ES2687345T3 - Composición de solución en aerosol presurizado estable de una combinación de bromuro de glucopirronio y formoterol - Google Patents

Composición de solución en aerosol presurizado estable de una combinación de bromuro de glucopirronio y formoterol Download PDF

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Diego Copelli
Massimiliano Dagli Alberi
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Abstract

Una composición farmacéutica de solución en aerosol destinada para su uso en un inhalador dosificador presurizado que comprende: (a) bromuro de glucopirronio a una dosificación en el intervalo de 5 a 26 μg por accionamiento; (b) formoterol, o una sal del mismo o un solvato de dicha sal, a una dosificación en el intervalo de 1 a 25 μg por accionamiento; (c) un propulsor de HFA; (d) un cosolvente; (e) una cantidad estabilizadora de un ácido mineral; estando contenida dicha composición en un bote de aerosol revestido internamente mediante una resina que comprende un polímero de etileno propileno fluorado (FEP).

Description

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DESCRIPCION
Composición de solución en aerosol presurizado estable de una combinación de bromuro de glucopirronio y formoterol
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición de solución en aerosol destinada para su uso con un inhalador dosificador presurizado (IDp), que comprende bromuro de glucopirronio y formoterol, o una sal del mismo o un solvato de dicha sal, opcionalmente en combinación con un corticoesteroide de inhalación (CEI), estabilizado mediante una cantidad seleccionada de un ácido mineral, estando contenida dicha composición en un bote de metal revestido internamente mediante una resina que comprende un polímero de etileno propileno fluorado (FEP).
Más en particular, dicha invención proporciona las composiciones de IDp anteriores que, cuando se almacenan en los botes revestidos mencionados anteriormente durante un período de tiempo prolongado en condiciones severas de temperatura y humedad relativa (HR), muestran una cantidad de productos de degradación, en particular de N-(3- bromo)-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[1-(4-metoxifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida, muy por debajo del límite de cuantificación (es decir, inferior al 0,10% p/p con respecto al contenido teórico de fumarato de formoterol de 6 pg/accionamiento).
La invención se refiere adicionalmente a dichas composiciones de solución en aerosol estables para su uso en la prevención y terapia de enfermedades de las vías respiratorias, en particular de trastornos respiratorios obstructivos tales como el asma y la EPOC.
Antecedentes de la invención
El bromuro de glucopirronio (también conocido como glucopirrolato) es un agente anticolinérgico muscarínico M3 utilizado para reducir la salivación asociada a la administración de ciertos anestésicos y como terapia adyuvante para úlceras pépticas. También se ha informado que es eficaz en el tratamiento de síntomas asmáticos (Hansel y col., Chest 2005; 128:1974-1979).
El documento WO 2005/107873 se refiere al uso de glucopirrolato para el tratamiento del asma infantil.
El documento WO 01/76575 desvela una formulación de liberación controlada para la entrega pulmonar de glucopirrolato. La formulación está destinada para su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias, en particular de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La solicitud de patente se centra, esencialmente, en formulaciones de polvo seco adecuadas para la entrega mediante un inhalador de polvo seco (IPS).
El documento WO 2005/074918 desvela combinaciones de glucopirrolato con fármacos glucocorticoides y su uso para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio.
El documento WO 2005/110402 se refiere a combinaciones de glucopirrolato con un agonista beta-2 de la clase del indano o de derivados de benzotiazol-2-ona para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.
El documento WO 2006/105401 se refiere a combinaciones de un anticolinérgico, un corticoesteroide y un agonista beta-2 de acción prolongada para la prevención y el tratamiento de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias; el glucopirrolato es uno de los agentes anticolinérgicos opcionales.
De acuerdo con el documento WO 2007/057223 y el documento WO 2007/057222, se informa que las combinaciones de bromuro de glucopirronio con un esteroide antiinflamatorio, en particular furoato de mometasona, proporcionan un beneficio terapéutico en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias.
El documento WO 2007/057221 y el documento WO 2007/057219 respectivamente se refieren a combinaciones de una sal de glucopirronio con un agonista beta-2 (o análogo) derivado de indanilo o con un esteroide antiinflamatorio, en particular furoato de mometasona.
El documento WO 00/07567 desvela, en el ejemplo 4, una formulación en aerosol en suspensión en la que se añaden una mezcla de principios activos micronizados, en concreto fumarato de formoterol, bromuro de glucopirronio y cromoglicato disódico, una mezcla propulsora de HFA y monóxido de dinitrógeno, junto con un 2 % en peso de etanol.
La monografía sobre bromuro de glucopirronio de "Martindale. The complete drug reference", enero de 2002, (página 467) muestra que, en investigaciones sobre compatibilidad de esta sustancia con soluciones de infusión acuosa para inyecciones y aditivos, la estabilidad del bromuro de glucopirronio es cuestionable por encima de un pH 6, debido a la hidrólisis del éster.
El documento US 2002/025299 desvela formulaciones de solución en aerosol presurizadas de diferentes
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El documento WO 2005/074900 que desvela una combinación inhalable de un agente anticolinérgico con un agente mimético beta-2 para el tratamiento de enfermedades respiratorias inflamatorias u obstructivas, en los ejemplos muestra formulaciones del enantiómero R,R de bromuro de glucopirronio en combinación con formoterol, ya sea como formulación de IPS o suspensión de IDp.
El documento US 2006/0257324 desvela la entrega de una combinación de dos o más fármacos disueltos en un sistema de propulsor-cosolvente de HFA, que tiene sustancialmente la misma distribución de tamaño de partícula y, por tanto, permite su co-deposición en el mismo tracto de región pulmonar. Estas formulaciones comprenden un agonista beta-2 (ejemplificándose formoterol o carmoterol) y un corticoesteroide (se ejemplifica dipropionato de beclometasona) o un agente anticolinérgico tal como ipratropio, oxitropio, tiotropio o bromuro de glucopirronio, citándose estos últimos solo genéricamente en la descripción.
El formoterol es un fármaco agonista adrenérgico beta-2 capaz de relajar el músculo liso de los bronquios y de abrir las vías respiratorias para reducir las afecciones sibilantes. Se usa habitualmente en el tratamiento del asma y otras afecciones respiratorias.
Recientemente, una terapia de combinación eficaz que comprende fumarato de formoterol y dipropionato de beclometasona (BDP) ha quedado disponible con el nombre comercial de Foster®. Dicho producto está diseñado para entregarse a los pulmones a través de una diversidad de medios en aerosol que también incluyen inhaladores dosificadores presurizados (IDp).
