RU2650175C2 - Фармацевтические аэрозольные препараты формотерола и беклометазона дипропионата - Google Patents
Фармацевтические аэрозольные препараты формотерола и беклометазона дипропионата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2650175C2 RU2650175C2 RU2012112454A RU2012112454A RU2650175C2 RU 2650175 C2 RU2650175 C2 RU 2650175C2 RU 2012112454 A RU2012112454 A RU 2012112454A RU 2012112454 A RU2012112454 A RU 2012112454A RU 2650175 C2 RU2650175 C2 RU 2650175C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- beclomethasone dipropionate
- drug according
- formoterol
- formoterol fumarate
- fumarate dihydrate
- Prior art date
Links
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 4
- 229940021599 formoterol and beclometasone Drugs 0.000 title 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 41
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 51
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 37
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 claims description 29
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 claims description 29
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 25
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 7
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 6
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 claims description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 abstract 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 6
- NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N (e)-but-2-enedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N 0.000 description 5
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 238000001016 Ostwald ripening Methods 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 229920002943 EPDM rubber Polymers 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- -1 propionyloxy Chemical group 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920000459 Nitrile rubber Polymers 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;prop-2-enenitrile Chemical compound C=CC=C.C=CC#N NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009459 flexible packaging Methods 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N formanilide Chemical compound O=CNC1=CC=CC=C1 DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000024715 persistent mild asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине. Описан фармацевтический аэрозольный препарат для применения при введении лекарственных средств путем ингаляции, включающий беклометазона дипропионат и соль формотерола, для использования в дозирующих ингаляторах под давлением (ДИД) при определенных соотношениях. Описан также дозирующий ингалятор и описано применение беклометазона дипропионата в фармацевтическом аэрозольном препарате. Совместное введение формотерола фумарата и беклометазона дипропионата при помощи дозирующих ингаляторов под давлением (ДИД) обеспечивает значительные преимущества при лечении и контроле астмы. 4 н. и 19 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 9 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам для применения при введении лекарственных средств путем ингаляции. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, включающему беклометазона дипропионат и соль формотерола, предназначенному для применения в дозирующих ингаляторах под давлением (ДИД).
Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных фармацевтических препаратов и их применению в терапии.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Дозирующие ингаляторы под давлением (ДИД) представляют собой хорошо известные устройства для введения фармацевтически активных ингредиентов в дыхательные пути при вдыхании. Они состоят из контейнеров, содержащих множество доз, например десятки или даже сотни доз, и каждая из этих доз доставляется при помощи специального дозирующего клапана.
Препараты для ДИД, как правило, состоят из суспензий или растворов одного или нескольких активных веществ в сжиженном пропелленте, который используется для того, чтобы выталкивать, соответственно, твердые частицы или капли, содержащие активный ингредиент в дыхательные пути в виде аэрозоля.
Наиболее часто используемыми аэрозольными пропеллентами являются гидрофторалканы (ГФА; также известные как гидрофторуглероды или ГФУ), в частности 1,1,1,2-тетрафторэтан (ГФА 134a) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (ГФА 227).
Эффективность аэрозольного устройства, такого как ДИД, зависит от дозы, попадающей в соответствующий участок в легких. На попадание влияет несколько факторов, наиболее важным из которых является аэродинамический размер частиц. Твердые частицы и/или капли в аэрозольном препарате могут характеризоваться их масс-медианным аэродинамическим диаметром (ММАД).
Как правило, считается, что пригодными для вдыхания частицами являются те, которые имеют ММАД менее 5 микрон.
Активные вещества, обычно доставляемые при помощи ингаляции, включают бронходилататоры, такие как агонисты бета-2-адренорецепторов и антихолинергические средства, кортикостероиды, противоаллергические средства и другие активные ингредиенты, которые могут быть эффективно введены путем ингаляции, повышая тем самым терапевтический индекс и уменьшая побочные эффекты этого активного вещества.
Формотерол, т.е. 2'-гидрокси-5'-[(RS)-1-гидрокси-2-{[(RS)-пара-метокси-α-метилфенетил]амино}этил]форманилид, в частности его фумаровокислая соль, является хорошо известным агонистом бета-2-адренорецепторов, который в настоящее время используется в клинической практике для лечения бронхиальной астмы и связанных с ней заболеваний.
Беклометазона дипропионат является мощным противовоспалительным стероидом, именуемым (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-хлор-11-гидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-17-[2-(пропионилокси)ацетил]-16,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3H-циклопента[α]фенантрен-17-илпропионат, доступным под большим количеством торговых марок, для профилактики и/или лечения воспалительных респираторных заболеваний.
Совместное введение формотерола фумарата и беклометазона дипропионата при помощи дозирующих ингаляторов под давлением (ДИД) обеспечивает значительные преимущества при лечении и контроле астмы.
В настоящее время присутствующий на рынке препарат содержит оба активных ингредиента в смеси с ГФА 134a и этанолом в качестве вспомогательного растворителя.
Если препарат находится в виде раствора, то отсутствует объемный вклад суспендированных частиц лекарственного средства и образуется облако из более мелких капель жидкости, размер которых в значительной степени определяется концентрацией лекарственного средства в растворе.
Основное преимущество указанного препарата в форме раствора связано с тем, что присутствие кортикостероида в растворе в виде мелких капель обеспечивает улучшенное распределение в легких и улучшенное проникновение в дистальную бронхиолоальвеолярную часть дыхательных путей, воспаление в которой, как известно, играет важную роль в спонтанном обострении симптомов астмы.
