KR20120100901A - 포모테롤 및 베클로메타손 디프로피오네이트의 약학적 에어로졸 제제 - Google Patents

포모테롤 및 베클로메타손 디프로피오네이트의 약학적 에어로졸 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 흡입에 의한 약제 투여용 약학적 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 압축 계량 도즈 흡입기 (pressurized metered dose inhalers, pMDI's)용 포모테롤 염 및 베클로메타손 디프로피오네이트를 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.

Description

포모테롤 및 베클로메타손 디프로피오네이트의 약학적 에어로졸 제제{PHARMACEUTICAL AEROSOL FORMULATIONS OF FORMOTEROL AND BECLOMETASONE DIPROPIONATE}
본 발명은 흡입에 의한 약제 투여용 약학적 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 압축 계량 도즈 흡입기 (pressurized metered dose inhalers, pMDI's)용 포모테롤 염 및 베클로메타손 디프로피오네이트를 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 약학적 제제의 제조 방법 및 치료에 있어서의 그것의 용도에 관한 것이다.
압축 계량 도즈 흡입기 (pressurized metered dose inhalers, pMDI's)는 흡입에 의해 호흡 경로로 약학적 활성 성분을 투여하기 위한 장치로 잘 알려져 있다. 이것들은 예컨대, 수십 또는 심지어 수백 도즈와 같은 다중 도즈를 포함하는 용기들로 구성되어 있고, 이들 도즈의 각각은 적절히 계량된 밸브에 의해 전달된다.
압축 계량 도즈 흡입기용 제제들은 활성 성분을 포함하는 고체 입자 또는 액적을 에어로졸로써 호흡 경로로 각각 배출하는데 이용되는 액화 분사제(liquified propellant)에 하나 또는 그 이상의 활성 물질의 용액 또는 현탁물로 일반적으로 구성되어 있다.
통상적으로 많이 사용되는 에어로졸 분사제는 히드로플루오로알칸( HFAs; 히드로플루오로카본 또는 HFCs로써 또한 알려져 있음), 특히, 1, 1, 1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134a) 그리고, 1,1,1,2,3,3,3- 헵타플루오로프로판(HFA 227)이다.
pMDI를 비롯한 에어로졸 장치의 효율은 폐에 적절한 위치에 축적되는(depositied) 도즈의 기능이다. 축적(Deposition)은 몇몇 인자들에 의해 영향을 받는데, 그것들 중 가장 중요한 것은 공기역학적 입자 크기이다. 에어로졸 제제에서 고체 입자들 및/또는 액적은 질량 중위 공기역학적 직경 (mass median aerodynamic diameter, MMAD)에 의해 특징될 수 있다.
호흡성 입자들은 일반적으로 5 마이크론 미만의 MMAD를 가지는 것들로 고려된다.
흡입에 의해 통상 전달되는 활성 물질들은 베타-2 아드레노수용체 아고니스트 및 항콜린제를 비롯한 기관지 확장제, 코르티코스테로이드, 항알러지제 및 흡입에 의해 효율적으로 투여될 수 있는 다른 활성 성분들을 포함하여, 치료 지수를 증가시키고 활성물질의 부작용을 감소시킨다.
포모테롤, 즉, 2'-히드록시-5'-[(RS)-1-히드록시-2-{[(RS)-p-메톡시-α-메틸페네틸]아미노}에틸]포름아닐리드, 특히, 그것의 푸마레이트 염은 기관지 천식 및 관련된 질환들의 치료에 있어서 임상적으로 현재 사용되는 잘 알려진 베타-2 아드레노수용체 아고니스트이다.
베클로메타손 디프로피오네이트는 효능있는 항염증 스테로이드로, (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16S, 17R)-9-클로로-11-히드록시-10,13,16-트리메틸-3-옥소-17-[2-(프로피오닐옥시)아세틸]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-3H-시클로펜타[a]페나트렌-17-일 프로피오네이트로 명명되어 있고, 염증성 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 많은 수의 상품명들로 사용되고 있다.
포모테롤 푸마레이트 및 베클로메타손 디프로피오네이트의 압축 계량 도즈 흡입기 (pMDI's)에 의한 공동 투여(co-administration)는 천식의 조절 및 치료에 있어서 중요한 이점을 제공한다.
현재 판매되고 있는 제제는 공용매로써 HFA134a 및 에탄올의 혼합물 내에 용해된 활성 성분들을 모두 포함한다.
제제가 용액의 형태로 존재할 때, 현탁된 약물 입자들은 용적 기여(volumetric contribution)가 없고, 용액에서 약물 농도로 대체로 정의되는 좀 더 미세한 액체 액적 클라우드들 (liquid droplet cloud)이 생성된다.