A este respecto, se sabe que las soluciones en aerosol de fumarato de formoterol son relativamente inestables y tienen una vida útil corta cuando se almacenan en condiciones subóptimas. Para obviar este inconveniente, la composición Foster® se ha desarrollado apropiadamente mediante la incorporación de una cantidad adecuada de ácido inorgánico para estabilizar el componente de formoterol en un intervalo de pH aparente seleccionado, por ejemplo, como se describe en el documento EP 1157689.
En el documento WO 2011/076843, el solicitante desveló adicionalmente formulaciones de soluciones en aerosol de IDp que comprenden bromuro de glucopirronio en combinación con formoterol o sales del mismo, que incluyen opcionalmente un corticoesteroide de inhalación tal como BDP, en las que se añadió una cantidad adecuada de un ácido mineral, en particular HCl 1 M en el intervalo de 0,1-0,3 pg/pl, de manera que tanto el formoterol como los componentes del bromuro de glucopirronio se estabilizaron adecuadamente. Además, las composiciones anteriores permitieron mantener la cantidad de un producto de degradación, denominado en dicho documento DP3, a niveles bajos.
Sin embargo, cuando se usan cantidades relativamente altas de ácido como adyuvante estabilizador para los componentes de formoterol y glucopirronio, la cantidad de DP3 que se detectó durante el almacenamiento durante 3 meses a 25 °C y una humedad relativa (HR) del 60 %, fue notable.
Por tanto, como se desvela en el documento WO 2011/076843, puede necesitarse una etapa adicional que comprenda la retirada de oxígeno de la cámara de aire de la lata de aerosol, por ejemplo, mediante la incorporación de una etapa de purga de oxígeno a través de engarzado por vacío en el procedimiento de llenado de la lata de aerosol, con el fin de disminuir el contenido de DP3.
Durante el desarrollo de la formulación de dichas combinaciones, el producto de degradación DP3 se identificó entonces como que era N-(3-bromo)-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[1-(4-metoxifenil)propan-2]-ilamino]etil]fenil]formamida (véanse los detalles analíticos en la sección experimental).
En cuanto a la formación de este producto de degradación, cuando se cuantifica significativamente por encima del umbral de identificación/calificación (> 1,0% p/p con respecto al contenido de fumarato de formoterol teórico de 6 pg/accionamiento [como se define en la directriz ICH Q3B(R2)]) puede representar un problema potencial para estas formulaciones de combinación de IDp y podrían ser particularmente ventajosos medios para disminuir el contenido de DP3 por debajo de un umbral aceptable, distintos de los conocidos, que implique la retirada del oxígeno y que requieran una etapa de purga dedicada en el llenado de la lata de aerosol durante la fabricación.
Como tal, sería deseable, por tanto, proporcionar un producto de combinación en aerosol clínicamente útil que combine los beneficios terapéuticos del formoterol o sales del mismo o un solvato de dicha sal y bromuro de glucopirronio, opcionalmente junto con ingredientes activos adicionales tales como corticoesteroides por inhalación, en particular dipropionato de beclometasona, de manera que cada componente farmacéuticamente activo individual se entregue adecuadamente a los pulmones en dosis eficaces y uniformes durante un ciclo de vida prolongado, e idealmente sin la necesidad de condiciones particulares de almacenamiento de temperatura o humedad, que de otro modo se necesitarían para mantener niveles bajos de productos de degradación tales como DP3.
Ahora los inventores han descubierto inesperadamente que las combinaciones de formulaciones anteriores, una vez
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almacenadas adecuadamente en botes de aluminio que están revestidos internamente mediante una resina que comprende un polímero de etileno propileno fluorado (FEP), equipados adicionalmente con válvulas convencionales, permiten minimizar las cantidades de productos de degradación durante su vida útil, en particular de DP3, incluso por debajo del umbral de detección determinado después del almacenamiento en condiciones severas de temperatura y humedad.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona, por tanto, una composición farmacéutica de solución en aerosol destinada para su uso en un inhalador dosificador presurizado que comprende:
(a) bromuro de glucopirronio a una dosificación en el intervalo de 5 a 26 |jg por accionamiento;
(b) formoterol, o una sal del mismo o un solvato de dicha sal, a una dosificación en el intervalo de 1 a 25 jg por accionamiento;
(c) un propulsor de HFA;
(d) un cosolvente;
(e) una cantidad estabilizadora de un ácido mineral;
estando contenida dicha composición en un bote de aerosol revestido internamente mediante una resina que comprende un polímero de etileno propileno fluorado (FEP).
De acuerdo con la presente invención, la cantidad del producto de degradación N-(3-bromo)-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2- [1-(4-metoxifenil)propan-2-ilamino]etilo]fenil]formamida, en lo sucesivo en el presente documento denominado DP3, es inferior al O,l0 % p/p con respecto al contenido teórico de fumarato de formoterol de 6 jg/accionamiento, que es el límite de cuantificación, ya sea cuando se almacena en condiciones aceleradas a 25 °C y una humedad relativa (HR) del 60 % durante al menos 6 meses o cuando se almacena durante 1 mes en condiciones aceleradas a 40 °C y una humedad relativa (HR) del 75 %.
Opcionalmente, la composición comprende adicionalmente un corticoesteroide de inhalación seleccionado entre el grupo que consiste en dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, budesonida, flunisolida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, ciclesonida, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, metilprednisolona y prednisona.
En un aspecto preferido, la invención proporciona un inhalador dosificador presurizado incluyendo un bote de aerosol revestido internamente con una resina que comprende un polímero de etileno propileno fluorado (FEP), conteniendo dicho bote una composición farmacéutica de solución en aerosol que comprende:
(a) bromuro de glucopirronio a una dosificación en el intervalo de 5 a 26 jg por accionamiento;
(b) formoterol, o una sal del mismo o un solvato de dicha sal, a una dosificación en el intervalo de 1 a 25 jg por accionamiento;
(c) un propulsor de HFA;
(d) un cosolvente;
(e) una cantidad estabilizadora de un ácido mineral; y, opcionalmente,
(f) un corticoesteroide de inhalación.
En otro aspecto más, la invención proporciona un procedimiento para disminuir la cantidad de producto de degradación N-(3-bromo)-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[1-(4-metoxifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida (DP3) durante la vida útil de una composición farmacéutica de solución en aerosol destinada para su uso en un inhalador dosificador presurizado que comprende:
(a) bromuro de glucopirronio a una dosificación en el intervalo de 5 a 26 jg por accionamiento;
(b) formoterol, o una sal o un solvato de dicha sal del mismo a una dosificación en el intervalo de 1 a 25 jg por accionamiento;
(c) un propulsor de HFA;
(d) un cosolvente;
(e) una cantidad estabilizadora de un ácido mineral; y, opcionalmente,
(f) un corticoesteroide de inhalación
comprendiendo dicho procedimiento contener la composición anterior en un bote de aerosol revestido internamente mediante una resina que comprende un polímero de etileno propileno fluorado (FEP).
