KR20060106823A - 약제학적 에어로졸 조성물 - Google Patents

약제학적 에어로졸 조성물 Download PDF

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질 케이. 셔우드
새이드 챠우드리
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Abstract

본 원에는 유효량의 모메타손 푸로에이트, 포르모테롤 또는 이들의 배합물; 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 현탁액 매질; 및 에탄올인 용매를 포함하며; 자외선 분광법으로 측정한 비-휘발성 잔기 약 500㎍ 미만을 함유하는, 에어로졸 현탁액 제형을 함유하는 투여량을 전달하기 위한 계량 밸브를 갖는 계량된 투여량 흡입기가 기술되어 있다.
모메타손 푸로에이트, 포르모테롤, 계량된 투여량 흡입기, 에어로졸 현탁액 제형

Description

약제학적 에어로졸 조성물{Pharmaceutical aerosol compositions}
관련 출원에 대한 전후 참조
본원은, 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 가특허원 제60/512,725호에 대한 우선권의 이익을 청구하고 있다.
본 발명은 알레르기성 비염 및 천식과 같은 상기도 및 하기도와 폐의 코르티코스테로이드 및 β 효능제 반응성 질병을 치료하는데 효과적인 양의 코르티코스테로이드, β 효능제 또는 이의 배합물을 상기 기도 및 폐에 경구 또는 비강 투여함으로써 알레르기성 비염 및 천식과 같은 상기도 및 하기도와 폐의 코르티코스테로이드 및 β 효능제 반응성 질병을 치료하기 위한 증진된 제형에 관한 것이다.
계량된 투여량 흡입제가 천식과 같은 폐 질병의 치료시 호흡관에 약물을 전달하기 위한 가장 일반적인 장치이다. MDI 장치는 일반적으로 제형, 계량 밸브, 용기 및 작동기(actuator)를 포함한다. 의약은 환자에게 액상 제형의 분무작용에 의한 미세 소적(fine droplet)의 에어로졸로서 전달된다. 분무화를 위한 추진력은 작동기 노즐내에 추진제를 증발시킴으로써 제공된다.
생성물의 공기역학적 입자 크기 분포(PSD)는, 에어로졸이 호흡기 관내에 침 착되고 전달된 의약의 효능과 밀접하게 연결되는 경우에 측정할 수 있으므로 조심스럽게 조절되어야 할 필요가 있는 중요한 매개변수이다. 직경이 5㎛ 이하인 에어로졸 소적이 흡입가능한 것으로 고려되며 하부 호흡기 관에 도달한 가능성이 가장 높다. 폐의 국소 치료에 사용된 의약은, 일반적으로 2 내지 5㎛의 크기 범위를 목표로 설정한다.
MDI는, 통(canister) 및 계량 밸브의 내부와 같은 액체 제형과 접촉되는 성분들을 지닌다. 포장재와 제형의 어떠한 물리학적 또는 화학적 상호작용은 생성물의 수행능에 영향을 미칠 수 있는데, 예를 들면, 폐내로 약물의 전달시 활성 성분의 PSD를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 액체 제형과 밸프 성분들의 접촉이, 통이 밸브 속에서 하부 배향으로 저장된 경우에서 같이 현저한 경우, 밸브 성분으로부터 용해되거나 생성물내로 침출되는 물질의 양이 증가된다. 이후에, 비-휘발성 물질인 플라스타녹스(Plastanox) 2246, 데하이드로도아비에트산(dehyrodoabietic acid), 이르가녹스(Irganox) 245 및 이르가녹스 259와 같은 침출될 수 있는 이러한 물질은 중간 질량 공기역학적 직경(MMAD)에 있어서의 증가 및 약물과 상호작용하고/하거나 분무 증발률을 감소시킴으로써 생성물의 미세 입자 투여량(FPD)의 상응하는 감소에 기여할 수 있다.
따라서, 침출될 수 있는 물질과 관련하여 위에서 언급한 약점으로 피해보지 않는 천식 및 알레르기 치료용 제형이 요구되고 있다.
