KR20160104041A - 글리코피로니움 브로마이드 및 포모테롤 조합의 안정한 가압 에어로졸 용액 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 가압 정량 흡입기(pressurised metered dose inhaler, pMDI)와 함께 사용하기 위한 에어로졸 용액 조성물에 관한 것으로서, 글리코피로니움 브로마이드 및 포모테롤, 또는 이들의 염 또는 상기 염의 용매화물을, 선택적으로 하나 이상의 추가 유효성분과 조합하여, 선택된 무기산(mineral acid)의 양에 의해 안정화되도록 포함하고, 플루오르화에틸렌프로필렌(fluorinated ethylene propylene, FEP) 폴리머를 포함하는 레진에 의해 내부 코팅된 금속 캔 내에서, 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 가속 조건에서 6개월 동안 보관될 때, 분해산물 N-(3-브로모)-[2-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐) 프로판-2-일아미노]에틸] 페닐]폼아마이드의 양이 정량한계 보다 낮은 것을 특징으로 하는, 에어로졸 용액 조성물에 관한 것이다. 선택적인 하나 이상의 유효성분은 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드 또는 이의 22R-에피머, 시클레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 등으로부터 선택되는 흡입 코르티코스테로이드일 수 있다.

Description

글리코피로니움 브로마이드 및 포모테롤 조합의 안정한 가압 에어로졸 용액 조성물{STABLE PRESSURISED AEROSOL SOLUTION COMPOSITION OF GLYCOPYRRONIUM BROMIDE AND FORMOTEROL COMBINATION}
본 발명은 가압 정량 흡입기(pressurised metered dose inhaler, pMDI)와 함께 사용하기 위한 에어로졸 용액 조성물에 관한 것으로서, 글리코피로니움 브로마이드 및 포모테롤, 또는 이들의 염 또는 상기 염의 용매화물을, 선택적으로 흡입 코르티코스테로이드(inhalation corticosteroid, ICS)와 조합하여, 선택된 무기산(mineral acid)의 양에 의해 안정화되도록 포함하고, 상기 조성물은 플루오르화에틸렌프로필렌(fluorinated ethylene propylene, FEP) 폴리머를 포함하는 레진(resin)에 의해 내부 코팅된 금속 캔 내에 포함되어지는 것을 특징으로 하는, 에어로졸 용액 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 상기 본 발명은, 가혹한 조건의 온도 및 상대 습도(relative humidity, RH) 하에서 장기간 동안 앞서 언급한 코팅된 캔 내에서 보관될 때, 분해산물(degradation product)의 양이, 특히 N-(3-브로모)-[2-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일아미노]에틸]페닐]폼아마이드의 양이 정량한계(limit of quantification)보다 훨씬 낮음을 보여주는(즉, 6 ㎍/액츄에이션의 이론적인 포모테롤 푸마레이트 함량에 대하여 0.10% w/w 미만), 상기 pMDI 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 특히 폐쇄성 호흡기 질환, 이를테면 천식 및 COPD와 같은 기도 질환의 예방 및 치료에서의 상기 안정한 에어로졸 용액 조성물의 용도에 관한 것이다.
글리코피로니움 브로마이드(Glycopyrronium bromide) (글리코피롤레이트(glycopyrrolate)로서 또한 알려져 있음)는 특정 마취제의 투여와 연관된 타액분비(salivation)를 감소시키기 위해, 그리고 위궤양의 보조요법(adjunctive therapy)으로서 사용되는 무스카린성 M3 항콜린제(muscarinic M3 anticholinergic agent)이다. 이는 또한 천식 증상의 치료에 효과적인 것으로 보고되어 왔다 (Hansel et al., Chest 2005; 128:1974-1979).
WO 2005/107873은 글리코피롤레이트의 소아 천식 치료 용도에 관한 것이다.
WO 01/76575는 글리코피롤레이트의 폐 전달용 조절 방출 제제(controlled release formulation)를 개시한다. 상기 제제는 호흡기 질환, 특히 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)의 치료에 사용되기 위한 것이다. 상기 특허 출원은 근본적으로, 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler, DPI)에 의한 전달에 적합한 건조 분말 제제에 중점을 두었다.
WO 2005/074918은 글루코코르티코이드 약물과 글리코피롤레이트의 조합 및 호흡 기도 질환의 치료를 위한 이들의 용도를 개시한다.
WO 2005/110402는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 벤조싸이아졸-2-온 유도체 또는 인단(indane) 계열의 베타-2 효능제(agonist)와 글리코피롤레이트의 조합을 나타낸다.
WO 2006/105401은 호흡기, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 및 치료를 위한 항콜린제, 코르티코스테로이드 및 장기-작용(long-acting) 베타-2 효능제의 조합을 나타내고; 글리코피롤레이트는 선택적인 항콜린제 중 하나이다.
WO 2007/057223 및 WO 2007/057222에 따르면, 항염증성 스테로이드, 특히 모메타손 푸로에이트와 글리코피로니움 브로마이드의 조합은, 염증성 및 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어 치료적 이익을 제공하는 것으로 보고된다.
WO 2007/057221 및 WO 2007/057219는 각각 글리코피로니움 염을 인다닐(indanyl) 유도체 베타-2 효능제 (또는 유사체)와, 또는 항염증성 스테로이드, 특히 모메타손 푸로에이트와 조합한 것을 나타낸다.
WO 00/07567은, 실시예 4에서, 미분화된 활성성분(micronized actives), 즉 포모테롤 푸마레이트, 글리코피로니움 브로마이드 및 다이소듐 크로모글리케이트(disodium cromoglycate)의 혼합물에, HFA 및 일산화이질소의 분사제 혼합물을 2중량%의 에탄올과 함께 첨가한, 에어로졸 현탁액 제제를 개시한다.
"Martindale. The complete drug reference", Jan. 2002, 글리코피로니움 브로마이드에 관한 논문 (페이지 467)은, 상기 물질과 주사제(injections) 및 첨가제(additives)를 위한 수용성 수액(aqueous infusion solutions)의 적합성에 관한 연구에서, 글리코피로니움 브로마이드의 안정성은 에스터 가수분해로 인하여 pH 6 이상에서는 문제시됨을 보여준다.
US 2002/025299는 상이한 유효성분들(active ingredients) 가운데 포모테롤 또는 포모테롤과 베클로메타손 디프로피오네이트의 조합을, HCl에 의해 추가적으로 산성화시키며, 스테인리스강(stainless steel) 또는 양극화된 알루미늄 (anodised aluminium), 또는 보다 불활성 유기 코팅으로 라이닝된(lined) 것과 같은 소정의 캔 내에 저장하는 가압 에어로졸 용액 제제를 개시한다.
WO 2005/074900은 염증성 또는 폐쇄성 호흡기 질환의 치료를 위한 항콜린제와 베타-2 모방제(mimetic agent)의 흡입성 조합물을 개시하면서, 실시예에서 DPI 제제 또는 pMDI 현탁액으로서, 포모테롤과 조합한 글리코피로니움 브로마이드의 R,R-거울상이성질체의 제제를 보여준다.
US 2006/0257324는 대체적으로 동일한 입자 크기 분포를 가지며, 따라서 이들이 동일한 폐 부위 관(lung region tract)에 동시침착(co-deposition)이 가능한, HFA 분사제-공용매 시스템 내에 용해된 둘 이상의 약물의 조합물의 전달을 개시한다. 이러한 제제는 베타-2 효능제 (포모테롤 또는 카모테롤이 예시됨) 및 코르티코스테로이드 (베클로메타손 디프로피오네이트가 예시됨), 또는 항콜린제 (이를테면 이프라트로피움, 옥시트로피움, 티오트로피움 또는 글리코피로니움 브로마이드)를 포함하고, 후자는 본 명세서 내에서 총칭적으로만 인용된다.
포모테롤은 기관지(bronchi) 내 평활근(smooth muscle)을 이완시키고 기도를 열어 천명(wheezing) 상태를 감소시킬 수 있는 베타-2 아드레날린성 효능 약물이다. 흔히, 천식 및 기타 호흡성 질환의 관리에 사용된다.
최근, 포모테롤 푸마레이트 및 베클로메타손 디프로피오네이트 (BDP)를 포함하는 효과적인 조합 요법이 Foster®라는 상표명 하에 이용 가능하게 되었다. 상기 제품은 가압 정량 흡입기(pressurised metered dose inhalers, pMDI) 또한 포함하는 다양한 에어로졸 사용을 통하여 폐로 전달 되도록 고안되었다.
이러한 측면에서, 포모테롤 푸마레이트의 에어로졸 용액은 준최적 조건하에서 보관되는 경우에 비교적 불안정하고, 짧은 보관수명(shelf-life)을 갖는다는 것으로 알려져 있다. 이러한 단점을 미연에 방지하기 위해, Foster® 조성물은, 예를 들면 EP 1157689에 기재된 바와 같은 선택된 겉보기(apparent) pH 범위에서, 포모테롤 성분을 안정시키기 위하여 적절한 양의 무기산(inorganic acid)을 포함하도록 적절히 개발되어 왔다.
WO 2011/076843에서, 출원인은 또한 글리코피로니움 브로마이드를 포모테롤 또는 이들의 염과 조합하여 포함하고, 선택적으로 BDP와 같은 흡입 코르티코스테로이드를 포함하고, 여기에 적절한 양의 무기산(mineral acid), 특히 0.1-0.3 ㎍/㎕의 범위 내의 1M HCl이 첨가되어, 포모테롤 및 글리코피로니움 브로마이드 성분 모두가 적절히 안정화되는 pMDI 에어로졸 용액 제제를 개시하였다. 또한, 상기 조성물은 상기 출원에서 DP3으로 나타내어지는 분해산물의 양을 낮은 수준으로 유지 가능하도록 하였다.
