は、当業者にはよく知られている。 こうした装置には、国際特許出願９２／１１１９０号公報、米国特許出願４８１ ９８３４号公報及び米国特許出願４４０７４８１号公報に記載のものが含まれる 。これらの装置の多くが、プラスティック材料から形成されてなる部材を有する 計量バルブ、例えばBespak PLC of Bergen Way，Kings Lynn，Norfolk PE30 2JJ ,United Kingdomより入手可能なもの等を具備し、これらにおいては、バルブ芯 、計量チャンバ及び別の幾つかの構成用部材がプラスティック材料で形成されて いる。バルブにおいて、これらの構成用部品の形成に使用され、現在多くのクロ ロフルオロカーボン含有製剤と共に用いられているプラスティック材料には、所 定 のアセタールコポリマーか含まれる。 前述のアセタールコポリマーを含む、計量バルブの製造に使用されているプラ スティックはまた、ＨＦＣ-１３４ａ単独の存在下で安定であることが判明して いるが、出願人は、驚くべきことに、これらのプラスティック材料の多くが、Ｈ ＦＣ-１３４ａと共溶媒を溶解させる所定の坦体または活性剤を含む製剤の存在 下では膨張を起こしうることを測定した。こうした膨張がバルブ内で起きると、 互いに滑らせることのできる部材、例えば計量チャンバとバルブ芯の適合が、正 しく作用しなくなり、これらが互いに固着するかまたは緩くなり、バルブが漏れ を起こしたり、全体に機能しなくなる恐れがある。 ここで、この問題を、本発明の第一の態様に従い、液化１，１，１，２-テト ラフルオロエタン（ＨＦＣ-１３４ａ）、または１，１，１，２，３，３，３-ヘ プタフルオロプロパン（ＨＦＣ-２２７）中の製薬活性剤溶液と、製薬的に許容 されるアルコール、ポリオール、（ポリ）アルコキシ誘導体、脂肪酸アルキルエ ステル、ポリアルキレングリコール、及びジメチルスルホキシドより選択される 坦体とを含む製薬組成物を充填した容器、及び前記製薬組成物を概容器の外へ分 配するバルブ手段を具備し、少なくとも一部かポリエステルで形成されてなる製 薬投与を与えるための装置によって解決した。 好ましくは、バルブ手段はポリエステルで形成されてなる少なくとも一の部材 を具備し、この部材は、より好ましくは計量チャンバ及び／またはバルブ芯であ る。好ましくは、本発明による装置は、その収容する製薬活性剤の一定量を供給 するように構成される。 別の態様では、容器はポリエステルを含み、好ましくはポリエステルで裏打ち された金属からなる。キャニスターのキャップもまた、このように形成可能であ る。 前述の膨張の問題が解決されることとは別に、本発明のこの態様の利点は、高 価な金属のバルブ部材の使用が回避可能なことである。 本発明のこの態様に至る研究の間、活性剤／坦体または共溶媒／ＨＦＣ-１３ ４ａを充填した、アセタールコポリマーまたはナイロンのバルブ部材を有する定 量エアロゾル装置について試験が行われ、これらでは、制御条件下での貯蔵の後 、 一定量の供給ができないことが示された。このような作用には、通常は、バルブ 機構内で使用されるガスケットまたはシールを含む問題が関係している。したが って、これらの不全が、バルブ部材の許容しがたい程度の膨張によって起きたと 判明したことは、とりわけこれらの形成に使用された材料の少なくとも一（アセ チルコポリマー）がＨＦＣ-１３４ａ単独、または従来の活性剤／坦体または共 溶媒／クロロフルオロカーボン製剤の存在下では安定であることが既知であった ため、出願人には驚くべきことであった。 好ましいポリエステルは、ポリアルキレンベンゼンジカルボキシラートであり 、より好ましくは、ポリアルキレンテレフタラートであり、最も好ましくは、ポ リブチレンテレフタラートである。 こうした材料は、好ましくは、約１．３g/cm³の密度及び約０．６％の水吸収 （２３℃飽和）を有する。