Однако, хотя истинное значение pH регулируется так, как предложено в заявке WO 01/89480 для улучшения химической стабильности, из-за ограниченной стабильности формотерола в растворе указанный препарат может храниться не более 15 месяцев в холодильнике (при температуре от +2 до +8°С) и не более 5 месяцев при комнатной температуре.
Эти характеристики стабильности не являются оптимальными, в частности, для субтропических и тропических стран.
ГФА препараты, в которых формотерол присутствует в виде суспендированных частиц, очевидно, должны иметь меньше проблем с химической стабильностью.
С другой стороны, количество этанола, используемое для солюбилизации кортикостероида, может не быть подходящим или оптимальным для обеспечения физической стабильности суспендированного лекарственного средства. В действительности хорошо известно, что если суспендированное лекарственное средство обладает незначительной растворимостью в среде, то процесс, известный как Оствальдовское созревание, может привести к росту размера частиц. Эффект Оствальдовского созревания может быть особенно сильным для такого лекарственного средства как формотерол, который необходимо вводить в рецептуру в малых дозах.
В свете вышеупомянутых проблем, было бы чрезвычайно выгодно создать аэрозольный фармацевтический препарат для ДИД, включающий формотерол и беклометазона дипропионат, являющийся одновременно химически и физически стабильным, что обеспечивает более длительный срок хранения при комнатной температуре по сравнению с препаратом из предшествующего уровня техники.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задача настоящего изобретения заключается в создании аэрозольного фармацевтического препарата для ДИД, включающего фармацевтически приемлемую соль формотерола и беклометазона дипропионат, являющегося одновременно химически и физически стабильным, что обеспечивает более длительный срок хранения при комнатной температуре по сравнению с препаратом из предшествующего уровня техники.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическому аэрозольному препарату для использования в ДИД, включающему
(a) от 0,001 до 0,05% масс./масс. фармацевтически приемлемой соли или сольвата формотерола;
(b) от 0,05 до 0,16% масс./масс. беклометазона дипропионата (БДП);
(c) от 2,0 до 4,8% масс./масс. этанола;
(d) ГФА 134a
отличающемуся тем, что ГФА 134a является единственным пропеллентом, и соль формотерола является суспендированной в микронизированном виде, в то время как кортикостероид является полностью растворенным.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к дозирующему ингалятору под давлением (ДИД), включающему контейнер, заполненный фармацевтическим препаратом настоящего изобретения, и дозирующий клапан для доставки терапевтически эффективной дозы активных ингредиентов.
В еще одном аспекте настоящее изобретение включает способ предупреждения и/или лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, такого как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), у млекопитающего, который включает введение путем ингаляции эффективного количества описанного выше препарата.
Наконец, настоящее изобретение направлено на применение кортикостероида в аэрозольном препарате для ингаляции, включающем фармацевтически приемлемую соль или сольват формотерола, в качестве активного ингредиента, и смесь ГФА 134 и этанола, в качестве носителя, для уменьшения растворимости указанной соли формотерола в указанном носителе, где носитель имеет полярность, выраженную в виде диэлектрической постоянной εm, значение которой находится в диапазоне от примерно 9,5 до примерно 11,0, предпочтительно, от примерно 9,5 до примерно 10,5.
Кортикостероид предпочтительно выбран из группы беклометазона дипропионата и его сольватов, будесонида и его эпимеров, флутиказона и его сложных эфиров, таких как пропионовокислый и фуранкарбоновокислый, мометазон фуроата, флунизолида и циклезонида, предпочтительно, беклометазона дипропионат.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термины «активное лекарственное средство», «активный ингредиент», «активный», «активное химическое соединение» и «терапевтический агент» используются как синонимы.
Формотерол имеет два центра асимметрии и, следовательно, может существовать в виде четырех различных стереоизомеров; кроме того, его фумаровокислая соль может существовать в двух разных стехиометрических составах, например, 1:1 и 2:1.
Термин «формотерола фумарат» относится к соли, в которой формотерол может быть в каждом из возможных изомеров или в практически чистом виде, или в смеси в любых пропорциях, предпочтительно в виде рацемической смеси (R,R)- и (S,S)-стереоизомеров.
Термины «% масс./масс.» и «% масс./об.» означают массовое процентное содержание компонента по отношению к общей массе или общему объему композиции, соответственно. Значение «% масс./масс.», соответствующее значению «% масс./об.», может быть рассчитано путем определения плотности носителя.
Термин «суточная терапевтически эффективная доза» означает количество активного ингредиента, вводимое один раз путем ингаляции после приведения в действие ингалятора.
Термин «приведение в действие» означает высвобождение активного ингредиента из устройства путем однократной активации (например, механически или вдохом).
Термин «масс-медианный аэродинамический диаметр» означает диаметр 50 процентов по массе аэрозольных частиц после приведения в действие ингалятора.
Термин «вспомогательный растворитель» означает химическое вещество, обладающее более высокой полярностью, чем полярность пропеллента.
Термин «химически стабильный препарат» означает препарат, в котором стабильность и срок хранения активного ингредиента соответствуют требованиям руководства Q1A Международной конференции по гармонизации, относящегося к «Определению стабильности новых активных веществ (и лекарственных средств)».
Термин «физически стабильный» относится к препаратам, в которых размер частиц суспендированного активного ингредиента практически не увеличивается в течение длительного времени, которые легко редиспергируются и после повторного диспергирования не флоккулируют настолько быстро, чтобы нарушать их постоянную дозировку.
Термин «вдыхаемая фракция» относится к показателю процентного содержания активных частиц, которые должны проникать в глубину легких пациента.
Вдыхаемой фракцией также называется фракция тонкодисперсных частиц, определяемая in vitro с помощью соответствующего аппарата, такого как многоступенчатый каскадный импактор или многокаскадный жидкостной импинджер, в соответствии с методиками, стандартно описанными в фармакопеях. Она рассчитывается как соотношение между вдыхаемой дозой и доставляемой дозой.
