KR20000069275A

KR20000069275A - 약학 조성물과 그 투여를 위한 장치

Info

Publication number: KR20000069275A
Application number: KR1019997004899A
Authority: KR
Inventors: 폴 맥컬티; 마이클 굿맨; 오케 린달
Original assignee: 새들러 테리 아이언; 바이오그랜 아일랜드(알 앤드 디) 리미티드
Priority date: 1996-12-04
Filing date: 1997-12-04
Publication date: 2000-11-25
Also published as: EP1011646B1; DE69734017D1; ES2244008T3; CA2273835A1; NZ336049A; AU5402898A; AU726510B2; IES80485B2; IES970858A2; DE69734017T2; WO1998024420A1; NO992677L; DK1011646T3; ATE301991T1; NO992677D0; JP2001505171A; EP1011646A1

Abstract

본 발명은 액화 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFC-134a), 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFC-227) 용액내에 약학적으로 활성인 작용제를 함유하는 하나의 약학 조성물 및 하나의 담체로 충전된 용기를 포함하는 약학적 투약량을 제공하기 위한 장치에 관한 것으로, 상기 담체는 약학적으로 수용가능한 알콜, 폴리올, (폴리)알콕시 유도체, 지방산 알킬 에스테르, 폴리알킬렌 글리콜, 또는 디메틸 설폭사이드가 될 수 있고, 상기 장치는 용기의 외부에 상기 약학 조성물의 에어로졸 투약량을 전달하기 위해 배치된 밸브 수단을 포함하고, 적어도 상기 장치의 일부분은 폴리에스터로 형성된다.

Description

약학 조성물과 그 투여를 위한 장치{pharmaceutical compositions and devices for their administration}

최근의 에어로졸 스프레이 제제(formulation)는 분사제로서 1종 이상의 클로로플루오로카본을 사용하는데 디클로로로-디플루오로메탄이 일반적으로 사용되고 있다. 그러나, 클로로플루오로카본은 오존층과 그 생성의 감소에 관련되어 있다고 하여 생산이 단계적으로 금지되고 있다. 에어로졸 분사제로서 사용하기 위한 저독성 및 적당한 증기압을 모두 구비한 하이드로 플루오로카본들이 오존층에 현저하게 덜 해롭다는 것은 알려져 있다. 그러한 하이드로 카본들중에 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFC-134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFC-227)은 약학적 에어로졸들을 위한 바람직한 분사제로서 제안되어 왔다.

HFC-134a 및 HFC-227은 많은 약학적으로 활성인 작용제와 조합됨으로써 그들에게 어떠한 열화(degradation)를 유발하거나 생리학적인 활성을 감소시킴이 없이 사용될 수 있다고 현재 알려져 있다.

약학적 조제(preparations)의 계량된 에어로졸 투약량(doses)을 투여하기 위한 장치는 이 기술분야에서 잘 알려져 있다. 그러한 장치들은 WO 92/11190, US-A-4819834 및 US-A-4407481에 공개된 것들을 포함한다. 이러한 많은 장치들은 플라스틱 재질로 형성된 부분품을 갖는 계량 밸브를 포함하는데, 그러한 밸브들은 영국 노스포크 피이 30 2제이제이, 킹스린, 베르겐 웨이(Bergen Way, Kings Lynn, Northfolk PE 30 2JJ, United Kingdom)에 소재한 베스팩 PLC (Bespak PLC)로부터 구입할 수 있고, 밸브 코어, 계량 챔버 및 일부 다른 구조용 부분품들은 플라스틱 재질로 형성된다. 많은 클로로플루오르카본 함유 제제를 채운 밸브의구조용 부분품을 형성하는데 일반적으로 사용되는 플라스틱 재질들은 아세탈 공중합체들(co-polymers)을 포함한다.

계량 밸브를 제조하기 위해 사용되는 앞서 언급한 아세탈 공중합체를 포함하는 플라스틱들은 HFC-134a 단독 존재하에서 안정하다고 알려져 왔음에도 불구하고, 본 출원인들은, 놀랍게도, 이들 플라스틱 재질들의 많은 수가 특정 담체들 또는 공동용매(co-solvents)를 HFC-134a로 용해시키는 활성 작용제를 포함하는 제제의 존재하에서 팽창이 유발될 수 있다는 것을 확인하였다. 그러한 팽창이 밸브에서 발생하였을 때, 계량 챔버들 및 밸브코어들과 같이 상호 슬라이드 할 수 있는 부분품들의 결합상태에 나쁜 영향을 받아서, 꼭 끼어 움직이지 않거나 느슨하게 되어 밸브가 새거나 상호작용기능이 정지될 수도 있다.

