CN104582771B - 气溶胶吸入装置 - Google Patents

气溶胶吸入装置 Download PDF

Info

Publication number
CN104582771B
CN104582771B CN201380045327.4A CN201380045327A CN104582771B CN 104582771 B CN104582771 B CN 104582771B CN 201380045327 A CN201380045327 A CN 201380045327A CN 104582771 B CN104582771 B CN 104582771B
Authority
CN
China
Prior art keywords
tubular element
actuator
aperture
nozzle module
longitudinal axis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380045327.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104582771A (zh
Inventor
G·布拉姆比拉
R·约翰逊
D·A·刘易斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chiesi Farmaceutici SpA
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46796380&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104582771(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiesi Farmaceutici SpA filed Critical Chiesi Farmaceutici SpA
Publication of CN104582771A publication Critical patent/CN104582771A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104582771B publication Critical patent/CN104582771B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/02—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by air or other gas pressure applied to the liquid or other product to be sprayed or atomised
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0021—Mouthpieces therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0065—Inhalators with dosage or measuring devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/02—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A61M2205/0233—Conductive materials, e.g. antistatic coatings for spark prevention
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/02—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A61M2205/0238—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials the material being a coating or protective layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2209/00—Ancillary equipment
    • A61M2209/06—Packaging for specific medical equipment

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Containers And Packaging Bodies Having A Special Means To Remove Contents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nozzles (AREA)

Abstract

本发明涉及用于气溶胶吸入装置的致动器(1)，其包括适于接收含有加压药物制剂的气溶胶药筒(2)的外壳，用于使用者吸入的吹口部分、喷嘴模块(5)、孔口(8)和管状元件(11)，所述管状元件以与吹口部分的纵轴成一直线的纵轴在吹口部分中从孔口缝隙延伸。特别地，放置所述管状元件，以将凹槽内的孔口缝隙封住。所述管状元件构造成使得其末端开口之一可以围绕孔口缝隙紧密配合喷嘴模块外表面，使得与孔口成为连续流动通路。这样的结构显著降低了喷射的气溶胶药物通过惯性碰撞的不可吸入的粗粒部分，并且使其停留在致动器内而不是在口‑咽中，并且随后病人中相关的副作用和口腔念珠菌病也降低。此外，管状元件的存在对细颗粒剂量和具有低于9μm空气动力学直径的传送颗粒的颗粒大小分布(PSD)具有最小、可忽略的影响。