ポリエステルはまた、好ましくは、本質的に部分的に 結晶であり、結晶融点が２２０から２２５℃である。 好適なポリブチレンテレフタラートの例には、Ｃｅｌａｎｅｘ^Rの商品名でHoe chst UK Limited,Walton Manner，Milton Keynes，Bucks MK7 7AJ，United King domより市販のものが含まれる。特に好ましいのは、Ｃｅｌａｎｅｘ^R２５００ 及びＣｅｌａｎｅｘ^RＸ ５００／２である。 好ましくは、坦体は低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコール、ポリオール、また は（ポリ）アルコキシ誘導体である。例としては、坦体はＣ₁−Ｃ₄アルキルアル コールまたはラノリンアルコール及び、好ましくは、エタノールまたはイソプロ ピルアルコールである。最も好ましいのはエタノールである。 好ましいポリオールには、プロピレングリコール及びグリセロールが含まれ、 好ましい（ポリ）アルコキシ誘導体にはポリアルコキシアルコール、特に２-（ ２-エトキシエトキシ）エタノール（商品名Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ^Rとして入手可 能）が含まれる。 更に好ましい（ポリ）アルコキシ誘導体には、ポリアルキルエーテル及びエス テル、例えば、ポリオキシエチレンエーテルまたはエステルが含まれる。好まし いポリオキシエチレンエーテル及びエステルは、ポリオキシエチレンアルキルエ ーテル、ポリオキシエチレンカスターオイル誘導体、ポリオキシエチレンソルビ タン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンステアラートである。 好ましい脂肪酸アルキルエステルはエチルオレアート、イソプロピルミリスタ ート及びイソプロピルパルミタートである。好ましいポリアルキレングリコール は、ポリエチレングリコールである。 好ましい実施態様では、本発明の組成物は、５０％w/wまでの、好ましくは２ ５％w/wまでの坦体を含有可能である。更に好ましい実施態様では、３％から１ ５％w/w、あるいは４％から１０％w/wの坦体を含有する。製薬組成物は、５０％ w/wから９９％w/w、好ましくは７５％w/wから９９％w/w、更に好ましくは８８％ w/wから９５％w/wのＨＦＣ-１３４ａまたはＨＦＣ-２２７を含有可能である。 別の実施態様では、本発明において使用された組成物は、複数の異なる坦体を 含有可能である。 別の賦形剤も、本発明に使用される製剤に含有可能である。例えば、中性油並 びに界面活性剤（後者はバルブの滑らかな動作の補助用）は、当業者には既知の 通り、含有可能である。 したがって、別の好ましい実施態様においては、本発明において使用される組 成物は有機界面活性剤を含有可能である。好ましい有機界面活性剤はオレイルア ルコールであるが、他のものも使用可能であり、ソルビタントリオレアート、ソ ルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレン（２ ０）ソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオ レアート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステア リルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エ ーテル、オキシエチレン及びオキシプロピレンのブロックコポリマー、オレイン 酸、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレアートテトラヒドロフルフリル オレアート、エチルオレアート、イソプロピルミリスタート、グリセリルモノオ レアート、グリセリルモノステアラート、グリセリルモノリシノレアート、セチ ルアルコール、ステアリルアルコール、セチルピリジニウムクロライド、オリー ブオイル、グリセリルモノラウラート、コーンオイル、綿実油、またばサンフラ ワーシードオイルが含まれる。 