MXPA06004331A

MXPA06004331A - Composiciones farmaceuticas.

Info

Publication number: MXPA06004331A
Application number: MXPA06004331A
Authority: MX
Inventors: Joel A Sequeira
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2003-10-20
Filing date: 2004-10-18
Publication date: 2006-06-05
Also published as: EP1684717A2; AU2004285447A1; KR20060106823A; CN1870976A; US20050136009A1; JP2007509147A; NO20062279L; US20080064674A1; CA2542530A1; WO2005041931A3; WO2005041931A2; ZA200603121B; SG147453A1; JP2008024721A; BRPI0415707A

Abstract

Se exponen inhaladores de dosis medida que tienen una valvula de dosificacion para suministrar una dosis que contiene una formulacion de suspension de aerosol, dicha formulacion de suspension de aerosol comprendiendo: una cantidad eficaz de Furoato de Mometasona, Formoterol o una combinacion de los mismos; un medio de suspension seleccionado del grupo que consta de 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, 1,1,1,2-tetrafluoroetano, y un solvente que es etanol, en que dicha formulacion contiene menos de aproximadamente 500 (g de residuo no volatil, medido por espectroscopia ultravioleta.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama beneficio de prioridad a la solicitud de patente provisional de E.U.A. número de serie 60/512,725, cuya totalidad se incorpora en la presente por referencia ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere a formulaciones mejoradas para el tratamiento de enfermedades sensibles a corticosteroides y agonista ß de las vías respiratorias superior e inferior y los pulmones, tales como rinitis alérgica y asma, administrando por vía oral o intranasal a las vías y los pulmones una cantidad de un corticosteroide, un agonista ß o una combinación de los mismos, eficaz para tratar tales enfermedades. Un inhalador de dosis medida (MDI) es el dispositivo usado más comúnmente usado para suministrar fármacos al tracto respiratorio en el tratamiento de enfermedades pulmonares, tales como asma. El dispositivo MDI comprende generalmente la formulación, una válvula de dosificación, un recipiente y un accionador. Se suministran los medicamentos al paciente como aerosol de gotículas finas mediante la atomización de la fase líquida de la formulación. Se provee fuerza de impulsión para la atomización mediante la evaporación del ¡mpelente dentro de la boquilla de accionador. La distribución aerodinámica de tamaños de partícula (PSD) del producto es un parámetro importante que se necesita controlar cuidadosamente, ya que determina dónde se depositará el aerosol en el tracto respiratorio y está vinculado estrechamente con la eficacia del medicamento suministrado. Se consideran respirables las gotículas de aerosol que son menores o iguales a 5 µp? de diámetro y las mismas tienen la mayor probabilidad de llegar al tracto respiratorio inferior. Los medicamentos usados para el tratamiento local del pulmón se dirigen generalmente al intervalo de tamaños de 2-5 µ??. Los DI tienen componentes que entran en contacto con las formulaciones líquidas, tales como el interior del bote y la válvula de dosificación. Cualquier interacción física o química del material de empacamiento con la formulación puede influir en el rendimiento del producto, por ejemplo reducir la PSD del ingrediente activo enseguida del suministro del medicamento a los pulmones. Por ejemplo, si el contacto de la formulación líquida con los componentes de válvula es significante, tal como en el caso en que se almacena el bote en una orientación con la válvula hacia abajo, hay un potencial incrementado de que los materiales de los componentes de válvula se disuelvan o lixivien al producto. Estos materiales lixiviables, tales como Plastanox 2246, ácido deshidrodoabiético, Irganox 245 e Irganox 259, que son materiales no volátiles, podrían contribuir entonces a un incremento del diámetro aerodinámico medio en masa ( MAD) y el decremento correspondiente en dosis de partículas finas (FPD) del producto, interactuando con el fármaco y/o reduciendo el régimen de evaporación de aspersión. Por consiguiente, existe una necesidad de formulaciones para el tratamiento de asma y alergias, que no adolezcan de los defectos mencionados anteriormente con respecto a los materiales lixiviables.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Por consiguiente, se expone un inhalador de dosis medida que tiene una válvula de dosificación para suministrar una dosis que contiene una formulación de suspensión de aerosol, dicha formulación de suspensión de aerosol comprendiendo: una cantidad eficaz de Furoato de Mometasona, Formoterol o una combinación de los mismos; un medio de suspensión seleccionado del grupo que consta de 1 ,1 ,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano; y un solvente que es etanol; en que dicha formulación contiene menos de aproximadamente 500 µg de residuo no volátil, medido por espectroscopia ultravioleta.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El Furoato de Mometasona, el componente activo de Nasonex®, es un corticosteroide antiinflamatorio que tiene el nombre químico, 17-(2- furoato) de 9,21-dicloro-11(beta),17-dihidroxi-16(alfa)-metilpregna-1 ,4-dieno- 3,20-diona. Este componente puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 25 a aproximadamente 500 microgramos por accionamiento del MDI. Este producto es obtenible de Shering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey. El Fumarato de Formoterol es un broncodilatador beta2-adrenérgico selectivo. Su nombre químico es fumarato de (±)-2-hidrox¡-5- [(1 RS)-1-hidroxi-2-[[(1 RS)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletii]-amino]etil]formanilida dihidratado. Este componente puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 3 a aproximadamente 50 microgramos por accionamiento. Este producto es obtenible comercia Imente de Novartis Corporation, East Hanover, New Jersey y Shering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey, con el nombre comercial de Foradil®. Las formulaciones en aerosol farmacéuticas a base de impelentes usan típicamente en la técnica una mezcla de clorofluorocarburos líquidos como el impelente, aunque muchas otras usan un solo impelente. Como es sabido en la técnica, el impelente sirve de vehículo tanto para los ingredientes activos como los excipientes. El fluorotriclorometano, diclorodifluorometano y diclorotetrafluoroetano son los impelentes más comúnmente usados en las formulaciones en aerosol para administración por inhalación. Tales clorofluorocarburos (CFC), sin embargo, han estado implicados en la destrucción de la capa de ozono y se ha estado discontinuando por etapas su producción. Se dice que los impelentes que no son de CFC son menos dañinos al ozono que muchos impelentes de clorofluorocarburo. Los sistemas de impelentes que no son de CFC deben satisfacer varios criterios para los inhaladores de dosis medida sometidos a presión. Deben ser no tóxicos, estables y no reactivos con el medicamento y los otros componentes principales en la válvula/accionador. Un impelente que se ha hallado que es adecuado es CF3CHFCF3, también conocido como HFA 227, HFC 227 ó 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Otro impelente semejante para su uso en inhaladores de dosis medida es CF3CH2F, conocido también como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o HFA 134a. Se considera que ambos están dentro del alcance de la presente invención. Los procedimientos para producir las formulaciones de la presente invención utilizan preferiblemente HFA 227 o HFA 134a, o una combinación de los mismos, en combinación con Furoato de Mometasona y, opcionalmente, Fumarato de Formoterol, un excipiente líquido, y un agente tensioactivo. El excipiente facilita la compatibilidad del medicamento con el impelente y disminuye también la presión de descarga a un intervalo aceptable, es decir aproximadamente 2.76-5.52 X 105 newton/metro2 absolutos (2.812 a 5.624 kg/cm2), preferiblemente 3.45-4.83 X105 newton/metro2 absolutos (3.515 a 4.921 kg/cm2). El excipiente elegido debe ser no reactivo con los medicamentos, relativamente no tóxico y debe tener una presión de vapor inferior a aproximadamente 3.45 X 105 absolutos (3.515 kg/cm2).