Description

气溶胶吸入装置
描述
技术领域
本发明涉及用于药物的吸入器领域，并且特别涉及用于通过口吸 将加压分配容器中含有的计量的药物转移至病人的呼吸系统并且特别 是转移至肺部的气溶胶装置的改进。
发明背景
使用通过吸入气溶胶形式的药物用于给药的气溶胶吸入装置是公 知的。在可用于将药物传送至肺部的装置中，加压计量吸入器(pMDI) 被广泛使用。
pMDI是设计用于传送与压力液化推进剂气体和任选的至少一种 合适的添加剂一起配制的药物的气溶胶传送系统。pMDI设计成计量预 定含量的药物(所述药物完全溶解于(溶液中)或是分散或悬浮于制 剂中的微粉化固体颗粒的形式)以及作为可吸入气溶胶云雾或烟流分 配剂量。
图1中显示了常规的pMDI。该pMDI包括致动器1，在其垂直中空 部分包括适于接收药筒2的外壳。药筒2含有制剂，其中药物在含有 低沸点推进剂系统的溶液或悬浮液中，所述溶液或悬浮液任选包含至 少一种合适的药物学上可接受的添加剂。药筒2通常配备具有中空阀 杆3的计量阀，用于测量分散剂量的药物制剂。作为可吸入云雾或烟 流4分配剂量。
典型的致动器1具有喷嘴组件或喷嘴模块5，其接收气溶胶药筒2 的中空阀杆3。喷嘴模块5限定了阀杆插孔13、膨胀室或贮槽6和孔 口7的壁，所述喷嘴结束于具有扩大的截头-圆锥截面的缝隙8中，所 述截面终止于圆柱状平行的有边部分。
孔口7通过其缝隙8用于将气溶胶制剂朝向吹口开口10推进至吹 口部分中，并且帮助气溶胶制剂的雾化。传统上，提供孔口7，使得 其纵轴与致动器吹口部分的纵轴9成一直线，使得气溶胶以朝向吹口 部分10的居中方向喷出喷嘴。与吹口部分的纵轴9成一直线的喷嘴模 块5中的孔口7的纵轴通常以相对于气溶胶药筒2的中空阀杆3的纵 轴的方向大于或等于90°的角放置，优选在大约90°至大约120°的 范围中，并且更优选大约90°至大约110°。因此，当启动药筒2时， 含有推进剂的制剂沿着杆3向下移动并且在膨胀室6中膨胀，接着通 过孔口7从其缝隙8朝向吹口部分10推进。因此，制剂以相对于气溶 胶药筒2的纵轴大约90°至大约120°并且优选110°的角延伸的方 向雾化。
在已知的pMDI中，响应通过相对于阀杆移动药筒进行的使用者启 动来喷出药物，同时使用者通过吹口开口吸入药物，从药筒的外壁和 致动器的垂直部分的内壁之间的空间形成气流进入，所述致动器位于 吹口部分的上游。
通常，在这样的装置中，在进入空气和吹口部分之间的气流中存 在很少或不存在限制。由于这一情况，通过装置的使用者可以形成实 质性的气流，并且因为药物以气流相同的方向喷入气流中，因此它们 达到吹口时可以以相当大的速度(例如，超过40m/s)传递喷出的药 物颗粒的作用。由于为了使用者的方便，这种类型的吸入器通常设计 成尽可能地小，药物喷入气流中的点和病人口之间的距离通常非常小， 使得存在很小的距离来用于降低药物颗粒的惯性，结果是粗粒的、不 可吸入的(>9μm空气动力学直径)气溶胶颗粒可能撞击并沉积在口、 喉和咽壁中。
这通常是不希望的，因为药物是设计用于传送至呼吸系统并且沉 积在口和喉中时可能不具有适当的作用，当通过吞咽进入消化道时， 可能引起口腔念珠菌病和发音困难以及全身性副作用。
目前通过使用附加(add-on)装置、隔离物或容纳室(如 VolumaticTM和AeroChamber PlusTM)来防止这些影响，这些装置能够 防止到达病人的气溶胶剂量中存在大量粗颗粒。
已经进行了各种尝试来改变吸入器的喷雾特征。
GB-A-2279879和EP-A-0839544公开了一种吸入器，其中排列进 气口使得在吸入过程中形成远离吹口朝向气溶胶喷雾的组分的气流。 打算将这种反气流组分形成湍流并且减缓药物颗粒的速度。
EP-A-862921公开了相似的装置，其还包括流动控制器，可手动 施压以开启进气口。
WO 93/05837和US-A-4972830还公开了一种吸入器，其中指引加 压的药物从药筒至室的通道具有特定的构造，以降低喷雾的速度和增 强药物在气流中分散。
EP-A-0412648公开了一种吸入器，其中将具有小孔口的截头-圆 锥分流器放置在吹口前的喷雾的通路中。据称气溶胶液滴主要通过小 孔口，减速并被吸入，同时推进剂气体主要远离吸入器外的吹口分流。
WO00/50112涉及排列的致动器，使得抑制由于病人在喷嘴模块的 孔口附近引起的气流。
以下三个涉及非常相似的装置的申请遵循类似的原理：
WO 2008/023014，其中使用者通过其吸入的致动器出口，具有基 本上封闭的后部截面，其将出口从外壳分成几个部分，使得吸入时， 基本上从出口的外周表面引出气流。
WO 2008/023015，其中出口包括至少一个流动通路，其提供了基 本上环形的气流，使得提供被覆盖的气流；
WO 2008/023018，其中喷嘴出口，结合致动器出口或与致动器出 口整体形成，作为与喷嘴模块分开形成的组件存在，并且可以配备一 个或多个围绕喷嘴模块的孔口出口放置的不同形状的进气口。
然而，在这些情况中，没有考虑到药物传送特征与常规pMDI产品 相同；并且这些装置中的一些还是体积大的，对于携带它们的病人而 言是不方便的，常常导致病人顺从性的降低。
在WO 2012/032088中，设计了致动器，使得雾化的喷雾可以从纵 轴与药筒的纵轴重合的喷嘴中喷射出来。然而，这种致动器的正确使 用依赖于病人的呼吸努力和同步化，此外，这样的装置的制造比常规 pMDI更复杂和昂贵。
EP-A2-0132352、US3,361,306和US-A1-2012/0085345描述了用 于从具有出口喷口的加压容器分配药物的装置，所述出口喷口内部装 备有出口膜，所述膜具有排列在一端的小的(毛细管通道)，用于接 收从加压容器排出的内含物，并且在出口中朝向喷口出口端的另一端 终止。但是这些装置没有打算用于治疗肺(lung或pulmonary)病的 药物的口服吸入，而是简单地由用于鼻、嘴或喉的病症的局部治疗的 喷雾施药器装置组成。实际上，它们的形状，其中喷嘴(气溶胶出口) 的纵轴和药筒的阀杆的纵轴之间的角小于90°，使得这些装置不适用 于通过口服吸入将产品给药于肺部。此外，喷口形状明显不象吸入器 吹口。
鉴于以上内容，对于在气溶胶云雾通过吹口开口分配之前允许从 气溶胶云雾除去实质性部分的不可吸入的颗粒或液滴而没有影响喷出 的气溶胶的其他参数(如，颗粒大小分布(PSD)和呼吸剂量)并且没 有增加吸入器的大小或显著改变吸入器的形状的此类致动器和计量吸 入器存在持续的需求。
发明概述
如所附权利要求中限定的，通过改进的pMDI致动器和使用所述致 动器的方法解决了这些需求。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于气溶胶吸入装置的致动 器，其包括：
适于接收含有加压药物制剂的气溶胶药筒的外壳，其配备具有中 空阀杆的计量阀，
终止于用于使用者吸入的吹口开口的吹口部分，其中吹口部分的 纵轴以相对于中空阀杆纵轴方向大于或等于90°的角定位，
限定了阀杆插孔、膨胀室或贮槽和孔口的喷嘴模块，以将气溶胶 制剂朝向吹口开口推进，其特征在于存在以与致动器吹口部分的纵轴 成一直线并且与孔口纵轴重合的纵轴在吹口部分中从孔口缝隙延伸的 管状元件。特别地，放置所述管状元件，以将凹槽内的孔口缝隙封住。
优选，所述管状元件构造成使得其末端开口之一可以围绕孔口缝 隙紧密配合(close fit)喷嘴模块外表面，使得与孔口成为连续流动 通路。
更优选，所述管状元件构造成使得其末端开口之一围绕孔口缝隙 与喷嘴模块外表面牢固配合(tight fit)，使得与喷嘴成为连续流动 通路。
在可替换的实施方案中，所述管状元件可以围绕孔口缝隙与喷嘴 模块外表面焊接。
在可替换的优选实施方案中，可以在适于与喷嘴模块外侧牢固配 合的成型的中空圆柱状物体的侧部上形成管状元件，覆盖其侧面，使 得管状元件与喷嘴成为连续流动通路。
在进一步优选的可替换实施方案中，管状元件、喷嘴模块、用于 气溶胶药筒的外壳和吹口部分形成单片模制致动器。
管状元件具有2至15mm，优选3至12mm，甚至更优选5至7mm 的内径，并且特别优选的直径等于约6mm。
管状元件具有2至20mm，即，其端口之间的距离，优选3至15mm， 甚至更优选8至12mm的长度，并且特别优选的长度等于约9、10和 11mm。
管状元件还可以具有本领域技术人员已知的这种装置的常规厚 度，然而，合适的管状元件厚度可以为0.1至3mm或更高，优选0.2 至2mm，更优选0.8至1.2mm，并且最优选1mm。
可以用喷嘴模块相同的材料或特别适于其目的的不同材料形成管 状元件或成型的中空圆柱状物体，在其侧面包括管状元件，适于牢固 配合喷嘴模块的外侧。