製薬活性剤は、好ましくは、純粋液化ＨＦＣ-１３４ａまたはＨＦＣ-２２７に 不溶であるか、またはわずかに可溶である。好ましくは、液化ＨＦＣ-１３４ａ またはＨＦＣ-２２７中の活性剤の溶解度は、０．００１から３％w/v、好ましく は０．０１から１％w/vである。しかしながら、所定の好ましい実施態様では、 液化ＨＦＣ-１３４ａまたはＨＦＣ-２２７への活性剤の溶解度は、１から３％w/ vである。 好ましい活性剤には、 （１）ステロイド剤、例えば、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン 、フルチカゾン（fluticasone）、ヒドロコルチゾン、バデソニド（budesonide ）、フルニソリド（flunisolide）、トリアンシノロンフルメタゾン（triamcino lone flumethasone）、及びプレドニソロン（prednisolone）； （２）抗生物質及び抗菌剤、例えば、ネオマイシン、ムピロシン（mupirocin） 及びクロルヘキシジン； （３）全身性活性剤、例えば、イソソルバイドジニトラート、イソソルバイドモ ノニトラート、アポモルフィン及びニコチン； （４）抗ヒスタミン剤、例えば、アゼラスチン、クロルフェニラミン、アステミ ゾール及びテルフェナジン； （５）抗炎症剤、例えば、ピロキシカム、ネドクラミル（nedocromil）、クロモ グリカート（cromoglycate）、ファサフンジン（fasafungine）及びヨードキサ ミド； （６）抗コリン作用剤、例えば、イプラトロピウムブロミド及びオキシトロピウ ムブロミド； （７）抗催叶性剤、例えば、ドンペリドン、ヒオスシン、シンナジリンメトクロ ｐラミド、サイクリジン、ジメンヒドリナート及びプロメタジン； （８）ホルモン剤、例えば、バソプレシンまたはデスモプレシン； （９）気管支拡張剤、例えば、サルブタモール、フェノテロール及びサルメテロ ール； （１０）交感神経作用剤、例えばトラマゾリン及びキシロメタゾリン； （１１）抗真菌剤、例えば、ミコナゾール； （１２）局所麻酔剤、例えば、ベンゾカイン及びリグノカイン；及び （１３）前記いずれかの剤の製薬的に許容される塩； が含まれる。 これらの中で、最も好ましい製薬活性剤はベクロメタゾンジプロピオナートで ある。ベクロメタゾンジプロピオナートは、無水、水素化、または溶媒和の状態 で使用可能であるが、好ましくは無水状態で使用される。好ましい椎進剤はＨＦ Ｃ-１３４ａである。 好ましくは、製薬組成物が、製薬活性剤のＨＦＣ-１３４ａまたはＨＦＣ-２２ ７中の溶液及び、共溶媒として坦体を含む。さらに、共溶媒が、活性剤を溶解し 、その存在により組成物中の活性剤の溶解度が増大し、よって組成物中の活性剤 の全部又は一部か溶液に溶解する及び／または溶液中に維持されることが好まし い。 製薬組成物は、そこに存在する製薬活性剤の一部のみが推進剤及び共溶媒に溶 解され、残部が懸濁したまたは懸濁可能なものであってよい。溶解及び懸濁した 活性剤の正確な割合は、使用する活性剤、その濃度及び使用される共溶媒の性質 及び量に依る。好ましい実施態様では、組成物は、本発明の装置において加圧下 に維持された際に液体溶液の形態である。 本発明の特に好ましい実施態様には、本発明の第一の態様による装置であって 、ベクロメタゾン、好ましくはベクロメタゾンジプロピオナートの、共溶媒とし てのエタノール及び推進剤としてのＨＦＣ-１３４ａ中の溶液を充填してなるも のが含まれる。 本発明による装置及び製剤は、鼻孔または舌下からの投与、または吸入に好適 な噴霧の提供に使用可能である。