ES2568913T3 - Formulaciones farmacéuticas en aerosol de formoterol y dipropionato de beclometasona - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica en aerosol para su uso en inhaladores de dosis dosificada presurizados que comprende: (a) de un 0,001 a un 0,05 % p/p de un fumarato de formoterol dihidrato; (b) de un 0,05 a un 0,16 % p/p de dipropionato de beclometasona; (c) de un 2,0 a un 4,8 % p/p de etanol; (d) 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a); y (e) de un 0,002 a un 0,05 % p/p de lecitina o ácido oleico como tensioactivo; caracterizada porque el HFA 134a es el único propulsor y el fumarato de formoterol dihidrato está suspendido en forma micronizada en la formulación, mientras que el dipropionato de beclometasona está totalmente disuelto.
Description
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Preferiblemente, se puede usar un orificio que tenga un diámetro de 0,2 a 0,44 mm, v.g., 0,22, 0,25, 0,30, 0,33 o 0,42 mm.
En caso de que se haya de evitar el ingreso de agua en la formulación, se puede desear sobreenvolver el producto IDC en un envoltorio flexible capaz de resistir al ingreso de agua.
También se puede desear incorporar un material en el envase que sea capaz de absorber cualquier propulsor y cosolvente que puedan fugarse del recipiente (v.g., un tamiz molecular).
Eventualmente, el dispositivo IDCp lleno de la formulación de la invención puede ser utilizado junto con dispositivos auxiliares adecuados que favorezcan el correcto uso del inhalador.
Dichos dispositivos auxiliares están comercializados y, dependiendo de su forma y tamaño, son conocidos como "espaciadores", "reservorios" o "cámaras de expansión".
Volumatic™ es, por ejemplo, uno de los reservorios más conocidos y usados, mientras que Aerochamber™ es uno de los espaciadores más usados y conocidos.
Se describe una cámara de expansión adecuada, por ejemplo, en WO 01/49350.
El dispositivo IDCp puede también estar equipado con un contador de dosis o un indicador de dosis, que cuenta el número de dosis administradas y exhibe, ya sea numéricamente o por algún otro medio, el número de dosis restantes, de tal forma que el paciente sabrá cuándo ha suministrado el recipiente del fármaco sus contenidos prescritos.
La formulación de la invención puede ser también utilizada con inhaladores activados por la respiración presurizados comunes, tales como los conocidos con las denominaciones registradas de Easi-Breathe™ y Autohaler™.
La administración de la formulación en aerosol de la invención puede estar indicada para la prevención y/o el tratamiento de síntomas agudos o crónicos leves, moderados o graves o para el tratamiento profiláctico de enfermedades respiratorias, tales como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Otros trastornos respiratorios caracterizados por obstrucción de las vías aéreas periféricas como resultado de la inflamación y de la presencia de mucosidad, tales como la bronquiolitis obstructiva crónica y la bronquitis crónica, pueden también beneficiarse de este tipo de formulación.
En particular, como se ha mencionado anteriormente, la formulación en aerosol de la invención puede estar indicada para controlar los síntomas en pacientes afectados por asma persistente leve.
La invención es mejor ilustrada mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Se determinó la solubilidad del BDP en las mezclas de HFA134a/etanol según el procedimiento descrito en Gupta A. y col., J. Aerosol Medicine 2003, 16(2), 167-174, ligeramente modificado como sigue.
Se prepararon viales que contenían un exceso de BDP a un 2 %, 3 %, 4 % y 5 % de etanol en HFA134a. Tras el equilibrado, se filtraron las muestras a través de un filtro PTFE de 0,2 m acoplado en línea con recipientes C126 estándar Presspart equipados con EPDM Bespak con un tubo de inmersión.
Se dan los resultados en el gráfico de la Figura, del que se puede extrapolar la solubilidad del BDP.
Ejemplo 2
Se valoró la solubilidad del fumarato de formoterol dihidrato en HFA134a:etanol 97,3:2,7 (p/p) en presencia y en ausencia de un 0,1 % p/p de BDP según el procedimiento del Ejemplo 1.
La solubilidad del fumarato de formoterol dihidrato a 20°C sin BDP resultó ser de aproximadamente 0,005 g/l, correspondiente a aproximadamente un 0,0005 % p/p.
Tras la adición de 50 l de una solución al 0,1 p/p de BDP, disminuye más de la mitad, es decir, a 0,002 g/l, correspondiente a aproximadamente un 0,0002 % p/p.
Ejemplo comparativo 3
Se valoró la solubilidad del fumarato de formoterol dihidrato en HFA227:etanol 92,5:7,5 (p/p) en presencia y en ausencia de BDP según el procedimiento del Ejemplo 2.