Доставляемая доза вычисляется по совокупному осаждению в аппарате, в то время как вдыхаемая доза (доза тонкодисперсных частиц) рассчитывается по осаждению на ступени 3 (S3) на фильтре (AF) и соответствует частицам с размером ≤4,7 микрон.
В соответствии с рекомендациями 2002 года Глобальной инициативы по бронхиальной астме «легкая персистирующая астма» определяется как состояние, характеризующееся дневными проявлениями симптомов менее чем два раза в неделю, ночными проявлениями симптомов астмы менее чем два раза в месяц и объемом форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) более 80%, с вариабельностью, составляющей от 20 до 30%.
Диэлектрическая постоянная εm смеси растворителей, зная значение ε каждого чистого растворителя, рассчитывается по следующему уравнению:
εm=(%растворителя1/100)ε1+(%растворителя2/100)ε2+……(%растворителяn/100)εn
Диэлектрические постоянные чистого ГФА 134a и этанола составляют, соответственно, 9,51 и 25,7 (Solvay Solkane® HFA13a monograph; Duncan Q et al. Dielectric Analysis of Pharmaceutical Systems, 1995, Taylor and Francis, London).
Концентрации, выраженные через отношение масс, являются приблизительными, поскольку они не компенсируют несоответствие плотностей между ГФА 134a и этанолом. Однако точные значения могут быть легко определены специалистом в данной области техники.
ФИГУРА
На Фиг.1 показана растворимость БДП (% масс./масс.) в ГФА 134a, содержащем увеличенное количество (% масс./масс.) этанола.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому аэрозольному препарату для использования в ДИД, включающему
(a) от 0,001 до 0,05% масс./масс. фармацевтически приемлемой соли или сольвата формотерола;
(b) от 0,05 до 0,16% масс./масс. беклометазона дипропионата (БДП);
(c) от 2,0 до 4,8% масс./масс. этанола;
(d) ГФА 134a
отличающемуся тем, что ГФА 134a является единственным пропеллентом и соль формотерола является суспендированной в микронизированном виде в препарате, в то время как кортикостероид является полностью растворенным.
Предпочтительно, данный препарат включает в качестве активных ингредиентов только комбинацию соли формотерола и беклометазона дипропионата.
Соль формотерола предпочтительно присутствует в виде рацемической смеси (R,R)- и (S,S)-стереоизомеров. Она также предпочтительно присутствует в кристаллической форме, более предпочтительно, со степенью кристаллизации, определенной в соответствии с известными методами, более 95%, еще более предпочтительно, более 98%.
Концентрация соли формотерола составляет от 0,001 до 0,05% масс./масс., предпочтительно, от 0,002 до 0,03% масс./масс., и более предпочтительно, от 0,0025 до 0,01% масс./масс.
Фармацевтически приемлемая соль может быть предпочтительно выбрана из фумарата, малеата, ксинафоата и памоата, предпочтительно, формотерол находится в виде фумарата, более предпочтительно, в виде формотерола фумарата дигидрата.
Предпочтительно, беклометазона дипропионат (БДП) может использоваться в безводной форме или в сольватированном виде, например, в форме моногидрата.
Концентрация БДП составляет от 0,05 до 0,16% масс./масс., предпочтительно, от 0,06 до 0,12% масс./масс., и более предпочтительно, от 0,07 до 0,10% масс./масс.
Неожиданно было обнаружено, что в смеси этанола и пропеллента ГФА 134a, достаточной для растворения терапевтического количества беклометазона дипропионата, присутствие указанного кортикостероида значительно снижает растворимость формотерола фумарата дигидрата, препятствуя возникновению процесса Оствальдовского созревания и, следовательно, увеличению размера частиц.
Это открытие способствует повышению физической стабильности суспендированных частиц соли формотерола на протяжении длительного периода времени.
Наличие соли формотерола в суспензии делает химическую стабильность препарата в значительной степени зависящей от химической стабильности растворенного БДП, и было обнаружено, что БДП в смеси этанол/ГФА 134a может храниться при комнатной температуре без значительного разрушения в течение по меньшей мере 35 месяцев.
Кроме того, размер частиц суспендированного лекарственного средства определяется размером, до которого твердый лекарственный препарат был измельчен путем микронизации, тогда как размер частиц растворенного лекарственного средства определяется размером капель, образуемых после приведения в действие ингалятора.
Поэтому препарат настоящего изобретения после приведения в действие ингалятора является высоко эффективным, в частности для лечения легкой персистирующей астмы, образуя частицы формотерола с ММАД в диапазоне от 2 до 5 мкм, которые, как известно, являются более мощными бронходилататорами, и частицы БДП с меньшим ММАД (<1,5 мкм), которые могут легко достигать дистальной бронхиолоальвеолярной части дыхательных путей, воспаление в которой, как известно, играет важную роль в спонтанном обострении симптомов астмы.
Вопреки распространенной в предшествующем уровне техники теории, предлагающей использовать для приготовления суспендированного препарата менее полярный пропеллент ГФА 227 или его смеси с ГФА 134a, принимая во внимание неожиданное влияние БДП на растворимость соли формотерола, в аэрозольном препарате настоящего изобретения может использоваться ГФА 134a в качестве единственного пропеллента, который обладает более высоким давлением паров. Более высокое давление, в свою очередь, может приводить к более эффективному распылению и образованию более мелкодисперсных аэрозолей.