이러한 문제점은 본 발명의 첫 번째 양상(aspect)인, 액화 HFC-134a 또는 HFC-227내 용액내에 약학적으로 활성인 하나의 작용제 및 약학적으로 수용가능한 알콜, 폴리올, (폴리)알콕시 유도체들, 지방산 알킬에스테르, 폴리알킬렌 글리콜 및 디메틸 설폭사이드로부터 선택된 하나의 담체로 충전된 하나의 용기와, 상기 용기의 외부에 상기 약학 조성물의 에어로졸 투약량을 전달하기 위하여 배치된 밸브 수단을 포함하는 약학적 투약량 제공 장치에 의해 해결되는 바, 상기 장치는 적어도 일부분이 폴리에스터로 형성된다.

상기 밸브수단은 폴리에스터로 형성된 적어도 하나의 부분품을 포함하는 것이 바람직하며, 그 부분품들은 하나의 계량 챔버 및/또는 하나의 밸브코어인 것이 더욱 바람직하다. 본 발명에 의한 장치들은 그에 포함된 약학적으로 활성인 작용제의 계량된 투약량을 제공하도록 배치된다.

다른 실시예에 있어서, 용기는 폴리에스터를 포함하는데, 폴리에스터가 입혀진 금속으로 구성되는 것이 바람직하다. 캐니스터 캡도 그와 같이 형성될 수 있다.

앞서 언급한 팽창 문제를 해결하는 것과 별도로 본 발명의 이러한 양상의 이점은 고가의 금속밸브 부분품들의 사용을 피할 수 있다는 것이다.

본 발명은 에어로졸 형태로 전달(delivery)하기 위한 하나의 분사제로서 액화1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFC-134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFC-227)에 하나의 약학적으로 활성인 작용제(agent)를 포함하는 약학조성물 ,그리고 에어로졸로서 상기 조성물을 전달하기 위한 장치에 관한 것이다.

본 발명의 이러한 양상으로 이어지는 연구과정에서, 아세틸 공중합체 또는 나일론제 밸브 부분품들을 가지며 활성 작용제/담체 또는 공동 용매/HFC-134a가 충전된 계량된 에어로졸 장치들에 대하여 수행된 시험결과는 조절된 상태에서 저장후 균일한 투약량을 제공하는데 실패하였음을 나타내었다. 그 영향들은 밸브 메카니즘내에 사용된 가스켓 또는 밀봉재(seals)를 포함하는 문제들과 통상 관련되어 있다. 따라서, 특히 밸브 부분품들을 형성하기 위해 사용된 재질들 중 적어도 하나의 재질(아세탈 공중합체)이 HFC-134a 단독, 또는 통상적인 활성 작용제/담체 또는 공동 용매/클로로플루오로카본 제제의 존재하에서 안정하다고 알려져 있기 때문에, 이러한 실패들이 수용할 수 없을 정도로 팽창하는 밸브 부분품들에 의해 야기되었다는 것을 발견하였을 때 본 출원인들은 놀라웠다.

바람직한 폴리에스터는 폴리알킬렌 벤젠 디카르복실레이트이고, 더욱 바람직하게는 폴리알킬렌 테레프탈레이트이며, 가장 바람직하게는 폴리부틸렌 테레프탈레이트이다.

그러한 재질들은 약 1.3g/㎤의 밀도와 약 0.6%(23℃ 포화)의 흡습율을 갖는 것이 바람직하다. 또한, 폴리에스터는 성질상 부분적으로 결정체이고, 220 내지 225℃의 결정 용융 온도 범위를 갖는 것이 바람직하다.

바람직한 폴리부틸렌 테레프탈레이트의 예로서는 영국, 벅스 엠케이 7 7에이제이, 밀톤 케인스, 왈톤 매너(Walton Manner, Milton Keynes, Bucks MK7 7AJ)소재의 훽스트 유케이 리미티드(Hoechst UK Limited)사로부터 구입할 수 있는 상표명 Celanex^??의 것들을 포함한다. 특히 바람직한 것은 Celanex^??2500 및 Celanex^??X 500/2 이다.

담체는 하나의 저급알킬(C₁-C₄)알콜, 하나의 폴리올 또는 (폴리)알콕시 유도체가 바람직하다. 여러 실시예에 있어서, 담체는 C₁-C₄알킬 알콜 또는 하나의 라놀린 알콜 및 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로필 알콜이다. 가장 바람직한 알콜은 에탄올이다.

바람직한 폴리올은 프로필렌 글리콜 및 글리세롤을 포함하고, 바람직한 (폴리)알콕시 유도체들은 폴리알콕시 알콜, 특히 2-(2-에톡시에톡시)에탄올을 포함한다(상표명 Transcutol^??로 구입가능).