미세한 액적은 염증이 천식 증상의 자발적 악화에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는데, 호흡수(respiratory tree)의 세기관지폐포 말단부로의 개선된 침투 및 개선된 폐 축적을 나타내기 때문에, 용액 내에 코르티코스테로이드의 존재는 상기 용액 제제의 주요한 이점과 관련되어 있다.
그러나, 그것이 화학적 안정성을 위해 WO 01/89480의 개시된 내용에 따라 조절된 명백한 pH를 가지고 있음에도 불구하고, 용액에서의 포모테롤의 한정된 안정성 때문에, 그러한 제제들은 냉장 온도 (2 내지 8℃)에서 15개월 이하, 실온에서는 5개월 이하로 보관될 수 있다.
이러한 안정성 특징들이 특히 난대림 및 열대림 국가들에서는 최적은 아니다.
포모테롤이 현탁된 입자들로 존재하는 HFA 제제들은 더 적은 화학적 안정성 문제들과 분명히 마주친다.
다른 한편으로, 코르티코스테로이드를 용해하는데 유용한 에탄올 양은 현탁된 약물들의 물리적 안정성을 보장하기 위해서 최적이 아니거나 또는 적절하지 않다. 만약 현탁된 약물이 미디엄에서 약간의 용해도를 가진다면, 오스트발트 숙성 (Ostwald ripening)으로 알려진 프로세스는 입자 크기 성장에 이를 수 있다는 것은 잘 알려져 있다. 오스트발트 숙성 효과는 낮은 도즈에서 제제화되는 것이 필요한 포모테롤을 비롯한 약물에는 특히 극심할 수 있다.
앞서 언급된 문제들로 볼 때, 종래 기술의 제제에 비해, 실온에서 좀 더 긴 유통기한을 가질 수 있도록 화학적, 물리적으로 안정한 포모테롤 및 베클로메타손 디프로피오네이트를 포함하는 pMDI's용 에어로졸 약학적 조성물을 제공하는 것이 매우 이로울 것이다.
본 발명의 목적은 종래 기술의 제제에 비해, 실온에서 좀 더 긴 유통기한을 가질 수 있도록 화학적, 물리적으로 안정한 약학적으로 허용가능한 포모테롤 염 및 베클로메타손 디프로피오네이트를 포함하는 pMDI's용 에어로졸 약학적 제제를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은
(a) 0.001 내지 0.05% w/w 의 포모테롤의 약학적 허용가능한 염 또는 용매화물;
(b) 0.05 내지 0.16% w/w의 베클로메타손 디프로피오네이트 (BDP);
(c) 2.0 내지 4.8% w/w의 에탄올;
(d) HFA 134a
를 포함하고, HFA134a는 단일 분사제이고 코르티코스테로이드가 완전히 용해되는 동안 포모테롤 염이 미세화된 형태로 현탁되는 것을 특징으로 하는 pMDI용 약학적 에어로졸 제제를 제공한다.
다른 관점에 따라, 본 발명의 약학적 제제로 채워진 캐니스터(canister) 및 치료적으로 유효한 양의 활성성분을 전달하기 위한 계량 밸브(metering valve)를 포함하는 압축 계량 도즈 흡입기(pMDI)를 제공한다.
추가적인 관점에서, 본 발명은 앞서 언급된 제제들의 유효량 흡입에 의한 투여를 포함하는, 포유류 내 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)를 비롯한 염증 또는 폐쇄성 기도 질환들을 예방 및/또는 치료하는 방법을 포함한다.
마지막으로, 본 발명은 비히클로써 에탄올 및 HFA 134의 혼합물과 활성 성분으로 포모테롤의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 흡입용 에어로졸 제제용 코르티코스테로이드의, 약 9.5 및 약 11.0 사이, 바람직하게는, 약 9.5 및 약 10.5 사이를 포함하는 유전 상수 εm로 표현되는 극성을 가지는 상기 비히클 내에 포모테롤 염의 용해도를 낮추는 용도에 관한 것이다.
코르티코스테로이드는 베클로메타손 디프로피오네이트 및 그것의 용매화물, 부데소니드 및 그것의 에피머, 프로피오네이트 및 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트, 플루니솔리드 및 시클레소니드를 비롯한 플루티카손 및 그것의 에스터, 바람직하게는, 베클로메타손 디프로피오테이트 그룹으로부터 유익하게 선택된다.
정의
용어 "활성 약물", "활성 성분", "활성", "활성 화합물", "활성 물질", 및 "치료제"는 유사하게 사용된다.