Таким образом, преимущества настоящего изобретения, в некоторых или во всех вариантах его осуществления, включают тот факт, что аэрозольный препарат настоящего изобретения является безвредным для окружающей среды, химически более стабильным, чем препарат предшествующего уровня техники, менее подверженным Оствальдовскому созреванию и, следовательно, физически стабильным, благодаря низкому содержанию этанола, может обеспечивать большую вдыхаемую фракцию и может легко и/или экономично производиться в промышленном масштабе.
Носитель данного препарата включает смесь ГФА 134a и этанола.
Предпочтительно, полярность указанного носителя находится в диапазоне от примерно 9,5 до примерно 11,0, более предпочтительно, от примерно 9,5 до примерно 10,5 и выражается в виде диэлектрической постоянной.
Количество этанола должно составлять от 2,0 до 4,8% масс./масс. Предпочтительно, указанное количество составляет от 2,2 до 4,5% масс./масс., более предпочтительно, от 2,5 до 4,0% масс./масс., еще более предпочтительно, от 2,6 до 3,5% масс./масс.
В конкретном варианте осуществления изобретения указанное количество может составлять от 3,0 до 3,5% масс./масс.
Предпочтительно, препарат настоящего изобретения может быть пригодным для доставки терапевтического количества соли формотерола и беклометазона дипропионата за одно или два приведения в действие (впрыска) ингалятора.
Например, препараты будут пригодны для доставки 6-12 мкг формотерола (в виде фумарата дигидрата) за одно приведение в действие, в частности 6 мкг или 12 мкг за одно приведение в действие, и 50-200 мкг беклометазона дипропионата за одно приведение в действие, в частности 50 или 100 мкг за одно приведение в действие.
Препарат в соответствии с настоящим изобретением будет применяться в сочетании со специальным дозирующим клапаном. Предпочтительно, препарат будет впрыскиваться через дозирующий клапан, способный обеспечить доставку объема от 50 мкл до 100 мкл, например, 50 мкл, или 63 мкл, или 100 мкл.
Специалист в данной области техники сможет отрегулировать концентрацию активных ингредиентов в заявленном диапазоне в зависимости от объема дозирующего клапана.
Например, для дозы 6 мкг формотерола (в виде фумарата дигидрата) и дозы 50 мкг беклометазона дипропионата при использовании дозирующего клапана объемом 63 мкл конечная концентрация формотерола фумарата дигидрата, доставляемого за одно приведение в действие, будет 0,0095% масс./об., а конечная концентрация БДП, доставляемого за одно приведение в действие, будет 0,0079% масс./об.
Для дозы 6 мкг формотерола (в виде фумарата дигидрата) и дозы 100 мкг беклометазона дипропионата при использовании дозирующего клапана объемом 100 мкл конечная концентрация формотерола, доставляемого за одно приведение в действие, будет 0,006% масс./об., а конечная концентрация БДП, доставляемого за одно приведение в действие, будет 0,1% масс./об.
Для дозы 12 мкг формотерола (в виде фумарата дигидрата) и дозы 100 мкг беклометазона дипропионата при использовании дозирующего клапана объемом 100 мкл конечная концентрация формотерола, доставляемого за одно приведение в действие, будет 0,012% масс./об., а конечная концентрация БДП, доставляемого за одно приведение в действие, будет 0,1% масс./об.
Для дозы 6 мкг формотерола (в виде фумарата дигидрата) и дозы 50 мкг беклометазона дипропионата при использовании дозирующего клапана объемом 50 мкл конечная концентрация формотерола, доставляемого за одно приведение в действие, будет 0,012% масс./об., а конечная концентрация БДП, доставляемого за одно приведение в действие, будет 0,1% масс./об.
В препарате настоящего изобретения низкое количество этанола выступает в качестве вспомогательного растворителя для растворения БДП, но также способствует физической стабильности препарата.
Тем не менее, препарат настоящего изобретения может содержать небольшие количества поверхностно-активного вещества с целью дополнительной стабилизации суспендированного активного ингредиента и смазки клапана.
Известные пригодные поверхностно-активные вещества включают полисорбат 20, полисорбат 80, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, сорбитан триолеат и лецитин.
Например, количество лецитина или олеиновой кислоты, составляющее от 0,002 до 0,05% масс./масс., может быть добавлено в препарат.
В одном варианте осуществления препарат настоящего изобретения может также включать дополнительные активные ингредиенты, пригодные для ингаляции, такие как антагонисты мускариновых рецепторов и ингибиторы ФДЭ4.
Фармацевтический препарат в соответствии с настоящим изобретением может быть разлит в емкости, пригодные для доставки фармацевтических аэрозольных препаратов. Как правило, емкости включают контейнер, такой как пластиковая или покрытая пластиком стеклянная бутылка или, предпочтительно, металлическая банка, например алюминиевая банка, которая в некоторых случаях может быть анодирована, покрыта лаком и/или покрыта пластиком, этот контейнер закрывается дозирующим клапаном.
Предпочтительно, используются алюминиевые банки, такие как те, которые являются коммерчески доступными, например, от компании Presspart.
Дозирующие клапаны включают уплотняющую прокладку для предотвращения утечки пропеллента через клапан.
Уплотняющая прокладка может включать любой пригодный эластомерный материал, такой как, например, полиэтилен низкой плотности, хлорбутилкаучук, черный и белый бутадиенакрилонитрильный каучук, бутилкаучук, неопрен, ЕПДМ (например, описанный в международной заявке WO 95/02651) и ТПЭ (термопластичный эластомер, например, описанный в международной заявке WO 92/11190). ЕПДМ каучуки являются предпочтительными.