더욱 바람직한 (폴리)알콕시 유도체들은 폴리옥시에틸렌 에테르 또는 에스테르와 같은 폴리옥시알킬 에테르 및 에스테르를 포함한다. 바람직한 폴리옥시에틸렌 에테르 및 에스테르는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트이다.

바람직한 지방산 알킬 에스테르는 에틸 올레이트, 이소프로필 마이리스테이트(myristate) 및 이소프로필 팔미틴산염(palmitate)이다. 바람직한 폴리알킬렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜이다.

바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 조성물은 담체를 50중량% 또는 바람직하게는 25중량% 까지 포함할 수 있다. 더욱 바람직한 실시예들은 3 내지 15중량% 또는 4 내지 10중량% 범위의 담체를 포함한다. 본 약학적 조성물은 50 내지 99중량% 사이, 바람직하게는 75 내지 99중량% 사이, 그리고 더욱 바람직하게는 88 내지 95중량% 범위의 HFC-134a 또는 HFC-227을 포함할 수 있다.

다른 실시예에 있어서, 본 발명에 사용된 조성물들은 다수의 다른 담체들을 포함할 수 있다.

부형제들이 추가로 본 발명에 사용된 제제에 포함될 수 있다. 예를 들어, 천연오일뿐 아니라 계면활성제(후자는 밸브의 유연한 동작을 돕기 위함)가 본 발명이 속하는 기술의 숙련자에게 잘 알려져 있다.

따라서, 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명에 사용된 조성물들은 하나의 유기 계면활성제를 포함할 수 있다. 다른 것들도 사용될 수 있지만, 바람직한 유기 계면활성제는 소르비탄 트리올레이트, 소르비탄 모노-올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노-올레이트, 천연 레시틴, 올레일 폴리옥시에틸렌(2) 에테르, 스테아릴 폴리옥시에틸렌(2) 에테르, 라우릴 폴리옥시에틸렌(4) 에테르, 옥시에틸렌 및 옥시프로필렌의 블록 공중합체, 올레산, 합성 레시틴, 디에틸렌글리콜 디올레이트, 테트라하이드로퍼퍼릴 올레이트, 에틸올레이트, 이소프로필 마이리스테이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노리시놀레이트, 세틸알콜, 스테아릴 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 올리브유, 글리세릴모노라우레이트, 옥수수유, 면실유 또는 해바라기씨 오일을 포함하는 올레일 알콜이다.

약학적으로 활성인 작용제는 순수 액화 HFC-134a 또는 HFC-227에 불용성이거나 단순히 약간 녹는 정도가 바람직하다. 액화 HFC-134a 또는 HFC-227내의 활성작용제의 용해도는 3 내지 0.001%w/v가 바람직하고, 1 내지 0.01%w/v가 더 바람직하다. 그러나, 특정 바람직한 실시예에서는 액화 HFC-134a 또는 HFC-227내의 활성 작용제의 용해도는 3 내지 1%w/v이다.

바람직한 활성 작용제로는 ;

(1) 예를 들어 베클로메타손, 베타메타손, 덱사메타손, 플루티카손, 하이드로코르티손, 부데소나이드, 플루니솔라이드, 트리암시놀론 플루메타손, 및 프레디니솔론과 같은 스테로이드 약품들;

(2) 예를 들어 네오마이신, 무피로신 및 클로르헥시딘과 같은 항생제 및 항균제;

(3) 예를 들어 이소소르바이드 디니트레이트, 이소소르바이드 모노니트레이트, 아포모르핀 및 니코틴과 같은 전신적으로(systemically) 활성인 약품들;

(4) 예를 들어 아제라스틴, 클로르페닐아민, 아스테미졸 및 터펜아딘과 같은 항히스타민제;

(5) 예를 들어 피록시캄, 네도크로밀, 크로모글리케이트, 파사펀진 및 이오독사마이드와 같은 항염증제;

(6) 예를 들어 이프라트로피움 브로마이드 및 옥시트로프리움 브로마이드와 같은 항콜린(anticholinergic) 작용제;

(7) 예를 들어 돔페리돈, 히오신, 시나리진 메토클로프라미드, 사이클리진, 디멘하이드리네이트 및 프로메타진과 같은 항구토제;

(8) 예를 들어 바소프레신 또는 데스모프레신과 같은 호른몬성 약품들;

(9) 예를 들면 살부타몰, 페노테롤 및 살메테롤과 같은 기관지 확장제들;

(10) 트라마졸린 및 자일로메타놀린과 같은 교감신경 작용 약품들;

(11) 미코나졸과 같은 항진균 약품들;

(12) 벤조카인 및 리그노카인과 같은 국부 마취제들; 및

(13) 상기한 것 중 어느 하나의 약학적으로 수용가능한 염을 포함한다.