根据本发明的再一个方面，提供了一种适于牢固配合用于pMDI 吸入器的致动器的喷嘴模块外侧的成型中空圆柱状物体，覆盖其侧面 并且在其侧面包括管状元件，使得管状元件与喷嘴模块孔口成为连续 流动通路。
根据本发明的另一个方面，提供了包括本文中所述的任一个方面 或实施方案的致动器以及具有计量阀并含有加压药物制剂的药筒的吸 入器。药筒包括啮合喷嘴模块中形成的阀杆插孔的阀杆。
根据另一个方面，提供了一种计量吸入器致动器。该致动器包括 具有吹口部分和构造成接收药筒的药筒接收部分的外壳。致动器进一 步包括安置在外壳内的喷嘴模块，并且所述模块限定构造成接收药筒 的阀杆的阀杆插孔、与阀杆插孔流体连通以推进气溶胶制剂朝向吹口 开口的孔口和管状元件，所述管状元件以与致动器吹口部分的纵轴成 一直线并且与孔口纵轴重合的纵轴在吹口部分中从孔口缝隙延伸。
根据本发明的再一个方面，提供了套盒，其包括气溶胶吸入装置 的致动器，适于牢固配合喷嘴模块外侧的成型中空圆柱状物体和含有 加压药物制剂的气溶胶药筒。
根据另一个方面，提供了一种方法，其中将本文中所述的任一个 方面或实施方案的致动器用于从药筒分配气溶胶制剂。该方法可以用 于分配气溶胶制剂，而没有与人或动物体相互作用。例如，该方法可 以用于在启动计量吸入器时分配气溶胶制剂。
本发明的另一个方面是根据本文中所述的任一个方面或实施方案 的包括管状元件的致动器用于降低吸入器启动时分配的气溶胶制剂的 不可吸入剂量和随后可能的口-咽沉积的用途。
根据本发明的管状元件的存在操控致动器吹口部分内部的气流， 在孔口缝隙后立即形成低速区域并且改变由孔口喷射的喷溅液体的膨 胀动力学，这导致优于现有技术的明显优势。
在主要优势中的其中一个是致动器中通过惯性碰撞的喷射的气溶 胶药物的不可吸入、粗粒部分比口-咽中的明显减少。不可吸入部分常 常与全身性副作用以及口腔念珠菌病和发音困难(在吸入的皮质类固 醇治疗的情况中)相关。
此外，管状部件的存在对具有小于9μm的空气动力学直径的传送 颗粒的颗粒大小分布(PSD)具有最小的、可忽略的影响。实际上，使 用配备USP喉的安德森撞击分级取样器(Andersen Cascade Impactor) (装置1，美国药典-USP34-NF29)体外观察到的PSD与传统致动器的 非常相当。
根据本发明的致动器，通过惯性碰撞保留在管状元件壁上的粗粒 剂量，可以除去对附加装置、隔离物或容纳室(如VolumaticTM和 AeroChamber PlusTM)需求，这些装置能够防止到达病人的气溶胶剂 量中存在大量粗颗粒，但相对于“仅有致动器”的产品在PSD中产生 了巨大变化。这减少了对携带这样的附加装置的需求，这种装置是笨 重的，并且是考虑病人顺从性的附加因素。
最小化了所谓的“冷氟利昂效应”，其中高速气溶胶撞击喉背部， 引起打嗝，并且病人过早地停止吸入。
病人产生的气流与没有根据本发明的管状元件的常规MDI启动器 中产生的相同。烟流制剂的持续时间和病人使用的方式也未受到影响。
这种致动器与基于氢氟链烷(HFA)推进剂的pMDI气溶胶制剂相 容。气溶胶制剂可以是气溶胶溶液制剂或气溶胶悬浮液制剂。气溶胶 制剂可以在推进剂或推进剂/溶剂系统中含有至少一种活性成分，并且 任选，含有更多赋形剂。特别地，使用包含醇助溶剂的溶液制剂，可 以存在任选的低挥发性组分，如甘油。
这种致动器的性能在整个使用期(through-can-life)中是一致 的。
可以通过常规清洗技术除去致动器的管状元件中或吹口部分中的 最终药物沉积物。
将参照示例性实施方案来进一步说明以上的和其他作用，所述示 例性实施方案将参照附图来描述。
附图简述
以示例的方式，现在将参照附图，其中：
图1是根据现有技术的常规加压计量吸入器(pMDI)的示意性纵 切面图。
图2是本发明的一个实施方案的pMDI致动器的示意性纵切面图。
图3A是本发明的另一个实施方案的pMDI致动器的示意性纵切面 图，表示中空成型中空圆柱状物体(黑色)，在其侧面包括管状元件， 适于牢固配合喷嘴模块的外侧。
图3B是包括图3A的中空圆柱状物体的图3A的部分放大图。
图3C是图3A的pMDI致动器的正视图。
图4是根据一个实施方案的pMDI致动器的一部分的放大截面图， 其中显示了表示管状元件的直径(D)和长度(L)的凸出物。
图5是根据一个实施方案的pMDI致动器的一部分的放大截面图， 其中管状元件的内径比致动器的喷嘴模块的锥形部分更宽。
图6至15和图18至19表示实施例中进行的测试的结果的图形或 图像：
图6：管状元件长度/直径的比例与引入口沉积之间的关系。
(每个样品的药筒数量n＝2或3)。
图7：管状元件长度/直径的比例与FPD之间的关系。
(每个样品的药筒数量n＝2或3。虚线表示从传统致动器传送的 相同制剂的FPD)。
图8：结合具有管状元件原型204的致动器的BDP250制剂的使用 期中喷射重量(shot weight)数据。
(虚线表示平均记录的注入量的±15％)。
图9：使用期中每20次喷射(编号的)后获取的孔口缝隙和管状 元件的显微镜图像。
图10：通过具有管状元件原型204的致动器和传统致动器传送的 表1的BDP250制剂的烟流温度轨迹。(每个样品的药筒数量n＝5)。
图11：使用传统致动器(按照供应的)和具有管状元件原型204 的致动器的Clenil250的性能比较。
图12：使用传统致动器(按照供应的)和具有管状元件原型204 的致动器的Clenil200的性能比较。
图13：使用传统致动器(按照供应的)和具有管状元件原型204 的致动器的Clenil100的性能比较。
图14：使用传统致动器(按照供应的)和具有管状元件原型204 的致动器的Clenil50的性能比较。
图15：使用传统致动器(按照供应的)和具有管状元件原型204 的致动器的Fostair(二丙酸倍氯米松-富马酸福莫特罗二水合物 (100-6μg/50μl)的性能比较。
图16A是本发明的一个实施方案的pMDI致动器的示意性纵截面 图，表示单片模制致动器加喷嘴管状元件，在孔口缝隙和管开口的截 头-圆锥界面之间具有平滑的梯度。
图16B是图16A的pMDI致动器的正视图。
图17A是本发明的一个实施方案的pMDI致动器的示意性纵截面 图，表示单片模制致动器加喷嘴管状元件，在孔口缝隙和管开口之间 具有阶梯式特征。
图17B是管状元件的部分的图17A的阶梯式致动器的放大图。
图17C是图17A的阶梯式致动器的正视图。
图18：使用传统致动器(按照供应的)和具有管状元件原型270 的致动器的ClenilCompositum(二丙酸倍氯米松-沙丁胺醇(100-6 μg/启动)的性能比较。
图19：使用传统致动器和具有管状元件原型270的致动器的二丙 酸倍氯米松(BDP)、富马酸福莫特罗(FF)格隆溴铵(GLY)100-6-12.5 μg/启动的三联的性能比较。
图20(A)至(D)表示根据本发明的管状元件的可替换实施方案。
定义
术语“活性药物”、“活性成分”、“活性物”、“活性化合物”、 “活性物质”和“治疗剂”作为同义词来使用。
术语“喷嘴模块”或“喷嘴组件”作为同义词使用，用于限定差 不多是圆柱形的元件，其容纳气溶胶药筒的阀杆并指引喷射的剂量朝 向吹口。其从基部的中心内部位置在适于接收药筒的启动器外壳中刚 性地延伸。
如本文中所用的，术语“成一直线”涉及两条轴时，表示“彼此 重合或平行”。
术语“纵轴”是指组件各自凹度的中心纵轴。
“可吸入部分”也称为“细颗粒部分”是指将到达病人深肺的活 性颗粒的百分比指数。
通过“可吸入剂量”和“传送剂量”之间的比例来计算可吸入部 分。使用多级撞击分级取样器(Multistage Cascade Impactor)， 如配备USP喉(也限定为引入口)的安德森撞击分级取样器(Andersen Cascade Impactor)(装置1，美国药典-USP34-NF29)，根据常用药 典报道的程序，在体外评价可呼吸部分。
从装置中的累积沉积测定“传送剂量”，同时从阶段3(S3)的 沉积到对应于颗粒≤4.7微米的滤器(AF)来计算可呼吸剂量，也称 为“细颗粒剂量”。
“不可吸入”剂量是较大气溶胶颗粒的含量，其在吸入时在病人 的口和喉中撞击并且可能被吞咽，潜在地引起副作用。通过USP喉水 平阻断的喷射的气溶胶颗粒的含量来确定。
发明详述
现在将参照附图描述本发明的示例性实施方案。实施方案的特征 可以彼此结合，除非另外特意指出。
图2是根据本发明的用于pMDI吸入器的致动器(1)的示意性横 截面视图，与中央对称平面一起，其包括适于接收含有加压药物制剂 的，配备了计量阀和中空阀杆的气溶胶药筒的外壳，终止于用于使用 者吸入的吹口开口10的吹口部分，限定了阀杆插孔13、膨胀室或贮 槽6和缝隙8的喷嘴模块5，以推进气溶胶制剂朝向吹口开口，其特 征在于存在管状元件11，所述管状元件以与致动器吹口部分的纵轴成 一直线并与缝隙8纵轴重合的纵轴9在吹口部分中从孔口缝隙延伸， 其中放置所述管状元件，以将凹槽内的孔口缝隙封住。