포모테롤은 두개의 비대칭 중심을 포함하여, 4개의 상이한 입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다; 또한 그것의 푸마레이트 염은 2개의 상이한 화학량론(stoichiometry), 예컨대 1:1 및 2:1로 존재할 수 있다.
용어 "포모테롤 푸마레이트"는 포모테롤이 실질적으로 순수한 형태 또는 임의의 비율로 혼합된 형태, 바람직하게는 (R,R) 그리고 (S,S) 입체이성질체의 라세믹 혼합체로 가능한 이성질체 각각인 염을 지칭한다.
표현 "% w/w" 및 "% w/v"는 각각 조성물의 총 중량 또는 총 부피에 대하여 구성성분의 중량 퍼센트를 의미하는 것이다. "% w/v"에 대응하는 "% w/w"는 비히클의 밀도를 정함으로써 계산될 수 있다.
"일일 치료적 유효 도즈"는 흡입기의 액추에이션 상에 흡입에 의해 한번에 투여되는 활성 성분의 양을 의미한다.
"액추에이션(actuation)"은 단일 작용(예컨대, 기계적 또는 호흡)에 의해 장치로부터 활성 성분이 방출되는 것을 의미한다.
"질량 중위 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter)"은 흡입기에 의한 액추에이션 후에 에어로졸화된 입자들의 50% 중량에 대한 직경을 의미한다.
"공용매 (co-solvent)"는 분사제의 극성에 비해 높은 극성을 가지는 물질을 의미한다.
"화학적으로 안정한 제제"은 활성 성분의 안정성 및 유통기한이 "Stability Testing of new Active Substances (and Medicinal Products)"라고하는 ICH 가이드라인 Q1A의 요건에 맞는 제제를 의미한다.
"물리적으로 안정한"은 현탁된 활성 성분이 장기간 동안 입자 크기상에 실질적인 성장이 없고, 쉽게 재분산가능(redispersible)하고, 재분산후에 그것의 일정한 도징을 막을 만큼의 빠른 속도로 응집하지 않는 제제를 의미한다.
"호흡성 분율(respirable fraction)"은 환자의 폐에 깊게 도달하는 활성 입자의 퍼센테이지 지수를 의미한다.
호흡성 분율은 또한 미세 입자 분율로 불리며, 통상 Pharmacopoeias에 보고된 절차에 따라 Multi Stage liquid Impinger (MLSI) 또는 Multistage Cascade Impactor를 비롯한 적정한 인 비트로 기구를 이용하여 평가된다. 호흡성 도즈와 전달된 도즈 사이의 비율에 의해 계산된다.
전달된 도즈는 기구 내에 누적된 축적(deposition)으로부터 계산되며, 호흡성 도즈 (미세 입자 도즈)는 스테이지 3 (S3) 상의 축적에서 4.7 마이크론 이하의 입자들에 상응하는 필터(AF)까지로 계산된다.
Global Initiative for Asthma (GINA) 가이드라인 2002에 따르면, "경증 지속성 천식 (mild persistent asthma)"은 1주일에 2번 미만의 주간 증상, 한달에 2번 미만의 야간 천식 증상 및 20 및 30% 사이가 포함된 변산도 (variability)를 가지고 1초간 노력성 호기 용적 (a forced expiratory volume in one second (FEV1))이 80% 이상인 것으로 정의된다.
각각의 순수한 용매의 ε 수치를 아는 용매 혼합물의 유전 상수 εm은 다음 방정식에 의하여 추정된다:
εm = (%용매1/100)ε1 + (%용매2/100)ε2 + ..... (%용매n/100)εn
순수한 HFA 134a 및 에탄올의 유전 상수는 각각 9.51 및 25.7 (Solvay Solkane® HFA 13a monograph; Duncan Q et al Dielectric Analysis of Pharmaceutical systems, 1995, Taylor and Francis, London) 이다.
w/w로 표시되는 농도들은 이것들이 HFA13a 와 에탄올 사이의 밀도 불일치를 보상하지 않아도 된다는 점에서 거의 정확하다. 그러나, 정확한 수치는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은
(a) 0.001 내지 0.05% w/w의 포모테롤의 약학적 허용가능한 염 또는 용매 화합물;
(b) 0.05 내지 0.16% w/w의 베클로메타손 디프로피오네이트 (BDP);
(c) 2.0 내지 4.8% w/w의 에탄올;
(d) HFA 134a
를 포함하고, HFA134a는 단일 분사제이고 코르티코스테로이드가 완전히 용해되는 동안 포모테롤 염이 미세화된 형태로 현탁되는 것을 특징으로 하는 pMDIs용 약학적 에어로졸 제제를 제공한다.