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un bote de aerosol revestido internamente mediante una resina que comprende un polímero de etileno propileno fluorado (FEP), como un recipiente para una composición farmacéutica de solución en aerosol destinada para su uso en un inhalador dosificador presurizado que comprende:
(a) bromuro de glucopirronio a una dosificación en el intervalo de 5 a 26 jg por accionamiento;
(b) formoterol, o una sal del mismo o un solvato de dicha sal a una dosificación en el intervalo de 1 a 25 jg por accionamiento;
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(c) un propulsor de HFA;
(d) un cosolvente;
(e) una cantidad estabilizadora de un ácido mineral; y, opcionalmente,
(f) un corticoesteroide de inhalación.
En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición en aerosol como se ha descrito anteriormente para su uso en la prevención y/o el tratamiento de un trastorno respiratorio obstructivo, incluyendo el asma y la EPOC.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Se ha descubierto inesperadamente que en una composición farmacéutica de solución en aerosol destinada para su uso en un inhalador dosificador presurizado que comprende:
(a) bromuro de glucopirronio a una dosificación en el intervalo de 5 a 26 |jg por accionamiento;
(b) formoterol, o una sal del mismo o un solvato de dicha sal a una dosificación en el intervalo de 1 a 25 jg por accionamiento;
(c) un propulsor de HFA;
(d) un cosolvente;
(e) una cantidad estabilizadora de un ácido mineral; y, opcionalmente,
(f) un corticoesteroide de inhalación.
mediante el uso de un bote de metal revestido internamente específico que comprende un polímero de etileno propileno fluorado (FEP) que se mantiene por debajo del 0,10 % p/p, que es el límite de cuantificación (con respecto al contenido de fumarato de formoterol teórico de 6 jg/accionamiento), el nivel del producto de degradación N-(3- bromo)-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[1-(4-metoxifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida, formado mediante la interacción de formoterol y bromuro de glucopirronio, cuando la composición se almacena en condiciones aceleradas a 25 °C y una humedad relativa (HR) del 60 % durante al menos 6 meses, independientemente del tipo de válvula dosificadora utilizada.
La composición de solución en aerosol presurizada de la presente combinación fabricada con esta lata específica, después del almacenamiento durante 6 meses a 25 °C y una HR del 60 %, además del nivel del producto de degradación DP3 inferior al límite de cuantificación del 0,10 % p/p (con respecto al contenido teórico de fumarato de formoterol de 6 jg/accionamiento) mostró un nivel global de productos de degradación de formoterol dentro de límites aceptables inferiores al 10% p/p (con respecto al contenido teórico de fumarato de formoterol de 6 jg/accionamiento), preferentemente inferior al 3 % p/p y mucho más preferentemente inferior al 2 % p/p y el mantenimiento del nivel residual de fumarato de formoterol, el componente más inestable de la composición, superior al 90 % p/p, preferentemente superior al 92 % y mucho más preferentemente superior al 95 % p/p con respecto a su contenido inicial.
Los niveles de bromuro de glucopirronio y los corticoesteroides por inhalación opcionales se mantuvieron casi iguales a los niveles iniciales respectivos.
Otros tipos de botes, revestidos internamente con diferentes polímeros o tecnologías de pasivación, disponibles en el mercado no pudieron mantener bajo control la formación de dicho producto de degradación específico y el perfil de estabilidad química relevante de los componentes de dicha combinación.
El bromuro de glucopirronio, definido químicamente como bromuro de 3-[(ciclopentilhidroxifenilacetil)oxi]-1,1- dimetilpirrolidinio, tiene dos centros quirales que corresponden a cuatro estereoisómeros posibles diferentes con configuraciones (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- y (3S,2'S)-. Se puede usar bromuro de glucopirronio en forma de cualquiera de estos enantiómeros o diastereómeros puros o cualquier combinación de los mismos en la práctica de la presente invención. En una realización de la invención, se prefiere la mezcla racémica de bromuro de (3S,2'R),(3R,2'S)-3-[(ciclopentilhidroxifenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidinio, definida como la mezcla treo, también conocida como glucopirrolato. El bromuro de glucopirronio está presente en la formulación en una cantidad en el intervalo del 0,005 al 0,14% (p/p), preferentemente del 0,008 al 0,090 % (p/p), más preferentemente del 0,01 al 0,045 % (p/p), en la que % (p/p) significa la cantidad en peso del componente, expresada como porcentaje con respecto al peso total de la composición.
El glucopirrolato está disponible en el mercado y puede sintetizarse de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento US 2.956.062 o en Franko BV y Lunsford CD, J Med Pharm Chem 2 (5), 523-540, 1960.
El formoterol, utilizado normalmente en terapia como la mezcla racémica (R,R), (S,S) se define químicamente como (±),(R*,R*)-N-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[1-(4-metoxifenilo)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida, puede estar en forma de la base libre o como una sal o un solvato de la misma. Preferentemente, el formoterol se proporciona en forma de su sal de fumarato y más preferentemente la forma de solvato de la sal de formoterol es dihidrato de fumarato de formoterol. El fumarato de formoterol puede, por ejemplo, emplearse en la formulación en una cantidad del 0,0020,08 % p/p, preferentemente del 0,005-0,02 % p/p.
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Se prefiere que los componentes farmacéuticamente activos de la composición se disuelvan completa y homogéneamente en la mezcla de propulsor y cosolvente, es decir, la composición es preferentemente una formulación en solución.
Refiriéndose la presente invención a una formulación en solución en la que los ingredientes activos están completamente disueltos en la formulación, cuando la descripción cita genéricamente el fumarato de formoterol, se prevén ambas formas de fumarato de formoterol y dihidrato de fumarato de formoterol, que es su forma de solvato disponible en el mercado.
El cosolvente incorporado en las formulaciones de la invención tiene una polaridad mayor que la del propulsor y puede incluir una o más sustancias tales como un alcohol o poliol farmacéuticamente aceptable en una cantidad capaz de solubilizar los componentes farmacéuticamente activos de la composición (fumarato de formoterol, bromuro de glucopirronio y opcionalmente un corticoesteroide de inhalación) en el propulsor.
Ventajosamente, el cosolvente de alcohol se selecciona entre el grupo de alcoholes de alquilo (C1-C4) ramificado o lineal inferior tales como etanol y alcohol isopropílico. Preferentemente, el cosolvente es etanol.
Ventajosamente, el cosolvente de poliol se selecciona entre glicerol, propilenglicol o polietilenglicol.
La concentración del cosolvente variará dependiendo de la concentración final del ingrediente activo en la formulación y del tipo de propulsor. Por ejemplo, puede usarse etanol en una concentración comprendida en el intervalo del 5 al 30 % (p/p), preferentemente del 8 al 25 % (p/p), más preferentemente del 10 al 15 % (p/p). En una de las realizaciones preferidas, la concentración de etanol es aproximadamente del 12 % (p/p).