그러나, 비교적 많은 양의 산을 포모테롤 및 글리코피로니움 성분 모두에 대한 안정화 애쥬번트(adjuvant)로서 사용하는 경우, 25℃ 및 60%의 상대습도(RH)에서 3개월 동안 보관시에 검출되는 DP3의 양은 확실히 주목할 만하였다.
따라서, WO 2011/076843에 개시된 바와 같이, 예를 들면, 에어로졸 캐니스터(canister) 충전 과정에서 진공 크림핑(crimping)을 통해 산소 퍼징 단계를 도입함으로써 에어로졸 캐니스터 헤드스페이스(headspace)로부터 산소를 제거하는 것을 포함하는 추가적인 단계는 이와같이 DP3 함량을 낮추기 위해 요구될 수 있다.
이러한 조합의 제제 개발 중에, 분해산물 DP3은 N-(3-브로모)-[2-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일아미노]에틸] 페닐]폼아마이드인 것으로 확인되었다(분석 세부사항은 실험 섹션 참조).
상기 분해산물의 형성으로 인하여, 이것이 정량화되는 때에 확인(identification)/적격성(qualification) 한계값(threshold)을 크게 초과하는 것은(6 ㎍/액츄에이션의 이론적인 포모테롤 푸마레이트 함량에 대하여, ≥1.0% w/w [ICH Guideline Q3B(R2)에 정의된 바와 같음]), 이러한 pMDI 조합 제제에 대하여 잠재적인 문제를 나타낼 수 있고, 허용가능한 한계값 이하로 DP3 함량을 낮추기 위하여 알려져 있는 것 이외에, 제조시에 에어로졸 캐니스터를 충전하는 동안 산소 제거를 포함하고 헌신적인(dedicated) 퍼징 단계를 필요로 하는 것이 특히 유리할 수 있다.
따라서 이와 같이, 포모테롤 또는 이들의 염 또는 상기 염의 용매화물 및 글리코피로니움 브로마이드의 치료적 이익을 조합시키고, 선택적으로 추가의 유효성분, 예를 들면 흡입 코르티코스테로이드, 특히 베클로메타손 디프로피오네이트를 함께 조합하여, 이상적으로는 DP3와 같은 분해산물을 낮은 수준으로 유지하기 위해 달리 요구될 수 있는 특정 보관 조건의 온도 또는 습도에 대한 필요 없이, 각각의 개별적인 약제학적 활성 성분(active component)이 연장된 제품 수명에 걸쳐 효과적이고 일정한 도즈로 폐로 적절히 전달되도록, 임상적으로 유용한 에어로졸 조합 제품을 제공하는 것이 바람직하다.
본 출원인은 현재 뜻밖에도, 상기 제제 조합이 플루오르화에틸렌프로필렌(fluorinated ethylene propylene, FEP) 폴리머를 포함하는 레진에 의해 내부 코팅되고, 추가적으로 표준 밸브가 구비된 알루미늄 캔 내에 바람직하게 저장될 때, 이들의 보관기간 중에 분해산물의 양을 최소화시킬 수 있다는 것을, 특히 가혹한 조건의 온도 및 습도 하에서 보관된 이후 측정된 DP3가 검출 한계값 훨씬 이하인 것을 발견하였다.
발명의 요약
따라서 본 발명은, 가압 정량 흡입기(pressurised metered dose inhaler)에서의 사용을 위한 약제학적 에어로졸 용액 조성물로서, 다음을 포함하고:
(a) 액츄에이션 당 5 내지 26 ㎍ 범위 내의 도즈(dosage)에서의 글리코피로니움 브로마이드;
(b) 액츄에이션 당 1 내지 25 ㎍ 범위 내의 도즈에서의 포모테롤, 또는 이들의 염 또는 상기 염의 용매화물;
(c) HFA 분사제;
(d) 공용매(co-solvent);
(e) 안정화 양의 무기산(mineral acid);
상기 조성물은 플루오르화에틸렌프로필렌(fluorinated ethylene propylene, FEP) 폴리머를 포함하는 레진에 의해 내부 코팅된 에어로졸 캔 내에 포함되어지는 것을 특징으로 하는, 약제학적 에어로졸 용액 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 최소 6개월 동안 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 가속 조건(accelerated conditions)에서 보관되거나, 또는 1개월 동안 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)의 가속 조건에서 보관될 때, 이하에서 DP3으로서 간단히 나타내는 분해산물 N-(3-브로모)-[2-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일아미노]에틸]페닐]폼아마이드의 양은, 정량한계(limit of quantification)인 6 ㎍/액츄에이션의 이론적인 포모테롤 푸마레이트 함량에 대하여 0.10% w/w 미만이다.
선택적으로, 상기 조성물은 베클로메타손 디프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 시클레소니드, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 메틸프레드니솔론 및 프레드니손으로 이루어진 군으로부터 선택되는 흡입 코르티코스테로이드를 더 포함한다.
다른 관점에서 본 발명은,
(a) 액츄에이션 당 5 내지 26 ㎍ 범위 내의 도즈에서의 글리코피로니움 브로마이드;
(b) 액츄에이션 당 1 내지 25 ㎍ 범위 내의 도즈에서의 포모테롤, 또는 이들의 염 또는 상기 염의 용매화물;
(c) HFA 분사제;
(d) 공용매;
(e) 안정화 양의 무기산; 및, 선택적으로,
(f) 흡입 코르티코스테로이드
를 포함하는 가압 정량 흡입기에서의 사용을 위한 약제학적 에어로졸 용액 조성물과 함께 사용을 위한 플루오르화에틸렌프로필렌(FEP) 폴리머를 포함하는 레진에 의해 내부 코팅된 에어로졸 캔을 제공한다.
또 다른 관점에서 본 발명은,
(a) 액츄에이션 당 5 내지 26 ㎍ 범위 내의 도즈에서의 글리코피로니움 브로마이드;
(b) 액츄에이션 당 1 내지 25 ㎍ 범위 내의 도즈에서의 포모테롤, 또는 이들의 염 또는 상기 염의 용매화물;
(c) HFA 분사제;
(d) 공용매;
(e) 안정화 양의 무기산; 및, 선택적으로,
(f) 흡입 코르티코스테로이드
를 포함하는 가압 정량 흡입기에서의 사용을 위한 약제학적 에어로졸 용액 조성물의 보관기간(shelf-life) 동안, 분해산물 N-(3-브로모)-[2-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일아미노]에틸] 페닐]폼아마이드 (DP3)의 양을 낮추는 방법으로서, 상기 방법은 플루오르화에틸렌프로필렌(FEP) 폴리머를 포함하는 레진에 의해 내부 코팅된 에어로졸 캔 내에 상기 조성물을 함유하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법을 제공한다.
또 다른 관점에서 본 발명은,
(a) 액츄에이션 당 5 내지 26 ㎍ 범위 내의 도즈에서의 글리코피로니움 브로마이드;
(b) 액츄에이션 당 1 내지 25 ㎍ 범위 내의 도즈에서의 포모테롤, 또는 이들의 염 또는 상기 염의 용매화물;
(c) HFA 분사제;
(d) 공용매;
(e) 안정화 양의 무기산; 및, 선택적으로,
(f) 흡입 코르티코스테로이드
를 포함하는 가압 정량 흡입기에서의 사용을 위한 약제학적 에어로졸 용액 조성물을 위한 용기(container)로서, 플루오르화에틸렌프로필렌(FEP) 폴리머를 포함하는 레진에 의해 내부 코팅된 에어로졸 캔의 용도를 제공한다.
추가의 관점에서 본 발명은, 천식 및 COPD를 포함하는 폐쇄성 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한, 상기 기재된 에어로졸 조성물의 용도를 제공한다.
(a) 액츄에이션 당 5 내지 26 ㎍ 범위 내의 도즈(dosage)에서의 글리코피로니움 브로마이드;
(b) 액츄에이션 당 1 내지 25 ㎍ 범위 내의 도즈에서의 포모테롤, 또는 이들의 염 또는 상기 염의 용매화물;
(c) HFA 분사제;
(d) 공용매(co-solvent);
(e) 안정화 양의 무기산; 및, 선택적으로,
(f) 흡입 코르티코스테로이드;
를 포함하는 가압 정량 흡입기(pressurised metered dose inhaler)에서의 사용을 위한 약제학적 에어로졸 용액 조성물이, 플루오르화에틸렌프로필렌(fluorinated ethylene propylene, FEP) 폴리머를 포함하는 특정 내부 코팅 금속 캔의 사용에 의하여, 사용된 계량 밸브 타입과는 무관하게, 최소 6개월 동안 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 가속 조건에서 상기 조성물이 보관될 때에, 포모테롤 및 글리코피로니움 브로마이드의 상호작용에 의해 생성된, 분해산물 N-(3-브로모)-[2-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐) 프로판-2-일아미노]에틸]페닐]폼아마이드의 수준(level)이 정량 한계인 0.10% w/w 보다 낮게(6 ㎍/액츄에이션의 이론적인 포모테롤 푸마레이트 함량에 대하여) 유지된다는 것을 돌연 발견하였다.
이 특정 캐니스터와 함께 제조된 본 발명의 조합의 가압 에어로졸 용액 조성물은, 6개월 동안 25℃ 및 60% RH에서 보관된 이후, 0.10% w/w의 정량한계 (6 ㎍/액츄에이션의 이론적인 포모테롤 푸마레이트 함량에 대하여) 보다 낮은 수준의 분해산물 DP3 뿐만 아니라, 전체 포모테롤 분해 산물 수준이 10% w/w (6 ㎍/액츄에이션의 이론적인 포모테롤 푸마레이트 함량에 대하여) 보다 낮은 허용 한계 이내, 바람직하게는 3% w/w 미만, 그리고 가장 바람직하게는 2% w/w 미만으로 나타났고, 조성물 중 가장 불안정한 성분인, 포모테롤 푸마레이트의 잔류수준이 이의 초기 함량에 대하여 90% w/w 보다 높게, 바람직하게는 92% 보다 높게, 그리고 가장 바람직하게는 95% w/w 보다 높게 잔류 수준의 유지를 나타내었다.