바람직하게는, 제제는 포모테롤 염 및 베클로메타손 디프로피오네이트의 조합을 활성성분으로 오직 포함한다.
포모테롤 염은 바람직하게는, (R,R) 및 (S,S) 입체이성질체의 라세믹 혼합물로써 존재한다. 또한, 공지된 방법에 따라 측정할 때, 바람직하게는 결정형으로 존재하고, 보다 바람직하게는 95%를 초과하는 결정도를 가지고, 보다 더욱 바람직하게는 98%를 초과하는 결정도를 가지며 존재한다.
상기 포모테롤 염의 농도는 0.001 내지 0.05% w/w 이고, 바람직하게는 0.002 내지 0.03% w/w, 보다 바람직하게는 0.0025 내지 0.01% w/w의 범위이다.
상기 약학적으로 허용가능한 염은, 유리하게는 푸마레이트, 말리에이트, 크시나포에이트 및 파모에이트로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 포모테롤은 푸마레이트의 형태이고, 보다 바람직하게는 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트일 수 있다.
유리하게는, 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP)는 무수 형태 또는 일 수화물 (monohydrate) 형태와 같은 용매화물로서 사용될 수 있다.
상기 BDP의 농도는 0.05 및 0.16% w/w 사이, 바람직하게는 0.06 및 0.12% w/w 사이, 보다 바람직하게는 0.07 및 0.10% w/w 사이에 포함된다.
놀랍게도, 베클로메타손 디프로피오네이트의 치료학적 양을 용해시키기 위해 충분한 HFA134a 분사제 및 에탄올의 혼합물에서, 상기 코르티코스테로이드의 존재는 오스트왈트 숙성(Ostwald ripening) 공정의 발생을 막고, 입자 크기를 성장시켜, 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트의 용해도를 현저히 감소시킨다는 점을 발견하였다.
이러한 점은 장기간에 걸쳐 상기 포모테롤 염의 현탁된 입자의 물리적 안정성을 증가시키는 데 기여한다.
현탁액에서 상기 포모테롤 염의 존재는 상기 제제의 화학적 안정성이 용해된 BPD의 화학적 안정성에 실질적으로 좌우되도록 만들고, 에탄올/HFA134a 혼합물 내 BDP는 실온에서 적어도 35개월 동안 특별한 분해 없이 저장될 수 있다는 것이 발견되었다.
또한, 현탁된 약물의 입자 크기는 고체 약제가 미분화(micronisation)에 의해 감소되는 크기에 의해 제어되는 반면, 용해된 약물의 입자 크기는 흡입기의 액츄에이션에 따라 발생되는 액적 크기에 의해 제어된다.
따라서, 흡입기의 액츄에이션에 따른 본 발명의 제제는, 염증이 천식 증상의 자발적 악화에 역할을 하는 것으로 알려져 있는데 호흡수(respiratory tree)의 기관지폐포 말단부에 쉽게 도달할 수 있는 작은 MMAD (<1.5㎛)를 가지는 BDP 입자 그리고, 좀 더 효능있는 기관지 확장제로 알려져 있는 2-5㎛ 범위의 MMAD를 가지는 포모테롤 입자를 생산함으로써 특히 경증 지속성 천식(mild persistent asthma)의 치료용으로 매우 효능이 있다.
현탁된 제제의 제조용으로, 덜 극성의 HFA227 분사제 또는 HFA134a와의 혼합물의 용도를 제시하는 종래 기술의 바람직한 개시들과는 반대로, 포모테롤 염의 용해도 상에 BDP의 예견치 못한 효과의 관점에서 볼 때, 본 발명의 에어로졸 제제는 좀 더 높은 증기압을 나타내는 단일 분사제로써 HFA134a를 활용할 수 있다. 높은 압력은, 결과적으로, 좀 더 효율적인 미립자화(atomization) 그리고 미세한 스프레이를 초래할 수 있다.
요약하자면, 구현예 일부 또는 전부에서의 본 발명의 이점은 본 발명의 에어로졸 제제가 종래의 제제에 비해 화학적으로 안정하고, 친환경적이고, 오스트발트 숙성을 덜 끼치게하고 그리하여 물리적으로 안정함으로써, 높은 호흡성 분율을 전달할 수 있고, 적은 양의 에탄올로 인하여 쉽게 그리고/또는 경제적으로 효율적이게 제조할 수 있다는 사실을 포함한다.
상기 제제의 비히클은, HFA134a 및 에탄올의 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, 상기 비히클의 극성도는 유전 상수로 표현되는 약 9.5 및 약 11.0의 사이, 보다 바람직하게는 약 9.5 및 약 10.5 사이에 포함된다.