好ましくは、本発明の組成物は、鼻腔または舌 下粘膜への投与のために製剤され、本発明の装置は後者の局所のいずれかに本願 組成物の噴霧を供するために構成される。 組成物が舌下投与を目的とする実施態様においては、例えば、ペパーミントオ イルPh Eurをさらに含有可能である。 第二の態様では、本発明は、本発明の第一の態様による装置中に存在するタイ プの組成物と接するポリエステルの使用を提供する。好ましくは、ポリエステル は上記のものの一つであって、使用は、計量した投与量がエアロゾル装置から投 薬されることによって行われる。 本発明の第一の態様の例を添付の図を参照してここに説明するが、例示を目的 とするに過ぎない。 図１は、本発明に記載の装置の一実施態様の横断面図である。 装置１は、実質的に円筒形のキャニスター２で、キャップ３により封をしてな る。キャニスター２及びキャップ３は、いずれもアルミニウム合金で形成され、 ポリエステル（例えばＣｅｌａｎｅｘ^R ２５００）またはラッカー（例示無し ）で裏打ちすることも可能である。 バルブ本体モールディング４は、円筒形の部材５を具備し、これにより軽量チ ャンバ６及び段付きフランジ部材７の境界が定められているが、これはＣｅｌａ ｎｅｘ^R２５００から射出成形によって成形される。段付きフランジ部材７は、 第一の外側接面環状シート（outwardly facing annular seat）８及び、第二の 内側接面環状シート（inwardly facing annular seat）９を区切っている。第一 の環状シート８は、環状密閉リング１０を収容し、第二の環状シート９は第一密 閉ワッシャーを収容してなる。第一密閉ワッシャーは、バルブ本体モールディン グ４の円筒状部材５と共に計量チャンバ６を区切るように配される。 バルブ本体モールディング４の円筒状部材５の底部１２により、計量チャンバ ６との境界が完全となり、第二の密閉ワッシャー１３に座部が提供される。 密閉リング１０及び第一及び第二の密閉ワッシャー１１及び１３は、ブチルゴ ム、ネオプレンまたは例えば国際特許出願９２／１１１９０号公報にこうした目 的のために開示されたエラストマーの一つから形成可能である。 長尺で実質的に円筒状であり、部分的に空洞のバルブ芯１４を、第一及び第二 の密閉ワッシャー１１及び１３内に配置し、開口部１５を通して、底部１２に達 する。バルブ芯１４は、Ｃｅｌａｎｅｘ^R２５００から射出成形によって成形さ れる。 段付き注入通路１６は、バルブ芯１４の第一端部１７と注入口１８をつなぎ、 バルブ芯１４の側面に形成されている。同様に、出口通路１９は、バルブ芯１４ の第二端部２０とバルブ芯１４の側面に形成された出口２１をつないでいる。環 状フランジ２２は、バルブ芯１４と注入口１８及び出口２１の間に放射状に展開 し出口２１に接している。 ステンレススチール圧縮コイルスプリング２３は、環状フランジ２２と第二密 閉ワッシャー１３との間で、環状フランジ２２が第一密閉ワッシャー１１に接触 するように作用し、出口２１が第一密閉ワッシャー１１内にあることで、計量チ ャンバ６から隔離されることになる。この状態では、図１に示すとおり、注入口 １８は計量チャンバ６内に位置する。可撓性のチューブ２４が段付き注入通路１ ６内で固定されており、バルブ芯１４からキャニスター２の底に延びている（図 １参照）。したがって、注入口１８は、底部１２に隣接するキャニスター２内の 領域と通じている。 キャップ３は圧入によりキャニスター２に堅く取り付けられ、バルブ本体モー ルディング４、バルブ芯１４，コイルスプリング２３、密閉ワッシャー１１及び １３及び密閉リング１０の構成を図１に示した位置に保持しており、密閉リング １０及び第一密閉ワッシャー１１は十分に圧着されて装置１の内部を密閉し、そ の内容物の漏出を回避している。 