El componente propulsor de la composición puede ser cualquier propulsor licuado a presión y es preferentemente un hidrofluoroalcano (HFA) o una mezcla de diferentes HFA, más preferentemente seleccionado entre el grupo que consiste en HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) y mezclas de los mismos. El HFA preferido es HFA 134a. Los HFA pueden estar presentes en la composición en una cantidad en el intervalo del 70 al 95 % (p/p), preferentemente del 85 al 90 % (p/p).
La relación de propulsor a cosolvente en la composición está en el intervalo de 70:30 a 95:5 (p/p).
La cantidad estabilizadora de un ácido mineral, suficiente para estabilizar el bromuro de glucopirronio y el formoterol, es una cantidad de ácido equivalente a ácido clorhídrico 1 M (HCl) en el intervalo de 0,1 a 0,3 pg/pl de formulación, preferentemente de 0,15 a 0,28 pg/pl, más preferentemente de 0,18 a 0,26 pg/pl, aún más preferentemente de 0,200 a 0,240 pg/pl, mucho más preferentemente de 0,200 a 0,227 pg/pl y en particular de 0,213 a 0,222 pg/pl de formulación.
HCl de diferente molaridad o ácidos inorgánicos alternativos (ácidos minerales) pueden sustituir al HCl 1 M en la composición de la invención. Por ejemplo, usando un ácido a una concentración diferente de HCl 1 M, su cantidad debe proporcionarse con respecto a la concentración, de acuerdo con las etapas de cálculo conocidas el experto.
Los ácidos alternativos pueden ser cualquier ácido monoprótico o poliprótico farmacéuticamente aceptable, tales como (pero no limitados a): haluros de hidrógeno (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, etc.), ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y oxoácidos de halógeno.
Opcionalmente, la composición de la solución en aerosol puede comprender otros excipientes o aditivos farmacéuticos conocidos en la técnica. En particular, las composiciones de la invención pueden comprender uno o más componentes de baja volatilidad. Los componentes de baja volatilidad son útiles para aumentar la mediana del diámetro aerodinámico másico (MDAM) de las partículas de aerosol tras el accionamiento del inhalador y/o para mejorar la solubilidad del ingrediente activo en la mezcla de propulsor/cosolvente.
El componente de baja volatilidad, cuando está presente, tiene una presión de vapor a 25 °C inferior a 0,1 kPa, preferentemente inferior a 0,05 kPa. Son ejemplos de componentes de baja volatilidad ésteres tales como miristato de isopropilo, miristato de ascorbilo, ésteres de tocoferol; glicoles tales como propilenglicol, polietilenglicol, glicerol; y agentes tensioactivos tales como ácidos carboxílicos orgánicos saturados (por ejemplo, ácido láurico, mirístico, esteárico) o ácidos carboxílicos insaturados (por ejemplo, ácido oleico o ácido ascórbico).
La cantidad de componente de baja volatilidad puede variar del 0,1 al 10 % p/p, preferentemente del 0,5 al 5 % (p/p), más preferentemente entre el 1 y el 2 % (p/p).
En otra realización, puede añadirse opcionalmente una cantidad de agua comprendida entre el 0,005 y el 0,3 % (p/p) a las composiciones con el fin de afectar favorablemente a la solubilidad del ingrediente activo sin aumentar la MDAM de las gotitas de aerosol tras el accionamiento.
Ventajosamente, las composiciones de la invención están libres de excipientes (tales como tensioactivos) distintos al cosolvente, propulsor y una cantidad estabilizadora de un ácido.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender adicionalmente uno o más agentes
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farmacéuticamente activos adicionales para su uso por separado, secuencial o simultáneo. El uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales de la composición incluyen cualquier ingrediente activo conocido en la técnica para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades respiratorias y sus síntomas. Los ejemplos de uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales se seleccionan de las siguientes clases:
agonista beta-2, seleccionado entre el grupo de salbutamol, fenoterol, carmoterol (TA-2005; CHF 4226), indacaterol, milveterol, vilanterol (GSK 642444), olodaterol, abediterol, terbutalina, salmeterol, bitolterol, metaproterenol y una sal de los mismos, opcionalmente en forma de un solo estereoisómero o de una mezcla de los mismos;
corticoesteroides por inhalación, seleccionados entre el grupo de dipropionato de beclometasona, budesonida o su epímero 22R, ciclesonida, flunisolida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, furoato de mometasona, butixocort, acetónido de triamcinolona, triamcinolona, metilprednisolona, prednisona, loteprednol y rofleponida;
fármaco antimuscarínico seleccionado entre metescopolamina, ipratropio, oxitropio, trospio, tiotropio, aclidinio y umeclidinio como sal de bromuro o una sal con cualquier otro contraión farmacéuticamente aceptable; inhibidor de fosfodiesterasa-4 (PDE-4) seleccionado entre CHF 6001, cilomilast, roflumilast, tetomilast, oglemilast y una sal de los mismos.
En una realización preferida, la composición de la invención comprende un corticoesteroide de inhalación seleccionado entre dipropionato de beclometasona (BDP), budesonida, furoato de fluticasona, propionato de fluticasona y furoato de mometasona, además de fumarato de formoterol y componentes bromuro de glucopirronio. En esa realización, el corticoesteroide de inhalación más preferido se selecciona entre BDP y budesonida. BDP o budesonida están presentes en una cantidad del 0,02-0,8% p/p, más preferentemente del 0,042-0,43 % p/p. El corticoesteroide de inhalación más preferido es BDP.
Las composiciones de la invención pueden inhalarse desde cualquier dispositivo ID presurizado conocido adecuado. Las dosis deseadas de los componentes farmacéuticamente activos individuales de la formulación dependen de la identidad del componente y del tipo y la gravedad del estado de la enfermedad, pero son preferentemente de manera que se administre una cantidad terapéutica del ingrediente activo en una o dos accionamientos. Hablando en general, las dosis de ingrediente activo están en el intervalo de aproximadamente 0,5-1000 |jg por accionamiento, por ejemplo, aproximadamente 1-300 jg/accionamiento y a veces aproximadamente 5-150 jg/accionamiento. El experto en el campo está familiarizado con la forma de determinar la dosificación apropiada para cada ingrediente farmacéuticamente activo individual.
Con referencia al fumarato de formoterol en su forma de dihidrato, la dosificación preferida está en el intervalo de 1 a 24 jg por accionamiento, más preferentemente en el intervalo de 6 a 12 jg por accionamiento. En una realización específica, la dosis de dihidrato de fumarato de formoterol es de 6 o 12 jg por accionamiento.