글리코피로니움 브로마이드 및 선택적 흡입 코르티코스테로이드 수준은 각각 초기 수준과 거의 동일하게 유지되었다.
시장에서 입수가능한, 부동태화(passivation) 기술 또는 다른 폴리머로 내부 코팅된 다른 종류의 캔은, 상기 조합의 구성성분의 관련된 화학적 안정성 프로파일 및 상기 특정 분해산물의 형성을 통제 하에 유지시킬 수 없다.
화학적으로 3-[(사이클로펜틸하이드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-다이메틸피롤리디니움 브로마이드로서 정의되는 글리코피로니움 브로마이드는, (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- 및 (3S,2'S)- 배치를 가지는 4개의 잠재적인 다른 입체이성질체들에 대응하는 2개의 키랄 중심을 가진다. 이들 순수 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 조합 중 임의의 형태로 글리코피로니움 브로마이드가 본 발명을 수행함에 있어 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 트레오(threo) 혼합물로서 정의되고 글리코피롤레이트로 또한 알려진 (3S,2'R), (3R,2'S)-3-[(사이클로펜틸하이드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-다이메틸피롤리디니움 브로마이드 라세미 혼합물이 바람직하다. 글리코피로니움 브로마이드는 제제 내에 0.005 내지 0.14% (w/w), 바람직하게는 0.008 내지 0.090% (w/w), 보다 바람직하게는 0.01 내지 0.045% (w/w) 범위 내의 양으로 존재하고, 상기에서 % (w/w)는 상기 조성물의 총 중량에 대해 퍼센트로서 표현되는 상기 성분의 중량에 의한 양을 의미한다.
글리코피롤레이트는 상업적으로 입수가능하고, US 2,956,062 또는 Franko BV 및 Lunsford CD, J Med Pharm Chem 2(5), 523-540, 1960에 기재된 공정에 따라 합성될 수 있다.
화학적으로 (+),(R*,R*)-N-[2-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일아미노]에틸]페닐]폼아마이드로서 정의되고, 일반적으로 라세미 혼합물 (R,R), (S,S)로서 치료에서 사용되는 포모테롤은, 유리 염기(free base)의 형태일 수 있고, 또는 염 또는 이들의 용매화물의 형태일 수 있다. 바람직하게는 포모테롤은 이의 푸마레이트 염의 형태로, 보다 바람직하게는 포모테롤 염의 용매화물 형태인 포모테롤 푸마레이트 이수화물의 형태로 제공된다. 포모테롤 푸마레이트는, 예를 들면, 상기 제제 내에 0.002-0.08% w/w, 바람직하게는 0.005-0.02% w/w의 양으로 도입될 수 있다.
상기 조성물의 약제학적 활성 성분은 분사제 및 공용매의 혼합물 내에 완전히 그리고 균일하게 용해되는 것이 바람직하며, 즉 상기 조성물은 바람직하게는 용액 제제이다.
본 발명에서, 용액 제제로 나타내는 것은 유효성분들이 상기 제제 내에 완전히 용해되는 것으로 의도되고, 포모테롤 푸마레이트 및 포모테롤 푸마레이트 이수화물 형태 모두 본 명세서가 총칭적으로 포모테롤 푸마레이트로 인용하는 경우에, 이는 시장에서 이것의 용매화물 형태로 입수가능하다.
본 발명의 제제 내로 도입되는 상기 공용매는 상기 분사제보다 더 높은 극성도를 가지고, 하나 이상의 물질들, 예를 들면 약제학적으로 허용가능한 알코올, 또는 폴리올을 분사제 내의 상기 조성물의 약제학적 활성 성분들(포모테롤 푸마레이트, 글리코피로니움 브로마이드 및 선택적으로 흡입 코르티코스테로이드)을 용해시킬 수 있는 양으로 포함할 수 있다.
유리하게는, 상기 알코올 공용매는 저분지된(lower branched) 또는 선형의 알킬 (C1-C4) 알코올, 예를 들면 에탄올 및 아이소프로필 알코올의 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 상기 공용매는 에탄올이다.
유리하게는, 상기 폴리올 공용매는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된다.
상기 공용매의 농도는 상기 제제에서 유효성분의 최종 농도 및 분사제의 형태에 따라 다양할 수 있다. 예를 들면, 에탄올은 5 내지 30% (w/w), 바람직하게는 8 내지 25% (w/w), 보다 바람직하게는 10 내지 15% (w/w) 범위 내에 포함되는 농도로 사용될 수 있다. 바람직한 일 구현예에서, 상기 에탄올의 농도는 약 12% (w/w)이다.
상기 조성물의 분사제 성분은 임의의 압력 액화된(pressure-liquefied) 분사제일 수 있고, 바람직하게는 하이드로플루오로알케인 (HFA) 또는 다른 HFA들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 HFA 134a (1,1,1,2-테트라플루오로에테인), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로페인), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 바람직한 HFA는 HFA 134a이다. HFA들은 조성물 내에서 70 내지 95% (w/w), 바람직하게는 85 내지 90% (w/w) 범위 내의 양으로 존재할 수 있다.
상기 조성물에서 공용매에 대한 분사제의 비율은 70:30 내지 95:5 (w/w)의 범위 내이다.
글리코피로니움 브로마이드 및 포모테롤을 안정화시키기에 충분한 안정화 양(stabilising amount)의 무기산은, 제제의 0.1 내지 0.3 ㎍/㎕, 바람직하게는 0.15 내지 0.28 ㎍/㎕, 보다 바람직하게는 0.18 내지 0.26 ㎍/㎕, 보다 더 바람직하게는 0.200 내지 0.240 ㎍/㎕, 가장 바람직하게는 0.200 내지 0.227 ㎍/㎕, 그리고 특히 제제의 0.213 내지 0.222 ㎍/㎕의 범위 내의 1M 염산(HCl)에 대한 산당량(acid equivalent)의 양이다.
본 발명의 조성물에서 다른 몰농도의 HCl 또는 대체가능한(alternative) 무기산(inorganic acids 또는 mineral acids)이 1M HCl을 대체할 수 있을 것이다. 예를 들면, 통상의 기술자에게 알려져 있는 산출 단계에 따라서, 1M HCl과 다른 농도에서 산을 사용하는 경우, 이것의 양이 반드시 상기 농도에 대하여 비례해야 한다.
대체가능한 산은 임의의 약제학적으로 허용가능한 모노프로틱(monoprotic) 또는 폴리프로틱(polyprotic) 산, 예를 들면, (비제한적으로) 할로젠화 수소 (염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등), 인산, 질산, 황산, 및 할로젠 옥소산일 수 있다.
선택적으로 상기 에어로졸 용액 조성물은 당해 기술분야에 기타 공지된 약제학적 부형제(excipient) 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 저 휘발성 성분을 포함할 수 있다. 저 휘발성 성분은 흡입기의 액츄에이션에 따른 에어로졸 입자의 질량 중앙 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter, MMAD)을 증가시키기 위해 및/또는 분사제/공용매 혼합물에 유효성분의 용해도를 향상시키기 위해 유용하다.
상기 저 휘발성 성분은, 존재하는 경우, 25℃에서 0.1 kPa보다 낮은, 바람직하게는 0.05 kPa보다 낮은 증기압을 가진다. 저 휘발성 성분의 예로는, 에스터, 예를 들면, 아이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 아스코르빌 미리스테이트(ascorbyl myristate), 토코페롤 에스터; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤; 및 계면 활성제, 예를 들면, 포화 유기 카복실산(즉, 라우르산(lauric acid), 미리스틱산(myristic acid), 스테아르산(stearic acid)) 또는 불포화 카복실산(즉, 올레산(oleic acid) 또는 아스코르빈산(ascorbic acid))을 들 수 있다.
저 휘발성 성분의 양은 0.1 내지 10% (w/w), 바람직하게는 0.5 내지 5% (w/w), 보다 바람직하게는 1 내지 2% (w/w) 사이로 다양할 수 있다.
다른 구현예에서, 액츄에이션에 따라 에어로졸 액적의 MMAD의 증가 없이 유효성분의 용해도에 유리하게 작용하도록 하기 위해, 0.005 내지 0.3%(w/w)의 양으로 포함되는 물이 선택적으로 상기 조성물에 첨가될 수 있다.