Пригодные клапаны являются коммерчески доступными у известных производителей, например, Valois, France, Bespak plc UK, 3M, Neotechnic Ltd UK. Предпочтительными для использования являются клапаны Bespak, продаваемые под кодом 000100200376.
Общепринятые технологии массового производства и известное оборудование может использоваться для приготовления крупных партий при промышленном производстве заполненных контейнеров.
Перед использованием каждый заполненный контейнер удобно вставляется в специальное направляющее устройство, чтобы образовать дозирующий ингалятор для введения лекарственного препарата в легкие пациента. Специальное направляющее устройство включает, например, нажимной клапан-пускатель и цилиндрический или конусообразный канал, через который лекарственный препарат может доставляться из заполненного контейнера через дозирующий клапан в рот пациента, например, мундштучный активатор.
В обычной компоновке шток клапана располагается в блоке форсунки, который имеет пропускное отверстие, ведущее к расширительной камере. Расширительная камера имеет выпускное отверстие, переходящее в мундштук. Как правило, отверстие (выпускное) активатора имеет диаметр в диапазоне от 0,15 до 0,45 мм и длину от 0,30 до 1,7 мм.
Предпочтительно, отверстие может иметь диаметр от 0,2 до 0,44 мм, например, 0,22, 0,25, 0,30, 0,33 или 0,42 мм.
В том случае, если необходимо избегать попадания в препарат воды, может быть желательным заворачивать ДИД продукт в гибкую упаковку, способную противостоять проникновению воды.
Также может быть желательным включить в упаковку материал, способный поглощать любой пропеллент и вспомогательный растворитель, которые могут вытекать из контейнера (например, молекулярное сито).
В некоторых случаях ДИД устройство, заполненное препаратом настоящего изобретения, может использоваться совместно с подходящим вспомогательным устройством, способствующим правильному использованию ингалятора.
Указанные вспомогательные устройства являются коммерчески доступными и, в зависимости от их формы, известны как «спейсеры», «резервуары» или «расширительные камеры».
Например, VolumaticTM является одним из самых известных используемых резервуаров, а AerochamberTM одним из наиболее используемых и известных спейсеров.
Подходящая расширительная камера описана, например, в международной заявке WO 01/49350.
ДИД устройство может также быть оснащено счетчиком доз или индикатором доз, который посчитывает количество введенных доз и отображает или в числовом виде, или каким-либо другим способом количество оставшихся доз, и таким образом пациент будет знать, когда контейнер с лекарственным средством израсходует свое заранее предусмотренное содержимое.
Препарат настоящего изобретения также может использоваться в обычных ингаляторах под давлением, активируемых вдохом, таких как ингаляторы, известные под зарегистрированными торговыми наименованиями Easi-BreatheTM и AutohalerTM.
Введение аэрозольного препарата настоящего изобретения может быть показано для предупреждения и/или лечения легких, умеренных или тяжелых, острых или хронических симптомов, или для профилактического лечения респираторных заболеваний, таких как бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Такой тип препарата также может оказаться полезным в лечении других респираторных заболеваний, характеризующихся непроходимостью периферических дыхательных путей в результате воспаления и присутствия слизи, таких как хронический обструктивный капиллярный бронхит и хронический бронхит.
В частности, как уже упоминалось выше, аэрозольный препарат настоящего изобретения может быть показан для контролирования симптомов у пациентов, страдающих легкой персистирующей астмой.
Настоящее изобретение подробнее поясняется следующими примерами.
ПРИМЕР 1
Растворимость БДП в смесях ГФА 134a/этанол определяли в соответствии со способом, описанным в Gupta A et al. J Aerosol Medicine 2003, 16(2), 167-174, незначительно измененном следующим образом.
Были приготовлены пробирки, содержащие избыток БДП, растворенный в ГФА 134a с 2%, 3%, 4% и 5% этанола.
После установления равновесия образцы фильтровали через фильтр из политетрафторэтилена, встроенный в стандартные емкости Presspart C126, оборудованные ЕПДМ клапанами Bespak с погружной трубкой.
Результаты показаны на графике на Фигуре, из которого растворимость БДП может быть экстраполирована.
ПРИМЕР 2
Растворимость формотерола фумарата дигидрата в смеси ГФА 134a:этанол 97,3:2,7 (масс./масс.) в присутствии и в отсутствие 0,1% масс./масс. БДП оценивали способом из Примера 1.
Растворимость формотерола фумарата дигидрата при 20ºС без БДП оказалась примерно 0,005 мкг/мкл, что соответствует примерно 0,0005% масс./масс.
После добавления 50 мкл 0,1% масс./масс. раствора БДП она уменьшилась более чем на половину, т.е. до 0,002 мкг/мл, что соответствует примерно 0,0002% масс./масс.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3
Растворимость формотерола фумарата дигидрата в смеси ГФА 227:этанол 92,5:7,5 (масс./масс.) в присутствии и в отсутствие БДП оценивали способом из Примера 2.
Растворимость формотерола фумарата дигидрата при 20ºС без БДП оказалась примерно 0,03 мкг/мкл, что соответствует 0,003% масс./масс., и она не изменялась в присутствии БДП.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 4
Растворимость формотерола фумарата дигидрата в смеси ГФА 227:этанол 97,3:2,7 (масс./масс.) в присутствии и в отсутствие БДП оценивали способом из Примера 2.
Растворимость формотерола фумарата дигидрата при 20ºС без БДП оказалась примерно 0,006 мкг/мкл, что соответствует 0,0006% масс./масс., и она не изменялась в присутствии БДП.
ПРИМЕР 5
Аэрозольный препарат готовили из микронизированного формотерола фумарата дигидрата, полученного путем измельчения и имеющего ММД от двух до одного микрона, и беклометазона дипропионата в коммерчески доступной форме.