이들 중, 가장 바람직한 약학적으로 활성인 작용제는 베클로메타손 디프로피오네이트이다. 베클로메타손 디프로피오네이트는 무수화, 수화 또는 용매화된(solvated) 상태로 사용될 수 있지만, 무수화 상태로 사용되는 것이 바람직하다. 바람직한 분사제는 HFC-134a 이다.

본 약학 조성물은, HFC-134a 또는 HFC-227내 공동용매로서의 담체와 함께 약학적으로 활성인 작용제를 가지는 용액을 포함하는 것이 바람직하다. 공동용매의 존재가 조성물내의 활성작용제의 용해도를 증가시키고, 그 결과 조성물에 존재하는 활성 작용제의 전부 또는 일부가 용해되고 그리고/또는 용액내에 존재하도록 한다는 면에서, 공동용매가 활성 작용제를 용해하는 것이 더욱 바람직하다.

본 약학 조성물들은 그 나머지는 현탁 상태 또는 현탁 가능한 상태인(in suspension or suspensible) 약학적으로 활성인 작용제의 단지 일부가 분사제 및 공동 용매내에 용해되어 있고, 부분 용액으로 할 수 있다. 용해되고 현탁된 활성 작용제의 정확한 비율은 관련된 활성 작용제와 농도 및 사용된 공동 용매(들)의 종류(identity) 및 양에 따라 달라질 것이다. 바람직한 실시예들에서, 본 발명의 조성물은 본 발명에 의한 장치내에 압력하에 유지되었을 때 액체 용액의 형태로 있다.

본 발명의 하나의 특히 바람직한 실시예는 공동용매로서의 에탄올 및 분사제로서의 HFC-134a내에 베클로메타손, 바람직하게는 베클로메타손 디프로피오네이트가 들어있는 용액이 충전된 본 발명의 첫 번째 양상에 의한 장치를 포함한다.

본 발명에 의한 장치 및 제제(formulation)는 비강이나, 설하 또는 흡입에 적합한 스프레이를 제공하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물들은 비강 또는 설하 점막에 투여할 수 있도록 조제되고, 본 발명에 의한 장치는 비강 또는 설하 점막에 본 발명 조성물의 스프레이를 제공하도록 구성된다.

조성물이 설하투여되도록 하기 위한 실시예들에서, 그 조성물은 예를 들어 페퍼민트 오일 Ph Eur와 같은 향미유를 더 포함할 수 있다.

두 번째 양상에 있어서, 본 발명은 본 발명의 첫 번째 양상에 의한 장치내에 존재하는 형태의 조성물과 접촉된(in contact with composition) 폴리에스터의 용도를 제공한다. 그 폴리에스터는 상술한 것들 중의 하나가 바람직하고, 상기 용도는 계량된 투약량을 분배하는 에어로졸 장치내에서 생긴다.

본 발명의 첫 번째 양상의 하나의 실시예들은 오직 예를 드는 방법으로서 도면을 참조하여 설명하기로 한다.

도 1은 본 발명에 의한 장치의 하나의 실시예를 나타내는 단면도이다.

상기 장치(1)는 하나의 캡(3)으로 밀봉된 대략 원통형인 하나의 캐니스터(2)를 포함한다. 캐니스터(2)와 캡(3)양자는 알루미늄 합금으로 형성되고, 폴리에스터(예를 들어 상표명 Celanex^??2500) 또는 라커(도시하지 않음)로 라이닝(lining)을 입힐 수 있다.

하나의 밸브체 몰딩(4)은, 하나의 계량 챔버(6)와 계단형 플랜지부(7)로 구획되는 원통형부(5)를 포함하고, Celanex^??2500을 사출성형하여 제조된다. 계단형 플랜지부(7)는 하나의 제 1외향 환상 시이트(annular seat)(8)와 하나의 제 2 내향 환상 시이트(9)로 구획된다. 제 1 환상 시이트(8)에는 하나의 환상 밀봉 링(10)이 수용되어 있고, 제 2 환상 시이트(9)에는 하나의 제 1 밀봉 밀봉 와셔(11)가 수용되어 있다. 제 1 밀봉 와셔(11)와 함께 계량 챔버(6)를 구획하도록 배치된다(located).

밸브체 몰딩(4)의 원통형부(5)의 하나의 바닥부(12)는 계량 챔버(6)의 경계를 이루며, 제 2 밀봉 와셔(13)용 시이트를 제공한다.

밀봉 링(10) 및 제 1, 제 2 밀봉 와셔(11,13)는 부틸 고무, 네오프렌 또는 WO 92/11190에 그러한 목적으로 공개된 탄성체들 중 하나로 제조될 수 있다.