矢印Ａの方向でのバルブ芯の下方への動作は、スプリング２２の作用に対抗し 、第一出口１８が第二密閉ワッシャー１３により計量チャンバ６から閉ざされた すぐ後に出口２１を計量チャンバ内に移動させる。 ２５として示した本発明の組成物を充填されると、装置１は、下記の通り使用 に際して該組成物の一定量を供給する。装置１は図１に示した状態に維持され、 組成物２５が、その圧力によってチューブ２４、注入通路１６及び注入口１８を 経て計量チャンバ６に入る。バルブ芯１４を引き続き矢印Ａの方向に押し下げる ことにより、注入口１８、ひいてはこれによりキャニスター２の残部を計量チャ ンバ６から遮断し、出口２１を経て計量チャンバ６への出口通路を開通させる。 計量チャンバ６内の組成物２５は、推進剤で加圧されているため、計量チャンバ ６から出口２１及び出口通路１９を通って送り出される。その後、スプリング２ ２の作用により、バルブ芯１４が図１に示した位置に戻ると、出口２１は再度計 量チャンバ６から遮断され、計量チャンバ６はキャニスター２からチューブ２４ 、段付き通路１６及び注入口１８を経た加圧組成物２５によって充填される。 （実施例１） 上述の装置での使用に好適なベクロメタゾンジプロピオナート（ＢＤＰ）と共 にＨＦＣ-１３４ａを含む組成物を、下記の成分から製剤した。 成分 パーセント(w/w) g/can ＢＤＰ（無水） ０．１６４ ０．０１０ エタノール９６％ＢＰ ４．９９２ ０．３０５ ＨＦＣ-１３４ａ ９４．８４４ ５．７９５ 計 １００ ６．１１ ＢＤＰを、上記の割合でエタノールに溶解させ、得られた溶液０．３１５ｇを キャニスター２に入れ、バルブ本体モールディング４、第一密閉ワッシャー１１ ，第二密閉ワッシャー１３，スプリング２２，チューブ２３，及び環状シール１ ０を具備するバルブ構成をキャニスター２上に置き、図１に示されるどおりキャ ップ３を圧入することにより密閉した。その後、推進剤（ＨＦＣ-１３４ａ）を 、非常な圧力でバルブ芯１４を通すことによりキャニスターに加え、漏れがない か全装置を検査した。キャニスターに推進剤を入れたところ、組成物の残り部分 が溶解した。 好ましい実施態様では、上記製剤の各排出量は、約２５μｌであり、ＢＤＰ５ ０μｇを供給した。 （実施例２） ＢＤＰを含み、上述の装置における使用に好適な第二の組成物を、下記の成分 から製剤した。 成分 パーセント(w/w) g/can ＢＤＰ（無水） ０．１６４ ０．０１０ エタノール９６％ＢＰ ７．５ ０．４５８ ＨＦＣ-１３４ａ ９２．３３６ ５．６４１ 計 １００ ６．１１ ＢＤＰを、上記の割合でエタノールに溶解させ、得られた溶液０．３１５ｇを キャニスタ−２に入れた。バルブ構成（実施例１に記載）をキャニスター２上に 置き、図１に示されるとおりキャップ３を圧入することにより密閉し、ＨＦＣ- １３４ａ推進剤を非常な圧力でバルブ芯１４を通すことによりキャニスターに加 え、漏れがないか全装置を検査した。キャニスターに推進剤を入れたところ、組 成物の残り部分が溶解した。 好ましい実施態様では、上記製剤の各排出量は、約２５μｌであり、ＢＤＰ５ ０μｇを供給した。 （実施例３） ＢＤＰ及びＨＦＣ-１３４ａを含み、上述の装置における使用に好適なさらに 別の組成物を、下記の表に示した詳細に基づいて製剤した。表中に示した数字は 全て重量％を意味する。 製剤 Ａ Ｂ Ｃ Ｄ Ｅ ＢＤＰ 0.164 0.164 0.164 0.164 0.164 Ｔｒａｎｓｃａｔｏｌ 9.984 4.992 オレイルアルコール 2.496 プロピレングリコール 4.992 エタノール 4.992 7.488 4.992 20.51 ｐ１３４ａ 89.852 89.852 89.852 89.852 79.326 計 100 100 100 100 100 製剤Ａ−Ｅを、上記の実施例１に示したものと同様の技術を用いて調製した。 