Указанный препарат имел следующий состав: | |
Формотерола фумарата дигидрат | 0,0095% масс./масс. |
Беклометазона дипропионат | 0,079% масс./масс. |
Этанол | 2,7% масс./масс. |
ГФА 134 | до 100% |
Этот препарат заливали в алюминиевый контейнер под давлением и оснащали дозирующим клапаном, имеющим дозирующую камеру объемом 63 мкл.
Такая конструкция пригодна для доставки 6 мкг формотерола и 50 мкг беклометазона дипропионата за одно приведение в действие.
Характеристики аэрозоля оценивали с использованием каскадного импактора Андерсена в соответствии с методикой, описанной в 6-м издании Европейской фармакопеи, 2009 (6.5), часть 2.09.18. Количественное определение беклометазона дипропионата (БДП) и формотерола фумарата дигидрата (ФФ) проводили с помощью метода ВЭЖХ.
Определяли следующие параметры:
i) доставляемую дозу рассчитывали по совокупному осаждению в КИА, разделенному на количество приведений в действие за эксперимент;
ii) вдыхаемую дозу (дозу тонкодисперсных частиц = ДТЧ), соответствующую частицам с размером ≤4,7 микрон, рассчитывали по осаждению на ступени 3 (S3) на фильтре (AF) КИА, разделенному на количество приведений в действие за эксперимент;
iii) вдыхаемая фракция (фракция тонкодисперсных частиц = ФТЧ) является процентным соотношением между вдыхаемой дозой и доставляемой дозой;
iv) масс-медианный аэродинамический диаметр (ММАД) является диаметром, относительно которого массовые аэродинамические диаметры выпущенных частиц распределяются равно;
v) геометрическое стандартное отклонение (ГСО) является мерой разброса аэродинамического распределения частиц по размерам.
Результаты приведены в Таблице.
Таблица | ||
Обобщенные характеристики аэрозоля.
Данные представляют среднее значение (n=2) |
||
Лекарственное средство | БДП | ФФ |
Доставляемая доза (мкг) | 46,0 | 3,9 |
Доза тонкодисперсных частиц (мкг) | 30,0 | 2,3 |
Фракция тонкодисперсных частиц (%) | 64,0 | 59,3 |
ММАД (мкм) | 1,1 | 2,0 |
ГСО | 2,2 | 1,5 |
Растворы настоящего изобретения способны обеспечить после приведения в действие ДИД устройства, в котором они находятся, ФТЧ намного больше 50% для обоих активных ингредиентов.
ПРИМЕР 6
Готовили аэрозольный препарат следующего состава: | |
Формотерола фумарата дигидрат | 0,006% масс./масс. |
Беклометазона дипропионат | 0,1% масс./масс. |
Этанол | 3,0% масс./масс. |
ГФА 134 | до 100% |
Этот препарат заливали в алюминиевый контейнер под давлением и оснащали дозирующим клапаном, имеющим дозирующую камеру объемом 100 мкл.
ПРИМЕР 7
Готовили аэрозольный препарат следующего состава: | |
Формотерола фумарата дигидрат | 0,012% масс./масс. |
Беклометазона дипропионат | 0,1% масс./масс. |
Этанол | 3,0% масс./масс. |
ГФА 134 | до 100% |
Этот препарат заливали в алюминиевый контейнер под давлением и оснащали дозирующим клапаном, имеющим дозирующую камеру объемом 50 мкл.
ПРИМЕР 8
Готовили аэрозольный препарат следующего состава: | |
Формотерола фумарата дигидрат | 0,019% масс./масс. |
Беклометазона дипропионат | 0,16% масс./масс. |
Этанол | 4,7% масс./масс. |
ГФА 134 | до 100% |
Этот препарат заливали в алюминиевый контейнер под давлением и оснащали дозирующим клапаном, имеющим дозирующую камеру объемом 63 мкл.
ПРИМЕР 9
Готовили аэрозольный препарат следующего состава: | |
Формотерола фумарата дигидрат | 0,0095% масс./масс. |
Беклометазона дипропионат | 0,079% масс./масс. |
Этанол | 2,0% масс./масс. |
ГФА 134 | до 100% |
Этот препарат заливали в алюминиевый контейнер под давлением и оснащали дозирующим клапаном, имеющим дозирующую камеру объемом 63 мкл.
Claims (35)
1. Фармацевтический аэрозольный препарат, предназначенный для применения в дозирующих ингаляторах под давлением (ДИД), включающий
(a) от 0,001 до 0,05% мас./мас. формотерола фумарата дигидрата;
(b) от 0,05 до 0,16% мас./мас. беклометазона дипропионата;
(c) от 2,0 до 4,8% мас./мас. этанола;
(d) 1,1,1,2-тетрафторэтан (ГФА 134а) и
необязательно поверхностно-активное вещество,
отличающийся тем, что в препарате ГФА 134а является единственным пропеллентом и формотерола фумарата дигидрат является суспендированным в микронизированном виде, в то время как беклометазона дипропионат является полностью растворенным.
2. Препарат по п. 1, включающий в качестве активных ингредиентов только комбинацию формотерола фумарата дигидрата и беклометазона дипропионата.
3. Препарат по п. 1 или 2, в котором поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полисорбата 20, полисорбата 80, изопропилмиристата, олеиновой кислоты, сорбитана триолеата и лецитина.
4. Препарат по п. 1 или 2, в котором концентрация формотерола фумарата дигидрата составляет от 0,002 до 0,03% мас./мас.
5. Препарат по п. 4, в котором концентрация формотерола фумарата дигидрата составляет от 0,0025 до 0,01% мас./мас.