管状元件11构造成使得其末端开口之一可以围绕孔口缝隙8紧密 配合(closefit)或牢固配合(tight fit)喷嘴模块5外表面，使 得与所述喷嘴成为连续流动通路。
使用合适的连接程序，如焊接、软焊或其他合适的技术，如通过 其中粘合剂键合的化学键合方法，管状元件11的末端开口之一可以围 绕孔口缝隙固定在喷嘴模块外表面上，使得与所述喷嘴成为连续流动 通路，所述粘合剂键合可以通过将合适的液体粘合剂或胶水围绕管状 元件的一个末端开口的结合圆周和围绕孔口缝隙沉积，任选接着固化 粘合剂，例如，使用UV光来进行。
在图3A至3C中所示的可替换优选实施方案中，可以在成型中空 圆柱状物体12的侧部上形成管状元件11，其适于紧密配合喷嘴模块5 的外侧，覆盖其侧面，使得管状元件11与缝隙8成为连续流动通路。 在这种情况中，中空圆柱状物体12和管状元件11可以一片式模制， 作为单个单体，或在可替换的方案中，它们可以在孔口缝隙8和管状 元件11的末端开口之一的水平，围绕圆柱状物体12的侧开口结合在 一起，使用合适的结合程序，如焊接、软焊或其他合适的技术，如通 过如上所述的化学键合方法。
在进一步优选的可替换实施方案中，根据本发明，管状元件11、 喷嘴模块5、用于气溶胶药筒和致动器1的吹口部分的外壳，可以通 过单注入模制工具一片式模制，作为单个单体。
使用合适工具的注模允许以单片制造致动器加喷嘴管状元件，在 孔口缝隙和管开口的截头-圆锥界面之间具有平滑的梯度，如图 16A-16B中所示，或在孔口缝隙8和管开口之间具有阶梯式特征，如 图17A至17C中所示。
气溶胶药筒的计量阀的启动允许通过杆3从阀释放一个剂量的制 剂，并且朝向吹口开口推进，分别通过中间的贮槽6、孔口7和管状 元件11。
管状元件11具有基本上是圆柱状的形状，在两个基底开口，并且具有2至15mm，优选3至12mm，甚至更优选5至7mm的内径，并且特别优选的直径等于约6mm。
管状元件11具有2至20mm，即其端口之间的距离，优选3至15mm， 甚至更优选8至12mm的长度，并且特别优选的长度等于约9、10和 11mm。
对于给定的直径和/或长度，具有±0.2mm，并且优选±0.1mm的 制造公差的管状元件是可接受的并且可以认为包括在本发明中。
管状元件11还可以具有本领域技术人员已知的这种装置的常规 厚度，然而，合适的管状元件厚度可以为0.1至3mm或更高，优选0.2 至2mm，更优选0.8至1.2mm，并且最优选1mm。在这种情况中，±0.05 至±0.2的制造公差是可接受的并且也包括在本发明中。
图20中呈现的本发明的可替换实施方案包括具有基本上圆柱状 形状的管状元件，其中提供了具有外唇的非平行管以及平行管并且可 以通过以下几何学特征来分类：
唇状管(图20A)：通过由围绕出口的各种设计和特征组成的平 行管来表示。唇状管由多个具有不同厚度(T)、步长(L)以及围绕 出口平滑或阶梯式特征的唇的平行管组成。
窄喇叭管(图20B)：由具有窄的入口节流圈(d1＝1.50±0.10mm) 的非平行管来表示，所述入口节流圈适合启动器缝隙8的截头-圆锥 孔；
宽喇叭管(图20C)：由具有宽的入口节流圈(d1＝4.50±0.10mm) 的非平行管来表示，所述入口节流圈适合在外部围绕启动器缝隙8的 截头-圆锥孔；
椭圆管(图20D)：通过具有各种内部特征(如，卵形或圆形截 面)或具有内部部分阻塞的气流特征的椭圆形管来表示。
致动器1、喷嘴模块5、管状元件11和/或成型圆柱状物体12可 以由不同的材料形成并且具有不同的规格，所述规格适于它们特定的 目的。合适材料的实例包括金属材料，如铝、铝合金或不锈钢；但也 可以是塑性聚合材料，如热塑性树脂，任选UV可固化的，包括不同级 别的聚丙烯(PP)，这通常是用于pMDI致动器的第一选择的材料，聚 乙烯(即，HDPE，高密度PE)；氟化聚合物，如聚四氟乙烯(PTFE)； 丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)；丙烯酸酯，如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)； 聚碳酸酯(PC)；聚酰胺(即，尼龙)；聚酯，如聚对苯二甲酸乙二 醇酯(PET)。此外，塑性聚合材料可以通过模制或涂覆方法涂敷抗静 电剂。
管状元件11的侧面可以是连续的，或者在可替换的方案中，被优 化形状(例如，圆形、方形或菱形)和尺寸的一个或多个孔刺穿，所 述孔彼此线性地或相对地并且以相对于致动器的吹开部分中的开口的 不同长度和位置放置。
管状元件11的内侧面也可以存在不同的可替换的表面结构，实际 上其可以是平滑的或具皱的，具有不同程度的粗糙度，以优化装置的 性能。
管状元件11，适于牢固配合喷嘴模块外侧并在其侧面包括管状元 件11的成型中空圆柱状物体12，或单片模制的包括管状元件11、喷 嘴模块5、用于气溶胶药筒2的外壳和吹口部分9的致动器，适用于 通过常规pMDI吸入装置将药物制剂分配给病人。
pMDI吸入装置是本领域已知的。所述装置包括配备了计量阀的药 筒。
部分或整个药筒可以由金属制成，例如，铝、铝合金、不锈钢或 阳极化铝。或者，药筒可以是塑料罐或塑料覆盖的玻璃瓶。
金属药筒在其内表面的一部分或全部可以衬有惰性有机涂层。优 选的涂层实例是环氧-苯酚树脂、全氟化聚合物，诸如全氟化烷氧基烷 烃，全氟化烷氧基烷撑，全氟化烷撑，如聚-四氟乙烯(特氟龙)、氟 化-乙烯-丙烯(FEP)、聚醚砜(PES)或氟化-乙烯-丙烯聚醚砜(FEP-PES) 混合物，或其组合。其他合适的涂层可以是聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰 胺酰亚胺、聚亚苯基硫化物或其组合。
在特定的实施方案中，可以使用内表面衬有FEP-PES或特氟龙的 药筒。
在其他特定实施方案中，可以使用由不锈钢制得的药筒。
药筒用计量阀关闭，用于传送日治疗有效剂量的活性成分。通常， 计量阀部件包括具有在其中形成有孔的金属箍，模制连接到金属箍的 主体，其容纳计量室、由核心和核心延伸组成的杆、围绕计量室的内- 和外-密封、围绕核心的弹簧和防止推进剂通过阀泄露的垫圈。
垫圈密封和围绕计量阀的密封可以包括弹性材料，如EPDM、氯丁 基橡胶、溴丁基橡胶、丁基橡胶或氯丁橡胶。EPDM橡胶是特别优选的。 使用合适的材料，如不锈钢、聚酯(例如，聚对苯二甲酸丁二酯(PBT)) 或乙缩醛制造计量室、核心和核心延伸。弹簧用均匀包括钛或其他惰 性金属合金的不锈钢制造。金属箍可以由金属制得，例如铝、铝合金、 不锈钢或阳极化铝。合适的阀可以从制造商获得，如Valois、Bespak plc和3M-Neotechnic Ltd.
通过能够每次启动传送25-100μl，优选40-70μl，并且任选50 μl，或约63μl体积的计量阀来启动pMDI。
在典型的排列中，阀杆位于喷嘴模块中，其具有导向膨胀室的口。 膨胀室具有延伸至吹口中的孔口8。具有0.15-0.45mm直径和0.30至 1.7mm长度的致动器(出)口通常是合适的。优选，使用具有0.2至 0.44mm直径的口，例如，0.22、0.25、0.30、0.33或0.42mm。
在特定的实施方案中，其可以用于利用具有0.10至0.22mm，特 别是0.12至0.18mm直径范围的致动器口，如WO 03/053501中所述的 那些。所述细孔的使用还可以提高云雾产生的持续时间，并且因此， 有助于云雾产生与病人缓慢吸入的协调。
药筒含有气溶胶制剂，其可以是气溶胶溶液制剂或气溶胶悬浮液 制剂。气溶胶制剂可以在推进剂或推进剂/溶剂系统中含有至少一种活 性成分，并且任选，更多的药物学可接受的添加剂或赋形剂。
制剂的至少一种活性成分可以是本领域已知的任何药物学活性成 分，可通过单独吸入或结合给药，用于分开、连续或同时使用。优选， 已知活性成分是用于预防或治疗呼吸道疾病及其症状，并且特别是特 征在于作为炎症和粘液存在的结果的外周气道阻塞的疾病，如所有类 型的哮喘、慢性梗阻性肺病(COPD)、细支气管炎、慢性支气管炎、 肺气肿、急性肺损伤(ALI)、囊性纤维化、鼻炎和成人或急性呼吸窘 迫综合症(ARDS)。
至少一种活性成分选自以下类别：β-2激动剂、吸入的皮质类固 醇、抗-毒蕈碱剂、磷酸二酯酶IV抑制剂及其组合。
更优选，β-2激动剂选自沙丁胺醇、(R)-沙丁胺醇(左旋沙丁胺 醇)非诺特罗、福莫特罗、阿福莫特罗、卡莫特罗(TA-2005)、茚达 特罗、米维特罗、维兰特罗(GSK 642444)、特比萘芬、沙美特罗、 比托特罗和单个立体异构体形式的二羟苯基异丙氨基乙醇，非对映异构体混合物，及其药物学上可接受的盐或其水合物。