Según se usa en lo sucesivo, el término "ácidos grasos de cadena media" se refiere a cadenas de grupos alquilo que terminan en un grupo -COOH y que tienen 6-12 átomos de carbono, preferiblemente 8-10 átomos de carbono. El término "ácidos grasos de cadena corta" se refiere a cadenas de grupos alquilo que terminan en el grupo -COOH y que tienen 4-8 átomos de carbono. El término "alcohol" incluye alcoholes de C1-C3, tales como metanol, etanol e isopropanol. Entre los excipientes preferidos están: diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media obtenibles con el nombre comercial de Miglyol 840 (de Huís America, Inc. Piscataway, N.J.); esteres de triglicérido de ácidos grasos de cadena media obtenibles con el nombre comercial de Miglyol 812 (de Huís); perfluorodimetilciclobutano obtenible con el nombre comercial de Vertrel 245 (de E. I. DuPont de Nemours and Co. Inc. Wilmington, Del.); perfluorociclobutano obtenible con el nombre comercial de octafluorociclobutano (de PCR Gainsville, Fia.); polietilenglicol obtenible con el nombre comercial de EG 400 (de BASF Parsippany, N.J.); mentol (de Pluess-Stauffer International Stanford, Conn.); monolaurato de propilenglicol obtenible con el nombre comercial de lauroglicoi (de Gattefosse Elmsford, N.Y.); éter monoetílico de dietilenglicol obtenible con el nombre comercial de Transcutol (de Gattefosse); glicérido poliglicolizado de ácidos grasos de cadena media obtenibles con el nombre comercial de Labrafac Hydro WL 1219 (de Gattefosse); alcoholes, tales como etanol, metanol e isopropanol; aceite de eucalipto obtenible (de Pluses-Stauffer International); y mezclas de los mismos. Se incluye frecuentemente un agente tensioactivo en las formulaciones en aerosol, con propósitos tales como auxiliar con el mantenimiento de una suspensión estable del fármaco y lubricar también la válvula de dosificación. La formulación de la presente invención no requiere un agente tensioactivo para el mantenimiento de la dispersabilidad fácil (por ejemplo por agitación moderada inmediatamente antes de su uso), ya que los fármacos forman flóculos sueltos en el impeiente y no exhiben una tendencia a asentarse o comprimirse. En el caso de HFA 227 enseguida de un almacenamiento no alterado, las partículas de fármaco permanecen suspendidas en su estado floculado. Así, se puede añadir opcionalmente un agente tensioactivo para disminuir la tensión superficial e interfacial entre los medicamentos y el impeiente. Cuando los medicamentos, el impeiente y el excipiente han de formar una suspensión, se puede requerir o no un agente tensioactivo. Cuando el medicamento, el impeiente y el excipiente han de formar una solución , puede ser necesario o no un agente tensioactivo, dependiendo en parte de la solubilidad del medicamento y excipiente particulares. El agente tensioactivo puede ser cualquier compuesto adecuado, no tóxico, que sea no reactivo con el medicamento y que reduzca sustancialmente la tensión superficial entre el medicamento, el excipiente y el impeiente y/o actúe como lubricante de válvula. Entre los agentes tensioactivos preferidos están: ácido oleico obtenible con los nombres comerciales Mednique 6322 y Emersol 6321 (de Cognis Corp., Cincinnati, Ohio); cloruro de cetilpiridinio (de Arrow Chemical, Inc. Westwood, N.J.); lecitina de soya obtenible con el nombre comercial de Epikuron 200 (de Lucas Meyer Decatur, III.); monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán obtenible con el nombre comercial de Tween 20 (de ICI Speciality Chemicals, Wilmington, Del.); monoestearato de polioxietilen(20)sorbitán obtenible con el nombre comercial de Tween 60 (de ICI); monooleato de polioxietilen(20)sorbitán obtenible con el nombre