6. Препарат по п. 1 или 2, в котором концентрация беклометазона дипропионата составляет от 0,06 до 0,12% мас./мас.
7. Препарат по п. 6, в котором концентрация беклометазона дипропионата составляет от 0,07 до 0,10% мас./мас.
8. Препарат по п. 1 или 2, в котором количество этанола составляет от 2,5 до 4,5% мас./мас.
9. Препарат по п. 8, в котором указанное количество составляет от 2,5 до 4,0% мас./мас.
10. Препарат по п. 9, в котором указанное количество составляет от 2,6 до 3,5% мас./мас.
11. Препарат по п. 10, в котором указанное количество составляет от 3 до 3,5% мас./мас.
12. Препарат по п. 1 или 2, в котором поверхностно-активное вещество представляет собой олеиновую кислоту.
13. Препарат по п. 12, где содержание олеиновой кислоты составляет от 0,002 до 0,05% мас./мас.
14. Препарат по п. 1 или 2, который способен обеспечить доставку 6 или 12 мкг формотерола фумарата дигидрата и 50 или 100 мкг беклометазона дипропионата за одно приведение в действие.
15. Препарат по п. 14, который способен обеспечить доставку 6 мкг формотерола фумарата дигидрата и 100 мкг беклометазона дипропионата за одно приведение в действие.
16. Фармацевтический аэрозольный препарат, предназначенный для применения в дозирующих ингаляторах под давлением, который способен обеспечить доставку 6 мкг формотерола фумарата дигидрата и 100 мкг беклометазона дипропионата за одно приведение в действие, включающий:
(a) от 0,001 до 0,05% мас./мас. формотерола фумарата дигидрата;
(b) от 0,05 до 0,16% мас./мас. беклометазона дипропионата;
(c) от 2,0 до 4,8% мас./мас. этанола;
(d) 1,1,1,2-тетрафторэтан (ГФА 134а) и
(e) от 0,002 до 0,05% мас./мас. олеиновой кислоты,
отличающийся тем, что в препарате ГФА 134а является единственным пропеллентом и формотерола фумарата дигидрат является суспендированным в микронизированном виде, в то время как беклометазона дипропионат является полностью растворенным.
17. Дозирующий ингалятор под давлением, включающий контейнер, заполненный фармацевтическим препаратом по любому из пп. 1-16, и дозирующий клапан для доставки терапевтически эффективных доз активных ингредиентов.
18. Дозирующий ингалятор под давлением по п. 17, в котором контейнер выполнен из алюминия.
19. Дозирующий ингалятор под давлением по п. 17 или 18, в котором дозирующий клапан для доставки обеспечивает доставку объема от 50 до 100 мкл.
20. Дозирующий ингалятор под давлением по п. 17 или 18, в котором дозирующий клапан для доставки обеспечивает доставку объема 50 или 63 мкл.
21. Фармацевтический аэрозольный препарат по любому из пп. 1-16, предназначенный для предупреждения и/или лечения легких, умеренных или тяжелых, острых или хронических симптомов или для профилактического лечения респираторных заболеваний.
22. Препарат по п. 21, где заболевание представляет собой астму или хроническую обструктивную болезнь легких.
23. Применение беклометазона дипропионата в фармацевтическом аэрозольном препарате по любому из пп. 1-16, включающем формотерола фумарата дигидрат в качестве активного ингредиента и смесь ГФА 134 и этанола в качестве носителя для уменьшения растворимости указанной соли формотерола в указанном носителе, где носитель имеет полярность, выраженную в виде диэлектрической постоянной Em, значение которой находится в диапазоне от примерно 9,5 до примерно 11,0.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09172083.9 | 2009-10-02 | ||
EP09172083 | 2009-10-02 | ||
PCT/EP2010/005879 WO2011038872A1 (en) | 2009-10-02 | 2010-09-27 | Pharmaceutical aerosol formulations of formoterol and beclometasone dipropionate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012112454A RU2012112454A (ru) | 2013-11-10 |
RU2650175C2 true RU2650175C2 (ru) | 2018-04-10 |
Family
ID=42035850
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012112454A RU2650175C2 (ru) | 2009-10-02 | 2010-09-27 | Фармацевтические аэрозольные препараты формотерола и беклометазона дипропионата |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8420060B2 (ru) |
EP (2) | EP2727582B1 (ru) |
KR (1) | KR101778814B1 (ru) |
CN (2) | CN102548537B (ru) |
AR (2) | AR078494A1 (ru) |
BR (1) | BR112012007484A2 (ru) |
CA (1) | CA2776266C (ru) |
CY (2) | CY1115266T1 (ru) |
DK (2) | DK2482799T3 (ru) |
ES (2) | ES2568913T3 (ru) |
HK (2) | HK1167817A1 (ru) |
HR (2) | HRP20140818T1 (ru) |
HU (1) | HUE029159T2 (ru) |
JO (1) | JO3024B1 (ru) |
ME (1) | ME02398B (ru) |
PL (2) | PL2482799T3 (ru) |
PT (1) | PT2482799E (ru) |
RS (2) | RS53514B1 (ru) |
RU (1) | RU2650175C2 (ru) |
SI (2) | SI2482799T1 (ru) |
TW (1) | TWI449523B (ru) |
WO (1) | WO2011038872A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9119777B2 (en) * | 2008-05-30 | 2015-09-01 | Microdose Therapeutx, Inc. | Methods and compositions for administration of oxybutynin |
MY165888A (en) * | 2012-01-25 | 2018-05-18 | Chiesi Farm Spa | Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation |
US11052202B2 (en) * | 2012-11-07 | 2021-07-06 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Drug delivery device for the treatment of patients with respiratory diseases |
ES2866175T3 (es) | 2015-12-04 | 2021-10-19 | Mexichem Fluor Sa De Cv | Composición farmacéutica |