유리하게도, 본 발명의 조성물은 공용매, 분사제 및 안정화 양(stabilizing amount)의 산 이외에 (계면활성제와 같은) 부형제가 없다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 추가로 분리, 연속 또는 동시 사용을 위한 하나 이상의 추가적인 약제학적 활성제(active agent)를 포함할 수 있다. 상기 조성물의 하나 이상의 추가적인 약제학적 활성제는, 호흡기 질환 및 그 증상들의 예방 또는 치료를 위한 당업계에 알려져 있는 임의의 유효성분(active ingredient)을 포함한다. 하나 이상의 추가적인 약제학적 활성제의 예는 이하의 계열로부터 선택된다:
선택적으로 단일 입체이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태로, 살부타몰(salbutamol), 페노테롤(fenoterol), 카모테롤(carmoterol)(TA-2005; CHF 4226), 인다카테롤(indacaterol), 밀버테롤(milveterol), 빌란테롤(vilanterol)(GSK 642444), 올로다테롤(olodaterol), 아베디테롤(abediterol), 터부탈린(terbutaline), 살메테롤(salmeterol), 비톨테롤(bitolterol), 메타프로테레놀(metaproterenol) 및 이들의 염의 군으로부터 선택되는 베타-2 효능제;
베클로메타손 디프로피오네이트(beclometasone dipropionate), 부데소니드(budesonide) 또는 이의 22R-에피머(epimer), 시클레소니드(ciclesonide), 플루니솔리드(flunisolide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 플루티카손 푸로에이트(fluticasone furoate), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 부틱소코르트(butixocort), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론(triamcinolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니손(prednisone), 로테프레드놀(loteprednol) 및 로플레포니드(rofleponide)의 군으로부터 선택되는 흡입 코르티코스테로이드;
브로마이드 염 또는 임의의 다른 약제학적으로 허용가능한 카운터이온(counter ion)과 함께 염으로서, 메트스코폴라민(methscopolamine), 이프라트로피움(ipratropium), 옥시트로피움(oxitropium), 트로스피움(trospium), 티오트로피움(tiotropium), 아클리디니움(aclidinium) 또는 우메클리디니움(umeclidinium)으로부터 선택되는 항무스카린성 약물;
CHF 6001, 실로밀라스트(cilomilast), 로플루밀라스트(roflumilast), 테토밀라스트(tetomilast), 오글레밀라스트(oglemilast) 또는 이들의 염으로부터 선택되는 포스포다이에스테라제-4 (PDE-4) 억제제.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 포모테롤 푸마레이트 및 글리코피로니움 브로마이드 성분에 추가로 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 부데소니드, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트 또는 모메타손 푸로에이트로부터 선택되는 흡입 코르티코스테로이드를 포함한다. 상기 구현예에서 보다 바람직한 흡입 코르티코스테로이드는 BDP 또는 부데소니드로부터 선택된다. BDP 또는 부데소니드는 0.02-0.8% w/w, 보다 바람직하게는 0.042-0.43% w/w의 양으로 존재한다. 가장 바람직한 흡입 코르티코스테로이드는 BDP이다.
본 발명의 조성물은 임의의 적절한 공지된 가압 MDI 디바이스로부터 흡입될 수 있다. 상기 제제의 개개의 약제학적 활성 성분의 바람직한 도즈는 상기 성분의 동일성(identity) 및 질환 상태의 타입 및 중증도(severity)에 의존하지만, 상기 유효성분의 치료량(therapeutic amount)은 1회 또는 2회의 액츄에이션으로 전달될 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 일반적으로 말하면, 유효성분의 도즈는 약 0.5 -1000 ㎍/액츄에이션의 범위에 있고, 예를 들면, 약 1-300 ㎍/액츄에이션, 및 때때로 약 5-150 ㎍/액츄에이션이다. 해당 분야의 통상의 기술자는 각 개개의 약제학적 유효성분을 위한 적당한 복용량(dosage)을 결정하는 방법을 잘 알고 있다.
포모테롤 푸마레이트와 관련하여 이의 이수화물 형태에서, 바람직한 복용량은 액츄에이션 당 1 내지 24 ㎍ 범위 내, 보다 바람직하게는 액츄에이션 당 6 내지 12 ㎍ 범위 내이다. 구체적인 일 구현예에서, 포모테롤 푸마레이트 이수화물의 도즈는 액츄에이션 당 6 또는 12 ㎍이다.
글리코피로니움 브로마이드와 관련하여, 바람직한 복용량은 액츄에이션 당 5 내지 26 ㎍ 범위 내, 보다 바람직하게는 액츄에이션 당 6 내지 25 ㎍ 범위 내이다. 구체적인 일 구현예에서, 글리코피로니움 브로마이드의 도즈는 액츄에이션 당 6, 12.5 또는 25 ㎍이다.
선택적인 성분에 관하여, 이것이 흡입 코르티코스테로이드로부터 선택되는 경우, 바람직한 복용량은 액츄에이션 당 20 내지 1000 ㎍ 범위 내, 바람직하게는 액츄에이션 당 50 내지 250 ㎍ 범위 내이다. 구체적인 일 구현예에서 베클로메타손 디프로피오네이트의 도즈 및 부데소니드의 도즈는 액츄에이션 당 50, 100 또는 200 ㎍으로부터 선택된다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 당해 기술분야에 알려져 있는 pMDI 디바이스에 채워진다. 상기 디바이스는 계량 밸브(metering valve)가 장착된 캔(can)을 포함한다. 상기 계량 밸브의 액츄에이션은 스프레이 생성물의 소량을 방출시킨다.
당업계에 알려져 있는 상기 캔의 일부 또는 전부는 금속, 예를 들면 알루미늄, 알루미늄 합금, 스테인리스 강(stainless steel) 또는 양극화된(anodized) 알루미늄으로 만들어질 수 있다. 한편, 상기 캐니스터는 플라스틱 캔 또는 플라스틱 코팅된 유리 병일 수 있다.
pMDI용 금속 캐니스터는 통상적인 코팅 또는 플라즈마 코팅에 의해 적용되는 불활성 유기 또는 무기 코팅으로 라이닝된 또는 부동태화된 이들 내부 표면의 일부 또는 전부를 가질 수 있다. 코팅의 예는, 에폭시-페놀 레진, 퍼플루오르화(perfluorinated) 폴리머, 예를 들면, 퍼플루오로알콕시알케인, 퍼플루오로알콕시알킬렌, 퍼플루오로알킬렌, 예를 들면, 폴리-테트라플루오로에틸렌 (Teflon), 플루오르화-에틸렌-프로필렌 (FEP), 폴리에터 설폰 (PES) 또는 플루오르화-에틸렌-프로필렌 폴리에터 설폰 (FEP-PES) 혼합물 또는 이들의 조합일 수 있다. 기타 적합한 코팅은, 폴리아마이드, 폴리이미드, 폴리아마이드이미드, 폴리페닐렌 설파이드 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명에 따르면 상기 캔은 FEP 폴리머 또는 FEP-PES 혼합물을 포함하는 레진으로 코팅된 내부 표면을 가진다.
적절한 캔은 예를 들면, 3M, Presspart 및 Pressteck과 같은 제조업체로부터 이용 가능하다.
상기 캔은, 유효성분의 치료학적으로 효과적인 도즈를 전달하기 위한 계량 밸브로 닫혀있다. 일반적으로, 상기 계량 밸브 어셈블리는, 그 안에 형성되는 구멍(aperture)을 가지는 페룰(ferrule), 계량 챔버를 수용하고 상기 페룰에 붙어 있는 바디 몰딩(body moulding), 코어 및 코어 확장부(core extension)로 이루어진 스템(stem), 상기 계량 챔버 주위의 내부 및 외부 씰(seal), 상기 코어 주위의 스프링, 및 밸브를 통한 분사제 누출 방지를 위한 가스켓(gasket)을 포함한다.
상기 가스켓 씰 및 계량 밸브 주위의 씰들은, EPDM (에틸렌 프로필렌 다이엔 모노머), 네오프렌(neoprene) 또는 부틸 고무로부터 선택되는 탄성중합체(elastomeric) 물질을 포함할 수 있다. 상기 부틸 고무 중에서 클로로부틸 및 브로모부틸 고무가 바람직하게 선택된다. EPDM 고무가 특히 바람직하다.
상기 계량 챔버, 코어 및 코어 확장부는 적절한 물질, 예를 들면 스테인리스 강, 폴리에스터(예를 들면, 폴리부틸렌테레프탈레이트 (PBT)), 또는 아세탈을 사용하여 제조된다. 상기 스프링은 궁극적으로 티타늄을 포함하는 스테인리스 강으로 제조된다. 상기 페룰은 금속, 예를 들면, 알루미늄, 알루미늄 합금, 스테인리스 강 또는 양극화된 알루미늄으로 만들어질 수 있다. 제조업체들, 예를 들면, Valois-Aptar, Bespak plc, V.A.R.I., 3M-Neotechnic Ltd., Rexam, Coster로부터의 적절한 밸브들이 이용될 수 있다.
상기 pMDI는, 액츄에이션 당 25 내지 150 ㎕ 범위 내, 바람직하게는 50 내지 100 ㎕ 범위 내, 그리고 보다 바람직하게는 50 ㎕ 또는 약 63 ㎕의 부피를 전달할 수 있는 계량 밸브에 의해 액츄에이션된다.
각각 채워진 캐니스터는, 환자들의 폐로 약제(medicament)의 투여를 위한 정량 흡입기(metered dose inhaler)를 형성하기 위한 사용에 앞서 적절한 채널링(channelling) 디바이스에 알맞게 끼워진다. 적절한 채널링 디바이스는, 예를 들면, 밸브 액츄에이터 및 약제가 채워진 캐니스터로부터 계량 밸브를 거쳐 환자의 입으로 전달될 수 있는 원통 또는 원뿔형의 통로, 예를 들면, 마우스피스 액츄에이터를 포함한다.
전형적인 배열에 따르면, 밸브 스템(valve stem)은 팽창 챔버(expansion chamber)로 유도하는 오리피스(orifice)를 가지는 노즐 블록(nozzle block)을 향해 밸브 스템 리셉터클(receptacle) 내에 안착된다. 상기 팽창 챔버는, 마우스피스 안으로 확장되는 출구 오리피스를 가진다. 0.15 - 0.45 mm 범위의 직경을 가지고, 0.30 내지 1.7 mm의 길이를 가지는 액츄에이터 출구 오리피스가 일반적으로 적합하다. 바람직하게는, 0.2 내지 0.45 mm 직경을 가지는 오리피스, 예를 들면 0.22, 0.25, 0.30, 0.33 또는 0.42 mm가 사용된다.
