MXPA04001750A - Formulaciones farmaceuticas en aerosol conteniendo propionato de fluticasona en solucion. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a las formulaciones en aerosol para la administracion de farmacos en solucion, en particular de Propionato de fluticasona mediante inhalacion. La invencion proporciona nuevas formulaciones en aerosol que comprenden: (a) Propionato de Fluticasona, (b) un cosolvente polar, (c) un agente humectante, lubricante o tensoactivo y (d) un propelente de hidrofluorocarburo ("HFC") o hidrofluoroalcano ("HFA"). Dicha formulacion se caracteriza por estar libre de cualquier propelente de clorofluorocarburo ("CFC"); por contener el Propionato de Fluticasona no solvatado ni modificado en su superficie; por contener el farmaco completamente solubilizado en dicha formulacion, con lo que se facilita la absorcion del principio activo en las vias respiratorias, garantiza la uniformidad de las dosis que se administran en cada actuacion y beneficia la estabilidad fisica de la formulacion final; porque el Propionato de Fluticasona se encuentra libre de otro medicamento y porque dicha formulacion se encuentra contenida en un envase de aluminio adecuado ajeno de recubrimiento en su interior. La presente invencion propone ademas un metodo de fabricacion no convencional que permite realizar el dosificado de los componentes de la formula sin requerir congelamiento o condiciones ambientales especiales lo que le da la ventaja de ser mas practico, mas facil de operar ya que no requiere de aditamentos especiales de enfriamiento, mas rapido, permite hacer ajustes durante el proceso y mas economico al no requerir un consumo adicional de energia, y con las mismas ventajas del metodo convencional de llenado bajo enfriamiento .

Description

FORMULACIONES FARMACEUTICAS EN AEROSOL CONTENIENDO PROPIONATO DE FLUTICASONA EN SOLUCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Los aerosoles farmacéuticos son productos que se envasan bajo presión y contienen ingredientes terapéuticamente activos que se liberan con la activación de una válvula apropiada. Están concebidos para la aplicación tópica en la piel así como aplicación local en la nariz (aerosoles nasales) , la boca (aerosoles bucales y sublinguales) o pulmones (aerosoles de inhalación) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El desarrollo del primer inhalador de dosis medida (MDI) en la mitad de los años 50 's fue el mayor avance en la administración de fármacos en forma localizada en el pulmón, especialmente para el tratamiento de enfermedades broncoobstructivas como lo es el asma.

Los propelentes empleados en las formulaciones en aerosol han cambiado en los últimos años . Originalmente los propelentes clorofluorocarburados (CFCs) llamados comercialmente "Freones", principalmente el 11 y 12, fueron los principales propelentes de los años 1960s a 1970s. Sin embargo los gases CFCs, por el cloro contenido en su molécula han sido implicados en la degradación de la capa de ozono, la cual protege a la tierra de los rayos UV, causantes del incremento en la incidencia de cáncer en piel. Una reducción y eventual desaparición de los CFCs iniciaron en 1987 con el acuerdo al protocolo de Montreal de las Naciones Unidas . En este acuerdo se establece que debe desaparecer del mercado el uso de los propelentes CFCs. Varias clases de propelentes se han considerado como una alternativa a los CFCs, de entre las cuales el gas más parecido a los CFCs son los propelentes de hidrofluoroalcano (HFAs) o también conocidos como propelentes de hidrofluorocarburo (HFCs) los cuales no contienen cloro y no afectan la capa de ozono. Dos compuestos HFAs han sido identificados como los mejores candidatos para su uso como propelentes MDI: El 1, 1,1, 2-tetrafluoroetano también conocido como wHFA-134a" "P 134 a" o comercialmente bajo el nombre de "Dymel 134a" (comercializado por la empresa Dupont) o y el propelente 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3 , -heptafluoro-n-propano también conocido como "HFA-227a" "P 227 a" o comercialmente bajo el nombre de "Dymel 227a" (comercializado por la empresa Dupont) .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, la presente invención proporciona, una formulación nueva en aerosol que comprenden: (a) Propionato de Fluticasona, (b) un cosolvente polar, (c) un agente humectante, lubricante o tensoactivo y (d) un propelente de hidrofluorocarburo (WHFC") o hidrofluoroalcano ( "HFA") . Dicha formulación se caracteriza por estar libre de cualquier propelente de c1orofluorocarburo ("CFC"); por contener el Propionato de Fluticasona no solvatado ni modificado en su superficie; por contener el fármaco completamente solubilizado en dicha formulación, con lo que se facilita la absorción del principio activo en las vías respiratorias, garantiza la uniformidad de las dosis que se administran en cada actuación y beneficia la estabilidad física de la formulación final; porque el Propionato de Fluticasona se encuentra libre de otro medicamento y porque dicha formulación se encuentra contenida en un envase de aluminio adecuado ajeno de recubrimiento en su interior con la ventaja de prevenir la interacción de la formulación con dicho recubrimiento favoreciéndose asi la estabilidad de la fórmula, evitando cambios organolépticos y siendo más económico dado que se evita el costo adicional del proceso de recubrimiento .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El Propionato de Fluticasona es el S-fluorometil 6a, 9a-difluoro-liP-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-1, -diene-17p-carbotioato y es un polvo de color blanco a blanco grisáceo con un peso molecular de 500.6. Es prácticamente insoluble en el agua, libremente soluble en dimetil sulfoxido y dimetilformamida y ligeramente soluble en metanol y etanol del 95%. Dicho compuesto se puede representar por la fórmula (I) .