Con referencia al bromuro de glucopirronio, la dosificación preferida está en el intervalo de 5 a 26 jg por accionamiento, más preferentemente en el intervalo de 6 a 25 jg por accionamiento. En una realización específica, la dosis de bromuro de glucopirronio es de 6, 12,5 o 25 jg por accionamiento.
Con referencia al componente opcional, cuando se selecciona entre un corticoesteroide de inhalación, la dosificación preferida está en el intervalo de 20 a 1000 jg por accionamiento, preferentemente en el intervalo de 50 a 250 jg por accionamiento. En realizaciones específicas, la dosis de dipropionato de beclometasona y de budesonida se selecciona entre 50, 100 o 200 jg por accionamiento.
La composición farmacéutica de la invención se carga en dispositivos IDp conocidos en la técnica. Dichos dispositivos comprenden un bote equipado con una válvula dosificadora. El accionamiento de la válvula dosificadora permite que se libere una pequeña porción del producto de pulverización.
Una parte o la totalidad de los botes conocidos en la técnica pueden estar fabricados a partir de un metal, por ejemplo, aluminio, aleación de aluminio, acero inoxidable o aluminio anodizado. Como alternativa, la lata puede ser un bote de plástico o una botella de vidrio revestida de plástico.
Las latas metálicas para IDp pueden tener una parte o la totalidad de sus superficies internas revestidas o pasivadas con un revestimiento orgánico o inorgánico inerte aplicado mediante revestimiento convencional o mediante revestimiento con plasma. Son ejemplos de revestimientos resinas de epoxi-fenol, polímeros perfluorados tales como perfluoroalcoxialcano, perfluoroalcoxialquilenos, perfluoroalquilenos tales como politetrafluoroetileno (teflón), etileno-propileno fluorado (FEP), sulfona de poliéter (PES) o sulfona de poliéter de etileno-propileno fluorado (FEP- PES), mezclas o combinaciones de los mismos. Otros revestimientos adecuados podrían ser poliamida, poliimida, poliamidaimida, sulfuro de polifenileno o sus combinaciones.
De acuerdo con la invención, los botes tienen su superficie interna revestida con una resina que comprende un polímero de FEP o una mezcla FEP-PES.
Los botes adecuados están disponibles de fabricantes tales como, por ejemplo, 3M, Presspart y Pressteck.
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El bote se cierra con una válvula dosificadora para entregar una dosis terapéuticamente eficaz de los ingredientes activos. Generalmente, el conjunto de válvula dosificadora comprende una férula que tiene una abertura formada en ella, un cuerpo moldeado unido a la férula que aloja la cámara dosificadora, un vástago que consiste en un núcleo y una extensión del núcleo, una junta de estanqueidad interna y externa alrededor de la cámara dosificadora, un muelle alrededor el núcleo y una junta para evitar fugas de propulsor a través de la válvula.
La junta de estanqueidad obturadora y las juntas de estanqueidad alrededor de la válvula dosificadora pueden comprender material elastomérico seleccionado entre EPDM (monómero de etileno propileno dieno), neopreno y caucho de butilo. Entre el caucho de butilo se seleccionan preferentemente caucho de clorobutilo y bromobutilo. Se prefieren en particular el caucho de EPDM.
La cámara dosificadora, el núcleo y la extensión del núcleo se fabrican con materiales adecuados tales como acero inoxidable, poliésteres (por ejemplo, tereftalato de polibutileno (PBT)) o acetales. El muelle se fabrica en acero inoxidable que eventualmente incluye titanio. La férula puede fabricarse con un metal, por ejemplo, aluminio, aleación de aluminio, acero inoxidable o aluminio anodizado. Las válvulas adecuadas están disponibles de fabricantes tales como, por ejemplo, Valois-Aptar, Bespak plc, VARI, 3M-Neotechnic Ltd., Rexam, Coster.
El IDp se acciona mediante una válvula dosificadora capaz de entregar un volumen en el intervalo de 25 a 150 pl, preferentemente en el intervalo de 50 a 100 pl y más preferentemente de 50 pl o 63 pl por accionamiento.
Cada lata llena se ajusta convenientemente en un dispositivo de canalización adecuado antes del uso para formar un inhalador dosificador para la administración del medicamento dentro de los pulmones de un paciente. Los dispositivos de canalización adecuados comprenden, por ejemplo, un accionador de válvula y un conducto cilindrico o cónico a través del cual puede entregarse medicamento desde la lata llena a través de la válvula dosificadora a la boca de un paciente, por ejemplo, un accionador de boquilla.
En una disposición típica, el vástago de la válvula se asienta en un receptáculo de vástago de la válvula en el bloque de tobera que tiene un orificio que conduce a una cámara de expansión. La cámara de expansión tiene un orificio de salida que se extiende dentro de la boquilla. Los orificios de salida del accionador que tienen un diámetro en el intervalo de 0,15 - 0,45 mm y una longitud de 0,30 a 1,7 mm son generalmente adecuados. Preferentemente, se usa un orificio que tiene un diámetro de 0,2 a 0,45 mm, por ejemplo, 0,22, 0,25, 0,30, 0,33 o 0,42 mm.
En ciertas realizaciones de la invención, puede ser útil utilizar orificios accionadores que tengan un diámetro que varíe de 0,10 a 0,22 mm, en particular de 0,12 a 0,18 mm, tales como los que se describen en el documento WO 03/053501. El uso de dichos orificios finos también puede aumentar la duración de la generación de la nube y, por tanto, puede facilitar la coordinación de la generación de la nube con la inspiración lenta del paciente.
Los accionadores adecuados para la entrega de la composición de la invención son los convencionales, en los que el eje longitudinal del bote (alineado con el eje longitudinal del receptáculo del vástago de la válvula) está inclinado en un ángulo mayor o igual a 90 ° con respecto al eje longitudinal de la boquilla que está en general alineada con el orificio del accionador, pero también puede usarse un accionador de acuerdo con el documento WO 2012/032008, en el que el eje longitudinal del orificio de salida del accionador está alineado con el eje longitudinal del receptáculo del vástago de la válvula.
Otros accionadores adecuados para la entrega de la composición de la invención son los que se desvelan en el documento WO 2014/033057, en los que el orificio del bloque de boquilla se caracteriza por la presencia de un elemento tubular que se extiende en la porción de la boquilla desde la abertura del orificio en un eje longitudinal alineado un eje longitudinal de la porción de la boquilla. En particular, dicho elemento tubular se posiciona para encerrar la abertura del orificio dentro de un rebaje.
En caso de que deba evitarse la entrada de agua en la formulación, puede desearse sobreenvolver el producto ID en un envase flexible capaz de resistir la entrada de agua. También puede ser deseable incorporar un material dentro del envase que sea capaz de adsorber cualquier propulsor y cosolvente que pueda escaparse de la lata (por ejemplo, gel de sílice o un tamiz molecular).