발명의 요약
따라서, 본원에는 에어로졸 현탁액 제형을 함유하는 투여량을 전달하기 위한 계량 밸브를 갖는 계량된 투여량 흡입기가 기술되어 있으며, 당해 에어로졸 현탁액 제형은 유효량의 모메타손 푸로에이트, 포르모테롤 또는 이들의 배합물; 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 현탁액 매질; 및 에탄올인 용매를 포함하며, 여기서, 당해 제형은 자외선 분광법(ultraviolet spectroscopy)으로 측정하는 경우 약 500㎍ 미만의 비-휘발성 잔기를 함유한다.
Nasonex®의 활성 성분인 모메타손 푸로에이트는, 화학명이 9,21-디클로로-11(베타), 17-디하이드록시-16(알파)-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 17-(1 푸로에이트)를 갖는 소염 코르티코스테로이드이다. 당해 성분은 MDI의 작동당 약 25 내지 약 500㎍의 양으로 존재할 수 있다. 당해 제품은 미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재의 쉐링-플라우 코포레이션(Schering-Plough Corporation)에서 구입할 수 있다.
포르모테롤 푸마레이트는 선택적인 베타2-아드레날린성 기관지확장제이다. 이의 화학명은 (±)-2-하이드록시-5-[(1RS)-1-하이드록시-2-[[(1RS)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-아미노]에틸]포름아닐리드 푸마레이트 디하이드레이트이다. 당해 성분은 작동당 약 3 내지 약 50㎍의 양으로 존재할 수 있다. 당해 제품은 이스트 하노버 소재의 노바티스 코포레이션(Novartis Corporation), 미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재의 쉐링-플라우 코포레이션으로부터 상표명 Foradil®로서 시판되고 있다.
당해 분야에서 추진제에 기초한 약제학적 에어로졸 제형은, 비록 많은 다른 것들이 단일 추진제를 사용한다고 해도, 통상적으로 추진제로서 액체 클로로플루오로카본의 혼합물을 사용한다. 당해 분야에 공지되어 있는 바와 같이, 추진제는 활성 성분 및 부형제 둘다에 대한 비히클(vehicle)로서 제공된다. 플루오로트리클로로메탄, 디클로로디플루오로메탄 및 디클로로테트라플루오로에탄은 흡입에 의한 투여용의 에어로졸 제형에서 가장 일반적으로 사용된 추진제이다. 그러나, 이러한 클로로플루오로카본(CFC)은 오존 층의 파괴와 연관되어 있어 이의 생산이 폐지되었다. 비-CFC 추진제는 많은 클로로플루오로카본 추진제보다 오존에 무해한 것으로 일컬어진다. 비-CFC 추진제 시스템은 가압 계량된 투여량 흡입기에 대한 몇가지 기준을 충족하여야 한다. 이들은 무독성이고, 안정하며, 의약 및 밸브/작동장치내 다른 주요 성분과 비-반응성이어야 한다. 적합한 것으로 밝혀진 하나의 추진제는 HFA 227, HFC227 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판으로 공지된 CF3CHFCF3이다. 계량된 투여량 흡입기에서 사용하기 위한 다른 이러한 추진제는 또한 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 HFA134a로서 공지된 CF3CH2F이다. 이들 둘다는 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 제형의 제조방법은 바람직하게는 HFA227 또는 HFA 134a, 또는 이들의 배합물을 모메타손 푸로에이트 및 임의로 포르모테롤 푸마레이트, 액체 부형제 및 표면활성제와 함께 이용한다. 부형제는 의약과 추진제의 혼화성을 촉진시키며 또한 허용되는 범위, 즉, 약 2.76 내지 5.52 X 105 뉴톤/미터2 절대치(40 내지 80 psi), 바람직하게는 약 3.45 내지 4.83 X 105 뉴톤/미터2 절대치(50 내지 70 psi)로 배출압을 저하시킨다. 선택된 부형제는 의약과는 비-반응성이고, 비교적, 무-독성이어야 하며, 증기압이 약 3.45 X 105 뉴톤/미터2 절대치(50 psi) 이하일 수 있다.