본 발명의 특정 구현예에서, WO 03/053501에 기재된 바와 같이, 0.10 내지 0.22 mm, 특히 0.12 내지 0.18 mm 범위의 직경을 가지는 액츄에이터 오리피스를 사용하는 것이 유용할 수 있다. 상기 미세(fine) 오리피스의 사용은 또한 구름(cloud) 생성의 지속을 향상시킬 수 있고, 이에 따라, 환자의 늦은 흡기(slow inspiration)와 구름 생성의 조화(coordination)를 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 조성물의 전달에 적합한 액츄에이터는 통상적인 것으로서, 캔의 길이방향 축(longitudinal axis)(밸브 스템 리셉터클의 길이방향 축과 정렬됨)은 액츄에이터 오리피스와 보편적으로 정렬된, 상기 마우스피스의 길이방향 축에 대하여 90°이상의 각으로 경사진(incline) 것이고, 뿐만 아니라 WO 2012/032008에 따른, 액츄에이터 출구 오리피스의 길이방향 축이 밸브 스템 리셉터클의 길이방향 축과 정렬된 액츄에이터가 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 전달에 적합한 다른 액츄에이터는 WO 2014/033057에 개시된 것으로서, 노즐 블록 오리피스는 마우스피스부의 길이방향 축과 정렬된 길이방향 축으로 오리피스 구멍으로부터 마우스피스부 내로 연장하는 관형 요소(tubular element)의 존재를 특징으로 한다. 특히, 상기 관형 요소는 리세스(recess) 내에 상기 오리피스 구멍을 둘러싸도록 위치된다.
상기 제제 내로 물의 유입을 피하려고 하는 경우, 물 유입을 견딜 수 있는 가요성(flexible) 패키지 내에서 MDI 제품을 감싸는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 캐니스터로부터 누출할 수 있는 임의의 분사제 및 공용매를 흡착시킬 수 있는 물질을 상기 패키징 내에 도입하는 것이 바람직할 수 있다(예를 들면, 실리카겔 또는 분자체(molecular sieve)).
선택적으로, 본 발명의 조성물로 채워진 MDI 디바이스는, 흡입기의 올바른 사용을 돕는 적절한 보조 디바이스와 함께 사용될 수 있다. 상기 보조 디바이스는 상업적으로 이용 가능하고, 그들의 모양 및 크기에 따라, "스페이서(spacer)", "저장소(reservoir)" 또는 "팽창 챔버(expansion chamber)"로 공지되어 있다. 예를 들면, Volumatic™은 가장 널리 알려지고 사용되는 저장소 중 하나이고, Aerochamber™은 가장 널리 사용되고 알려진 스페이서 중 하나이다. 적절한 팽창 챔버는, 예를 들면 WO 01/49350에 보고되어있다.
본 발명의 조성물은, Easi-Breathe™ 및 Autohaler™의 등록 명으로 공지된 것과 같은 일반적인 가압 호흡-활성화된 흡입기(pressurised breath-activated inhaler)와 함께 또한 사용될 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 조성물은 당해 기술 분야에 알려져 있는 기계식 또는 전자식의 도즈 카운터(dose counter) 또는 도즈 표시기(dose indicator)가 제공되고, 이들은 액츄에이터의 내부에 통합되거나 또는 액츄에이터의 외부에 상부에 장착될 수 있는, 액츄에이터를 통해 투여될 수 있다. 상기 도즈 카운터 또는 도즈 표시기는, 각각 투여되는 도즈의 횟수 또는 범위 및/또는, 캔 내에 아직 남아있는 도즈의 횟수 또는 범위를 나타낼 수 있다.
MDI 디바이스의 효능은 폐의 적절한 위치에 침착(deposit)되는 도즈의 함수(function)이다. 침착은 시험관 내(in vitro) 몇몇 파라미터를 통해 특징될 수 있는 상기 제제의 공기역학적 입자크기분포(aerodynamic particle size distribution)에 의해 영향을 받는다.
본 발명의 조성물의 공기역학적 입자크기분포는 European Pharmacopoeia 7th edition, 2013 (7.8), part 2.9.18에 기재된 방법에 따라 다단 충격기(Cascade Impactor)를 사용하여 특징지어질 수 있다. 30 l/min 내지 100 l/min의 유속(flow rate) 범위에서 작동하는 Apparatus E가 사용되었다. 각각의 다단 충격기 컵 상에 약물의 침착은 고성능액체크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC)에 의해 결정되었다.
가압 MDI에 의해 방출되는 입자들의 하기 파라미터들이 결정될 수 있다:
ⅰ) 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)은 방출된 입자들의 질량 공기역학적 직경이 균등하게 분포되는 직경이다;
ⅱ) 전달 도즈(delivered dose)는, 실험당 액츄에이션 횟수에 의해 나누어지는, 다단 충격기에서의 누적 침착량(cumulative deposition)으로부터 계산된다;
ⅲ) 호흡성 도즈(respirable dose)(미세 입자 도즈 = FPD)는, 실험당 액츄에이션 횟수에 의해 나누어지는, 직경이 ≤ 5 마이크론(5 마이크론 이하)인 입자의 질량에 상응한다;
ⅳ) 호흡성 분율(미세 입자 분율(fine particle fraction) = FPF)은 상기 호흡성 도즈 및 상기 전달 도즈 사이의 퍼센트 비율이다;
ⅴ) "초미세(superfine)" 도즈는, 실험당 액츄에이션 횟수에 의해 나누어지는, 직경이 ≤ 1.4 마이크론(1.4 마이크론 이하)인 입자에 상응하는, 컵 6 (C6)부터 필터까지의 침착량으로부터 얻어진다;
본 발명의 용액은, 이들이 함유된 pMDI 디바이스의 액츄에이션에 따라 25% 초과, 바람직하게는 30% 초과, 보다 바람직하게는 35% 초과의 총(total) FPF를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은, 다단 충격기의 C3부터 필터 (C3-F)까지 컵에 모아진 총 미세 입자 도즈에 대하여, 상기 충격기의 C6부터 필터 (C6-F)까지 컵 함량에 의해 정의되는 것과 같은 직경이 1.4 마이크론 이하인 방출 입자의 15% 이상의 분율을 액츄에이션에 따라 제공할 수 있다. 바람직하게는, 직경이 1.4 마이크론 이하인 방출 입자의 분율은 20% 이상, 더 바람직하게는 25% 초과이다.
본 발명의 추가의 관점에 따라, 본 발명의 조성물을 에어로졸 흡입기에 채우는 방법이 제공된다. 약제학적 에어로졸 제조 분야에서 잘 알려져 있는 일반적인 벌크 제조 방법 및 기구들이, 충전된 캐니스터의 상업적 생산을 위한 대규모 배치(batch)들의 제조를 위해 채용될 수 있다.
첫번째 방법은 하기를 포함한다:
a) 공용매(예를 들면, 에탄올), 무기산(mineral acid), HFA를 포함하는 분사제 및 선택적으로 조성물이 증발하지 않는 -50 내지 -60℃의 온도에서 저 휘발성 성분 내에 글리코피로니움 브로마이드, 포모테롤 푸마레이트 및 선택적으로, 바람직하게는 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 부데소니드로부터 선택되는 흡입 코르티코스테로이드의 용액을 제조하는 단계;
b) 상기 제조된 용액을 캔에 콜드 필링(cold-filling)하는 단계; 및
c) 밸브를 빈(empty) 캔 상에 설치하고, 크림핑(crimping)하는 단계.
대체 가능한 방법은 하기를 포함한다:
a) 공용매(예를 들면, 에탄올), 무기산 및 선택적으로 저 휘발성 성분 내에 글리코피로니움 브로마이드, 포모테롤 푸마레이트 및 선택적으로, 바람직하게는 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 부데소니드로부터 선택되는 흡입 코르티코스테로이드의 용액을 제조하는 단계;
b) 상기 벌크 용액을 개봉 캔에 채우는 단계;
c) 밸브를 캔 상에 설치하고, 크림핑하는 단계; 및
d) 상기 밸브를 통해, 상기 캔을 HFA 분사제로 압력-필링(pressure-filling)하는 단계.
추가의 대체 가능한 방법은 하기를 포함한다:
a) 압력 용기(pressurised vessel)를 사용하여 공용매(예를 들면, 에탄올), 무기산, HFA를 포함하는 분사제 및 선택적인 저 휘발성 성분 내에 글리코피로니움 브로마이드, 포모테롤 푸마레이트 및 선택적으로, 바람직하게는 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 부데소니드로부터 선택되는 흡입 코르티코스테로이드의 용액을 제조하는 단계;
b) 밸브를 빈 캔 상에 설치하고, 크림핑하는 단계; 및
c) 상기 밸브를 통해, 상기 캔을 최종 용액으로 압력-필링하는 단계.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 포모테롤 성분을 특히 보다 높은 산 농도에서 추가로 안정화하기 위해 종래 기술을 사용하여 상기 에어로졸 캐니스터의 헤드스페이스로부터 산소가 실질적으로 제거된다. 이는 상기 용기를 채우는 방식에 따라 다른 방법으로 달성될 수 있다. 퍼징(purging)은 예를 들면 진공 크림핑 또는 분사제를 사용함에 의해 달성될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 전술한 두 번째의 충전 방식은 진공 크림핑에 의해 단계 (c) 내에 산소 퍼징 단계를 도입하는 것으로 수정된다.