El compuesto de la fórmula (I) es un glucocorticoide fluormetilcarboticato, sintético, derivado de la flumetasona, con propiedades farmacológicas antiinflamatorias y antialérgicas y actualmente está indicado en el tratamiento del asma por su marcado efecto antiinflamatorio en los pulmones ya que reduce los síntomas y exacerbaciones del asma en pacientes anteriormente tratados con un broncodilatador. También se le emplea en el tratamiento de la Enfermedad pulmonar crónica obstructiva llamada comúnmente EPOC ya que el uso regular del Propionato de Fluticasona inhalado tiene efectos benéficos sobre la función pulmonar, reduciendo los síntomas del EPOC, la frecuencia y la severidad de las exacerbaciones y la necesidad de tratamientos adicionales de corticosteroides orales .

La concentración del fármaco en la formulación se encuentra en una proporción del 0.04% a un 0.1%, preferentemente de un 0.6 a un 0.7%, por ejemplo 0.68%.

La presente invención se caracteriza porque el principio activo se encuentra no solvatado ni modificado en su superficie y porque éste se encuentra totalmente solubilizado en la misma, lo que facilita la absorción del principio activo en las vías respiratorias, garantiza la uniformidad de las dosis que se administran en cada actuación y beneficia la estabilidad física de la formulación final. Por lo anterior se ha propuesto el empleo de una variedad de cosolventes polares, por ejemplo, alcoholes, como alcohol etílico o alcohol isopropílico, preferentemente son usados los alcoholes de 2 carbonos como lo es el alcohol etílico a fin de disolver el principio activo y lograr soluciones completas. La formulación final puede contener de un 2% a un 99% w/w de alcohol etílico con respecto al propelente.

En algunas formulaciones puede encontrarse que se requiere de un agente lubricante o tensoactivo para las mismas, por lo que se ha agregado a la presente invención un agente lubricante de la válvula como lo es el ácido oleico, monooleato de sorbitán, trioleato de sorbitán, lecitina de soya, monolaurato de sorbitán o monoestearato de sorbitán, prefiriéndose el ácido oleico. El agente lubricante puede contenerse en una proporción del 0.00010 % al 5.0%.

Además, a fin de proveer estabilidad a la formulación, incorporarle propiedades espesantes, humectantes y dar al mismo tiempo lubricación a la válvula se ha agregado un agente humectante tal como lo es un polihidroxialcohol como lo es el glicerol, polietilenglicol o propilenglicol, prefiriéndose el glicerol. El agente humectante se puede encontrar en una proporción del 0.1 al 20%.