이후에 사용된 것으로서, 용어 "중간 쇄 지방산"은 -COOH 그룹으로 끝나며 탄소수가 6 내지 12, 바람직하게는 8 내지 10인 알킬 그룹의 쇄를 말한다. 용어 "단쇄 지방산"은 -COOH 그룹으로 끝나며 탄소수가 4 내지 8인 알킬 그룹의 쇄를 말한다. 용어 "알콜"은 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 C1-C3 알콜을 포함한다.
바람직한 부형제는 상표명 Miglyol 840[미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 휠스 아메리카, 인포포레이티드(Huls America, Inc.)에서 공급]하에 시판되는 중간 쇄 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르; 상표명 Miglyol 812(휠스에서 공급)하에 시판되는 중간 지방산 부가물의 트리글리세라이드 에스테르; 상표명 Vertrel 245 [미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 이. 아이. 듀퐁 데 네모어스 앤드 캄파니 인코포레이티드(E. I. DuPont de Nemours and Co. Inc.)에서 공급]하에 시판되는 퍼플루오로디메틸사이클로부탄; 상표명 옥타플루오로사이클로부탄[미국 플로리다주 소재의 피씨알 가인스빌(PCR Gainsville)에서 공급]하에 시판되는 퍼플루오로사이클로부탄; 상표명 EG 400[미국 뉴저지 주의 바스프 파시패니(BASF Parsippany)로부터 공급]하에 시판되는 폴리에틸렌 글리콜; 멘톨[미국 코넥티컷주의 플루에쓰-스타우퍼 인터내셔날 스탠포드(Pluess-Stauffer International Stanford)로 부터 공급]; 상표명 라우로글리콜[미국 뉴욕주 소재의 가테포쎄 엘름스포드(Gattefosse Elmsford)에서 공급)에서 시판되는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트; 상표명 트란스큐톨(Transcutol)(가테포쎄로부터 공급)하에 시판되는 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르; 상표명 파브라팍 하이드로(Labrafac Hydro) WL 1219(가테포쎄로부터 공급)하에 시판되는 중간쇄 지방 부가물의 폴리글리콜화된 글리세라이드; 에탄올, 메탄올 및 이소프로판올과 같은 알코올; 시판되는 유칼립투스 오일[플루세스-스타우퍼 인터내셔널(Pluses-Stauffer International)에서 공급]; 및 이들의 혼합물이다.
표면활성제는 흔히 에어로졸 제형에 약물의 안정한 현탁액을 유지하고 계량 밸브를 윤활시키는데 보조하는 것과 같은 목적을 위해 포함된다. 본 발명의 제형은, 약물이 추진제속에서 엉성한 덩어리를 형성하고 침전되거나 빽빽하게 되는 경향을 나타내지 않으므로, 사용 직전의 온화한 교반에 의한 바와 같이 기존의 분산성(ready dispersability)을 유지시키기 위한 표면활성제를 필요로 하지 않는다. HFA 227의 경우 교란되지 않는 저장시, 약물 입자는 이들의 응집된 상태로 현탁되어 잔류한다. 따라서, 표면활성제는 임의로 의약과 추진제 사이에 표면장력 및 계면장력을 저하시키기 위해 가할 수 있다. 의약, 추진제 및 부형제가 현탁액을 형성하여야 하는 경우, 표면활성제가 요구되거나 요구되지 않을 수 있다. 의약, 추진제 및 부형제가 용액을 형성하여야 하는 경우, 표면활성제는 부분적으로 특정 의약 및 부형제의 용해도에 따라 필요하거나 필요하지 않을 수 있다.