본 발명의 패키지화된 조성물은 보통의 온도 및 습도 조건 하에 보관시, 연장된 시간 동안 안정하다. 바람직한 구현예에서, 상기 패키지화된 조성물은 25℃ 및 60% RH에서 6개월 이상, 보다 바람직하게는 적어도 9개월 동안 안정하다. 안정성은 잔존하는(residual) 유효성분의 함량 및 불순물/분해 산물의 함량을 측정하여 평가된다. 본 발명에서 정의되는 "안정한" 조성물은, HPLC/UV-VIS에 의해 측정될 때, 주어진 시간 포인트에서 잔존하는 유효성분의 함량이, 적어도 약 90% w/w (시간 0에서의 이의 초기 함량에 대해 중량% 함량임), 바람직하게는 적어도 약 95% w/w이고, 이때의 분해산물의 총 함량은 시간 0에서의 유효성분의 초기 함량에 대해 약 10중량% 보다 크지 않고, 바람직하게는 약 5중량% 보다 크지 않음을 의미한다.
최적화된 안정한 조성물은, 약물 등록을 목적으로 하는 약물 제품 안정성 테스트와 관련된 ICH Guideline Q1A(R2)에 의해 요구되는 사양(specification)을 만족한다.
본 발명의 조합 제품 조성물은 광범위한 질환의 예방 목적 또는 치료 목적 또는 증상 완화를 위해 사용될 수 있고, 따라서 일 관점에서 본 발명은 약제로서 이들 약제학적 조성물의 임의의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 조합 제품은 모든 형태의 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)과 같은 많은 호흡기 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
따라서, 다른 관점에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을, 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 호흡기 질환 및 이의 증상의 치료학적 또는 고식적(palliative) 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물이 마찬가지로 유리할 수 있는 호흡기 질환은, 염증 및 점액(mucus) 존재의 결과로서 말초 기도(peripheral airway)의 폐쇄에 의해 특징지어지는 것들, 예를 들면, 만성 폐쇄성 세기관지염(chronic obstructive bronchiolitis), 만성 기관지염(chronic bronchitis), 폐기종(emphysema), 급성 폐 손상(acute lung injury, ALI), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 비염(rhinitis) 및 성인 또는 급성 호흡곤란 증후군(adult or acute respiratory distress syndrome, ARDS)이다.
실시예 1
25℃ 및 60% 상대습도(RH)에서 6개월 동안 보관된 삼중조합 에어로졸 용액 조성물의 안정성
본 연구는, 에어로졸 용액 제제(formulation)에서 포모테롤 푸마레이트 (FF), 글리코피로니움 브로마이드 (GLY) 및 베클로메타손 디프로피오네이트 (BDP) 삼중조합의 안정성을 조사하기 위해 수행되었고, 이의 조성은 표 1에서 보여지며, 이것은 다른 종류의 밸브로 크림핑된(crimped), 다른 종류의 캔에서, 25℃ 및 60% 상대습도(RH)에서 6개월 동안 보관되었다.
표 1: 포모테롤 푸마레이트 (FF) 이수화물, 글리코피로니움 브로마이드 (GLY) 및 베클로메타손 디프로피오네이트 (BDP)의 삼중조합 에어로졸 용액 조성물의 조성. 함량(Content) % w/w는 조성물의 총 중량에 대한 각 성분의 중량 퍼센트 함량을 의미한다.
Figure pct00001
샘플 배치는, 의약품 안정성에 대한 가장 최악의 경우의 조건으로 여겨지는 뒤집힌(inverted) 방향에서 보관되었고, 각각의 배치에 대한 3개의 캐니스터는, 6 개월 체크포인트에서 총 포모테롤 분해산물 (이중 DP3: N-(3-브로모)-[2-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일아미노]에틸] 페닐] 폼아마이드에 상응함) 및 유효성분의 잔류 함량에 대해 분석되었다.
DP3 구조는 에어로졸 용액 제제 내의 포모테롤 푸마레이트, 글리코피로니움 브로마이드 및 베클로메타손 디프로피오네이트의 삼중조합의 분해된 샘플에 대해서 수행되는 HPLC/MS/MS 실험으로 확인되었다.
치환하는 브롬 원자의 위치를 부여하기 위해서, 중수소화된(deuterated) 포모테롤 푸마레이트 (N-(3-듀테로)-[2-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일아미노]에틸]페닐] 폼아마이드), 글리코피로니움 브로마이드 및 베클로메타손 디프로피오네이트의 삼중조합은, 일반 알루미늄 캔에서 EPDM (에틸렌 프로필렌 다이엔 모노머) 고무 씰(seal) (Bespak의 RB700)이 구비된 밸브로 크림핑하여 제조되고, 1개월 동안 40℃ 및 75% RH에서 보관되었다. 분해산물의 분석은 중수소화된 포모테롤 푸마레이트의 중수소 원자가 분해산물 DP3를 제공하면서 브롬 원자에 의해 치환됨을 가리켰다. 또한 N-(3-브로모)-[2-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐) 프로판-2-일아미노]에틸] 페닐] 폼아마이드 표준이 합성되고 1H-NMR 및 MS/MS 분석으로 평가되었다. N-(3-브로모)-[2-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐) 프로판-2-일아미노]에틸] 페닐] 폼아마이드 표준의 MS/MS 스펙트럼은 DP3의 단편화 패턴(fragmentation pattern)과 유사한(comparable) 단편화 패턴을 보여주었다.
각각의 유효성분의 잔류 함량, DP3 및 포모테롤 분해산물의 총량은 검증된 HPLC/UV-VIS 방법을 사용하여 측정되었다. 질량 스펙트럼 검출기는, 각각의 캔 내에서 확인되는 검출된 분해산물의 분자량을 확인하기 위해 사용되었다.
다음의 표 2에서 요약된 결과는, 25℃/60% 상대습도(RH)에서 6개월 이후에, 더 높은 유효성분 함량 (특히, 글리코피로니움 브로마이드 및 포모테롤), 가장 낮은 수준의 총 포모테롤 분해산물 (6 ㎍/액츄에이션의 이론적인 포모테롤 푸마레이트 함량에 대하여)에 대해서, 그리고 뜻밖에, 0.10% w/w의 정량한계 (6 ㎍/액츄에이션의 이론적인 포모테롤 푸마레이트 함량에 대하여) 보다 낮은 분해산물 DP3에서 최상의 결과를 보이는 구성은, 여기서 조성물은 플루오르화 에틸렌 프로필렌 (FEP) 폴리머를 포함하는 레진으로 내부 코팅된 알루미늄 캔에서 보관된 조성물인 것을 보여주었다.
WO 2011/076843에서 알려졌을지라도, 상기에 인용된, 진공 크림핑은 에어로졸 캔으로부터 산소를 제거함으로써 조성물의 안정성을 개선하고; 안정성에 대한 뜻밖의 개선은 FEP 코팅된 캔을 사용하여 확실히 얻어졌다.
플루오르화 에틸렌 프로필렌 (FEP) 폴리머를 포함하는 레진으로 내부 코팅된 캔 내에 패키지화된 본 발명의 조성물은, 현 조건에서 보관 이후에, 0.10% w/w의 정량한계 (6 ㎍/액츄에이션의 이론적인 포모테롤 푸마레이트 함량에 대하여) 보다 낮은 분해산물 DP3수준, 2% w/w (6 ㎍/액츄에이션의 이론적인 포모테롤 푸마레이트 함량에 대하여) 보다 낮은 총 포모테롤 분해산물 수준 및 95% w/w 보다 높은 잔류 수준으로 조성물 중 가장 불안정한 성분인, 포모테롤 푸마레이트의 유지를 보여주었다.
표 2: 25℃ 및 60% 상대습도(RH)에서 6개월 동안 보관된 조성물에 대하여 수행한 실시예 1의 안정성 시험 결과
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
실시예 2
40℃ 및 75% 상대습도(RH)에서 1개월 동안 보관된 삼중조합 에어로졸 용액 조성물의 안정성
추가 연구는, 보다 가혹한 조건에서, 실시예 1의 표 1에서 보여진 바와 같은 동일한 조성으로 에어로졸 용액 제제 내의 포모테롤 푸마레이트 (FF), 글리코피로니움 브로마이드 (GLY) 및 베클로메타손 디프로피오네이트 (BDP)의 삼중조합의 안정성을 조사하기 위해 수행된 것으로, 그리고 특히 다른 종류의 밸브로 크림핑하고, 다른 종류의 캔을 사용하여, 40℃ 및 75% 상대습도 (RH)에서 1개월 동안 보관되었다.
샘플 배치는, 의약품 안정성에 대한 가장 최악의 경우의 조건으로 여겨지는 뒤집힌(inverted) 방향에서 보관되었고, 각각의 배치에 대한 3개의 캐니스터는, 1 개월 체크포인트에서 총 포모테롤 분해산물 (이중 DP3: N-(3-브로모)-[2-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일아미노]에틸] 페닐] 폼아마이드에 상응함) 및 유효성분의 잔류 함량에 대해 분석되었다.
각각의 유효성분의 잔류 함량, DP3 및 포모테롤 분해산물의 총량은 검증된 HPLC/UV-VIS 방법을 사용하여 측정되었다. MS 검출기는 각각의 캔 내에서 확인되는 검출된 분해산물의 분자량을 확인하기 위해 사용되었다.
다음의 표 3에서 요약된 결과는, 25℃ 및 60% RH에서 6개월 보관한 이후에 얻어진 것을 확인하였다.