대략 원통형이고, 부분적으로 공동인 하나의 세장형(elongate) 밸브 코어(14) 제 1 및 제 2 밀봉 와셔(11,13)내에 슬라이드식으로 위치하고, 바닥부(12)에 구획되어 있는 오리피스(15)를 통해 뻗어있다. 밸브 코어(14)는 Celanex^??2500으로 사출성형에 의해 제조된다.

하나의 계단형 인입 통로(16)가 밸브 코어(14)의 측면에 형성된 하나의 인입 오리피스(18)와 밸브 코어(14)의 제 1 단부(17) 사이에서 서로 통하게 형성되어 있다. 마찬가지로, 하나의 출구 통로(19)가 밸브 코어(14)의 제 2 단부(20)와 밸브코어(14)의 측면에 형성된 출구 오리피스(21)사이에서 서로 통하도록 형성되어 있다. 환상 플랜지(22)가 인입 및 출구 오리피스(18,21)사이에, 그리고 출구 오리피스(21) 근처에 밸브 코어(14)의 방사상으로 바깥쪽으로 연장되어 있다.

하나의 스텐레스 스틸 압축 코일 스프링(23)이 환상 플랜지(22)와 제 2 밀봉 와셔(13)사이에서 환상 플랜지(22)를 제 1 밀봉 와셔(11)쪽으로 밀어주는 작용을 하고, 그 결과 출구 오리피스(21)가 제 1 밀봉 와셔(11)내부에 위치하게 되고, 그에 따라 계량 챔버(6)로부터 격리된다. 이러한 위치에서는, 도 1에서 도시한 바와 같이, 인입 오리피스(18)가 개량 챔버(6)내에 위치하게 된다. 하나의 유연성 튜브(24)는 계단형 인입 통로(16)내에 결합되어, 밸브 코어(14)로부터 캐니스터(2)의 저면까지 뻗어있다(도 1 참조). 따라서, 인입 오리피스(18)는 바닥부(12)에 인접한 캐니스터(2)내의 일정한 영역과 서로 통하게 되어 있다.

캡(3)은 크림핑(crimping)에 의해 캐니스터(2)에 견고하게 부착되어 있고, 도 1 에 도시된 바와 같이, 본 장치(1)의 내부를 밀봉하고, 그 내용물의 유출을 방지하도록 충분히 압축된 밀봉 링(10) 및 제 1 밀봉 와셔(11)와 더불어, 밸브체 몰딩(4), 밸브 코어(14), 코일 스프링(23), 밀봉 와셔(11,13) 및 밀봉링(10)의 조립체를 적소(in place)에 지지한다. 스프링(22)의 작용에 역행하는 화살표 A 의 방향으로의 밸브 코어의 하향이동은, 제 1 오리피스(18)가 제 2 밀봉와셔(13)에 의해 계량 챔버(6)로부터 밀봉된 직후 즉시 출구 오리피스(21)를 계량 챔버(6)내로 이동하게 할 것이다.

본 발명의 장치가 도면부호 25로 된 본 발명에 의한 조성물로 충전되어 아래와 같이 사용되었을 때, 본 발명의 장치(1)는 계량된 투약량의 본 발명의 조성물을 제공할 것이다. 조성물(25)이 압력에 의해 튜브(24), 인입 통로(16) 및 입구 오리피스(18)를 경유하여 계량 챔버(16)내로 들어가도록 본 발명의 장치(1)는 도 1에서 도시한 바와 같은 위치로 지지되어야 한다. 이어서 밸브 코어(14)를 화살표 (A) 방향으로 내려 누름으로써, 인입 오리피스(18)가 막히고, 그에 따라 캐니스터(2)의 내용물(remainder)은 계량 챔버(6)로 들어갈 수 없으며, 출구 오리피스(21)를 통한 계량 챔버(6)의 출구 통로를 열어준다. 계량 챔버(6)내의 조성물(25)은, 분사제로 압축되기 때문에 출구 오리피스(21) 및 출구 통로(19)를 통하여 계량 챔버(6)로부터 방출될 수 있다. 그 후 밸브 코어(14)가 스프링(22)의 영향으로 도 1에서 도시한 바와 같은 위치로 돌아오게 허용되면 출구 오리피스(21)는 다시 계량 챔버(6)로부터 밀봉되고, 계량 챔버(6)는 캐니스터(25)로부터 튜브(24), 계단형 인입 통로(16) 및 인입 오리피스(18)를 경유하여 유입되는 압축된 조성물(25)로 채워지게 된다.

실시예 1

상술한 장치에 사용하기 적합한 HFC-134a와 함께 베크로메타손 디프로피오네이트(BDP)를 포함하는 하나의 조성물을 다음과 같은 성분들로 조제하였다.