El propelente empleado, es tomado del grupo de los gases de hidrofluoroalcanos (HFAs) o también conocidos como propelentes de hidrofluorocarburo (HFCs) , principalmente los propelentes de 1 a 4 carbonos conteniendo hidrógeno. Los propelente empleados para la presente invención son el 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (CF3CH2F) también conocido como ¾HFA-134a" "P 134 a" o comercialmente bajo el nombre de "Dymel 134a" (comercializado por la empresa Dupont) y el propelente el 1 , 1, 1, 2 , 3 , 3 , 3-heptafluoro-n-propano (CF3CHFCF3) también conocido como "HFA-227a" "P 227 a" o comercialmente bajo el nombre de "Dymel 227a" (comercializado por la empresa Dupont) . Dicha formulación se caracteriza por estar totalmente libre de propelentes clorofluorocarburados (CFCs) , por no contener otro propelente adicional en su formulación o algún otro excipiente que potencialize o modifique su función. El propelente contenido en la presente invención se encuentra en una proporción del 10% al 99% del peso total de la formulación.

Las formulaciones son contenidas en envases de capacidad adecuada para contener la formulación y deben soportar una presión interna de 140 a 180 psi a una temperatura de aproximadamente 51°C. Los recipientes usados en la presente invención están hechos de aluminio, con una capacidad de 4 a 20 mL, los cuales se caracterizan principalmente por no contener ningún tipo de recubrimiento en su interior.

Recientemente se ha observado que las formulaciones en aerosol que contienen propelentes HFA tienden con el tiempo a adherirse a las paredes del envase además de que la presencia de etanol en la formulación tiende a oxidar el frasco degradando así la formulación contenida en él. A fin de prevenir lo anterior se ha tratado el envase con un procedimiento de anodización. La anodización es un proceso de oxidación electrolítica donde la superficie del frasco de aluminio se convierte en una superficie inerte, inhaderible funcional y con un mejor aspecto físico sin perder su forma o su capacidad. Los frascos utilizados en la presente invención se caracterizan por estar anodizados en su superficie de contacto con la formulación a fin de prevenir la oxidación o adhesión de la formulación al mismo.

Las válvulas de medición empleadas para aerosoles son multifuncionales , capaces de abrirse y cerrarse fácilmente y en adición son capaces de liberar en cada actuación una cantidad medida con gran exactitud. El término de "válvula de medición" describe a aquellas válvulas que son útiles para liberar principios activos de gran potencia farmacológica y operan gracias a una cámara capaz de liberar una cantidad medida en cada actuación, de acuerdo al tamaño y capacidad de dicha cámara, con gran reproducibilidad. Las válvulas empleadas en la presente invención poseen una cámara adecuada para liberar una cantidad que va desde los 25 µL hasta 150µL.

Las válvulas de medición empleadas para aerosoles poseen empaques los cuales están hechos principalmente de materiales tales como nitrilo o neopreno, sin embargo se ha observado que estos materiales al ser usados en formulaciones que contienen una mezcla de propelentes hidrofluorocarburados-etanol muestran cierta incompatibilidad afectando así la funcionalidad de la misma. Por lo anterior en la presente invención se han empleado empaques hechos de material de monómero de etilen-propilen-diene (EPDM) , el cuál presenta estabilidad en presencia de mezclas de propelentes hidrofluorocarburados-etanol .

La preparación de los aerosoles se realizó por un procedimiento no convencional, el cuál permite hacer el dosificado de los componentes de la fórmula sin requerir congelamiento o condiciones ambientales especiales. El fármaco es disuelto en un cosolvente polar, se incorpora el agente lubricante y luego es dosificado en alícuotas medidas del recipiente vacío. Entonces se coloca una válvula en la parte superior del mismo la cuál es engargolada bajo presión. Entonces, el frasco es colocado en una máquina de llenado adecuada y el propelente es llenado bajo presión por la válvula sin enfriamiento. Luego el frasco es pasado a pruebas de fugas. Este método tiene las características de ser: más práctico al no requerir condiciones ambientales especiales ; más fácil de operar, ya que no requiere de aditamentos especiales de enfriamiento; más rápido, permite hacer ajustes de propelente durante el llenado; más barato al no requerir energía externa para enfriar; más práctico y adicionalmente conserva sus características en cuanto a reproducibilidad y estandarización del llenado. Así la presente invención propone un método de llenado no convencional que permite realizar un llenado sin requerir congelamiento, más fácil de operar, más rápido, más económico con las mismas ventajas del método convencional de llenado bajo enfriamiento.