표 3: 40℃ 및 75% 상대습도(RH)에서 1개월 동안 보관된 조성물에 대하여 수행한 실시예 2의 안정성 시험 결과
Figure pct00006
Figure pct00007
실시예 3
서로다른 HCl 농도에서 25℃ 및 60% 상대습도(RH)에서 6개월 동안 보관된 삼중조합 에어로졸 용액 조성물의 안정성
추가 연구는, 실시예 1(표 1)에 상응하는 에어로졸 용액 제제에서 포모테롤 푸마레이트 (FF), 글리코피로니움 브로마이드 (GLY) 및 베클로메타손 디프로피오네이트 (BDP) 삼중조합의 안정성을 조사하기 위해 수행되었고, 여기서 1M 염산의 양은 0.200 내지 0.240 ㎍/㎕의 범위에서 변경되었으며, EPDM 밸브(종류 2, Bespak BK700에 상응)로 크림핑된, 본 발명에 따른 FEP 코팅된 알루미늄 캔에서(앞서 정의한 것처럼), 25℃ 및 60% 상대습도(RH)에서 6개월 동안 보관되었다.
샘플 배치는, 의약품 안정성에 대한 가장 최악의 경우의 조건으로 여겨지는 뒤집힌(inverted) 방향에서 보관되었고, 각각의 배치에 대한 3개의 캐니스터는, 6 개월 체크포인트에서 총 포모테롤 분해산물 (이중 DP3: N-(3-브로모)-[2-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일아미노]에틸] 페닐] 폼아마이드에 상응함) 및 유효성분의 잔류 함량에 대해 분석되었다.
각각의 유효성분의 잔류 함량, DP3 및 포모테롤 분해산물의 총량은 검증된 HPLC/UV-VIS 방법을 사용하여 측정되었다. MS 검출기는 각각의 캔 내에서 확인되는 검출된 분해산물의 분자량을 확인하기 위해 사용되었다.
다음의 표 4에서 요약된 상기 결과는, FEP 코팅된 캔 내에서 보관된 제제에서 존재하는 1M HCl의 보다 상세한 범위에 대하여 25℃ 및 60% RH에서 6개월 보관한 이후에 얻어진 것을 확인하였다.
표 4: 25℃ 및 60% 상대습도 (RH)에서 6개월 동안 보관된 용액 조성물(BDP (100 ㎍/도즈) FF 이수화물 (6 ㎍/도즈) GLY (12.5 ㎍/도즈), 무수 에탄올 (12 % w/w; 8856 ㎍/도즈), HFA 134a (100% w/w까지), 1M HCl (하기 상세에서와 같이 다양한 양)을 포함)에 대하여 수행한 실시예 3의 안정성 시험 결과
Figure pct00008
실시예 4
25℃ 및 60% 상대습도(RH)에서 6개월 동안 보관된 추가의 삼중조합 에어로졸 용액 조성물의 안정성
본 연구는, 에어로졸 용액 제제에서 포모테롤 푸마레이트 (FF), 글리코피로니움 브로마이드 (GLY) 및 부데소니드의 삼중조합의 안정성을 조사하기 위해 수행되었고, 이의 조성은 표 5에서 보여지며, 이것은 다른 종류의 밸브로 크림핑된, 다른 종류의 캔에서, 25℃ 및 60% 상대습도(RH)에서 6개월 동안 보관되었다.
표 5: 포모테롤 푸마레이트 (FF) 이수화물, 글리코피로니움 브로마이드 (GLY) 및 부데소니드의 삼중 조합 에어로졸 용액 조성물의 조성. 함량(Content) % w/w는 조성물의 총 중량에 대하여 각 성분의 중량 퍼센트 함량을 의미한다.
Figure pct00009
샘플 배치는, 의약품 안정성에 대한 가장 최악의 경우의 조건으로 여겨지는 뒤집힌(inverted) 방향에서 보관되었고, 각각의 배치에 대한 3개의 캐니스터는, 6 개월 체크포인트에서 총 포모테롤 분해산물 (이중 DP3: N-(3-브로모)-[2-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일아미노]에틸] 페닐] 폼아마이드에 상응함) 및 유효성분의 잔류 함량에 대해 분석되었다.
각각의 유효성분의 잔류 함량, DP3 및 포모테롤 분해산물의 총량은 검증된 HPLC/UV-VIS 방법을 사용하여 측정되었다. 질량 스펙트럼 검출기는 각각의 캔 내에서 확인되는 검출된 분해산물의 분자량을 확인하기 위해 사용되었다.
다음의 표 6에서 요약된 결과는, 25℃/60% 상대습도 (RH)에서 6개월 이후에, 더 높은 유효성분 함량 (특히, 글리코피로니움 브로마이드 및 포모테롤), 가장 낮은 수준의 총 포모테롤 분해산물(6 ㎍/액츄에이션의 이론적인 포모테롤 푸마레이트 함량에 대하여)에 대해서, 그리고 주로, 0.10% w/w의 정량한계 (6 ㎍/액츄에이션의 이론적인 포모테롤 푸마레이트 함량에 대하여) 보다 낮은 분해산물 DP3에서 최상의 결과를 보이는 구성은, 여기서 조성물은 플루오르화 에틸렌 프로필렌 (FEP) 폴리머를 포함하는 레진으로 내부 코팅된 알루미늄 캔에서 보관된 조성물임이 확인되었다.
플루오르화 에틸렌 프로필렌 (FEP) 폴리머를 포함하는 레진으로 내부 코팅된 캔 내에 패키지화된 본 발명의 조성물은, 본 발명의 조건에서 보관 이후에, 다른 흡입 코르티코스테로이드 (BDP를 대신한 부데소니드)의 존재에서 조차도, 0.10% w/w의 정량한계 (6 ㎍/액츄에이션의 이론적인 포모테롤 푸마레이트 함량에 대하여) 보다 낮은 분해산물 DP3 수준, 2% w/w (6 ㎍/액츄에이션의 이론적인 포모테롤 푸마레이트 함량에 대하여) 보다 낮은 총 포모테롤 분해산물 및 95% w/w 보다 높은 잔류 수준으로 조성물 중 가장 불안정한 성분인, 포모테롤 푸마레이트의 유지를 보여주었다.
표 6: 25℃ 및 60% 상대습도(RH)에서 6개월 동안 보관된 조성물에 대하여 수행한 실시예 4의 안정성 시험 결과
Figure pct00010

Claims (19)

  1. 가압 정량 흡입기(pressurised metered dose inhaler)에서의 사용을 위한 약제학적 에어로졸 용액 조성물로서, 다음을 포함하고:
    (a) 액츄에이션 당 5 내지 26 ㎍ 범위 내의 도즈(dosage)에서의 글리코피로니움 브로마이드;
    (b) 액츄에이션 당 1 내지 25 ㎍ 범위 내의 도즈에서의 포모테롤, 또는 이들의 염 또는 상기 염의 용매화물;
    (c) HFA 분사제;
    (d) 공용매(co-solvent);
    (e) 안정화 양의 무기산(mineral acid);
    상기 조성물은 플루오르화에틸렌프로필렌(fluorinated ethylene propylene, FEP) 폴리머를 포함하는 레진에 의해 내부 코팅된 에어로졸 캔 내에 포함되어지는 것을 특징으로 하는, 약제학적 에어로졸 용액 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    최소 6개월 동안 25℃ 및 60% 상대 습도의 가속 조건(accelerated conditions)에서 보관시, 분해산물(degradation product) N-(3-브로모)-[2-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일아미노]에틸] 페닐]폼아마이드 (DP3)의 양이, 6 ㎍/액츄에이션의 이론적인 포모테롤 푸마레이트 함량에 대하여 0.10% w/w 미만인 것을 특징으로 하는, 약제학적 에어로졸 용액 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 안정화 양의 무기산은 0.15 내지 0.28 ㎍/㎕ 범위 내의 1M 염산에 대한 산당량(acid equivalent)의 양인, 약제학적 에어로졸 용액 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 안정화 양의 무기산은 0.200 내지 0.240 ㎍/㎕ 범위 내의 1M 염산에 대한 산당량의 양인, 약제학적 에어로졸 용액 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 안정화 양의 무기산은 0.200 내지 0.227 ㎍/㎕ 범위 내의 1M 염산에 대한 산당량의 양인, 약제학적 에어로졸 용액 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 공용매는 에탄올인, 약제학적 에어로졸 용액 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 포모테롤 염은 포모테롤 푸마레이트인, 약제학적 에어로졸 용액 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 포모테롤 염의 용매화물 형태는 포모테롤 푸마레이트 이수화물인, 약제학적 에어로졸 용액 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    베타-2 효능제, 흡입 코르티코스테로이드, 항무스카린제, 및 포스포다이에스테라제-4 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적 유효성분을 추가적으로 포함하는, 약제학적 에어로졸 용액 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 흡입 코르티코스테로이드는 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드 또는 이의 22R-에피머, 시클레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트, 부틱소코르트(butixocort), 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 로테프레드놀 및 로플레포니드(rofleponide)의 군으로부터 선택되는 것인, 약제학적 에어로졸 용액 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 흡입 코르티코스테로이드 베클로메타손 디프로피오네이트는 액츄에이션 당 50 내지 250 ㎍ 범위 내의 양으로 존재하는, 약제학적 에어로졸 용액 조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 흡입 코르티코스테로이드 부데소니드는 액츄에이션 당 50 내지 250 ㎍ 범위 내의 양으로 존재하는, 약제학적 에어로졸 용액 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    전체 포모테롤 분해산물 수준은 6 ㎍/액츄에이션의 이론적인 포모테롤 푸마레이트 함량에 대하여 10% w/w 미만이고, 포모테롤 푸마레이트의 잔류수준(residual level)은 이의 초기 함량에 대하여 90% w/w 보다 높은 것을 특징으로 하는, 약제학적 에어로졸 용액 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 전체 포모테롤 분해산물 수준은 6 ㎍/액츄에이션의 이론적인 포모테롤 푸마레이트 함량에 대하여 2% w/w 미만이고, 상기 포모테롤 푸마레이트의 잔류수준은 이의 초기 함량에 대하여 95% w/w 보다 높은 것을 특징으로 하는, 약제학적 에어로졸 용액 조성물.