표면활성제는 의약과 비-반응성이고 의약, 부형제 및 추진제 사이의 표면장력을 실질적으로 감소시키고/시키거나 밸브 윤활제로서 작용하는 특정의 적합한 비-독성 화합물일 수 있다. 바람직한 표면활성제는 상표명 메드니크(Mednique) 6322 및 에머솔(Emersol) 6321[미국 오하이오주 신시내티 소재의 코그니스 코포레이션(Cognis Corp.)에서 공급]; 세틸피리듐 클로라이드[미국 뉴저지주 웨스트우드에 소재하는 애로우 케미칼 인코포레이티드(Arrow Chemical, Inc.)에서 공급]; 상표명 에피쿠론(Epikuron) 200[일리노이즈주 루카스 메이어 데카투르(Lucas Meyer Decatur)에서 공급]하에 시판되는 대두 레시틴; 상표명 트윈(Tween 20)[미국 델라웨어주 윌밍톤 소재의 아이씨아이 스페셜티 케미칼스(ICI Specialty Chemicals)에서 공급]하에 시판되는 폴리에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트; 상표명(Tween) 60(아이씨아이로부터 공급)하에 시판되는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트; 상표명 트윈(Tween) 80(아이씨아이로부터 공급)하에 시판되는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄모노올레이트; 상표명 브리즈(Brij) 76(아이씨아이로부터 공급)하에 시판되는 폴리옥시에틸렌(10) 스테아릴 에테르; 상표명 브리즈 92(아이씨아이로부터 공급)하에 시판되는 폴리옥시에틸렌(2) 올레일 에테르; 상표명 테트로닉(Tetronic) 150 R1[바스프(BASF)에서 공급]하에 시판되는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-에틸렌디아민 블록 공중합체; 상표명 플루로닉(Pluronic) L-92, 플루로닉 L-121 및 플루로닉 F 68(바스프로부터 공급)하에 시판되는 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체; 상표명 알카수르프(Alkasurf) CO-40[카나다 온타리오소재의 론-폴렌 미시사우가(Rhone-Poulenc Mississauga)에서 공급]하에 시판되는 카스터 오일 에톡실레이트; 및 이들의 혼합물이다.
특정의 최소 수준의 에탄올이 계량된 투여량 디스펜서(metered dose dispenser)로부터 약물을 지속적으로 및 예측가능하게 전달하는데 바람직하다. 당해 최소 수준은 총 제형의 약 1 중량%이며, 이는 최소로 허용되는 약물을 전달한다. 증가된 양의 에탄올은 일반적으로 약물 전달 특성을 증진시킨다. 그러나, 제형중 약물 결정 성장을 방지하기 위해, 에탄올의 농도를 제한하는 것이 바람직하다. 시험 데이타는, 에탄올의 중량에 대한 모메타손 푸로에이트의 중량 비가 입자 크기 증가를 방지하는데 중요함을 나타낸다.
본 발명은 또한 경구 및 비강 MDI 현탁액 중의 하나에서 사용하기 위한 모메타손 푸로에이트와 관련하여 안정성 및 수행능 둘다로부터의 질에 있어서의 증진에 관한 것이다. 모메타손은 단독으로, 또는 예를 들면, 포르모테롤과 같은 기타 약물 물질과 함께 사용될 수 있다. 증진된 제형은 낮은 비-휘발성 잔기(이후로 "NVR")를 지닌 밸브를 사용하는 것과 특수하게 관련된다. 모메타손 푸로에이트 MDI의 경우, 약물 생성물의 질은 밸브 성분에서 NVR의 양과 관련된다.
모메타손 푸로에이트 MDI 생성물과, 고 수준의 침출물 및/또는 윤활제, 즉, 실리콘 오일을 지닌 물질을 함유하는 밸브와의 장기간 접촉은 방사된 에어로졸 분무중에 생성된 미세 입자 %(% FP)에 있어서 허용되지 않는 감소를 초래한다. 실제로, 직접적인 상관관계가 생성물에서 이러한 NVR 물질의 수준과 미세 입자 %에 있어서의 감소 사이에서 발견되었다.
% FP 감소에 대한 NVP의 상관관계는, NVR이 다음 방식으로 표현되는 경우 관찰되었다:
1) 총 NVR(비중으로 측정)
2) UV/Vis 분광법에 의해 측정된 NVR
3) 밸브 추출물(잠재적인 NVR 물질)
4) 밸브 윤활제 수준
%FP에 있어서 NVR의 영향의 예는 하기에 제공된다:
실시예 1
역 배향(inverted orientation)으로 6개월동안 25℃ 대 40℃의 온도 범위에서 저장된 샘플에 대한 총 NVR(비중으로 측정) 및 %FP에 있어서의 온도의 영향을 측정하여 다음 결과를 수득하였다:
온도 총 NVR %FP에 있어서의 감소
25℃ 1.73mg <5%
40℃ 3.31mg >10%
실시예 2
자외선/가시광("UV/V")에 있어서 배향의 영향은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 6개월 동안 저장한 후의 검출가능한 NVR(HPLC로 측정) 및 %FP이다.