Opcionalmente, el dispositivo ID lleno con la composición de la invención puede utilizarse junto con dispositivos auxiliares adecuados que favorecen el uso correcto del inhalador. Dichos dispositivos auxiliares están disponibles en el mercado y, dependiendo de su forma y tamaño, se conocen como "espaciadores", "depósitos" o "cámaras de expansión". Volumatic™ es, por ejemplo, uno de los depósitos más conocidos y utilizados, mientras que Aerochamber™ es uno de los espaciadores más ampliamente utilizados y conocidos. Se informa de una cámara de expansión adecuada, por ejemplo, en el documento WO 01/49350.
La composición de la invención también puede usarse con inhaladores comunes presurizados activados por respiración, tales como los conocidos con los nombres registrados de Easi-Breathe™ y Autohaler™.
Además, la composición de la invención puede administrarse a través de un accionador provisto de un contador de dosis mecánico o electrónico o un indicador de dosis conocido en la técnica que puede montarse en la parte superior externamente en el accionador o puede integrarse internamente en el accionador. Un contador de dosis o indicador
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de dosis de este tipo puede mostrar, respectivamente, el número o el intervalo de las dosis administradas y/o el número o el intervalo de las dosis que quedan en el bote.
La eficacia de un dispositivo ID es una función de la dosis depositada en el sitio apropiado en los pulmones. La deposición se ve afectada por la distribución del tamaño de partícula aerodinámico de la formulación que puede caracterizarse in vitro a través de varios parámetros.
La distribución de tamaño de partícula aerodinámico de la composición de la invención puede caracterizarse usando un impactador en cascada de acuerdo con el procedimiento descrito en la Farmacopea Europea 7a edición, 2013 (7.8), parte 2.9.18. Se usa un Aparato E, que opera a un intervalo de caudal de 30 l/min a 100 l/min. La deposición del fármaco en cada copa del impactador de cascada se determina mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
Pueden determinarse los siguientes parámetros de las partículas emitidas por un ID presurizado:
i) la mediana del diámetro aerodinámico másico (MDAM) es el diámetro alrededor del cual los diámetros aerodinámicos másicos de las partículas emitidas se distribuyen por igual;
ii) la dosis administrada se calcula a partir de la deposición acumulada en el impactador en cascada, dividida por el número de activaciones por experimento;
iii) la dosis respirable (dosis de partículas finas = DPF) corresponde a la masa de partículas de diámetro < 5 micrómetros, dividida por el número de activaciones por experimento;
iv) la fracción respirable (fracción de partículas finas = FPF) es la relación porcentual entre la dosis respirable y la dosis administrada;
v) la dosis "superfina" se obtiene a partir de la deposición de la copa 6 (C6) para filtrar, correspondiente a partículas de diámetro < 1,4 micrómetros, dividida por el número de activaciones por experimento;
Las soluciones de la invención son capaces de proporcionar, tras el accionamiento del dispositivo IDp en el que están contenidas, un FPF total superior al 25 %, preferentemente superior al 30 %, más preferentemente superior al 35 %.
Además, las composiciones de la invención son capaces de proporcionar, tras el accionamiento, una fracción superior o igual al 15 % de partículas emitidas de diámetro igual o inferior a 1,4 micrómetros como se define por las copas de contenido de C6 al filtro (C6-F) del impactador en cascada, en relación con la dosis total de partículas finas recogida en las copas de C3 al filtro (C3F) del impactador. Preferentemente, la fracción de partículas emitidas de diámetro igual o menor a 1,4 micrómetros es superior o igual al 20 %, más preferentemente superior al 25 %.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para rellenar un inhalador de aerosol con una composición de la invención. Se pueden emplear procedimientos y maquinaria de fabricación a granel convencionales bien conocidos en la técnica de fabricación de aerosoles farmacéuticos para la preparación de lotes a gran escala para la producción comercial de latas llenas.
Un primer procedimiento comprende:
a) preparar una solución de bromuro de glucopirronio, fumarato de formoterol y opcionalmente un corticoesteroide inhalado, preferentemente seleccionado entre dipropionato y budesonida de beclometasona, en un cosolvente (por ejemplo, etanol), ácido mineral, propulsor que comprende un HFA y un componente opcional de baja volatilidad a una temperatura de -50 a -60 °C a la cual la composición no se vaporiza;
b) rellenar en frío el bote con la solución preparada; y
c) colocar la válvula sobre el bote vacío y engarzarla.
Un procedimiento alternativo comprende:
a) preparar una solución de bromuro de glucopirronio, fumarato de formoterol y opcionalmente del
corticoesteroide inhalado, preferentemente seleccionado entre dipropionato de beclometasona y budesonida, en un cosolvente (por ejemplo, etanol), ácido mineral y un componente opcional de baja volatilidad;
b) rellenar el bote abierto con la solución a granel;
c) colocar la válvula sobre la lata y engarzarla; y
d) rellenar a presión el bote con el propulsor de HFA a través de la válvula.
Un procedimiento alternativo adicional comprende:
a) preparar una solución de bromuro de glucopirronio, fumarato de formoterol y opcionalmente del
corticoesteroide inhalado, seleccionado preferentemente entre dipropionato de beclometasona y budesonida, en un cosolvente (por ejemplo, etanol), ácido mineral, un propulsor que comprende un HFA y un componente opcional de baja volatilidad usando un recipiente presurizado:
b) colocar la válvula sobre el bote vacío y engarzarla; y
c) rellenar a presión el bote con la solución final a través de la válvula.
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En una realización de la invención, el oxígeno se retira sustancialmente de la cámara de aire del bote de aerosol usando técnicas convencionales con el fin de estabilizar adicionalmente el componente de formoterol, especialmente a concentraciones de ácido más altas. Esto puede conseguirse de diferentes maneras dependiendo del procedimiento de llenado del recipiente. La purga puede conseguirse mediante engarce al vacío o mediante el uso de propulsor, por ejemplo. En una realización preferida, el segundo procedimiento de llenado descrito anteriormente se modifica para incorporar una etapa de purga de oxígeno en la etapa (c) mediante engarce al vacío.
La composición envasada de la invención es estable durante períodos de tiempo prolongados cuando se almacena en condiciones normales de temperatura y humedad. En una realización preferida, la composición envasada es estable durante más de 6 meses a 25 °C y una HR del 60 %, más preferentemente durante al menos 9 meses. La estabilidad se evalúa midiendo el contenido de ingrediente activo residual y el contenido de impurezas/productos de degradación. Una composición "estable" como se define en el presente documento significa que el contenido de ingrediente activo residual es de al menos aproximadamente el 90 % p/p (que es el porcentaje en peso de contenido con respecto a su contenido inicial en el tiempo 0), preferentemente de al menos aproximadamente el 95 % p/p y que el contenido total de producto de degradación es de no más de aproximadamente el 10 % en peso con respecto al contenido inicial del ingrediente activo en el tiempo 0, preferentemente de no más de aproximadamente el 5 % en peso, a un punto temporal dado, medido mediante HPLC/UV-VIS.