Al administrar el Propionato de Fluticasona vía inhalación se ejerce una potente acción antiinflamatoria glucocorticoide en los pulmones, que reduce los síntomas y exacerbaciones del asma. La distribución de fluticasona en el organismo es de aproximadamente 10% perdido durante la inhalación, 20% llega al pulmón produciendo el efecto terapéutico local. Aproximadamente 70% es ingerido con absorción limitada en el intestino. La Fluticasona tiene una vida de 3 horas. La dosis de recomendada es 100 a 1000 mcg 2 veces al día. Se administra una dosis inicial de fluticasona de acuerdo a la severidad de la enfermedad. La dosis se ajusta hasta conseguir control, o hasta reducir la dosis mínima eficaz, según la respuesta del individuo. En niños de hasta 4 años la dosis es de 50 a 100 mcg 2 veces al día. No hay necesidad de ajustar la dosis para ancianos ni para pacientes con insuficiencia hepática o renal Así la presente invención proporciona una formulación farmacéutica de Propionato de Fluticasona en aerosol que libera aproximadamente de 25 a 125 µg por actuación en frascos dosificadores que contienen aproximadamente de 30 a 150 dosis o bocanadas medidas del fármaco por frasco lleno de producto .

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos con carácter de no limitantes sirven para ilustrar la presente invención: EJEMPLO 1 1) Propionato de Fluticasona micronizado 3.00 mg 2) Etanol 1.22 mL 3) 1, 1, 1 , 2-tetrafluoroetano 3.40 g El Propionato de Fluticasona micronizado es disuelto en el etanol, entonces se colocó en un envase de aluminio anodizado de 5 mL de capacidad al cuál se le engargoló una válvula de 58 µL de capacidad. 3.40 g de 1,1,1,2-tetrafluoroetano (Dymel 134 a) fueron llenados bajo presión a través de la válvula. El aerosol resultante proporciona 50 µg de Propionato de Fluticasona por actuación de la válvula.

EJEMPLO 2 1) Propionato de Fluticasona micronizado 3.00 mg 2) Etanol 1.22 mL 3) Glicerol 0.04 g 4) 1,1, 1, 2-tetrafluoroetano 3.35 g El Propionato de Fluticasona micronizado es disuelto en el etanol, entonces se incorpora el glicerol. Terminado lo anterior se colocó en un envase de aluminio anodizado de 5 mL de capacidad al cuál se le engargoló una válvula de 58 µ?. de capacidad. 3.35 g de 1 , 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano (Dymel 134 a) fueron llenados bajo presión a través de la válvula. El aerosol resultante proporciona 50 µg de Propionato de Fluticasona por actuación de la válvula.

EJEMPLO 3 1) Propionato de Fluticasona micronizado 3.00 mg 2) Etanol 1.22 mL 3) Glicerol 0.02 g 4) 1,1, 1, 2-tetrafluoroetano 3.37 g El Propionato de Fluticasona micronizado es disuelto en el etanol, entonces se incorpora el glicerol. Terminado lo anterior se colocó en un envase de aluminio anodizado de 5 mL de capacidad al cuál se le engargoló una válvula de 58 µL de capacidad. 3.37 g de 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (Dymel 134 a) fueron llenados bajo presión a través de la válvula. El aerosol resultante proporciona 50 µg de Propionato de Fluticasona por actuación de la válvula.

EJEMPLO 4 1) Propionato de Fluticasona micronizado 2) Etanol 3) Glicerol 4) 1, 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano El Propionato de Fluticasona micronizado es disuelto en el etanol , entonces se incorpora el glicerol . Terminado lo anterior se colocó en un envase de aluminio anodizado de 5 mL de capacidad al cuál se le engargoló una válvula de 58 µ?. de capacidad. 3.33 g de 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (Dymel 134 a) fueron llenados bajo presión a través de la válvula. El aerosol resultante proporciona 50 µg de Propionato de Fluticasona por actuación de la válvula.