성분 %(w/w) g/can

BDP(무수화물) 0.164 0.010

에탄올 95% BP 4.992 0.305

HFC-134a 94.844 5.795

총량 100 6.11

상기 BDP를 상기 비율로 에탄올에 용해하고, 결과용액 0.315g을 캐니스터(2)에 넣은 후 밸브체 몰딩(4), 제 1 밀봉 와셔(11), 제 2 밀봉 와셔(13), 스프링(22), 튜브(23) 및 밀봉 링(10)을 포함하는 밸브 조립체를 도 1에 도시한 바와 같이 캡(3)으로 클림핑함으로써 캐니스터(2)위에 밀봉하였다. 그리고 나서 상기 분사제(HFC-134a)를 고압하에서 밸브 코어(14)를 통하여 강제로 캐니스터에 주입하였고, 완성된 장치의 누설여부를 점검하였다. 캐니스터로 주입된 분사제는 조성물의 다른 성분들을 용해하였다.

바람직한 하나의 실시예에서, 상기 제제의 각 1회 방출량은 약 25㎕이고, 50㎕의 BDP를 제공한다.

실시예 2

상술한 장치에서 사용하기에 적합하고 BDP를 포함하는 제 2 조성물을 다음과 같은 성분들로 조제하였다.

성분 %(w/w) g/can

BDP(무수화물) 0.164 0.010

에탄올 96% BP 7.5 0.458

HFC-134a 92.336 5.641

총량 100 6.11

BDP를 상기 비율로 에탄올에 용해하고, 결과용액 0.315g을 캐니스터(2)에 넣었다. 그리고 나서 밸브 조립체(실시예 1에서 도시한 바와 같음)를 클림핑함으로써 캐니스터(2)에 밀봉한 후 HFC-134a 분사제를 캐니스터에 고압하에서 밸브 코어(14)를 통하여 강제로 주입하였고, 완성된 장치의 누설여부를 점검하였다. 캐니스터에 주입된 분사제가 조성물의 다른 성분들을 용해하였다.

실시예 3

상술한 장치에 사용하기에 적합한 HFC-134a와 BDP를 포함하는 다른 조성물들을 하기 표에 기재한 것과 같이 제조하였고, 하기 표에서 각 수치는 중량%이다.

제제 A B C D E

BDP 0.164 0.164 0.164 0.164 0.164

트란스쿠톨 9.984 4.992

올레일 알콜 2.496

프로필 렌글리콜 4.992

에탄올 4.992 7.488 4.992 20.51

p134a 89.852 89.852 89.852 89.852 79.326

총량 100 100 100 100 100

제제 A-E는 상기 실시예 1과 유사한 기술을 사용하여 제조하였다. 간단히 설명하면, BDP를 다른 부형제 또는 부형제들(HFC-134a를 제외)로 용해한 결과 용액을 캐니스터(2)에 넣었다. 클림핑에 의해 밸브 조립체를 캐니스터(2)에 밀봉하고, HFC-134a 분사제를 고압하에서 밸브 코어(14)를 통하여 강제로 캐니스터(2)에 주입하였다. 캐니스터(2)에 분사제가 주입된 후 각 조성물의 다른 성분들을 용해하였다. BDP을 본 실시예에서 언급하였지만, 본 명세서에서 앞서 설명한 다른 활성 작용제들도 분사제/공동용매 혼합물에 적어도 부분적으로 용해할 수 있는 양으로 대체될 수 있다.

실시예 4-11

상술한 바와 같은 장치에 사용하기에 바람직한 8개의 다른 조성물들을 하기 표에 기재한 바와 같이 제조하였다.