更优选，吸入的皮质类固醇选自二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、 糠酸氟替卡松、布替可特、糠酸莫米松、醋酸曲安奈德、布地缩松及 其22R-差向异构体、环索奈德、氟尼缩松、氯替泼诺和罗氟奈德。
更优选，抗-毒蕈碱剂选自甲基东莨菪碱、异丙托胺、氧托溴铵、 噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵、umeclidinium、曲司氯铵及其与药 物学可接受的反离子的盐。
更优选，磷酸二酯酶IV抑制剂选自西洛司特、piclomilast、罗 氟司特、替托司特、CHF6001及其药物学上可接受的盐。
甚至更优选的活性成分可以选自单独的二丙酸倍氯米松、丙酸氟 替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松和布地缩松或结合一种或多种选 自沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、维兰特罗、格隆溴铵、 噻托溴铵、阿地溴铵、umeclidinium及其盐的活性成分。
最优选的活性成分选自二丙酸倍氯米松、布地缩松、富马酸福莫 特罗、二丙酸倍氯米松-硫酸沙丁胺醇组合、二丙酸倍氯米松-富马酸 福莫特罗组合和二丙酸倍氯米松-富马酸福莫特罗-格隆溴铵组合。
推进剂可以是任何压力液化推进剂，并且优选氢氟链烷(HFA)或 不同HFA的混合物，更优选选自HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、HFA 227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及其混合物。
可以掺入制剂中的溶剂通常具有比推进剂高的极性，并且可以包 括一种或多种物质，如药物学上可接受的醇，特别是乙醇、多元醇， 如丙二醇或聚乙二醇，或其混合物。
有利地，溶剂选自低级支链或直链烷基(C1-C4)醇，如乙醇和异丙 醇。优选，助溶剂是乙醇。
优选制剂的至少一种药物活性成分是基本上完全或均匀地溶解于 推进剂/溶剂系统中，即，组合物优选是溶液制剂。
任选，制剂可以包含本领域已知的其他药物学可接受的添加剂或 赋形剂，其基本上是惰性材料，其是无毒的并且没有以负面方式与制 剂的其他组分相互作用。特别地，制剂可以包含一种或多种助溶剂、 表面活性剂、碳水化合物、磷脂、聚合物、润湿剂、稳定剂、润滑剂 或低挥发性组分。
在稳定剂中，设想了使用合适量的酸，其可以是有机酸或无机酸 (矿物酸)，其可以选自药物学上可接受的一元酸或多元酸，如(但 不限于)：卤化氢(盐酸、氢溴酸、氢碘酸等)、磷酸、硝酸、硫酸、 卤酮酸。
低挥发性成分是有用的，用于提高吸入器启动时气溶胶颗粒的质 量中值空气动力学直径(MMAD)和/或提高推进剂/溶剂系统中的活性 成分的溶解性。
低挥发性组分，存在时，在25℃下具有低于0.1kPa，优选低于 0.05kPa的蒸汽压。低挥发性组分的实例是酯，如肉豆蔻酸异丙酯、 抗坏血酸肉豆蔻酸酯、生育酚酯；甘醇，如丙二醇、聚乙二醇、甘油； 和表面活性剂，如饱和有机羧酸酯(例如，月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸)或不饱和羧酸(例如，油酸或抗坏血酸)。
低挥发性组分的含量可以为0.1至10％w/w，优选0.5至5％(w/w)， 更优选1至2％(w/w)。
在另一个实施方案中，可以任选将包含0.005至0.3％(w/w)含 量水加入制剂中，以有利地影响活性成分的溶解性，而没有提高启动 时气溶胶液滴的MMAD。
通过以下实施例详细地说明本发明。
实施例1A
设计并制造了多种预定尺寸的管状元件。这些设计成允许它们容 易地配合传统致动器模块，因此将致动器转变成根据本发明的具有凹 陷的孔口缝隙设计的致动器。图3b和4显示了设计的基本前提以及测 试的几何形状各自的直径D和长度L。最小的3mm内径小于孔口圆锥 的直径，因此制作凹槽，以防止形成撞击面和潜在的死区。最大的管 径需要阶梯式的局部，使得能够形成额外的宽度，因为内径比致动器 的喷嘴模块宽(图5)。
以UV可固化丙烯酸塑料来制造管状元件。所有原型管装在具有 0.30mm喷嘴直径的致动器上。
生产基于图2至5的致动器原型，并且相对于图1的具有0.30mm 孔口直径的传统致动器进行测试。
所有实验使用了表1中详述的并且根据WO 9856349A1制造的250 μg二丙酸倍氯米松/剂(BDP 250)的溶液制剂。将制剂包装在配备 50μL阀的标准铝19ml药筒中。
表1：用于BDP制造的目标制剂，250μg/50μl
根据普通药典中记载的程序，以28.3(±5％)L min-1的流速， 使用配备USP喉(也限定为引入口)的安德森撞击分级取样器 (Andersen Cascade Impactor)(装置1，美国药典-USP34-NF29) 测定了结合BDP 250制剂的原型的药物传送表征。
通过UPLC/MS(超-性能液相色谱/质谱)定量每个阶段和引入口 中的药物沉积。
测定的气溶胶特征包括质量中值空气动力学直径(MMAD)，即， 围绕其喷射颗粒的质量空气动力学直径均等分布的直径；从装置中的 累积沉积测定传送的剂量(DD)、对应于直径≤4.7μm颗粒含量的细 颗粒剂量(FPD)或可呼吸剂量；细颗粒部分(FPF)是FPD和DD之间 的百分比。
阶段1中制造的管状元件几何学的范围记录于表2中，并且使用 表1的BDP 250制剂分析了它们的药物传送特征。
这些结果导致用于阶段2的优选的较窄的几何学范围的产生，对 于6mm直径围绕10mm长度的关键尺寸，对此，阶段1结果已经鉴定出 性能是最有利的(表30。
注意：制造了测量10mm长度(L)和6mm内径(D)的两种原型： 原型189(表2)和原型204(表3)。
表2：阶段1：用于管状元件几何学的原型编号
表3：阶段2：用于管状元件的几何学的原型编号
图6和7呈现了来自阶段1和2的数据，证明了管状元件长度/ 直径比例(L/D)分别与引入口沉积和FPD之间的关系。
提高管状元件的L/D比例导致引入口沉积的降低。
这可以是冲击质量和喷射烟流锥角之间关系的反应。随着管状元 件长度相对于内径的提高，更多来自烟流的颗粒撞击在喷嘴管的侧面 上，同样自然锥角变得更加阻塞。
然而，图7显示了随着比例提高至高于2，FPD开始显著跌落，将 喷射的气溶胶颗粒的颗粒大小分布远离从传统致动器喷射出来的BDP 250制剂的颗粒大小分布移动。这可能是因为烟流的锥角限于这样的 程度，使得除了粗粒部分以外，增加数量的更细的颗粒撞击并且停留 在管状元件上。
因此，通过合适的管状元件几何学选择可以获得目标药物传送性 能。
以下的表4呈现了阶段1和2的组合数据集，其最佳地匹配了测 试制剂(BDP250：表1)的颗粒大小分布。相对于通过传统致动器传 送的相同制剂，所有这些管状几何学将引入口沉积降低了相似的质量， 同时就细颗粒剂量、MMAD和GSD(几何标准偏差)而言，维持了不变 的性能。
来自选定原型的引入口沉积的相似降低表明由制造中所用材料的 容差引起的最终原型几何学中潜在的轻微差异，将不会影响装置的性 能。
表4：用于具有管状元件的致动器原型的选择的数据，与传统致 动器比较(n＝药筒的数量)
实施例1B
制造了如图16A-B和图17A-C中所示的各种单模制的致动器加具 有平滑或阶梯式喷嘴管特征的10mm长和6mm直径的管状元件并且测试 其性能。
表5中显示了产生的七个变体，也是取决于喷嘴直径和材料类型： 聚丙烯(PP：Ineos 100-GA3)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA：Aultglas V825T)、聚碳酸酯(PC：Makrolon2405)。
表5：根据实施例1B制造的单模制致动器加管状元件
实施例2
测试了配备具有10mm长度(L)和6mm内径(D)的优选管状元件 之一(即，实施例1A的原型204)的致动器，以挑战概念的稳健性。 进行整个使用期测试，以评价原型的药物传送形成，特别是没有进行 病人洗涤(washing)时，即，“最坏情况”方案。
还测量了烟流温度特征，以确定喷嘴管的存在是否潜在地降低了 “冷-氟利昂”效应。
整个使用期测试
原型204配备新的、未启动过的罐，所述罐含有二丙酸倍氯米松 250μg/剂(表1的BDP 250)的溶液制剂。每五分钟，将四个剂量传 送至废物剂量单位取样装置(DUSA；CopleyInstruments，UK)，并 且记录所有喷射重量。五分钟时间段允许乙醇挥发并且孔口和喷嘴管 周围的区域干燥；预期这将在每天病人使用的剂量之间发生。每二十 个剂量后，获取孔口缝隙和管状元件的显微镜照片。在使用期开始、 中间和结束时进行安德森撞击分级取样器(ACI)测试。罐耗尽后，对 装置进行洗涤，以测定可以除去凹陷喷嘴内沉积层的容易性。