에탄올의 양은 2.0 및 4.8% w/w 사이에 포함되어야 한다. 바람직하게는 상기 양은 2.2 및 4.5% w/w, 보다 바람직하게는 2.5% 및 4.0% w/w, 보다 더욱 바람직하게는 2.6% 및 3.5% w/w 사이에 포함된다.
구체적인 실시예에서, 상기 양은 3.0 및 3.5% w/w 사이에 포함될 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 제제는, 상기 흡입기의 한 번 또는 두 번의 액츄에이션(shots)으로 포모테롤 염 및 베클로메타손 디프로피오네이트의 치료학적 양을 전달하는 것이 적합할 수 있다.
예를 들면, 상기 제제는 액츄에이션 당 6-12 ㎍ 포모테롤(푸마레이트 디히드레이트로서)을, 특히 액츄에이션 당 6㎍ 또는 12㎍ 전달하고, 액츄에이션 당 50-200㎍ 베클로메타손 디프로피오네이트, 특히 액츄에이션 당 50 또는 100㎍ 을 전달하는 것이 적합할 것이다.
본 발명에 따른 제제는 적절한 계량 밸브와 연결되어 사용될 것이다. 유리하게도, 상기 제제는 50㎕ 및 100㎕ 사이, 예를 들면 50㎕ 또는 63㎕ 또는 100㎕의 부피를 전달할 수 있는 계량 밸브에 의해 작동될 수 있다.
통상의 기술자는 계량 밸브의 부피에 따라 청구된 범위 내로 활성 성분의 농도를 조정할 것이다.
예를 들면, 6㎍ 포모테롤 도즈(푸마레이트 디히드레이트로서) 및 50㎍ 베클로메타손 디프로피오네이트 도즈를 위해, 63㎕ 계량 밸브가 사용될 때, 액츄에이션 당 전달되는 포모테롤 푸마레이트 디히드로레이트의 최종 농도는 0.0095% (w/v)이고, 반면 액츄에이션 당 BDP의 최종 농도는 0.079% (w/v)일 것이다.
6㎍ 포모테롤 도즈(푸마레이트 디히드레이트로서) 및 100㎍ 베클로메타손 디프로피오네이트 도즈를 위해, 100㎕ 계량 밸브가 사용될 때, 액츄에이션 당 전달되는 포모테롤의 최종 농도는 0.006% (w/v)이고, 반면 액츄에이션 당 BDP의 최종 농도는 0.1% (w/v)일 것이다.
12㎍ 포모테롤 도즈(푸마레이트 디히드레이트로서) 및 100㎍ 베클로메타손 디프로피오네이트 도즈를 위해, 100㎕ 계량 밸브가 사용될 때, 액츄에이션 당 전달되는 포모테롤의 최종 농도는 0.012% (w/v)이고, 반면 액츄에이션 당 BDP의 최종 농도는 0.1% (w/v)일 것이다.
6㎍ 포모테롤 도즈(푸마레이트 디히드레이트로서) 및 50㎍ 베클로메타손 디프로피오네이트 도즈를 위해, 50㎕ 계량 밸브가 사용될 때, 액츄에이션 당 전달되는 포모테롤의 최종 농도는 0.012% (w/v)이고, 반면 액츄에이션 당 BDP의 최종 농도는 0.1% (w/v)일 것이다.
본 발명의 제제에서, 소량의 에탄올은 BDP를 용해시키기 위한 공용매(co-solvent)로서 작용하지만 또한 상기 제제의 물리적 안정을 돕는다.
그러나, 본 발명의 제제는 현탁된 활성 성분을 추가적으로 안정화하고 밸브 윤활을 위한 목적으로 소량의 계면활성제를 포함할 수 있다.
적절한 공지의 계면활성제는 폴리소르베이트(polysorbate) 20, 폴리소르베이트 80, 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 소르비탄 트리올레이트 및 레시틴을 포함한다.
예를 들면, 0.002 및 0.05% w/w 사이로 포함되는 양의 레시틴 또는 올레산이 상기 제제에 추가될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 제제는 또한 흡입을 위해 무스카린 수용체 길항제 및 PDE4 억제제와 같은 적절한 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 제제는 약학적 에어로졸 제제를 전달하기 위해 적합한 캐니스터(canister)에 채워질 수 있다. 캐니스터는 일반적으로 플라스틱 또는 플라스틱 코팅된 유리 병 또는 바람직하게는 금속 캔, 예를 들면 임의로 양극 산화처리되고(anodized), 래커(lacquer) 코팅 및/또는 플라스틱 코팅될 수 있는 알루미늄 캔과 같은 용기를 포함하고, 상기 용기는 계량 밸브로 닫혀져 있다.