簡単に言えば、ＢＤＰを他の賦形剤（望ましくはＨＦＣ-１３４ａ）と共に溶解 さ せ、得られた溶液をキャニスター２に入れた。バルブ構成をキャニスター２上に 置き、圧入により密閉し、ＨＦＣ-１３４ａ推進剤を非常な圧力でバルブ芯１４ を通すことによりキャニスターに加えた。キャニスターに推進剤を入れたところ 、組成物の残り部分が溶解した。 この実施例ではＢＤＰのみに言及したか、本願記載中に既出の他の活性剤を、 推進剤／共溶媒混合物に少なくとも部分的に溶解する量で代わりに用いてもよい 。 （実施例４−１１） ここに記載した装置における使用に好適な、さらに８の組成物を、下記の表に 示した詳細に基づいて製剤した。 実施例 成分 パーセントw/w 実施例４ ムピロシン ０．１ Ｔｗｅｅｎ ２０ ０．１ エタノール ２０．０ ＨＦＣ-１３４ａ ７９．８ 実施例５ イソソルバイドジニトラート １．０ プロピレングリコール ３．０ ペパーミントオイルPh Eur． １．０ エタノール １５．０ ＨＦＣ-１３４ａ ８０．０ 実施例６ クロモグリカート ０．２ Ｓｐａｎ ５ ０．１ エタノール ２０．０ ＨＦＣ-１３４ａ ７９．７ 実施例７ ドンペリドン ０．２ オレイルアルコール ０．１ Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ４．０ エタノール １０．０ ＨＦＣ-１３４ａ ８４．７ 実施例８ サルブタモル ０．２ オレイン酸 ０．０１ Ｍｉｇｌｙｏｌ ８４０ ２．０ エタノール １０．０ ＨＦＣ-１３４ａ ８７．８９ 実施例９ キシロメタゾリン ０．１ オレイン酸 ０．０１ プロピレングリコール ３．０ エタノール １２．０ ＨＦＣ-１３４ａ ８４．８９ 実施例１０ ミコナゾール １．０ オレイン酸 ０．１ Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ４．０ エタノール １６．０ ＨＦＣ-１３４ａ ７８．９ 実施例１１ ベンゾカイン １．０ ＰＥＧ ４００ ４．０ エタノール ５．０ ＨＦＣ-１３４ａ ９０．０ これらの組成物を、実施例１及び２に示したものと同様の技術を用いて調製し た。簡単に言えば、活性剤を他の賦形剤（望ましくはＨＦＣ-１３４ａ）と混合 し、得られた溶液及び／または懸濁液をキャニスター２に入れた。バルブ構成（ 実施例１に記載）をキャニスター２上に置き、圧入により密閉し、ＨＦＣ-１３ ４ａ推進剤を非常な圧力でバルブ芯１４を通すことによりキャニスターに加えた 。キャニスター２に推進剤を入れたところ、組成物の残り部分が、少なくとも部 分的に、また、場合によっては完全に溶解した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 グッドマン，マイケル イギリス国 ベッドフォードシャー ＭＫ 45 ２ＸＥ アンプトヒル ラッシュブル ック クロース 30 (72)発明者 リンダール，アーケ スウェーデン国 Ｓ―274 33 スクルッ プ リングドゥヴェヴァーゲン 50

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．製薬投与を与えるための装置であって、液化１，１，１，２-テトラフルオ ロエタン（ＨＦＣ-１３４ａ）、または１，１，１，２，３，３，３-ヘプタフル オロプロパン（ＨＦＣ-２２７）中の製薬活性剤溶液と、製薬的に許容されるア ルコール、ポリオール、（ポリ）アルコキシ誘導体、脂肪酸アルキルエステル、 ポリアルキレングリコール、及びジメチルスルホキシドより選択される坦体中の 溶液を含む製薬組成物を充填した容器、及び前記製薬組成物を概容器の外へ分配 するバルブ手段を具備し、少なくとも一部がポリエステルで形成されてなる装置 。 ２．坦体が、Ｃ₁−Ｃ₄低級アルキルアルコールまたはラノリンアルコールであり 、好ましくはエタノールまたはイソプロピルアルコールである請求項１に記載の 装置。 ３．坦体が、エタノールである請求項２に記載の装置。 ４．坦体が、プロピレングリコールまたはグリセロールである請求項１に記載の 装置。 ５．ポリアルキルアルコールが、好ましくは２-（２-エトキシエトキシ）エタノ ール（Transcutol）である請求項１に記載の装置。 ６．坦体が、ポリオキシアルキルエーテルまたはエステルであり、好ましくはポ リオキシエチレンエーテルまたはエステルである請求項１の装置。 ７．坦体が、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシレンカスターオ イル誘導体、ポリオキシレンソルビタン脂肪酸エステルまたはステアリン酸ポリ オキシエチレンである請求項６に記載の装置。 ８．坦体がオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イ ソプロピルである請求項１に記載の装置。 ９．坦体が、ポリエチレングリコールである請求項１に記載の装置。 １０．組成物が、５０％w/wまで、好ましくは２５％w/wまでの坦体を含む請求項 １から９のいずれか一項に記載の装置。 １１．組成物が、５０％w/wから９９％w/w、好ましくは７５％w/wから９５％w/w のＨＦＣ-１３４ａまたはＨＦＣ-２２７を含む請求項１から１０のいずれか一項 に記載の装置。 １２．組成物が、複数の坦体を含んでなる請求項１から１１のいずれか一項に記 載の装置。 １３．組成物が、有機界面活性剤を更に含んでなる請求項１から１２のいずれか 一項に記載の装置。 １４．有機界面活性剤が、オレイルアルコール、ソルビタントリオレアート、ソ ルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレン（２ ０）ソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオ レアート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステア リルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エ ーテル、オキシエチレン及びオキシプロピレンのブロックコポリマー、オレイン 酸、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレアート、テトラヒドロフルフリ ルオレアート、エチルオレアート、イソプロピルミリスタート、グリセリルモノ オレアート、グリセリルモノステアラート、グリセリルモノリシノレアート、セ チルアルコール、ステアリルアルコール、セチルピリジニウムクロライド、オリ ーブオイル、グリセリルモノラウラート、コーンオイル、綿実油、またはサンフ ラワーシードオイルである請求項１３に記載の装置。 １５．界面活性剤が、オレイルアルコールである請求項１３に記載の装置。 １６．製薬活性剤が、液化ＨＦＣ-１３４ａまたはＨＦＣ-２２７に不溶であるか 、またはわずかに可溶である請求項１から１５のいずれか一項に記載の装置。 １７．製薬活性剤が、 （１）ステロイド剤、例えば、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン 、フルチカゾン（fluticasone）、ヒドロコルチゾン、バデソニド（budesonide ）、フルニソリド（flunisolide）、トリアンシノロンフルメタゾン（triamcino lone flumethasone）、及びプレドニソロン（prednisolone）； （２）抗生物質及び抗菌剤、例えば、ネオマイシン、ムピロシン（mupirocin） 及びクロルヘキシジン； （３）全身性活性剤、例えば、イソソルバイドジニトラート、イソソルバイドモ ノニトラート、アポモルフィン及びニコチン； （４）抗ヒスタミン剤、例えば、アゼラスチン、クロルフェニラミン、アステミ ゾール及びテルフェナジン； （５）抗炎症剤、例えば、ピロキシカム、ネドクラミル（nedocromil）、クロモ グリカート（cromoglycate）、ファサフンジン（fasafungine）及びヨードキサ ミド； （６）抗コリン作用剤、例えば、イプラトロピウムブロミド及びオキシトロピウ ムブロミド； （７）抗催吐性剤、例えば、ドンペリドン、ヒオスシン、シンナジリンメトクロ ｐラミド、サイクリジン、ジメンヒドリナート及びプロメタジン； （８）ホルモン剤、例えば、バソプレシンまたはデスモプレシン； （９）気管支拡張剤、例えば、サルブタモール、フェノテロール及びサルメテロ ール； （１０）交感神経作用剤、例えばトラマゾリン及びキシロメタゾリン； （１１）抗真菌剤、例えば、ミコナゾール； （１２）局所麻酔剤、例えば、ベンゾカイン及びリグノカイン；及び （１３）前記いずれかの剤の製薬的に許容される塩； より選択される請求項１に記載の装置。 １８．活性剤が、ベクロメタゾンジプロピオナートである請求項１７に記載の装 置。 １９．ベクロメタゾンジプロピオナートが、無水、水素化、または溶媒和の状態 、好ましくは無水状態である請求項１７に記載の装置。 ２０．該組成物が、ＨＦＣ-１３４ａを推進剤として含んでなる請求項１から１ ９のいずれか一項に記載の装置。 ２１．本質的に弱い有機酸または強い無機酸を含まない請求項１から２０のいず れか一項に記載の装置。 ２２．液化ＨＦＣ-１３４ａまたはＨＦＣ-２２７中の活性剤の溶解度が、０．０ ０１〜３％w/v、好ましくは０．０１〜１％w/vである請求項１６に記載の装置。 ２３．バルブ手段が、ポリエステルで形成された少なくとも一の構成物を具備す る請求項１から２２のいずれか一項に記載の装置。 ２４．二つの相対的に可動な、好ましくは相互に滑らせることのできるバルブ構 成物がポリエステルから形成されてなる請求項２３に記載の装置。 ２５．前記構成物が、計量チャンバである請求項２３に記載の装置。 ２６．前記構成物が、バルブ芯である請求項２３に記載の装置。 ２７．容器が、ポリエステルを含むキャニスター体を擁する請求項１から２６の いずれか一項に記載の装置。 ２８．キャニスター体が、ポリエステルで裏打ちされた金属から形成されてなる 請求項２７に記載の装置。 ２９．前記部分が、キャニスターのキャップまたは裏打ちである請求項１から２ ８のいずれか一項に記載の装置。 ３０．ポリエステルが、ポリアルキレンベンゼンジカルボキシラートである請求 項１から２９のいずれか一項に記載の装置。 ３１．ポリエステルが、ポリアルキレンテレフタラートである請求項３０に記載 の装置。 ３２．ポリエステルが、ポリブチレンテレフタラートである請求項３１に記載の 装置。 ３３．組成物が、フレーバーオイル、好ましくはペパーミントオイルPh Eur.を 更に含む請求項１から３２のいずれか一項に記載の装置。 ３４．製薬組成物が、液化ＨＦＣ-１３４ａまたはＨＦＣ-２２７の製薬活性剤溶 液と共に、共溶媒として坦体を含んでなる請求項１から３３のいずれか一項に記 載の装置。 ３５．共溶媒が、製薬活性剤を溶解してなる請求項３４に記載の装置。 ３６．製薬組成物中に存在する製薬活性剤の本質的に全量か推進剤及び共溶媒に 溶解してなる請求項３４または請求項３５に記載の装置。 ３７．製薬組成物中の製薬活性剤が、椎進剤及び共溶媒中に溶解し、残部が懸濁 液である請求項１から３５のいずれか一項に記載の装置。 ３８．該組成物が、ＨＦＣ-１３４ａ、ベクロメタゾンジプロピオナート及びエ タノールを含む請求項１から３６のいずれか一項に記載の装置。 ３９．請求項１から２３のいずれか一項に記載の組成物と接触してなるポリエス テルの使用。 ４０．ポリエステルが請求項３０から３２のいずれか一項に定義されてなる請求 項３９に記載の使用。