EJEMPLO 5 5) Propionato de Fluticasona micronizado 00 mg 6) Etanol 22 mL 7) Ácido oleico 0 mcL 8) 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano 3.40 g El Propionato de Fluticasona micronizado es disuelto en el etanol, entonces se incorpora el ácido oleico. Terminado lo anterior se colocó en un envase de aluminio anodizado de 5 mL de capacidad al cuál se le engargoló una válvula de 58 µ?^ de capacidad. 3.40 g de 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (Dymel 134 a) fueron llenados bajo presión a través de la válvula. El aerosol resultante proporciona 50 µg de Propionato de Fluticasona por actuación de la válvula.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Una formulación en aerosol que comprenden: (a) Propionato de Fluticasona, (b) un cosolvente polar, (c) un agente lubricante, humectante o tensoactivo y (d) un propelente de hidrofluorocarburo o hidrofluoroalcano sin adición de cualquier adyuvante al mismo, caracterizada porque el propionato de fluticasona se encuentra libre de cualquier propelente de clorofluorocarbono no solvatado ni modificado en su superficie en la formulación. 2. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el propelente se selecciona de 1 , 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano y de 1,1,1,2,3,3,3— heptafluoro-n-propano . 3. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el propelente se encuentra en una proporción del 10% al 99% con respecto al peso total de la formulación. 4. Una formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque dicha formulación se encuentra libre de cualquier propelente de clorofluorocarburo . 5. Una formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque dicha formulación contiene un agente lubricante que se selecciona del grupo de ácido oleico, monooleato de sorbitán, trioleato de sorbitán, lecitina de soya, monolaurato de sorbitán o monoestearato de sorbitán. 6. Una formulación de conformidad con la reivindicación 4 y 5, caracterizada porque dicha formulación contiene un agente lubricante en una proporción del 0.00010 % al 5.0%. 7. Una formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque dicha formulación contiene un agente humectante. 8. Una formulación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el agente humectante se selecciona de del tipo polihídroxialcohol como lo es el glicerol, polietilenglicol o propilenglicol . 9. Una formulación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el agente humectante se encuentra en una proporción del 0.1 al 20%. 10. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el cosolvente polar se selecciona de alcohol etílico o alcohol isopropilico . 11. Una formulación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el cosolvente polar se encuentra en una proporción de 2 a 99 % en peso de alcohol con respecto al propelente. 12. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque propxonato de fluticasona se encuentra presente en la formulación en una proporción de 0.04% a un 0.1 %. 13. Una formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque propionato de fluticasona se encuentra presente de manera preferida en una proporción de 0.6 a 0.7%. 1 . Una formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque propionato de fluticasona se encuentra presente de manera aun más preferida en una proporción de 0.68%. 15. Una formulación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque el propionato de fluticasona se encuentra no solvatado ni modificado en su superficie . 16. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1 a 15, caracterizada porque el propionato de fluticasona se encuentra totalmente solubilizado en la formulación. 17. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1 a 16, caracterizada porque la formulación contiene un alcohol como agente solubilizante en un rango que va desde el 2% hasta el 99% w/w con respecto al propelente. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a las formulaciones en aerosol para la administración de fármacos en solución, en particular de Propionato de fluticasona mediante inhalación. La invención proporciona nuevas formulaciones en aerosol que comprenden: (a) Propionato de Fluticasona, (b) un cosolvente polar, (c) un agente humectante, lubricante o tensoactivo y (d) un propelente de hidrofluorocarburo ("HFC") o hidrofluoroalcano ( VHFA" ) . Dicha formulación se caracteriza por estar libre de cualquier propelente de clorofluorocarburo ("CFC"); por contener el Propionato de Fluticasona no solvatado ni modificado en su superficie; por contener el fármaco completamente solubilizado en dicha formulación, con lo que se facilita la absorción del principio activo en las vías respiratorias, garantiza la uniformidad de las dosis que se administran en cada actuación y beneficia la estabilidad física de la formulación final; porque el Propionato de Fluticasona se encuentra libre de otro medicamento y porque dicha formulación se encuentra contenida en un envase de aluminio adecuado ajeno de recubrimiento en su interior. La presente invención propone además un método de fabricación no convencional que permite realizar el dosificado de los componentes de la fórmula sin requerir congelamiento o condiciones ambientales especiales lo que le da la ventaja de ser más práctico, más fácil de operar ya que no requiere de aditamentos especiales de enfriamiento, más rápido, permite hacer ajustes durante el proceso y más económico al no requerir un consumo adicional de energía, y con las mismas ventajas del método convencional de llenado bajo enfriamiento.