실시예 성분 % w/w

실시예 4 무피로신 0.1

트윈(tween) 20 0.1

에탄올 20.0

HFC-134a 79.8

실시예 5 이소소르비드 디니트레이트 1.0

프로필렌 글리콜 3.0

페퍼민트 오일 Ph Eur 1.0

에탄올 15.0

HFC-134a 80.0

실시예 6 크로모글리케이트 0.2

스판 5 0.1

에탄올 20.0

HFC-134a 79.7

실시예 7 돔페리돈 0.2

올레일 알콜 0.1

트란스쿠톨 4.0

에탄올 10.0

HFC-134a 84.7

실시예 8 살부타몰 0.2

올레인산 0.01

미글리올 840 2.0

에탄올 10.0

HFC-134a 87.89

실시예 9 자일로메타졸린 0.1

올레산 0.01

프로필렌 글리콜 3.0

에탄올 12.0

HFC-134a 84.89

실시예 10 미코나졸 1.0

올레인산 0.1

트란스쿠톨 4.0

에탄올 16.0

HFC-134a 78.9

실시예 11 벤조카인 1.0

PEG 400 4.0

에탄올 5.0

HFC-134a 90.0

이러한 조성물들은 실시예 1 및 2에 기재된 것과 유사한 기술을 이용하여 제조된다. 간단히 설명하면, 활성 작용제를 다른 부형제 또는 부형제들(HFC-134a제외)과 혼합하고, 결과용액 및/또는 현탁액을 캐니스터(2)에 넣었다. 그리고 나서, 클림핑에 의해 밸브 조립체(실시예 1에서 설명)를 캐니스터(2)에 밀봉하고, HFC-134a 분사제를 고압하에서 밸브코어(14)를 통하여 강제로 캐니스터에 주입하였다. 캐니스터(2)에 주입된 분사제가 적어도 부분적으로, 어떤 경우에는 완전하게 각 조성물의 다른 성분들을 용해하였다.

Claims

액화 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFC-134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFC-227) 용액에 들어있는 하나의 약학적으로 활성인 작용제를 포함하는 하나의 약학 조성물 및 약학적으로 수용가능한 알콜, 폴리올, (폴리)알콕시 유도체, 지방산 알킬에스테르, 폴리알킬렌 글리콜 및 디메틸 설폭사이드로부터 선택된 하나의 담체로 충전된 하나의 용기와, 상기 용기의 외부에 상기 약학 조성물의 에어로졸 투약량을 전달하기 위해 배치된 밸브 수단을 포함하여 구성되고, 적어도 일부가 폴리에스터로 형성된, 약학적 투약량을 제공하기 위한 장치.
제 1항에 있어서, 상기 담체는 하나의 C₁-C₄저급 알킬 알콜 또는 라놀린 알콜이고, 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로필 알콜인 장치.
제 2항에 있어서 상기 담체가 에탄올인 장치.
제 1항에 있어서, 상기 담체가 프로필렌 글리콜 또는 글리콜인 장치.
제 1항에 있어서, 상기 담체가 하나의 폴리 알콕시 알콜이고, 바람직하게는 2-(2-에톡시 에톡시)에탄올(트란스쿠톨)인 장치.
제 1항에 있어서, 상기 담체가 폴리옥시알킬 에테르 또는 에스테르이고 바람직하게는 하나의 폴리옥시에틸렌 에테르 또는 에스테르인 장치.
제 6항에 있어서, 상기 담체가 하나의 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 스테아르산인 장치.
제 1항에 있어서 상기 담체가 하나의 올레이트, 이소프로필 마이리스테이트 또는 이소프로필 팔미틴산염인 장치.
제 1항에 있어서, 상기 담체가 폴리에틸렌 글리콜인 장치.
제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 담체를 50중량%, 바람직하게 25중량%까지 포함하는 장치.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 HFC-134a 또는 HFC-227을 50 내지 99중량%, 바람직하게는 75 내지 95중량%의 범위로 포함하는 장치.
제 1항 내지 제 11항중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 다수의 담체를 포함하는 장치.
제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 유기 계면활성제를 더 포함하는 장치.
제 13항에 있어서, 상기 유기 계면활성제가 올레일 알콜, 소르비탄 트리올레이트, 소르비탄 모노-올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노-올레이트, 천연 레시틴, 올레일 폴리옥시에틸렌(2) 에테르, 스테아릴 폴리옥시에틸렌(2)에테르, 라우릴 폴리옥시에틸렌(4)에테르, 옥시에틸렌 및 옥시프로필렌의 블록 공중합체, 올레산, 합성 레시틴, 디에틸렌 글리콜 디올레이트, 테트라하이드로퍼퍼릴 올레이트, 에틸 올레이트, 이소프로필 마이리스테이트, 글리세릴 모노-올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노리시놀레이트, 세틸 알코올, 스테아릴알콜, 세틸 피리디늄 클로라이드, 올리브유, 글리세릴 모노라우레이트, 옥수수유, 면실유 또는 해바라기씨 오일인 장치
제 13항에 있어서, 상기 계면활성제가 올레일 알콜인 장치.
제 1항 내지 제 15항중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 활성인 작용제가 액화 HFC-134a 또는 HFC-227에서 불용이거나 단순히 약간 녹는 것인 장치.
제 1항에 있어서, 상기 약학적으로 활성인 작용제가;

(1) 예를 들어 베클로메타손, 베타메타손, 덱사메타손, 플루티카손, 하이드로코르티손, 부데소나이드, 플루니솔라이드, 트리암시놀론 플루메타손, 및 프레디니솔론과 같은 스테로이드 약품들;

(2) 예를 들어 네오마이신, 무피로신 및 클로르헥시딘과 같은 항생제 및 항균제들;