바람직하게는, 알루미늄 캔은 상업적으로 입수가능한, 예를 들면 Presspart로부터의 것들을 사용할 수 있다.
상기 계량 밸브는, 밸브를 통한 분사제의 누설을 방지하기 위해, 개스킷을 포함한다.
상기 개스킷은 임의의 적절한 탄성 물질, 예를 들면, 저밀도 폴리에틸렌, 클롤로부틸, 흑백 부타디엔 아크릴로니트릴 고무, 부틸 고무, 네오프렌, EPDM(예를 들면, WO95/02651에 개시된 바와 같은), 및 TPE(열가소성 엘라스토머; 예를 들면, WO92/11190에 개시된 바와 같은)를 포함할 수 있다. EPDM 고무가 바람직하다.
적절한 밸브는 공지된 제조사들, 예를 들면, Valois, France, Bespak plc UK, 3M, Neotechnic Ltd UK로 부터 상업적으로 이용할 수 있다. 바람직하게는 코드 000100200376하에 팔리는 Bespack 밸브가 사용된다.
종래의 대량 제조 방법 및 공지의 기계는, 채워진 캐니스터의 상업적 생산을 위한 대규모 배치의 제조를 위해 적용될 수 있다.
각각의 채워진 캐니스터는 환자의 폐 안으로 약제의 투여를 위한 계량 도즈 흡입기를 형성하도록 사용하기에 앞서 적절한 채널링(channeling) 장치 내로 편리하게 맞춰진다. 적절한 채널링 장치는, 예를 들면, 밸브 액츄에이터 및 약제가 채워진 캐니스터로부터 계량 밸브를 통해 환자의 입까지 전달될 수 있는 실린더 또는 원뿔 같은 통로, 예를 들면 마우스피스 액츄에이터를 포함한다.
전형적인 배치에서, 밸브 스템(stem)은, 확장 챔버에 이르는 오리피스를 가지는 노즐 블록(block) 내에 놓여진다. 상기 확장 챔버는 마우스피스 내로 연장하는 출구(exit) 오리피스를 가진다. 0.15-0.45 mm 범위에서 직경을 가지고, 0.30 내지 1.7 mm의 길이를 가지는 엑츄에이터(출구)오리피스가 일반적으로 적당하다.
바람직하게는, 0.2 내지 0.44 mm 직경, 예를 들면, 0.22, 0.25, 0.30, 0.33 또는 0.42 mm를 가지는 오리피스가 사용될 수 있다.
상기 제제 안으로 물이 들어가는 것을 막아야하는 경우, 물 침투를 견뎌낼 수 있는 유연한 패키지로 MDI 생성물을 덮어 싸는 것이 바람직할 수 있다.
또한, 캐니스터로부터 누출될 수 있는 임의의 분사제 및 공용매를 흡착할 수 있는 패키징 내에 물질을 포함하게 하는 것이 바람직할 수 있다(예를 들면, 분자체).
임의로, 본 발명의 제제로 채워진 pMDI 장치는 흡입기의 올바른 사용을 위해 적절한 보조 장치와 함께 사용될 수 있다.
상기 보조 장치는 상업적으로 입수가능하고, 이들의 모양 및 크기에 따라, "스페이서", "저장소(reservoirs)" 또는 "확장 챔버"로 알려져 있다.
VolumaticTM은, 예를 들면, 가장 잘 알려져있고 사용되는 저장소 중 하나인 반면 AerochamberTM은 가장 잘 알려져 있고 사용되는 스페이서 중의 하나이다.
적절한 확장 챔버는 예를 들면 WO 01/49350에 보고된다.
상기 pMDI 장치는 또한, 약물 캐니스터가 처방된 내용을 전달할 때 환자가 인식할 수 있도록, 투여되는 도즈의 수를 세고, 숫자 상으로 또는 다른 수단에 의해 남아 있는 도즈의 수를 표시하는, 도즈 카운터(counter) 또는 도즈 표시기(indicator)를 장착할 수 있다.
본 발명의 제제는 또한, Easi-BreatheTM 및 AutohalerTM와 같은 등록된 명칭으로 알려진 보통의 압축 호흡-활성화된 흡입기(pressurized breath-activated inhaler)로 사용될 수 있다.