La solubilidad del fumarato de formoterol dihidrato a 20°C sin BDP resultó ser de aproximadamente 0,03 g/l, correspondientes a un 0,003 % p/p, y no cambia en presencia de BDP.
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Se valoró la solubilidad del fumarato de formoterol dihidrato en HFA227:etanol 97,3:2,7 (p/p) en presencia y en ausencia de BDP según el procedimiento del Ejemplo 2.
La solubilidad del fumarato de formoterol dihidrato a 20°C sin BDP resultó ser de aproximadamente 0,006 g/l, correspondiente a un 0,0006 % p/p, y no cambia en presencia de BDP.
Ejemplo 5
Se preparó una formulación en aerosol partiendo de fumarato de formoterol dihidrato micronizado obtenido por molienda que tenía un DMM comprendido entre 2 y micrómetros y de dipropionato de beclometasona comercial.
Dicha formulación tiene la siguiente composición:
Fumarato de formoterol dihidrato 0,0095 % p/p Dipropionato de beclometasona 0,079 % p/p Etanol 2,7 % p/p HFA134 hasta 100 %
Se llenó con esta formulación un recipiente de aluminio bajo presión y se equipó con una válvula dosificadora que tenía una cámara de calibración de 63 l.
Es adecuada para suministrar 6 g de formoterol y 50 g de dipropionato de beclometasona por accionamiento.
Se valoraron los rendimientos del aerosol usando un Impactador de Cascada Andersen según el procedimiento descrito en la Farmacopea Europea, 6ª edición, 2009 (6.5), parte 2.09.18. Se realizó la cuantificación del dipropionato de beclometasona (BDP) y del fumarato de formoterol dihidrato (FF) usando un procedimiento de HPLC.
Se determinaron los siguientes parámetros:
i) se calcula la dosis suministrada a partir de la deposición acumulativa en el ICA dividida por el número de accionamientos por experimento; ii) se obtiene la dosis respirable (dosis de partículas finas = DPF) a partir de la deposición de las Etapas 3 (S3) en el filtro (AF) del ICA, correspondiente a partículas de diámetro 4,7 micrómetros, dividida por el número de accionamientos por experimento; iii) fracción respirable (fracción de partículas finas = FPF), que es la proporción de porcentajes entre la dosis respirable y la dosis suministrada; iv) diámetro aerodinámico medio de la masa (DAMM), que es el diámetro alrededor del cual se distribuyen uniformemente los diámetros aerodinámicos de la masa de las partículas emitidas; v) Desviación estándar geométrica (GSD), que es una medida de la dispersión de la distribución de tamaños aerodinámicos de las partículas.
Se resumen los resultados en la Tabla.
Tabla: Resumen de los rendimientos del aerosol. Los datos representan la media (n = 2)
Fármaco BDP FF
Dosis suministrada (g) 46,0 3,9 Dosis de partículas finas (g) 30,0 2,3 Fracción de partículas finas (%) 64,0 59,3 DAMM (m) 1,1 2,0
GSD 2,2 1,5
Las soluciones de la invención son capaces de proporcionar, al accionar el dispositivo IDCp en el que están contenidas, una FPF mucho mayor del 50 % para ambos principios activos.
Ejemplo 6
Se prepara una formulación en aerosol con la siguiente composición:
Fumarato de formoterol dihidrato 0,006 % p/p Dipropionato de beclometasona 0,1 % p/p Etanol 3,0 % p/p HFA134 hasta 100 %
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Se llena con esta formulación un recipiente de aluminio bajo presión y se equipa con una válvula dosificadora que tiene una cámara de calibración de 100 l.
Se puede preparar una formulación en aerosol con la siguiente composición:
5 Fumarato de formoterol dihidrato 0,012 % p/p Dipropionato de beclometasona 0,1 % p/p Etanol 3,0 % p/p HFA134 hasta 100 %
Se llena con esta formulación un recipiente de aluminio bajo presión y se equipa con una válvula dosificadora que 10 tiene una cámara de calibración de 50 l.
Se prepara una formulación en aerosol con la siguiente composición:
Fumarato de formoterol dihidrato 0,019 % p/p Dipropionato de beclometasona 0,16 % p/p
15 Etanol 4,7 % p/p HFA134 hasta 100 %
Se llena con esta formulación un recipiente de aluminio bajo presión y se equipa con una válvula dosificadora que tiene una cámara de calibración de 63 l.
20 Se prepara una formulación en aerosol con la siguiente composición:
Fumarato de formoterol dihidrato 0,0095 % p/p Dipropionato de beclometasona 0,079 % p/p Etanol 2,0 % p/p HFA134 hasta 100 %
25 Se llena con esta formulación un recipiente de aluminio bajo presión y se equipa con una válvula dosificadora que tiene una cámara de calibración de 63 l.
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