comercial de Tween 80 (de ICI); éter polioxietilen(10)estearílico obtenible con el nombre comercial de Brij 76 (de ICI); éter polioxietilen(2)oleílico obtenible con el nombre comercial de Brij 92 (de ICI); copolímero en bloque de polioxietilen-polioxipropileno-etilendiamina obtenible con el nombre comercial de Tetronic 150 R1 (de BASF); copolímeros en bloque de polioxipropiieno-polioxietileno obtenible con los nombres comerciales Pluronic L-92, Pluronic L-121 y Pluronic F 68 (de BASF); etoxilato de aceite de ricino obtenible con el nombre comercial de Alkasurf CO-40 (de Rhone-Poulenc ississauga Ontario, Canadá); y mezclas de los mismos. Se prefiere cierto nivel mínimo de etanol para proveer un suministro consistente y predecible del fármaco procedente del suministrador de dosis medida. Este nivel mínimo es aproximadamente 1 % en peso de la formulación total, que resulta en un suministro de fármaco marginalmente aceptable. Las cantidades incrementadas de etanol mejoran generalmente las características de suministro de fármaco. Sin embargo, para evitar el crecimiento de cristales de fármaco en la formulación, se prefiere limitar la concentración de etanol. Los datos experimentales indican que la relación del peso de Furoato de Mometasona al peso de etanol es importante para evitar los incrementos de tamaño de partícula. Esta invención se refiere además al mejoramiento de la calidad tanto desde la perspectiva de estabilidad como de rendimiento del Furoato de Mometasona para su uso en suspensiones MDI tanto orales como nasales. Se pude usar la Mometasona ya sea sola o en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como, por ejemplo, Formoterol. Las formulaciones mejoradas se refieren específicamente con respecto al uso de una válvula con bajo residuo de no volátiles (en lo sucesivo "NVR"). Para el MDI de Furoato de Mometasona, la calidad del producto de fármaco está vinculada con la cantidad de NVR en los componentes de válvula. El contacto prolongado del producto MDI de Furoato de Mometasona con una válvula que contiene materiales con altos niveles de productos lixiviables y/o lubricantes, es decir aceite de silicona, resultó en un decremento inaceptable en el porcentaje de partículas finas (% FP) producidas en aspersión en aerosol emitida. En efecto, se halló una correlación directa entre el nivel de estos materiales NVR en el producto y la reducción de % de partículas finas. Se observó la correlación de NVR a la reducción de %FP cuando se expresó el NVR de las siguientes maneras. 1) NVR total (determinado gravlmétrlcamente). 2) NVR detectado por espectroscopia UVA is. 3) Productos extraíbles de válvula (materiales potenciales de NVR). 4) Niveles de lubricante de válvula. Se dan ejemplos del Impacto de NVR en el %FP a continuación: EJEMPLO 1 Se determinó el impacto de la temperatura en el NVR total (determinado g ra vimétrica mente) y el %FP para muestras almacenadas en un intervalo de temperaturas de 25°C a 40°C durante 6 horas en la orientación invertida, para proporcionar los siguientes resultados: Temperatura NVR total Reducción de %FP 25°C 1.73 mg <5% 40°C 3.31 mg >10% EJEMPLO 2 El impacto de orientación sobre luz ultravioleta/visible ("UV/V") es el NVR detectable (medido por HPLC) y %FP después del almacenamiento durante 6 meses a 40°C y 75% de humedad relativa. Orientación UV V NVR %FP Invertida 550 \xg 45 Vertical 360 µg 55 EJEMPLO 3 Impacto de los elastómeros de válvula en los productos extraíbles y %FP después del almacenamiento durante 6 meses en orientación invertida y a 40°C y 75% de humedad relativa. Se determinaron los productos extraíbles sobre la válvula antes del contacto del producto y se detectaron por HPLC con detección UVA/is.