Las composiciones estables optimizadas satisfacen las especificaciones requeridas por la Directriz ICH Q1A(R2) relevante para los ensayos de estabilidad del producto farmacéutico a los efectos del registro de medicamentos.
Las composiciones de productos de combinación de la invención pueden usarse con fines profilácticos o terapéuticos o para el alivio sintomático de un amplio intervalo de afecciones y, en un aspecto, la invención se refiere, por tanto, al uso de cualquiera de estas composiciones farmacéuticas como medicamento. En particular, los productos de combinación de la invención son útiles en la prevención o el tratamiento de muchos trastornos respiratorios, tales como el asma de todos los tipos y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Por tanto, en otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para prevenir y/o tratar una enfermedad respiratoria, tal como el asma y la EPOC, que comprende administrar a un paciente que necesita un tratamiento de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
La invención también proporciona las composiciones farmacéuticas de la invención para su uso en el tratamiento terapéutico o paliativo o la prevención de enfermedades respiratorias y sus síntomas.
Los trastornos respiratorios para los que el uso de las composiciones farmacéuticas de la invención también puede ser beneficioso son aquellos caracterizados por la obstrucción de las vías respiratorias periféricas como resultado de la inflamación y la presencia de moco, tales como bronquiolitis obstructiva crónica, bronquitis crónica, enfisema, lesión pulmonar aguda (LPA), fibrosis quística, rinitis y síndrome de dificultad respiratoria aguda o del adulto (SDRA).
Ejemplo 1
Estabilidad de una composición de solución en aerosol de una combinación triple almacenada durante 6 meses a 25 °C y una humedad relativa (HR) del 60 %
Se realizó un estudio para investigar la estabilidad de una combinación triple de fumarato de formoterol (FF), bromuro de glucopirronio (GLY) y dipropionato de beclometasona (BDP) en una formulación de solución en aerosol cuya composición se muestra en la Tabla 1 y que se almacenó durante 6 meses a 25 °C y una humedad relativa (HR) del 60 %, en diferentes tipos de botes, engarzados con diferentes tipos de válvula.
Tabla 1: Composición de la composición de solución en aerosol de la combinación triple de dihidrato de fumarato de formoterol (FF), bromuro de glucopirronio (GLY) y dipropionato de beclometasona (BDP). El contenido en % p/p
significa el porcenta
e de contenido en peso de cada componente con respecto al peso total de la composición.
Componente
Masa en pg por accionamiento (63 pl) Masa en pg/pl Contenido en % (p/p)
BDP
100 1,59 0,135
Dihidrato de FF
6 0,095 0,0081
GLY
12,5 0,20 0,0169
Etanol (anhidro)
8856 140,57 12,000
HCl 1 M
14 0,22 0,0019
HFA134a
64811,5 1028,75 87,820
Los lotes de muestra se almacenaron en orientación invertida, considerada el peor caso de condición para la estabilidad del producto farmacéutico y se analizaron 3 latas para cada lote para determinar el contenido residual de ingredientes activos y productos de degradación de formoterol totales (entre los cuales DP3: correspondiente a N-(3- bromo)-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[1-(4-metoxifenilo)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida) en el punto de control de 6 meses.
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La estructura de DP3 se identificó mediante experimentos de HPLC/EM/EM realizados en muestras degradadas de una combinación triple de fumarato de formoterol, bromuro de glucopirronio y dipropionato de beclometasona en una formulación de solución en aerosol.
Para atribuir la posición del átomo de bromo sustituyente, una combinación triple de fumarato de formoterol deuterado (N-(3-deutero)-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[1-(4-metoxifenil)propan-]2-ilamino]etil]fenil]formamida), bromuro de glucopirronio y dipropionato de beclometasona se fabricó en botes de aluminio lisos, engarzados con válvulas provistas de juntas de estanqueidad de caucho de EPDM (monómero de etileno propileno dieno) (RB700 de Bespak) y se almacenaron a 40 °C y una HR del 75 % por 1 mes. El análisis de los productos de degradación indicó que el átomo de deuterio del fumarato de formoterol deuterado se sustituyó por el átomo de bromo proporcionando el producto de degradación DP3. Además se sintetizó N-(3-bromo)-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[1-(4-metoxifenil)propan-2- ilamino]etil]fenil]formamida convencional y se caracterizó por RMN 1H y análisis por EM/EM. El espectro de EM/EM de N-(3-bromo)-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[1-(4-metoxifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida convencional mostró un patrón de fragmentación comparable al patrón de fragmentación de DP3.
El contenido residual de cada ingrediente activo, DP3 y la cantidad total de productos de degradación de formoterol se midieron usando un procedimiento HPLC/UV-VIS validado. Se usó un detector de espectros de masas para confirmar los pesos moleculares de los productos de degradación detectados encontrados en cada bote.
Los resultados, resumidos en la Tabla 2 a continuación, mostraron que, después de 6 meses a 25 °C/humedad relativa (HR) del 60 %, las configuraciones que obtuvieron los mejores resultados en términos de mayor contenido de ingrediente activo (en particular de bromuro de glucopirronio y formoterol), los niveles más bajos de productos de degradación de formoterol totales (con respecto al contenido de fumarato de formoterol teórico de 6 pg/accionamiento) e, inesperadamente, en el producto de degradación DP3 inferior al límite de cuantificación del 0,10 % p/p (con respecto al contenido de fumarato de formoterol teórico 6 pg/accionamiento), fueron aquellos en los que la composición se almacenó en botes de aluminio revestidos internamente con una resina que comprende un polímero de etileno propileno fluorado (FEP).
Incluso si se sabe a partir del documento WO 2011/076843, citado anteriormente, el engarce al vacío mejora la estabilidad de la composición mediante la retirada de oxígeno del bote de aerosol; se obtuvieron mejoras inesperadas de la estabilidad mediante el uso de botes revestidas de FEP.
La composición de la invención envasada en botes revestidos internamente con una resina que comprende un polímero de etileno propileno fluorado (FEP) mostró un nivel de producto de degradación DP3 inferior al límite de cuantificación del 0,10 % p/p (con respecto al contenido teórico de fumarato de formoterol de 6 pg/accionamiento), niveles de producto de degradación de formoterol inferiores al 2 % p/p (con respecto al contenido de fumarato de formoterol teórico de 6 pg/accionamiento) y el mantenimiento de fumarato de formoterol, el componente más inestable de la composición, en un nivel residual superior de más del 95 % p/p después del almacenamiento en las presentes condiciones.