CN112438966B (zh) * | 2019-08-30 | 2022-08-26 | 四川普锐特药业有限公司 | 一种医用定量吸入气雾剂 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070218011A1 (en) * | 2003-10-09 | 2007-09-20 | Rudi Mueller-Walz | Aerosol Formulation Comprising Formoterol in Suspension |
RU2356537C2 (ru) * | 2007-07-25 | 2009-05-27 | Закрытое Акционерное Общество (ЗАО) "Пульмомед" | Фармацевтический состав дозированных аэрозолей, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде суспензий, растворов, эмульсий, растворов и эмульсий |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5290539A (en) | 1990-12-21 | 1994-03-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Device for delivering an aerosol |
AU680530B2 (en) | 1993-07-15 | 1997-07-31 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Seals for use in an aerosol delivery device |
GB9612297D0 (en) * | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
US6423298B2 (en) * | 1998-06-18 | 2002-07-23 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances |
SE9900833D0 (sv) * | 1999-03-09 | 1999-03-09 | Astra Ab | Novel combination |
IT1317720B1 (it) | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
AU2000250701B2 (en) | 2000-05-22 | 2004-07-01 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
US6472563B1 (en) * | 2001-11-09 | 2002-10-29 | Sepracor Inc. | Formoterol tartrate process and polymorph |
GB0205327D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Glaxo Group Ltd | compounds |
EP1982709A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Use of a composition comprising formoterol and beclomethasone dipropionate for the prevention or treatment of an acute condition of asthma |
-
2010
- 2010-09-27 PL PL10763317T patent/PL2482799T3/pl unknown
- 2010-09-27 PT PT107633174T patent/PT2482799E/pt unknown
- 2010-09-27 RS RSP20140459 patent/RS53514B1/en unknown
- 2010-09-27 RS RS20160274A patent/RS54721B1/en unknown
- 2010-09-27 ME MEP-2016-85A patent/ME02398B/me unknown
- 2010-09-27 PL PL14153337T patent/PL2727582T3/pl unknown
- 2010-09-27 ES ES14153337.2T patent/ES2568913T3/es active Active
- 2010-09-27 CN CN201080044596.5A patent/CN102548537B/zh active Active
- 2010-09-27 SI SI201030721T patent/SI2482799T1/sl unknown
- 2010-09-27 DK DK10763317.4T patent/DK2482799T3/da active
- 2010-09-27 CN CN201410156323.XA patent/CN103919785B/zh active Active
- 2010-09-27 EP EP14153337.2A patent/EP2727582B1/en active Active
- 2010-09-27 EP EP10763317.4A patent/EP2482799B1/en active Active
- 2010-09-27 KR KR1020127008437A patent/KR101778814B1/ko active IP Right Grant
- 2010-09-27 WO PCT/EP2010/005879 patent/WO2011038872A1/en active Application Filing
- 2010-09-27 HU HUE14153337A patent/HUE029159T2/hu unknown
- 2010-09-27 BR BR112012007484A patent/BR112012007484A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-09-27 ES ES10763317.4T patent/ES2487626T3/es active Active
- 2010-09-27 RU RU2012112454A patent/RU2650175C2/ru active
- 2010-09-27 SI SI201031156A patent/SI2727582T1/sl unknown
- 2010-09-27 CA CA2776266A patent/CA2776266C/en active Active
- 2010-09-27 DK DK14153337.2T patent/DK2727582T3/en active
- 2010-09-30 JO JOP/2010/0338A patent/JO3024B1/ar active
- 2010-10-01 TW TW099133496A patent/TWI449523B/zh active
- 2010-10-01 AR ARP100103583A patent/AR078494A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-10-04 US US12/897,117 patent/US8420060B2/en active Active
-
2012
- 2012-08-31 HK HK12108522.6A patent/HK1167817A1/xx unknown
- 2012-08-31 HK HK14112828.7A patent/HK1199214A1/xx unknown
-
2014
- 2014-07-10 CY CY20141100517T patent/CY1115266T1/el unknown
- 2014-09-01 HR HRP20140818AT patent/HRP20140818T1/hr unknown
-
2016
- 2016-04-26 CY CY20161100345T patent/CY1117596T1/el unknown
- 2016-06-08 HR HRP20160630TT patent/HRP20160630T1/hr unknown
-
2020
- 2020-05-07 AR ARP200101303A patent/AR123674A2/es unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070218011A1 (en) * | 2003-10-09 | 2007-09-20 | Rudi Mueller-Walz | Aerosol Formulation Comprising Formoterol in Suspension |
RU2356537C2 (ru) * | 2007-07-25 | 2009-05-27 | Закрытое Акционерное Общество (ЗАО) "Пульмомед" | Фармацевтический состав дозированных аэрозолей, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде суспензий, растворов, эмульсий, растворов и эмульсий |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Н.Ф. СТАСЬ и др. Химия растворов, Издательство ТПУ, Томск, 2006, стр. 20, абзац 2-й. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8313732B2 (en) | Formoterol superfine formulation | |
ES2468840T7 (es) | Terapia combinada para EPOC | |
EP1248597B1 (en) | Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate | |
US6630129B2 (en) | Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate | |
US20060257324A1 (en) | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers | |
ZA200406919B (en) | Formoterol superfine formulation | |
RU2650175C2 (ru) | Фармацевтические аэрозольные препараты формотерола и беклометазона дипропионата | |
US8088362B2 (en) | Salmeterol superfine formulation | |
US20090180969A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising an anticholinergic drug |