본 발명의 에어로젤 제제의 투여는, 경증(mild), 중등도(moderate) 또는 중증 급성 또는 만성 증상의 예방 및/또는 치료를 위해, 또는 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 호흡기 질환의 예방적(prophylactic) 치료를 위해 필요로 될 수 있다. 만성 폐쇄성 모세기관지염 및 만성 기관지염과 같은 염증 및 점액의 존재의 결과로서 주변 기도의 방해로 특징 되는 다른 호흡기 질병 또한 상기 종류의 제제에 의해 도움을 얻을 수 있다.
특히, 전술한 바와 같이, 본 발명의 에어로졸 제제는 경증 지속성 천식에 의해 영향을 받는 환자에게서 증상을 제어하기 위해 필요로 될 수 있다.
도면 - 증가하는 에탄올의 양(%, w/w)을 포함하는 HFA134a 내에서 BDP 용해도(% w/w).
본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 구체화된다.
실시예 1
HFA 134a/에탄올 혼합물에서 BDP의 용해도는 Gupta A et al(J Aerosol Medicine 2003, 16(2), 167-174)에서 보고된 방법에 따라, 하기의 내용들을 약간 변형하여 측정되었다.
과량의 BDP를 포함한 바이알들이 HFA 134a 내에 2%, 3%, 4% 및 5% 에탄올에서 준비되었다.
평형화(equilibration) 후, 상기 샘플들을 딥 튜브(dip tube)를 가지는 Bespak EPDM에 맞는 Presspart standard C126 캐니스터로 일렬로 연결된 0.2 ㎛ PTFE 필터로 여과하였다.
상기 결과들은 도면의 플롯 내에 기록되었고, BDP 용해도는 외삽(extrapolate)될 수 있다.
실시예 2
0.1% w/w BDP의 존재 및 부재 하에 HFA134a:에탄올 97.3:2.7(w/w) 내에 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트의 용해도를 실시예 1의 방법에 따라 추정하였다.
BDP 없이 20℃에서 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트 용해도는 약 0.0005% w/w에 상응하는 약 0.005㎍/㎕인 것으로 나타났다.
50㎕의 0.1 w/w BDP 용액 첨가 후, 절반 이상, 즉 약 0.0002% w/w에 상응하는 0.002㎍/㎕로 감소하였다.
비교예 3
BDP의 존재 및 부재 하에 HFA227:에탄올 92.5:7.5(w/w) 내에 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트의 용해도를 실시예 2의 방법에 따라 추정하였다.
BDP 없이 20℃에서 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트 용해도는 약 0.003% w/w에 상응하는 약 0.03㎍/㎕인 것으로 나타났고, BDP의 존재 하에서 변화하지 않았다.
비교예 4
BDP의 존재 및 부재 하에 HFA227:에탄올 97.3:2.7(w/w) 내에 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트의 용해도를 실시예 2의 방법에 따라 추정하였다.
BDP 없이 20℃에서 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트 용해도는 약 0.0006% w/w에 상응하는 약 0.006㎍/㎕인 것으로 나타났고, BDP의 존재 하에서 변화하지 않았다.
실시예 5
에어로졸 제제를 상업적으로 입수할 수 있는 베클로메타손 디프로피오네이트 및 2와 마이크론 사이에 포함된 MMD를 가지는 밀링에 의해 수득된 미크론화된(micronized) 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트로부터 출발하여 제조하였다.
상기 제제는 하기의 조성을 가진다:
포모테롤 푸마레이트 디히드레이트 0.0095% w/w
베클로메타손 디프로피오네이트 0.079% w/w
에탄올 2.7% w/w
HFA134 100% 까지
상기 제제는 압력 하에 알루미늄 캐니스터 안에 채워졌고, 63㎕ 계량(metering) 챔버를 가지는 계량 밸브로 맞추어진다.
액츄에이션(actuation) 당 6㎍ 포모테롤 및 50㎍ 베클로메타손 디프로피오네이트를 전달하는 것이 적합하다.
상기 에어로졸 성능은 European Pharmacopoeia 6th edition, 2009 (6.5), part 2.09.18에 기재된 절차에 따라 Andersen Cascade Impactor를 사용하여 평가되었다. 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP) 및 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트(FF)의 정량화(quantification)는 HPLC 방법을 사용하여 수행되었다.
하기의 파라미터들이 측정되었다:
i) 전달 도즈(delivered dose)는 실험 당 액츄에이션 수에 의해 나누어진 ACI에서 누적 축적량으로부터 계산된다;
ii) 호흡할 수 있는 도즈(respirable dose)(미세 입자 도즈=FPD, fine particle dose)는 실험 당 액츄에이션의 수에 의해 나누어진, 직경 ≤ 4.7 미크론의 입자들에 상응하는, ACI의 필터(AF)에 단계 3(S3)으로부터의 축적으로부터 얻어진다;
iii) 호흡성 분율(미세 입자 분율=FPF)은 상기 호흡할 수 있는 도즈 및 상기 전달 도즈 사이에 퍼센트 분율이다;
iv) 질량 중위 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter, MMAD)은 대략 방출 입자의 질량 공기역학적 직경이 동등하게 분포된 직경이다;
v) 기하표준편차(GSD)는 상기 공기역학적 입자 크기 분포의 산포도(measure of spread)이다.