图8呈现了针对整个使用期研究的喷射重量数据。平均喷射重量 为52.6±1.3mg，从所有喷射重量(199)计算，除了首次喷射1。所 有喷射重量(除了首次)完全在平均记录的喷射重量的±15％内。
如表6中所示，在药筒的使用期的开始、中间和结束时的颗粒大 小分布是一致的，表明药物和其他非挥发性材料在管状元件的内表面 上的任何沉积没有影响整个使用期的性能。
表6：针对结合具有管状元件原型204的致动器的BDP250制剂， 在开始、中间和结束时进行的颗粒大小分布的数据
使用开始 使用中间 使用结束
计量的剂量(μg) 228 NA NA
传送的剂量(μg) 118 117 113
FPD(μg) 56 55 53
FPF(％) 48 47 47
MMAD(μm) 3.1 3.1 3.1
n 2 1 1
图9的显微镜照片显示出非挥发性材料在管状元件的下表面上的 逐渐累积，认为大部分是药物和甘油颗粒。然而，这种累积没有阻塞 孔口缝隙并且可以根据相似销售产品建议的洗涤程序，通过用温水洗 涤致动器容易地去除。
烟流温度
将喷射的气溶胶的烟流收集在DUSA中并且通过安装在离开DUSA 进口20mm的热电偶(Omega，UK，K-Type，应答时间3ms)记录温度 特征。根据Brambilla，G.等，PlumeTemperature Emitted from Metered Dose Inhalers(从计量吸入器喷射出来的烟流温度)，Int. J.Pharm.405(1-2)，9-15，2011，使用Dasylab数据获取软件，通 过PC连续收集数据，以确保捕获整个烟流温度特征。
将针对每个测试条件的平均最小烟流温度(MMPT)记录为来自五 个重复烟流中的每一个的平均±最低温度的标准偏差。
凹陷管状元件的存在使得与使用传统致动器(0.30mm喷嘴直径) 的相比，烟流温度特征整体提高，如图10中所示。原型的平均最小烟 流温度MMPT为0.9±0.4℃，与没有喷嘴管的-5.9±1.9℃相比。比较 温热的烟流可以使病人的不适感较低，这对病人顺从性具有更积极的 作用。
根据本发明的管状元件的存在还证明了整个使用期的稳健性能， 在药筒使用期的开始、中间和结束具有一致的喷射重量数据和颗粒大 小分布。与没有管状元件的常规加压计量吸入器致动器相比时，烟流 温度特征也是有利的。
实施例3
对根据本发明的特征在于存在管状元件的致动器的药物传送研 究，到目前为止，使用了表1的BDP 250溶液制剂，其模拟了商业制 剂(Clenil Modulite 250)。目前销售四个剂量强度的这种产品；因 此，用每种销售的制剂测试了具有管状元件原型204的致动器，以检 查到目前为止针对BDP 250(Clenil Modulite 250)标注的性能特征 是否在具有不同剂量的活性成分的类似制剂中仍然继续。
针对药房购买的销售的Clenil Modulite范围收集药物传送数据， 所述制剂包括剂量强度：BDP 250、200、100和50μg/50μl。
还针对药房购买的另一种销售的产品Fostair收集了数据，基于 活性成分二丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗二水合物100μg-6μg的 组合，各自为每50μl启动包括乙醇、盐酸和四氟烷(HFA 134a)的 加压吸入溶液。Fostair制剂不含甘油。
在取出药筒并用配备了根据本发明的管状元件原型204的致动器 测试之前，针对所提供的每种产品收集了数据。
针对所有四种强度的销售的Clenil Modulite的数据显示于图 11-14中并概括于表7中。
将所有产品的颗粒大小分布与使用原型204产生的结果顺利地进 行了比较，同时使用在适当位置具有管状元件的致动器显著降低了引 入口沉积，因此提高了细颗粒部分。
图15和表8证明了具有管状元件原型204的致动器使用Fostair 销售的制剂也能有效工作。针对BDP和福莫特罗的传送剂量分别从89 降至49μg和从5.4降至2.9μg，引入口沉积同样也降低了。
表8：使用传统致动器(按照提供的)和具有管状元件原型204 的致动器的Fostair的性能比较(n＝测试的药筒数量)
使用模拟商业Clenil 250的制剂进行了所有之前的研究，本发明 的结果证实了根据本发明的配备管状元件的致动器不仅在Clenil 200，100和50中产生了相似的结果，在Fostair中也是，Fostair 是两种活性成分的组合并且不含低挥发性组分，如甘油。
所进行的实验表明根据本发明的配备了管状元件的致动器与两种 商业制剂的颗粒大小分布和细颗粒剂量非常匹配，同时显著降低了不 可吸入剂量和随后潜在的口咽沉积。
实施例4
为了确定管状元件材料是否在制剂的留滞和碰撞中或对烟流的颗 粒大小分布起着作用，用以下材料制造了尺寸对应于原型204的管状 元件(内径：6mm；长度：10mm)：铝、聚四氟乙烯(PTFE)、聚丙烯(PP)、不锈钢、尼龙。
使用表1的BDP 250制剂(实施例1A)，在具有0.32孔口直径 的致动器中进行了测试。
记录于表9中的结果显示出大部分材料证明了与BDP 250相等的 颗粒大小分布，具有相似的减少咽喉沉积的能力。
PTFE似乎导致较低的FPD和较高的咽喉沉积。
表9：通过具有不同材料和原型204相同尺寸的管状元件的致动 器的BDP250制剂的性能比较(重复两次结果的平均)。
PP PTFE 尼龙 铝 不锈钢
计量的剂量(μg) 254 245 236 258 255
传送的剂量(μg) 138 134 126 136 141
引入口沉积(μg) 63 76 56 57 55
FPD(μg) 60 51 58 61 63
FPF(％) 44 38 46 45 45
MMAD(μm) 3.1 2.8 3.0 3.2 3.5
GSD 2.2 2.2 2.1 2.2 2.1
喷射Wt(mg) 55 54 55 55 56
实施例5
还使用了含有两种活性成分组合物的加压计量吸入器进行了对根 据本发明的特征在于存在管状元件的致动器的药物传送研究，其中将 第一种活性成分溶解于制剂中并且将第二种活性成分的微粉化颗粒分 散于制剂中。
针对药房购买的销售产品Clenil组合物收集数据，该组合物是基 于每50μl启动包括乙醇、油酸和诺氟烷(HFA 134a)作为无活性成 分的加压吸入制剂的活性成分二丙酸倍氯米松和硫酸沙丁胺醇(作为 游离沙丁胺醇)各自250μg-100μg的组合。
在取出药筒并用配备了根据本发明的管状元件原型270的致动器 测试之前，针对所提供的每种产品收集的数据显示于图18中并概括于 表10中。
还在一种活性成分在悬浮液中和一种活性成分在溶液中的组合的 情况中，根据本发明的致动器针对二丙酸倍氯米松和沙丁胺醇都导致 不可吸入剂量几乎50％的降低。孔口大小的相关选择允许气溶胶烟流 更接近地匹配常规销售产品的细颗粒剂量。
这些结果在降低两种活性成分的潜在暴露中非常重要，所述暴露 可能引起β-2激动剂(沙丁胺醇)已知的重要副作用，如：震颤、头 疼和心悸，同时引起吸入的皮质类固醇(二丙酸倍氯米松)局部的副 作用：口腔念珠菌病和发音困难，以及全身的副作用：肾上腺抑制、 骨质疏松、儿童降低的生长。
表10：使用传统致动器(按照提供的)和具有管状元件原型270 的致动器的Clenil组合物制剂的性能比较(n＝测试的药筒数量)
实施例6
还使用含有溶解于制剂中的三种不同活性成分的三联物的加压计 量吸入器进行了对根据本发明的特征在于存在管状元件的致动器的药 物传送研究。
在该实验中，我们使用了表11中详述的并且根据WO 2011076843A1制造的二丙酸倍氯米松100μg/剂(BDP)、富马酸福莫 特罗6μg/剂(FF)和格隆溴铵12.5μg/剂(GLY)的溶液制剂，其中 加入作为助溶剂的无水乙醇和作为稳定剂的1M盐酸。将制剂包装在配 备常规63μL阀和具有0.30mm孔口直径的传统致动器的标准铝19ml 药筒中。
表11：实施例6的活性成分的三联的制剂(含量％w/w表示每种成 分的重量相对于制剂总重的百分比含量)。
在取出药筒并用具有相同孔口直径和长度但配备了根据本发明的 管状元件原型270的致动器测试之前，针对组合物产品的每种活性成 分收集了图19中显示的和表12中概括的数据。
该实验表明了根据本发明的装备有管状元件的致动器与通过传统 致动器传送的组合物的细颗粒剂量非常匹配，同时显著降低了超过 30％的不可吸入剂量以及随后潜在的口-咽沉积。
表12：使用传统致动器和具有管状元件原型270的致动器传送的 三联制剂(BDP、FF、GLY)的性能比较(n＝测试的药筒数量)。