Claims (19)

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    35
    40
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    REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica de solución en aerosol destinada para su uso en un inhalador dosificador presurizado que comprende:
    (a) bromuro de glucopirronio a una dosificación en el intervalo de 5 a 26 |jg por accionamiento;
    (b) formoterol, o una sal del mismo o un solvato de dicha sal, a una dosificación en el intervalo de 1 a 25 jg por accionamiento;
    (c) un propulsor de HFA;
    (d) un cosolvente;
    (e) una cantidad estabilizadora de un ácido mineral;
    estando contenida dicha composición en un bote de aerosol revestido internamente mediante una resina que comprende un polímero de etileno propileno fluorado (FEP).
  2. 2. Una composición farmacéutica de solución en aerosol de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad del producto de degradación N-(3-bromo)-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[1-(4-metoxifenil)propan-2- ilamino]etil]fenil]formamida (DP3), es inferior al 0,10% p/p con respecto al contenido teórico de fumarato de formoterol de 6 jg/accionamiento, cuando se almacena en condiciones aceleradas a 25 °C y una humedad relativa del 60 % durante al menos 6 meses.
  3. 3. Una composición farmacéutica de solución en aerosol de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en la que la cantidad estabilizadora de un ácido mineral es una cantidad de ácido equivalente a ácido clorhídrico 1 M en el intervalo de 0,15 a 0,28 jg/jl.
  4. 4. Una composición farmacéutica de solución en aerosol de acuerdo con la reivindicación 3 en la que la cantidad estabilizadora de un ácido mineral es una cantidad de ácido equivalente a ácido clorhídrico 1 M en el intervalo de 0,200 a 0,240 jg/jl.
  5. 5. Una composición farmacéutica de solución en aerosol de acuerdo con la reivindicación 4 en la que la cantidad estabilizadora de un ácido mineral es una cantidad de ácido equivalente a ácido clorhídrico 1 M en el intervalo de 0,200 a 0,227 jg/jl.
  6. 6. Una composición farmacéutica de solución en aerosol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la que el cosolvente es etanol.
  7. 7. Una composición farmacéutica de solución en aerosol de acuerdo con la reivindicación 1 en la que la sal de formoterol es fumarato de formoterol.
  8. 8. Una composición farmacéutica de solución en aerosol de acuerdo con la reivindicación 1 en la que la forma de solvato de la sal de formoterol es dihidrato de fumarato de formoterol.
  9. 9. Una composición farmacéutica de solución en aerosol de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende adicionalmente uno o más ingredientes farmacéuticamente activos seleccionados entre el grupo que consiste en agonistas beta-2, corticoesteroides por inhalación, agentes antimuscarínicos e inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
  10. 10. Una composición farmacéutica de solución en aerosol de acuerdo con la reivindicación 9 en el que el corticoesteroide de inhalación se selecciona entre el grupo de dipropionato de beclometasona, budesonida o su epímero 22R, ciclesonida, flunisolida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, furoato de mometasona, butixocort, acetónido de triamcinolona, triamcinolona, metilprednisolona, prednisona, loteprednol y rofleponida;
  11. 11. Una composición farmacéutica de solución en aerosol de acuerdo con la reivindicación 10 en la que el corticoesteroide de inhalación dipropionato de beclometasona está presente en una cantidad en el intervalo de 50 a 250 jg por accionamiento.
  12. 12. Una composición farmacéutica de solución en aerosol de acuerdo con la reivindicación 10 en la que el corticoesteroide de inhalación budesonida está presente en una cantidad en el intervalo de 50 a 250 jg por accionamiento.
  13. 13. Una composición farmacéutica de solución en aerosol de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el nivel global de productos de degradación de formoterol es inferior al 10 % p/p con respecto al contenido teórico de fumarato de formoterol de 6 jg/accionamiento y el nivel residual de fumarato de formoterol es superior al 90 % p/p con respecto a su contenido inicial.
  14. 14. Una composición farmacéutica de solución en aerosol de acuerdo con la reivindicación 13 en la que el nivel global de productos de degradación de formoterol es inferior al 2 % p/p con respecto al contenido de fumarato de formoterol teórico de 6 jg/accionamiento y el nivel residual de fumarato de formoterol es superior al 95 % p/p con respecto a su contenido inicial.
    5
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    30
  15. 15. Un inhalador dosificador presurizado que incluye un bote de aerosol revestido internamente por una resina que comprende un polímero de etileno propileno fluorado (FEP), conteniendo dicho bote una composición farmacéutica de solución en aerosol que comprende:
    (a) bromuro de glucopirronio a una dosificación en el intervalo de 5 a 26 |jg por accionamiento;
    (b) formoterol, o una sal del mismo o un solvato de dicha sal, a una dosificación en el intervalo de 1 a 25 jg por accionamiento;
    (c) un propulsor de HFA;
    (d) un cosolvente;
    (e) una cantidad estabilizadora de un ácido mineral; y, opcionalmente,
    (f) un corticoesteroide de inhalación.
  16. 16. Un procedimiento para disminuir la cantidad de producto de degradación N-(3-bromo)-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[1- (4-metoxifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida (DP3) durante la vida útil de una composición farmacéutica de solución en aerosol destinada para su uso en un inhalador dosificador presurizado que comprende:
    (a) bromuro de glucopirronio a una dosificación en el intervalo de 5 a 26 jg por accionamiento;
    (b) formoterol, o una sal del mismo o un solvato de dicha sal, a una dosificación en el intervalo de 1 a 25 jg por accionamiento;
    (c) un propulsor de HFA;
    (d) un cosolvente;
    (e) una cantidad estabilizadora de un ácido mineral; y, opcionalmente,
    (f) un corticoesteroide de inhalación
    caracterizado porque dicho procedimiento comprende contener la composición anterior en un bote de aerosol revestido internamente mediante una resina que comprende un polímero de etileno propileno fluorado (FEP).
  17. 17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16 adicionalmente caracterizado por el hecho de que el nivel global de productos de degradación de formoterol es inferior al 10 % p/p con respecto al contenido de fumarato de formoterol teórico de 6 jg/accionamiento y el nivel residual de fumarato de formoterol es superior al 90 % p/p con respecto a su contenido inicial.
  18. 18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16 o 17 adicionalmente caracterizado por el hecho de que el nivel global de productos de degradación de formoterol es inferior al 2 % p/p con respecto al contenido de fumarato de formoterol teórico de 6 jg/accionamiento y el nivel residual de fumarato de formoterol es superior al 95 % p/p con respecto a su contenido inicial.
  19. 19. Una composición farmacéutica de solución en aerosol como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de un trastorno respiratorio obstructivo seleccionado entre el asma y la EPOC.
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