상기 결과들을 표에 요약하였다.
표: 에어로졸 성능의 요약. 데이터는 평균을 나타낸다(n=2).
Figure pct00001
본 발명의 용액은, 그들이 포함된 pMDI 디바이스의 액츄에이션에 따라, 상기 두 활성 성분에 대해 50% 보다 훨씬 높은 FPF를 제공할 수 있다.
실시예 6
에어로졸 제제는 하기 조성으로 제조된다:
포모테롤 푸마레이트 디히드레이트 0.006% w/w
베클로메타손 디프로피오네이트 0.1% w/w
에탄올 3.0% w/w
HFA134 100% 까지
상기 제제는 압력 하에 알루미늄 캐니스터 안에 채워졌고, 100㎕ 계량 챔버를 가지는 계량 밸브로 맞추어진다.
실시예 7
에어로졸 제제는 하기 조성으로 제조된다:
포모테롤 푸마레이트 디히드레이트 0.012% w/w
베클로메타손 디프로피오네이트 0.1% w/w
에탄올 3.0% w/w
HFA134 100% 까지
상기 제제는 압력 하에 알루미늄 캐니스터 안에 채워졌고, 50㎕ 계량 챔버를 가지는 계량 밸브로 맞추어진다.
실시예 8
에어로졸 제제는 하기 조성으로 제조된다:
포모테롤 푸마레이트 디히드레이트 0.019% w/w
베클로메타손 디프로피오네이트 0.16% w/w
에탄올 4.7% w/w
HFA134 100% 까지
상기 제제는 압력 하에 알루미늄 캐니스터 안에 채워졌고, 63㎕ 계량 챔버를 가지는 계량 밸브로 맞추어진다.
실시예 9
에어로졸 제제는 하기 조성으로 제조된다:
포모테롤 푸마레이트 디히드레이트 0.0095% w/w
베클로메타손 디프로피오네이트 0.079% w/w
에탄올 2.0% w/w
HFA134 100% 까지
상기 제제는 압력 하에 알루미늄 캐니스터 안에 채워졌고, 63㎕ 계량 챔버를 가지는 계량 밸브로 맞추어진다.

Claims (10)

  1. (a) 0.001 내지 0.05% w/w 의 포모테롤의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물;
    (b) 0.05 내지 0.16% w/w 의 베클로메타손 디프로피오네이트 (BDP);
    (c) 2.0 내지 4.8% w/w의 에탄올;
    (d) HFA 134a
    을 포함하고, 상기 HFA 134a는 단일 분사제이고, 상기 포모테롤 염은 코르티코스테로이드가 완전히 용해되는 동안 상기 제제 내에서 미세화된 형태로 현탁되는 것을 특징으로 하는 압축 계량 도즈 흡입기(pMDIs)용 약학적 에어로졸 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 활성 성분으로서 포모테롤 염 및 베클로메타손 디프로피오네이트의 조합만을 포함하는 약학적 에어로졸 제제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 포모테롤 염은 푸마레이트, 말리에이트, 크시나포에이트 및 파모에이트의 그룹으로부터 선택된 약학적 에어로졸 제제.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 염은 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트인 약학적 에어로졸 제제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올의 양은 2.5 및 4.5% w/w 사이인 약학적 에어로졸 제제.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 양은 2.5 및 4.0% w/w 사이인 약학적 에어로졸 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 약학적 제제로 채워진 캐니스터, 및 치료학적으로 유효한 도즈의 활성 성분을 전달하기 위한 계량 밸브를 포함하는 압축 계량 도즈 흡입기.
  8. 제 7 항에 있어서, 포모테롤 염의 도즈는 6 또는 12 ㎍인 압축 계량 도즈 흡입기.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 베클로메타손 디프로피오네이트의 도즈는 50 또는 100 ㎍인 압축 계량 도즈 흡입기.
  10. 활성 성분으로서 포모테롤 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 비히클로서 HFA134 및 에탄올의 혼합물을 포함하고, 약 9.5 및 약 11.0 사이의 유전상수로서 표현되는 극성도를 가지는 비히클 내 포모테롤 염의 용해도를 낮추기 위한, 흡입용 에어로졸 제제용 코르티코스테로이드의 용도.
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