Elastómero Extraíbles Reducción de %FP Neopreno 6 mg/válvula >10% EPDM «6 mg/válvula <5% EJEMPLO 4 Se condujeron pruebas y estas proporcionaron los resultados siguientes.

Config Silicona Inicial 1 mes 3 meses 6 meses RH4 RH4 RH4 (µ?) %FP MMAD %? MMAD %A MMAD %? MMAD -3% 2.5 35 0 75 2,5 -5% 2.8 -7% 2.7 -5% 2.8 -5% 2.6 -6% 2.6 34 <50 77 2.5 -10% 2.7 -13% 2.8 -13% 2.8 31 100 76 2.5 -13% 2.8 ND ND ND ND -9% 2.7 32 300 78 2.5 -14% 2.9 -17% 2.8 -19% 3.0 Invertida excepto cuando ND= no hay está en cursivas datos n=2 en azul, de otra MMAD en G? manera n=3 Como es evidente, conforme los niveles de silicona aumentaron, hubo un cambio significante del decremento del porcentaje de partículas finas. Además, las muestras invertidas que estaban en contacto constante con la válvula mostraron más cambio de %FP que las muestras verticales.

EJEMPLO 5 Impacto de los niveles de lubricante de válvula (aceite de silicona) en el %FP (almacenamiento inicial). Se determinaron los productos extraíbles sobre la válvula antes del contacto del producto y según se detectaron por UVA/ medida por HPLC.

Nivel de silicona %FP »50 9/???????3 41 % <50 mg/válvu!a 57% El producto que contenía bajo NVR no solamente demostró mayor porcentaje de partículas finas y mejoró la estabilidad del tamaño de partícula (es decir, menor cambio de %FP con el tiempo), sino que el producto exhibió también retención de dosis mejorada en la cámara de dosificación y uniformidad de contenido de dosis, como se muestra en los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 6 El producto MDI de Furoato de Mometasona con una válvula que contenía alto NVR (alto nivel de silicona y/o alto nivel de productos extraíbles) había mostrado una fuga sustancial de la dosis de la cámara de dosificación después de colocar el producto en la orientación hacia arriba de la válvula (es decir, pérdida de eficacia inicial; "LOP"). Esto dio por resultado que el producto satisficiera los requisitos para la prueba de uso por el paciente. Por otra parte, cuando el producto MDI de Furoato de Mometasona estaba constituido de una válvula con bajo NVR (bajo nivel de silicona y/o bajo nivel de productos extraíbles), se retuvo la dosis en la cámara de dosificación y el producto pasó los requisitos para la prueba de uso por el paciente. Como apreciará un experto, es preferible si la válvula contiene un empaque previamente extraído en el cuello de la válvula.