배향 UV/V NVR %FP
역배향 550㎍ 45
정배향 360㎍ 55
실시예 3
역 배향으로, 및 40℃ 및 75% 상대 습도에서 6개월 동안 저장한 후의 추출물에 있어서 밸브 탄성체의 영향 및 %FP. 추출물은 생성물 접촉 전 밸브 상에서 측정하고 UV/Vis 검출과 함께 HPLC로 검출한 바와 같이 측정하였다.
탄성체 추출물 %FP에 있어서의 감소
네오프렌 6mg/밸브 >10%
EPDM <<6mg/밸브 <5%
실시예 4
시험을 수행하여 다음 결과를 수득하였다.
배치(config) 실리콘 초기 1개월 RH4 3개월 RH4 6개월 RH4
(㎍) %FP MMAD %△ MMAD %△ MMAD %△ MMAD
-3% 2.5
35 0 75 2.5 -5% 2.8 -7% 2.7 -5% 2.8
-5% 2.6 -6% 2.6
34 <50 77 2.5 -10% 2.7 -13% 2.8 -13% 2.8
31 100 76 2.5 -13% 2.8 ND ND ND ND
-9% 2.7
32 300 78 2.5 -14% 2.9 -17% 2.8 -19% 3.0
이탤릭체인 경우를 제외하고는 역 배향 ND= 데이타 없음
청색인 경우 n=2, 그외에는 n=3 MMAD(㎛)
명백한 바와 같이, 실리콘 수준이 증가함에 따라 미세 입자 비율(%)의 감소에 있어서 현저한 변화가 있었다. 또한, 밸브와 일정하게 접촉하는 경우 역 배치된 샘플은 정 배치된 샘플보다 %FP에 있어서 더욱 현저한 변화를 나타내었다.
실시예 5
%FP(초기 저장)에 있어서 밸브 윤활제(실리콘 오일) 수준의 영향. 추출물은 생성물 접촉 전에 밸브상에서 측정하였고 HPLC에 의해 측정한 것으로서 UV/V로 검출한 바와 같다.
실리콘 수준 %FP
>>50㎍/밸브 41%
<50mg/밸브 57%
낮은 NVR을 함유하는 생성물이 미세 입자의 비율이 높고 입자 크기 안정성이 개선(즉, 시간에 걸친 %FP의 변화가 거의 없음)되었을 뿐 아니라, 당해 생성물은 하기 실시예에서 나타낸 바와 같이 또한 계량 챔버(metering chamber)에 있어서 개선된 투여량 보유 및 투여량 함량 균일성도 나타내었다.
실시예 6
고 NVR(고 실리콘 수준 및/또는 고 추출가능한 수준)을 함유하는 밸브를 지닌 모메타손 푸로에이트 MDI 생성물은 상향 배향의 밸브에서 생성물을 위치시킨 후 계량 챔버로부터 투여량의 실질적인 침출을 나타내었다(즉, 최상 상태의 상실; "LOP"). 이는, 생성물이 환자 사용 시험에 대한 요구조건을 충족하는데 있어 실패를 초래하였다. 한편, 모메타손 푸로에이트 MDI 생성물이 저 NVR(저 실리콘 수준 및/또는 저 추출가능한 수준)을 지닌 밸브로 구성되는 경우, 투여량은 계량 챔버에 서 유지되었으며 생성물은 환자 사용 시험을 위한 요구조건을 만족하였다. 당해 분야의 숙련가에게 익숙한 바와 같이, 밸브가 밸브의 목(neck)에서 사전-추출된 개스킷(gasket)을 함유하는 경우 바람직하다.