Claims (14)

1.一种用于经口的气溶胶吸入装置的致动器，其包括：
适于接收含有加压药物制剂的气溶胶药筒的外壳，其配备具有中空阀杆的计量阀，
终止于用于使用者吸入的吹口开口的吹口部分，
限定了阀杆插孔、膨胀室或贮槽和孔口的喷嘴模块，以将气溶胶制剂朝向吹口开口推进，其特征在于存在以与致动器吹口部分的纵轴成一直线并且与孔口纵轴重合的纵轴在吹口部分中从孔口缝隙延伸的管状元件，
其中与吹口部分的纵轴成一直线的所述喷嘴模块中的孔口的纵轴以相对于中空阀杆纵轴方向大于或等于90°的角放置。
2.根据权利要求1的致动器，其中管状元件构造成使得其末端开口之一围绕孔口缝隙紧密配合喷嘴模块外表面，使得与孔口成为连续流动通路并将凹槽内的孔口缝隙封住。
3.根据权利要求1的致动器，其中使用选自焊接、软焊或化学键合方法的合适连接程序，将管状元件围绕孔口缝隙固定在喷嘴模块外表面上，使得与所述孔口成为连续流动通路。
4.根据权利要求1的致动器，其中在适于与喷嘴模块外侧牢固配合的成型的中空圆柱状物体的侧部上形成管状元件，覆盖其侧面，从而管状元件与孔口成为连续流动通路。
5.根据权利要求1的致动器，其中管状元件、喷嘴模块、用于气溶胶药筒的外壳和吹口部分形成单片模制的致动器。
6.根据权利要求1至5任一项的致动器，其中喷嘴模块、管状元件和成型中空圆柱状物体中的至少一个由相同或不同材料制得，所述材料选自金属材料，所述金属材料选自铝、铝合金或不锈钢；塑性聚合材料，所述塑性聚合料材料选自热塑性树脂，任选UV可固化的，包括不同级别的聚丙烯，聚乙烯；氟化聚合物，所述氟化聚合物选自聚四氟乙烯；丙烯腈-丁二烯-苯乙烯；丙烯酸酯，所述丙烯酸酯选自聚甲基丙烯酸甲酯；聚碳酸酯；聚酰胺；聚酯，所述聚酯选自聚对苯二甲酸乙二醇酯。
7.根据权利要求6的致动器，其中塑性聚合材料通过模制或涂覆方法涂敷抗静电剂。
8.根据权利要求1至5和7任一项的致动器，其中管状元件具有2至15mm范围的内径和2至20mm范围的长度。
9.根据权利要求8的致动器，其中管状元件具有3至12mm范围的内径和3至15mm范围的长度。
10.根据权利要求9的致动器，其中管状元件具有5至7mm范围的内径和8至12mm范围的长度。
11.一种成型的中空圆柱状物体，其适于与用于经口的pMDI吸入器的致动器的限定了阀杆插孔的喷嘴模块外侧牢固配合，覆盖其侧面，并且在其侧面包括与喷嘴模块孔口成为连续流动通路的管状元件，所述喷嘴模块接收气溶胶药筒的中空阀杆，其中与致动器吹口部分的纵轴成一直线的所述喷嘴模块中的孔口的纵轴以相对于中空阀杆纵轴方向大于或等于90°的角放置。
12.一种经口的吸入器，其包括
根据权利要求1至10任一项的致动器，和
具有计量阀并含有加压药物制剂的药筒。
13.一种经口的计量吸入器致动器，其包括
具有吹口部分和构造成接收药筒的药筒接收部分的外壳，
放置在外壳内并限定构造成接收药筒的阀杆的阀杆插孔的喷嘴模块，
与阀杆插孔流体连通以推进气溶胶制剂朝向吹口开口的孔口，和以与致动器吹口部分的纵轴成一直线并且与孔口纵轴重合的纵轴在吹口部分中从孔口缝隙延伸的管状元件，
其中与吹口部分的纵轴成一直线的所述喷嘴模块中的孔口的纵轴以相对于中空阀杆纵轴方向大于或等于90°的角放置。
14.一种套盒，其包括
含有加压药物制剂的气溶胶药筒，
用于经口的气溶胶吸入装置的致动器，和
权利要求11的成型中空圆柱状物体，其特征在于，所述物体与用于pMDI吸入器的所述致动器的喷嘴模块外侧牢固配合。
CN201380045327.4A 2012-08-29 2013-08-23 气溶胶吸入装置 Active CN104582771B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12182122.7 2012-08-29
EP12182122 2012-08-29
PCT/EP2013/067514 WO2014033057A1 (en) 2012-08-29 2013-08-23 Aerosol inhalation device