(3) 예를 들어 이소소르바이드 디니트레이트, 이소소르바이드 모노니트레이트, 아포모르핀 및 니코틴과 같은 전신적 활성 약품들;

(4) 예를 들어 아제라스틴, 클로르페닐아민, 아스테미졸 및 터펜아딘과 같은 항히스타민제들;

(5) 예를 들어 피록시캄, 네도크로밀, 크로모글리케이트, 파사펀진 및 이오독사마이드와 같은 항염증제들;

(6) 예를 들어 이프라트로피움브로마이드 및 옥시트로프리움 브로마이드와 같은 항콜린 작용제들;

(7) 예를 들어 돔페리돈, 히오신, 시나리진 메토클로프라미드, 사이클리진, 디멘하이드리네이트 및 프로메타진과 같은 항구토제들;

(8) 예를 들어 바소프레신 또는 데스모프레신과 같은 호른몬성 약품들;

(9) 예를 들어 살부타몰, 페노테롤 및 살메테롤과 같은 기관지 확장제들;

(10) 트라마졸린 및 자일로메타졸린과 같은 교감신경 작용 약품들;

(11) 미코나졸과 같은 항진균 작용제들;

(12) 벤조카인 및 리그노카인과 같은 국부 마취제; 및

(13) 앞서 언급한 것들의 어느 하나의약학적으로 수용가능한 염들로부터 선택되는 것인 장치.
제 17항에 있어서, 상기 활성 작용제가 베클로메타손 디프로피오네이트인 장치.
제 17항에 있어서, 상기 베클로메타손 디프로피오네이트는 무수물, 수화물이거나 용매화 상태이고, 바람직하게는 무수물 상태인 장치.
제 1항 내지 제 19항중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 분사제로서 HFC-134a를 포함하는 장치.
제 1항 내지 제 20항중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 약 유기산 또는 강 무기산을 가지지 않는 장치.
제 16항에 있어서, 액화 HFC-134a 또는 HFC-227에서의 활성 작용제의 용해도가 3 내지 0.001 % w/v, 바람직하게는 1 내지 0.01% w/v인 장치.
제 1항 내지 제 22항중 어느 한 항에 있어서, 상기 밸브수단이 폴리에스터로 형성된 적어도 한 개의 부품을 포함하는 장치.
제 23항에 있어서, 두 개의 상대적으로 움직일 수 있는, 바람직하게는 상호 슬라이딩할 수 있는 밸브 부품이 폴리에스터로 형성된 장치.
제 23항에 있어서, 상기 부품이 하나의 계량 챔버인 장치.
제 23항에 있어서, 상기 부품이 밸브 코어인 장치.
제 1항 내지 제 26항중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 폴리에스터를 포함하여 구성되는 하나의 캐니스터 몸체를 포함하는 장치.
제 27항에 있어서, 상기 캐니스터 몸체가 폴리에스터로 라이닝이 형성된 금속으로 형성되는 장치.
제 1항 내지 제 28항중 어느 한 항에 있어서, 상기 부분(portion)이 하나의 캐니스터 캡 또는 라이닝인 장치.
제 1항 내지 제 29항중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리에스터가 폴리알킬렌 벤젠 디카르복실레이트인 장치.
제 30항에 있어서, 상기 폴리에스터가 폴리알킬렌 테레프탈레이트인 장치.
제 31항에 있어서, 상기 폴리에스터가 폴리부틸렌 테레프탈레이트인 장치.
제 1항 내지 제 32항중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 향미유, 바람직하게는 페퍼민트 오일 Ph Eur을 더 포함하는 장치.
제 1항 내지 제 33항중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물이, 하나의 공동 용매내의 담체와 함께, 액화 HFC-134a 또는 HFC-227내에 약학적으로 활성인 작용제가 들어있는 하나의 용액을 포함하는 장치.
제 34항에 있어서, 상기 공동용매가 약학적으로 활성인 작용제를 용해하는 장치.
제 34항 또는 제 35항에 있어서, 약학적 조성물에 존재하는 약학적으로 활성인 작용제가 실질적으로 모두 분사제/공동 용매에 용해되는 장치.
제 1항 내지 제 35항중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물에 존재하는 약학적으로 활성인 작용제의 일 부분이 현탁액중에 존재하는 나머지 성분들과 함께 분사제/공동 용매에 용해되는 장치.
제 1항 내지 제 36항중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 HFC-134a, 베클라메타손 디프로피오네이트 및 에탄올을 포함하는 장치.
제 1항 내지 제 23항중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 조성물과 접촉되어 있는 폴리에스터의 용도.
제 38항에 있어서, 상기 폴리에스터가 제 30항 내지 제 32항 중 어느 한 항에서 정의된 것인 용도.