EJEMPLO 7 La uniformidad de dosis de fármaco (DDU) de este producto puede ser afectada por el material de válvula, como se muestra con un decremento sustancial en el % de reclamación de etiqueta (% LC), usando un alto nivel de silicona y/o válvulas con altos niveles de productos extraíbles después del almacenamiento de válvula a 40°C. Al mismo tiempo, se mantuvo el % LC (como se obtuvo inicialmente) para el producto, cuando contenía bajo nivel de silicona y/o bajo nivel de productos extraíbles en las válvulas. En el caso del MDI, de Furoato de Mometasona, los siguientes niveles de NVR han demostrado que producen un producto aceptable: NVR total (determinado gravímétricamente) <3 mg/bote NVR detectado por espectroscopia UV/Vis <500 µg/bote Productos extraíbles de válvula (materiales NVR potenciales) <6 mg/válvula Nivel de lubricante de válvula <50 µgf\/á\vu\a A los niveles mayores a los indicados anteriormente, se ha hallado a veces que el producto es inaceptable. Las descripciones precedentes de varias modalidades de la invención son representativas y no se pretende que sean exhaustivas o limitativas de las formas precisas que se han expuesto. Muchas modificaciones y variaciones se les ocurrirán indudablemente a los expertos en la técnica. Se pretende que el alcance de la invención sea definido por completo solamente por las reivindicaciones anexas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. - Un inhalador de dosis medida, caracterizado porque tiene una válvula de dosificación para suministrar una dosis que contiene una formulación de suspensión de aerosol, dicha formulación de suspensión de aerosol comprendiendo: Una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consta de Furoato de Mometasona, Furoato de Mometasona monohidratado, Formoterol, Fumarato de Formoterol y/o una combinación de cualquiera de los mismos; un medio de suspensión seleccionado del grupo que consta de 1,1 ,1, 2,3,3, 3-heptafluoropropano, 1,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano; y un solvente que es etanol; en que dicha formulación contiene menos de aproximadamente 500 µg de residuo no volátil, medido por espectroscopia ultravioleta.

2. - El inhalador de dosis medida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la dosis suministrada enseguida del accionamiento del inhalador de dosis medida contiene el compuesto Furoato de Mometasona en una cantidad de aproximadamente 50 µg a aproximadamente 400 µg.

3. - El inhalador de dosis medida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el tamaño medio de partícula del Furoato de Mometasona que se suministra enseguida del accionamiento de dicho inhalador de dosis medida permanece en menos de aproximadamente 5 mieras.

4. - El inhalador de dosis medida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la formulación tiene menos de aproximadamente 3 mg de residuo no volátil en peso por formulación.

5. - El inhalador de dosis medida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la formulación tiene menos de aproximadamente 6 mg de productos extraíbles de válvula en la válvula de dosificación

6. - El inhalador de dosis medida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende adicionalmente un lubricante, en que la formulación tiene menos de aproximadamente 00 µ9 de lubricante en la válvula.

7. - El inhalador de dosis medida de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la formulación tiene menos de aproximadamente 50 µ9 de lubricante en la válvula.

8. - El inhalador de dosis medida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la dosis suministrada enseguida del accionamiento del inhalador de dosis medida contiene el compuesto Formoterol en una cantidad de aproximadamente 6 | g a aproximadamente 12 µ?.

9. - El inhalador de dosis medida de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el tamaño de partícula de Formoterol que se suministra enseguida del accionamiento de dicho inhalador de dosis medida permanece menor que aproximadamente 5 mieras.

10. - El inhalador de dosis medida de conformidad con la reivindicación , caracterizado además porque comprende adicionalmente un agente tensioactivo.

11. - El inhalador de dosis medida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la dosis suministrada enseguida del accionamiento del inhalador de dosis medida contiene el compuesto Furoato de Mometasona en una cantidad de aproximadamente 50 µg a aproximadamente 400 µg y en que la dosis suministrada enseguida del accionamiento del inhalador de dosis medida contiene el compuesto Formoterol en una cantidad de aproximadamente 6 µg a aproximadamente 12 µ9·

12. - El inhalador de dosis medida de conformidad con (a reivindicación 11 , caracterizado además porque el tamaño de partícula del Formoterol y el Furoato de Mometasona que se suministra enseguida del accionamiento de dicho inhalador de dosis medida permanece menor que aproximadamente 5 mieras.