실시예 7
당해 생성물의 약물 투여량 균일성(DDU)은 40℃에서 저장 밸브가 하강된 후 고 실리콘 수준 및/또는 고 추출가능한 수준 밸브를 사용하여 % 표지 클레임(% LC)에 있어서의 실질적인 강하에 의해 입증되는 바와 같이 밸브 물질에 의해 영향받을 수 있다. 동시에, % LC(초기에 수득됨)는, 생성물이 밸브내 낮은 실리콘 수준 및/또는 낮은 추출가능한 수준을 함유하는 경우, 당해 생성물에서 유지되었다. 모메타손 푸로에이트 MDI의 경우에, 하기 NVR 수준은 허용가능한 생성물을 생산하는 것으로 밝혀졌다:
총 NVR(비중으로 측정) < 3mg/캔(can)
UV/Vis 분광법으로 측정한 NVR < 500㎍/캔
밸브 추출가능물(유효 NVR 물질) < 6mg/밸브
밸브 윤활제 수준 < 50㎍/밸브
상기보다 더욱 높은 수준에서, 생성물은 허용되지 않는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 각종 양태의 상기 기술은 본 발명의 각종 측면을 대표하는 것이며, 기술된 정확한 형태를 총 망라하거나 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 많은 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련가에게서 확실하게 일어날 것이다. 본 발명의 영 역은 첨부된 청구의 범위에 의해서만 단독으로 완전히 정의되는 것으로 의도된다.

Claims (12)

  1. 모메타손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 모노하이드레이트, 포르모테롤, 포르모테롤 푸마레이트 및/또는 이들 중 어느 하나의 배합물; 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 유효량의 화합물; 및 에탄올인 용매를 포함하며, 자외선 분광법으로 측정하는 경우 약 500㎍ 미만의 비-휘발성 잔기를 함유하는, 에어로졸 현탁액 제형을 함유하는 투여량(dose)을 전달하기 위한 계량 밸브를 지닌 계량된 투여량 흡입기(metered dose inhaler).
  2. 제1항에 있어서, 계량된 투여량 흡입기의 작동시 전달된 투여량이 화합물 모메타손 푸로에이트를 약 50㎍ 내지 약 400㎍의 양으로 함유하는 계량된 투여량 흡입기.
  3. 제1항에 있어서, 계량된 투여량 흡입기의 작동시 전달된 모메타손 푸로에이트의 중간 입자 크기가 약 5μ 미만인 계량된 투여량 흡입기.
  4. 제1항에 있어서, 제형이 당해 제형당 약 3mg 미만의 비-휘발성 잔기를 갖는 계량된 투여량 흡입기.
  5. 제1항에 있어서, 제형이 계량 밸브내 밸브 추출가능물 약 6mg 미만을 갖는 계량된 투여량 흡입기.
  6. 제1항에 있어서, 윤활제를 추가로 포함하며, 제형은 밸브 내에 약 100㎍ 미만의 윤활제를 갖는 계량된 투여량 흡입기.
  7. 제6항에 있어서, 제형이 밸브 내에 약 50㎍ 미만의 윤활제를 갖는 계량된 투여량 흡입기.
  8. 제1항에 있어서, 계량된 투여량 흡입기의 작동시 전달된 투여량이 약 6㎍ 내지 약 12㎍의 양의 화합물 포르모테롤을 함유하는 계량된 투여량 흡입기.
  9. 제8항에 있어서, 계량된 투여량 흡입기의 작동시 전달되는 포르모테롤의 입자 크기가 약 5μ 미만인 계량된 투여량 흡입기.
  10. 제1항에 있어서, 표면활성제를 추가로 포함하는 계량된 투여량 흡입기.
  11. 제1항에 있어서, 계량된 투여량 흡입기의 작동시 전달된 투여량이 약 50㎍ 내지 약 400㎍의 양의 화합물 모메타손 푸로에이트를 함유하고, 계량된 투여량 흡입기의 작동시 전달된 투여량이 약 6㎍ 내지 약 12㎍의 양의 화합물 포르모테롤을 함유하는 계량된 투여량 흡입기.
  12. 제11항에 있어서, 계량된 투여량 흡입기의 작동시 전달되는 포르모테롤 및 모메타손 푸로에이트의 입자 크기가 약 5μ 미만으로 존재하는 계량된 투여량 흡입기.
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