  15. (a) 액츄에이션 당 5 내지 26 ㎍ 범위 내의 도즈에서의 글리코피로니움 브로마이드;
    (b) 액츄에이션 당 1 내지 25 ㎍ 범위 내의 도즈에서의 포모테롤, 또는 이들의 염 또는 상기 염의 용매화물;
    (c) HFA 분사제;
    (d) 공용매;
    (e) 안정화 양의 무기산; 및, 선택적으로,
    (f) 흡입 코르티코스테로이드
    를 포함하는 가압 정량 흡입기에서의 사용을 위한 약제학적 에어로졸 용액 조성물과 함께 사용을 위한 플루오르화에틸렌프로필렌(FEP) 폴리머를 포함하는 레진에 의해 내부 코팅된 에어로졸 캔.
  16. (a) 액츄에이션 당 5 내지 26 ㎍ 범위 내의 도즈에서의 글리코피로니움 브로마이드;
    (b) 액츄에이션 당 1 내지 25 ㎍ 범위 내의 도즈에서의 포모테롤, 또는 이들의 염 또는 상기 염의 용매화물;
    (c) HFA 분사제;
    (d) 공용매;
    (e) 안정화 양의 무기산; 및, 선택적으로,
    (f) 흡입 코르티코스테로이드
    를 포함하는 가압 정량 흡입기에서의 사용을 위한 약제학적 에어로졸 용액 조성물의 보관기간(shelf-life) 동안, 분해산물 N-(3-브로모)-[2-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일아미노]에틸] 페닐]폼아마이드 (DP3)의 양을 낮추는 방법으로서, 상기 방법은 플루오르화에틸렌프로필렌(FEP) 폴리머를 포함하는 레진에 의해 내부 코팅된 에어로졸 캔 내에 상기 조성물을 함유하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    전체 포모테롤 분해산물 수준은 6 ㎍/액츄에이션의 이론적인 포모테롤 푸마레이트 함량에 대하여 10% w/w 미만이고, 포모테롤 푸마레이트의 잔류수준은 이의 초기 함량에 대하여 90 w/w 보다 높다는 점에서 추가적으로 특징지어지는, 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    전체 포모테롤 분해산물 수준은 6 ㎍/액츄에이션의 이론적인 포모테롤 푸마레이트 함량에 대하여 2% w/w 미만이고, 포모테롤 푸마레이트의 잔류수준은 이의 초기 함량에 대하여 95% w/w 보다 높다는 점에서 추가적으로 특징지어지는, 방법.
  19. 천식 또는 COPD로부터 선택되는 폐쇄성 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 약제학적 에어로졸 용액 조성물의 용도.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101738712B1 (ko) * 2009-12-23 2017-05-22 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. Ｃｏｐｄ용 조합요법
NZ600789A (en) 2009-12-23 2014-09-26 Chiesi Farma Spa Aerosol formulation for copd
RS53391B2 (sr) 2009-12-23 2023-09-29 Chiesi Farm Spa Kombinovana terapija copd-a (hroničnih obstruktivnih bolesti pluća)
KR101865131B1 (ko) 2013-12-30 2018-06-08 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 글리코피로니움 브로마이드 및 포모테롤 조합의 안정한 가압 에어로졸 용액 조성물
UA117845C2 (uk) * 2013-12-30 2018-10-10 К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. Композиція стійкого аерозольного розчину під тиском комбінації глікопіронію броміду та формотеролу
GB2545025A (en) * 2015-12-04 2017-06-07 Mexichem Fluor Sa De Cv Pharmaceutical composition
AU2016364650B2 (en) 2015-12-04 2019-04-04 Mexichem Fluor S.A. De C.V. Pharmaceutical composition
US10098837B2 (en) * 2016-07-28 2018-10-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for COPD
ES2892673T3 (es) 2016-09-19 2022-02-04 Mexichem Fluor Sa De Cv Composición farmacéutica que comprende glicopirrolato
CN107233311B (zh) * 2017-06-27 2020-12-04 长风药业股份有限公司 一种以阿福特罗和格隆溴铵为活性成分的雾化剂及其制备方法
WO2020084549A1 (en) * 2018-10-25 2020-04-30 Glenmark Specialty S.A. Nebulization composition comprising glycopyrrolate and formoterol
WO2021009572A1 (en) * 2019-07-12 2021-01-21 Kindeva Drug Delivery L.P. Aerosol formulation, canister and inhaler containing the formulation, and method of use
BR112022010188A2 (pt) 2019-12-02 2022-08-09 Chiesi Farm Spa Formulação farmacêutica de solução de aerossol, lata de aerossol, inaladores pressurizados de dose calibrada e uso da referida formulação
IL294804A (en) * 2020-01-28 2022-09-01 Chiesi Farm Spa Inhalers with a measured dose under pressure containing the composition of pharmacy buffers
IL295269A (en) * 2020-02-20 2022-10-01 Chiesi Farm Spa Inhalers with a measured dose under pressure that include the composition of pharmacy buffers
BR112023001689A2 (pt) 2020-07-31 2023-05-02 Chemo Res S L Terapia de combinação para administração por inalação
CN112051346A (zh) * 2020-09-24 2020-12-08 珠海瑞思普利生物制药有限公司 一种同时测定茚达特罗和格隆溴铵含量的hplc方法
WO2022074183A1 (en) 2020-10-09 2022-04-14 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler
WO2023117985A1 (en) * 2021-12-21 2023-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity
WO2023227782A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler
WO2023227783A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler
WO2023227781A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2956062A (en) 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
ATE234604T1 (de) 1998-08-04 2003-04-15 Jago Res Ag Medizinische aerosolformulierungen
US20060171899A1 (en) * 1998-12-10 2006-08-03 Akwete Adjei Water-stabilized aerosol formulation system and method of making
IT1317720B1 (it) 2000-01-07 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani.
GB0008660D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
BR0015884A (pt) 2000-05-22 2003-07-08 Chiesi Farma Spa Formulações de soluções farmacêuticas estáveis para inaladores de dose medida pressurizados
US20060257324A1 (en) 2000-05-22 2006-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
US6750210B2 (en) * 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
EP1241113A1 (en) * 2001-03-12 2002-09-18 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein
EP1321159A1 (en) 2001-12-21 2003-06-25 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices
US20040126325A1 (en) * 2002-03-12 2004-07-01 David Lewis Medicinal aerosol solution formulation products with improved chemical stability
SI1718336T1 (sl) 2004-02-06 2008-10-31 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Nova kombinacija antiholinergika in beta mimetikov za zdravljenje respiratornih bolezni
SI1713473T1 (sl) 2004-02-06 2013-06-28 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Kombinacija antiholinergikov in glukokortikoidov za dolgotranjno zdravljenje astme in KOPB
CN100457087C (zh) * 2004-02-27 2009-02-04 奇斯药制品公司 用于加压计量吸入器的稳定的药用溶液制剂
GB0410399D0 (en) 2004-05-10 2004-06-16 Arakis Ltd The treatment of respiratory disease
WO2005112902A2 (en) * 2004-05-13 2005-12-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Medicinal aerosol formulation products with improved chemical stability
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
MX2007012084A (es) 2005-03-30 2007-11-21 Schering Corp Medicamentos y metodos que combinan un anticolinergico, un corticosteroide y un agonista beta de accion prolongada.
GB0523653D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523656D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523654D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523655D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
EP2201934A1 (en) * 2008-12-23 2010-06-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Tiotropium aerosol formulation products with improved chemical stability
CA2764867C (en) * 2009-06-09 2016-05-17 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized beta 2-agonist or combined nebulized beta 2-agonist and anticholinergic administration
NZ600789A (en) * 2009-12-23 2014-09-26 Chiesi Farma Spa Aerosol formulation for copd
RS53391B2 (sr) 2009-12-23 2023-09-29 Chiesi Farm Spa Kombinovana terapija copd-a (hroničnih obstruktivnih bolesti pluća)
KR101738712B1 (ko) 2009-12-23 2017-05-22 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. Ｃｏｐｄ용 조합요법
EP2515856B1 (en) 2009-12-23 2014-04-02 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Aerosol Formulation for COPD
CA2808287A1 (en) 2010-09-06 2012-03-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Metered-dose inhaler actuator, metered-dose inhaler
CN103687483A (zh) * 2011-05-17 2014-03-26 珍珠治疗公司 用于呼吸递送两种或多种活性剂的组合物、方法和系统
CN104582771B (zh) 2012-08-29 2018-09-04 奇斯药制品公司 气溶胶吸入装置
UA117845C2 (uk) * 2013-12-30 2018-10-10 К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. Композиція стійкого аерозольного розчину під тиском комбінації глікопіронію броміду та формотеролу
KR101865131B1 (ko) * 2013-12-30 2018-06-08 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 글리코피로니움 브로마이드 및 포모테롤 조합의 안정한 가압 에어로졸 용액 조성물

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SA516371427B1 (ar) 2018-12-24
TWI660747B (zh) 2019-06-01
UA117845C2 (uk) 2018-10-10
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AR098982A1 (es) 2016-06-22
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US20160303045A1 (en) 2016-10-20
ES2687345T3 (es) 2018-10-24
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IL246498B (en) 2020-05-31
LT3089735T (lt) 2018-09-10
CN105848641B (zh) 2021-07-09
EP3384898A1 (en) 2018-10-10
RS57687B1 (sr) 2018-11-30
SG11201605311UA (en) 2016-07-28
IL246498A0 (en) 2016-08-31
CA2935305C (en) 2022-07-12
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JP2019206557A (ja) 2019-12-05
PH12016501268B1 (en) 2016-08-15
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