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104582771A CN104582771A (zh) 2015-04-29
CN104582771B true CN104582771B (zh) 2018-09-04

Family

ID=46796380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380045327.4A Active CN104582771B (zh) 2012-08-29 2013-08-23 气溶胶吸入装置

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20140060531A1 (zh)
EP (1) EP2890437B1 (zh)
JP (1) JP2015531247A (zh)
KR (1) KR20150048727A (zh)
CN (1) CN104582771B (zh)
AR (1) AR092274A1 (zh)
AU (1) AU2013307389A1 (zh)
BR (1) BR112015002757A2 (zh)
CA (1) CA2883749A1 (zh)
CL (1) CL2015000475A1 (zh)
EA (1) EA033581B1 (zh)
HK (1) HK1209669A1 (zh)
IL (1) IL237428A0 (zh)
IN (1) IN2015DN01597A (zh)
MA (1) MA37871A1 (zh)
MX (1) MX2015002027A (zh)
PE (1) PE20150523A1 (zh)
PH (1) PH12015500208A1 (zh)
SG (1) SG11201501434PA (zh)
TN (1) TN2015000073A1 (zh)
TW (1) TW201420140A (zh)
WO (1) WO2014033057A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2513553B (en) * 2013-03-26 2015-03-18 Kind Consumer Ltd An Inhaler
PL3089735T3 (pl) 2013-12-30 2018-12-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Trwała ciśnieniowa kompozycja roztworu aerozolowego kombinacji bromku glikopironium i formoterolu
GB201408229D0 (en) * 2014-05-09 2014-06-25 Norton Waterford Ltd Aerosol device
GB201408561D0 (en) * 2014-05-14 2014-06-25 The Technology Partnership Plc Aerosolisation engine for liquid drug delivery
TWI579008B (zh) * 2015-03-06 2017-04-21 崑山科技大學 Drug mist inhalation auxiliaries
JP6818008B2 (ja) 2015-07-20 2021-01-20 パール セラピューティクス，インコーポレイテッド エアロゾル送達システムおよび関連する方法
WO2017197277A1 (en) 2016-05-13 2017-11-16 MSI Coatings Inc. System and method for using a voc free low radiant flux led uv curable composition
US10098837B2 (en) * 2016-07-28 2018-10-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for COPD
CA3032761C (en) * 2016-08-04 2022-06-07 Japan Tobacco Inc. Flavor inhaler with oscillator
CN109803702B (zh) * 2016-09-06 2022-04-12 医疗发展国际有限公司 用于可吸入液体的吸入器装置
BR112019012727B1 (pt) * 2016-12-20 2022-11-16 Emphasys Importadora Exportadora E Distribuidora Ltda Inalador de pó seco
US11338320B1 (en) * 2018-02-03 2022-05-24 MSI Coatings Inc. Composition for aerosol cans, method of making and using the same
CN110115790B (zh) * 2018-02-07 2021-08-06 心诚镁行动医电股份有限公司 雾化器组件及其气流主要导引件
US11304897B2 (en) 2020-06-09 2022-04-19 Anovent Pharmaceutical (U.S.), Llc Pharmaceutical formulation containing umeclidinium bromide and vilanterol trifenatate
CA3236120A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Apparatus for administering medicaments and method for managing expiry dates of a medicament dispenser

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0132352A2 (en) * 1983-07-15 1985-01-30 Glaxo Group Limited Aerosol applicator device

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361306A (en) * 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
GB1219090A (en) * 1967-05-22 1971-01-13 Moore Medicinal Products Ltd Pressurised aerosol dispensers for medicaments
GB8824804D0 (en) * 1988-10-22 1988-11-30 Fisons Plc Device
GB8919131D0 (en) 1989-08-23 1989-10-04 Riker Laboratories Inc Inhaler
ATE179338T1 (de) * 1991-08-29 1999-05-15 Broncho Air Medizintechnik Ag Medizinisches gerät zur inhalation von dosier- aerosolen
US5899201A (en) 1993-05-26 1999-05-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol actuator
GB2312379B (en) 1996-04-25 1999-11-17 Bespak Plc Improved inhalers
JP4371660B2 (ja) 2001-04-26 2009-11-25 ニユー・イングランド・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド 液体状および粉末状薬剤のための定量投与デバイス
EP1321159A1 (en) 2001-12-21 2003-06-25 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices
GB0217198D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
JP2006511257A (ja) 2002-10-30 2006-04-06 グラクソ　グループ　リミテッド 医薬送達用システムに使用するための管状ノズル
US7360537B2 (en) 2003-04-16 2008-04-22 Trudell Medical International Antistatic medication delivery apparatus
GB0328859D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Clinical Designs Ltd Dispenser and counter
GB2415388A (en) * 2004-06-24 2005-12-28 Link Holdings Ltd Medicament dispenser with an insert in the medicament flow path
EP1792660A1 (en) 2005-12-02 2007-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device
WO2008017575A1 (en) 2006-08-07 2008-02-14 Bang & Olufsen Medicom A/S An inhaler and a method of dispensing medication to a person
WO2008023015A1 (en) 2006-08-22 2008-02-28 Glaxo Group Limited Actuator for an inhaler
WO2009024578A2 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Glaxo Group Limited Drug dispenser
US9227030B2 (en) * 2009-12-23 2016-01-05 Map Pharmaceuticals, Inc. Enhanced eductor design
GB201001760D0 (en) 2010-02-03 2010-03-24 Bacon Raymond J Dipenser
KR101559639B1 (ko) * 2010-10-12 2015-10-12 아이박스 파마슈티컬즈 아일랜드 비강 분무 장치

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0132352A2 (en) * 1983-07-15 1985-01-30 Glaxo Group Limited Aerosol applicator device

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014033057A1 (en) 2014-03-06
CA2883749A1 (en) 2014-03-06
TW201420140A (zh) 2014-06-01
AR092274A1 (es) 2015-04-08
CL2015000475A1 (es) 2015-07-03
EP2890437A1 (en) 2015-07-08
SG11201501434PA (en) 2015-03-30
MA37871A1 (fr) 2016-09-30
HK1209669A1 (zh) 2016-04-08
MX2015002027A (es) 2015-06-05
IN2015DN01597A (zh) 2015-07-03
AU2013307389A1 (en) 2015-03-19
JP2015531247A (ja) 2015-11-02
US20170080168A1 (en) 2017-03-23
PH12015500208A1 (en) 2015-03-16
EP2890437B1 (en) 2019-12-18
IL237428A0 (en) 2015-04-30
CN104582771A (zh) 2015-04-29
EA201590286A1 (ru) 2015-08-31
US20140060531A1 (en) 2014-03-06
KR20150048727A (ko) 2015-05-07
PE20150523A1 (es) 2015-05-07
US10737044B2 (en) 2020-08-11
BR112015002757A2 (pt) 2017-07-04
EA033581B1 (ru) 2019-11-06
TN2015000073A1 (en) 2016-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104582771B (zh) 气溶胶吸入装置
US9216259B2 (en) Methods and apparatus for delivering aerosolized medication
Kaur et al. Advanced aerosol delivery devices for potential cure of acute and chronic diseases
JP4166825B2 (ja) 霧化ノズル
CN112752572B (zh) 含有三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵的可吸入溶液组合物
Smyth Propellant-driven metered-dose inhalers for pulmonary drug delivery
US11426538B2 (en) Aerosol inhalation device
KR101857834B1 (ko) 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터, 계량된-투여량 흡입기
WO2018234527A1 (en) PIRFENIDONE AEROSOL ADMINISTRATION
WO2021150489A1 (en) Inhalable formulation of a solution containing glycopyrrolate and olodaterol hydrochloride
Menon et al. Pulmonary, Nasal, and Topical Aerosol Drug Delivery Systems
US20230218837A1 (en) Aerosol delivery of at least two liquid compositions
CN110869134B (zh) 用于吡非尼酮气雾剂的吸入装置、储存器以及递送方法
Usmani Delivery of drugs to the airways
WO2021178232A1 (en) Inhalable formulation of a solution containing glycopyrronium bromide
TW201946693A (zh) 微結構噴嘴
Newman Aerosols and delivery systems
MXPA98002160A (en) Atomized nozzle

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1209669

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant