TW201420140A - 噴霧劑吸入裝置 - Google Patents

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Gaetano Brambilla
Robert Johnson
David Andrew Lewis
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Chiesi Farma Spa
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Abstract

本發明係有關於用於噴霧劑吸入裝置的致動器其係包含：一殼體其係適用以容納含有加壓藥物配方的一噴霧劑罐，一管嘴部，使用者可經由該管嘴部吸入，一噴嘴區段及一孔口，其特徵在於存在有於該管嘴部從該孔口孔徑於縱軸延伸的一管狀元件與該管嘴部的縱軸對齊。更明確言之，該管狀元件係配置成包圍該孔口孔徑在一凹部內。該管狀元件係經組配成其末端開口中之一者可緊密嵌套該噴嘴區段外表面，環繞該孔口孔徑，因而係在與該孔口的一連續流徑上。本發明之致動器的優點係在該致動器內透過初始衝擊及滯留，噴射出非吸入性及粗粒級的噴霧劑藥物相較於咽喉中有顯著減少，結果給病人造成較少相關副作用及口腔念珠菌感染。此外，該管狀元件的存在對具有小於9微米的空氣動力學直徑之所遞送粒子的細粒劑量及粒徑分佈(PSD)產生極少且可忽略的影響。

Description

噴霧劑吸入裝置
本發明係有關於藥物吸入器的領域，及更明確言之，係 關於經口吸入而傳送包含在一加壓配送容器內之一定量劑量的藥物至病人的呼吸系統及特別傳送至肺臟之噴霧劑裝置的改良。
利用噴霧劑吸入裝置藉吸入呈噴霧劑形式的藥物而投 藥為眾所周知。在遞送藥物至肺臟的可用裝置中，定量劑量吸入器(pMDI)廣為人使用。
pMDI乃設計以遞送使用加壓液化推進劑氣體及選擇性 地至少一個合宜添加劑配方的一藥物之噴霧劑遞送系統。pMDI係經設計以計量預定量的藥物，其係完全溶解(呈溶液)或呈微粉化固體粒子分散於或懸浮於配方的形式，及呈可吸入噴霧劑煙霧或煙流配送該劑量。
習知pMDI係顯示於圖1。pMDI包含一致動器1，於其垂 直中空部包含一殼體適用以容納一罐2。該罐2含有一配方，其中該藥物係呈溶液或呈懸浮液，並具有低沸點推進劑系統選擇性地包含至少一個合宜醫藥上可接受之添加劑。該罐2通常設有具有一中空閥桿3的一計量閥，用以量測該藥物配方的分開劑量。該劑量係呈可吸入煙霧或煙流4配送。
典型致動器1具有一噴嘴總成或噴嘴區段5，其容納該噴 霧劑罐2的中空閥桿3。該噴嘴區段5界定閥桿插座13、膨脹室或槽6、 及孔口7的壁面，孔口7終止於8具有放大的截頭錐形截面止於圓柱形平行側部的孔徑8。
孔口7透過其孔徑8用以將噴霧劑配方推進入管嘴部，朝 向管嘴開口10，及協助噴霧劑配方的霧化。傳統上，孔口7之設置係使得其縱軸係對齊致動器管嘴部的縱軸9，使得噴霧劑以平均方向朝管嘴開口10離開孔口。對齊管嘴部的縱軸9，於噴嘴區段5中孔口7的縱軸通常係位在相對於該噴霧劑罐2的中空閥桿3之縱軸方向，大於或等於90°，較佳係在約90°至約120°的範圍，及更佳係在約90°至約110°。因此當噴霧劑罐2作動時，含推進劑的配方在透過孔口7從其孔徑8朝向管嘴開口10推進之前係向下移動桿3，及在膨脹室6內部膨脹。因此，相對於該噴霧劑罐2的縱軸，該配方係在約90°至約120°及較佳地110°的方向霧化。
於已知之pMDI中，使用者藉相對於該閥桿移動該罐而 執行致動，以使藥物排放，同時，使用者經由該管嘴開口吸入藥物，產生位在該管嘴部上游的，從該罐之外壁與該致動器垂直部之內壁間之空間進入的氣流。
典型地於此種裝置中，進氣處與管嘴部間的氣流極少或 無限制。此意味著可由裝置的使用者產生相當大的氣流，且因藥物係與氣流同向發射入氣流內，結果為所發射的藥物粒子可以相當高速行進，例如到達管嘴時超過40米/秒。由於此型吸入器通常係設計成儘可能地小型以求使用者方便使用，故藥物發射入氣流該點至病人嘴間之距離通常相當短，因而極少有距離減低藥物粒子的慣量，結果粗粒級非吸入性(大於9微米空氣動力學直徑)的噴霧劑粒子可能碰撞而沈積於口腔、喉嚨及咽頭壁。
此點通常不合期望，原因在於藥物係設計來遞送至呼吸 系統，當沈積於口腔及喉嚨時可能無法發揮適當效果，可能引發口腔念珠菌感染及發聲困難；而當藉吞嚥而進入消化道時，可能引發系統性副作用。
此等效應目前可藉使用附加裝置、間隔件、或保留腔室 諸如VolumaticTM及AeroChamber PlusTM而予避免，該等裝置能夠防止大量比例之來自該劑噴霧劑的粗粒級粒子到達病人體。
曾經多方面試圖修改吸入器的噴霧特性。
GB-A-2279879及EP-A-0839544揭示其中配置空氣進氣 口的吸入器，使得於吸入期間，產生一氣流，該氣流具有從該管嘴導引離開朝向該噴霧劑噴霧的一分量。反向氣流分量意圖產生擾流，減慢該等藥物粒子的速度。
EP-A-862921揭示類似的裝置，也包含一流量控制器， 可藉手動按壓以開啟該等空氣進氣口。
WO 93/05837及US-A-4972830揭示吸入器，其中從該罐 導引加壓藥物至該腔室的通道具有特定組態以減慢噴霧速度及提升藥物分散入氣流。
EP-A-0412648揭示一種吸入器，其中具有一小型孔口的 截頭錐形轉向器係配置於該管嘴前方的噴霧路徑上。據稱噴霧劑微滴主要係通過該小孔，減速且被吸入，同時該推進劑氣體大半從管嘴被轉向離開而送出吸入器之外。
WO 00/50112係有關於致動器，配置成抑制在噴嘴區段 的孔口附近因病人所致的氣流。
以下三個申請案係遵照類似的原理，結果導致獲得極為 類似的裝置：WO 2008/023014其中使用者經此吸入的該致動器出氣口具有實質上閉合的後端截面，該截面區分該出氣口與殼體使得當吸入時，氣流係從出氣口的外周面實質上抽吸；WO 2008/023015其中該出氣口包括至少一個流徑，其提供實質上環狀氣流因而提供鞘套氣流；WO 2008/023018其中該噴嘴出氣口耦合或整合該致動器出氣口，係存在為與該噴嘴區段分開形成的一組件，且可設有環繞該噴嘴區段的孔口出氣口配置的一或多個不同形狀之空氣進氣口。
但於此等情況下，藥物遞送特性並不視為與習知pMDI產品相同；且其中部分裝置體積也龐大而病人不方便隨身攜帶，經常導致病人之醫囑順從性的減低。
於WO 2012/032088中，致動器係設計成霧化噴霧可從孔口射出，其縱軸係重合罐的縱軸。但此種罐的正確使用係取決於病人的吸氣驅力及時間，此外，此種裝置的製造比習知pMDI更複雜且更昂貴。
EP-A2-0132352、US 3,361,306及US-A1-2012/0085345描述從加壓容器配送藥物的裝置，其具有一出氣口斜槽設置於內部，一出氣口構件具有小型(毛細通道)配置於一端以容納從該加壓容器排放的內容物，另一方面，止於一出氣口導引朝向該斜槽的出氣口端。但此等裝置並非打算用於經口吸入藥物以治療肺臟或肺部疾病，而只是組成用於鼻、嘴或喉病況的局部治療之噴霧劑施用裝置。實際上，其中該孔口(噴霧劑出氣口)縱軸與該罐的閥桿縱軸間之彎角係小於90。，此等裝置的形狀使得不適合用於經口吸入藥物以投藥至病人肺臟。此 外，斜槽形狀確實顯然不像吸入器管嘴。
綜上所述，仍然持續需要有此等致動器及定量劑量吸入 器，其許可在噴霧劑煙霧經由一管嘴開口配送之前，非吸入性粒子或微滴之實質相當大分量已從該噴霧劑煙霧中去除而不影響射出的噴霧劑的其它參數，諸如粒徑分佈(PSD)及可呼吸劑量，而不會加大吸入器尺寸或顯著變更其形狀。
此等需求係透過如於隨附之申請專利範圍各項中定義 的修改pMDI致動器及其使用方法而予解決。
根據本發明之一態樣，提供一種用於噴霧劑吸入裝置的致動器包含：一殼體，其係適用以容納含有加壓藥物配方的一噴霧劑罐，設置有具有一中空閥桿的一計量閥；一管嘴部，止於一管嘴部開口，使用者可經由該管嘴部開口吸入，其中相對於該中空閥桿之縱軸方向，該管嘴部的縱軸係定位於大於或等於90°；一噴嘴區段，界定一閥桿插座、一膨脹室或槽、及一孔口以將該噴霧劑配方朝向該管嘴開口推進，其特徵在於存在有於該管嘴部從該孔口孔徑於縱軸延伸的一管狀元件與該致動器管嘴部的縱軸對齊且係重合該孔口縱軸。更明確言之，該管狀元件係定位成在一凹部內包圍該孔口孔徑。
較佳地，該管狀元件係經組配成其末端開口中之一者可閉合嵌套該噴嘴區段外表面，環繞該孔口孔徑，因而係在與該孔口的一連續流徑上。
更佳地，該管狀元件係經組配成其末端開口中之一者係緊密嵌套該噴嘴區段外表面，環繞該孔口孔徑，因而係在與該孔口的一連續流徑上。
於替代實施例中，該管狀元件可熔接至該噴嘴區段外表面，環繞該孔口孔徑。
於一替代較佳實施例中，該管狀元件可形成於一成形中空筒形件的外側部上，適合緊密地嵌套該噴嘴區段外部，覆蓋其外側表面，因而使得該管狀元件係在與該孔口的一連續流徑上。
於又一較佳替代實施例中，該管狀元件、該噴嘴區段、該噴霧劑罐的殼體及該管嘴部形成一單塊模製致動器。
該管狀元件具有2至15毫米，較佳3至12毫米，甚至更佳5至7毫米的內部直徑，及特佳直徑係等於約6毫米。
該管狀元件具有2至20毫米，較佳3至15毫米，甚至更佳8至12毫米的長度，亦即其孔徑間距，及特佳長度係等於約9、10及11毫米。
該管狀元件也可為具有熟諳技藝人士已知之此種裝置的習知厚度，但合宜的管狀元件之厚度可為0.1至3毫米，較佳為0.2至2毫米，更佳為0.8至1.2毫米，及最佳為1毫米。
該管狀元件或於其外側包含一管狀元件的該成形中空筒形件，適合緊密嵌套至該噴嘴區段外部，可由與噴嘴區段的相同材料製成，或以特別適用於其用途的不同材料製成。
根據本發明之又一態樣，提供一種成形中空筒形件，其係適用以緊密嵌套一pMDI用之致動器的該噴嘴區段的外部，覆蓋其外表面，及於其外側包含一管狀元件，該管狀元件係在與該噴嘴區段孔 口的一連續流徑上。
根據本發明之另一態樣，提供一種吸入器包含如此處描述的任一態樣或實施例的致動器，及一罐其具有一計量閥且含有加壓藥物配方。該罐包含一閥桿以嵌合入形成於該噴嘴區段的該閥桿插座內。
根據另一態樣，提供一種定量劑量吸入致動器。該致動器包含一具有一管嘴部的殼體及一經組配成容納一罐的罐容納部。該致動器進一步包含一配置於該殼體內部的噴嘴區域及界定一經組配成容納該罐的一閥桿之閥桿插座；一孔口與該閥桿插座作流體連通以將該噴霧劑配方朝向該管嘴開口推進；及一管狀元件於該管嘴部從該孔口孔徑於縱軸延伸，與該致動器管嘴部的縱軸對齊且係重合該孔口縱軸。
根據本發明之又一態樣，提供一種部件之套組，其包含一噴霧劑吸入裝置的一致動器，適用以緊密嵌套至該噴嘴區段外部的該成形中空筒形件，及含有加壓藥物配方之一噴霧劑罐。
根據另一態樣，提出一種方法其中如此處描述的任一態樣或實施例的致動器，其係用以從一罐配送噴霧劑配方。該方法可用以配送噴霧劑配方而不會與人體或動物體交互作用。當打底一定量劑量吸入器時，該方法例如可用以配送一噴霧劑配方。
本發明之另一態樣為根據如此處描述的任一態樣或實施例的包含一管狀元件之一致動器的用途，當該吸入器作動時，減少所配送的噴霧劑配方的非吸入性劑量及隨之所導致的潛在咽喉沈積。
根據本發明之管狀元件的存在操控在該致動器之管嘴部內部的氣流，在該孔口孔徑緊接後方產生一低速區，及變更藉該孔口射出的驟沸液體之膨脹動力學，其導致優於先前技術之顯著的優點。
主要優點中一者為透過致動器的慣量衝擊及滯留，射出非吸入性和粒徑級的噴霧劑藥物相較於咽喉部有顯著減少。非吸入性分率經常引發系統性副作用及口腔念珠菌病及發聲困難(於吸入性皮質類固醇治療之情況下)。
此外，管狀元件的存在對具有空氣動力學直徑小於9微米的遞送粒子之粒徑分佈(PSD)極少產生衝擊，可予忽略。實際上，使用裝配有USP喉部的安德森串級衝擊器(ACI)(裝置1，美國藥典，USP34-NF29)，於試管試驗中觀察到的PSD與習知致動器觀察到的PSD極其可相媲美。
根據本發明之致動器透過慣量衝擊保有粗粒級劑量於管狀元件壁上，可免除附加裝置、間隔件、或保留腔室諸如VolumaticTM及AeroChamber PlusTM的需求，該等裝置防止大量比例的來自該劑量的粗粒級粒子到達病人體，但相對於「只有致動器」的產品而言產生了粒徑分佈(PSD)的巨大變化。如此減少攜帶諸如累贅的附加裝置的需要，考慮病人的遵從醫囑，此乃另一項因素。
所謂的「冷氟利昂效應」，其中高速噴霧劑撞擊喉嚨背側，引發打嗝及病人過早停止吸入等效應減至最低。
病人產生的氣流係與不含根據本發明之管狀元件的習知MDI致動器所產生的氣流相同。煙流配方的持續時間及病人使用方式也不受影響。
此種致動器係與以氫氟烷(HFA)推進劑為基礎的pMDI噴霧劑配方技術可相媲美。該噴霧劑配方可為噴霧劑溶液配方或噴霧劑懸浮液配方。噴霧劑配方可含有至少一個活性成分於推進劑或於推進劑/溶劑系統，及選擇性地額外包含賦形劑。更明確言之，包含醇共 溶劑的溶液配方中，可存在有選擇的低揮發性成分，諸如甘油。
此種致動器的效能經歷整個噴霧劑罐的壽命皆維持一致。
最終沈積在致動器的管狀元件或管嘴部中的任何藥物可透過習知洗滌技術去除。
將參考附圖描述的具體實施例進一步示例說明前述的及其它效果。
1‧‧‧致動器
2‧‧‧罐
3‧‧‧中空閥桿
4‧‧‧可吸入煙霧或煙流
5‧‧‧噴嘴總成、噴嘴區段
6‧‧‧膨脹室或槽
7‧‧‧孔口
8‧‧‧孔徑
9‧‧‧管嘴部
10‧‧‧管嘴開口
11‧‧‧管狀元件
12‧‧‧中空筒形件
13‧‧‧閥桿插座
D‧‧‧直徑
d1‧‧‧入口孔口直徑
L‧‧‧長度
T‧‧‧厚度
現在將參考附圖舉例說明，附圖中：圖1為根據先前技術一習知定量劑量吸入器(pMDI)的示意縱剖面圖。
圖2為本發明之實施例一pMDI致動器的示意縱剖面圖。
圖3A為本發明之另一實施例一pMDI致動器的示意縱剖面圖，表示該中空成形的中空筒形件(黑色)，於其外側包含適用以緊密嵌套至該噴嘴區段外部的一管狀元件。
圖3B為圖3A之致動器於包含圖3A之中空筒形件部件的放大視圖。
圖3C為圖3A之pMDI致動器的前視圖。
圖4為根據一實施例一pMDI致動器的一部分之放大剖面圖，其中顯示指示該管狀元件的直徑(D)及長度(L)的凸部。
圖5為根據一實施例一pMDI致動器的一部分之放大剖面圖，其中該管狀元件的內徑係比該致動器的噴嘴區段之錐形部更寬。
圖6至15及圖18至19表示於實施例中進行試驗的結果之圖形或影像。
圖16A為本發明之實施例一pMDI致動器的示意縱剖面圖，表示一 單塊模製致動器加噴嘴管狀元件，在該孔口孔徑的截頭錐形區段與該管子開口間具有平滑梯度。
圖16B為圖16A之pMDI致動器的前視圖。
圖17A為本發明之實施例一pMDI致動器的示意縱剖面圖，表示一單塊模製致動器加噴嘴管狀元件，在該孔口孔徑的截頭錐形區段與該管子開口間具有梯形結構。
圖17B為圖17A之梯形致動器於該管狀元件部件之放大視圖。
圖17C為圖17A之梯形致動器的前視圖。
圖20(A)至(D)表示根據本發明之管狀元件的替代實施例。
[定義]
「活性藥物」、「活性成分」、「活性物」、「活性化合物」、「活性物質」、及「治療劑」等詞係作為同義詞使用。
「噴嘴區段」或「噴嘴總成」等詞係用作為同義詞以定義一類似筒形件，其容納該噴霧劑罐的閥桿及導引射出劑量朝向管嘴。噴嘴區段剛性延伸於噴霧劑殼體，適用以接納該罐從其底座的中心內部位置。
如此處使用，「對齊」一詞當指稱二軸時表示「彼此重合或平行」。
「縱軸」一詞表示一組件的個別凹度之中心縱軸。
「可呼吸分率」又稱「細粒分率」係指將到達病人深部肺臟的活性粒子百分比之指數。
可呼吸分率係由「可呼吸劑量」與「遞送劑量」間之比求出。該等指數係於試管試驗中使用多階段串級衝擊器，諸如裝配有 USP喉部(也定義為導引埠口)的Andersen串級衝擊器(裝置1，美國藥典，USP34-NF29)根據常用藥典報告的程序評估。
「遞送劑量」係由裝置中的累進沈積測定，而「可呼吸劑量」也定義為「細粒劑量」係從相對應於4.7微米粒子在階段3(S3)至過濾器(AF)的沈積求出。
「非吸入性」劑量乃較大型噴霧劑粒子的含量，當該等粒子吸入時，撞擊病人的口腔及喉嚨，可能被嚥下而引發副作用。該指數係由被阻擋在USP喉部的射出噴霧劑粒子的含量而決定。
[較佳實施例之詳細說明]
現在將參考附圖描述本發明之具體實施例。除非特別另行陳述，否則實施例之各項特徵可予組合。
圖2為根據本發明之pMDI吸入器的致動器(1)沿中心對稱平面所取的示意縱剖面圖，該致動器1包含一殼體適用以接納含有加壓藥物配方的一噴霧劑罐，設有一計量閥及一中空閥桿；一管嘴部止於一管嘴部開口10，使用者可經由該管嘴部開口吸入；一噴嘴區段5，界定一閥桿插座13、一膨脹室或槽6、及一孔口8以將該噴霧劑配方朝向該管嘴開口推進，其特徵在於存在有於該管嘴部從該孔口孔徑於縱軸9延伸的一管狀元件11與該致動器管嘴部的縱軸對齊且係重合該孔口8縱軸，其中該管狀元件係定位以在一凹部內包圍該孔口孔徑。
該管狀元件11係經組配成其末端開口中之一者可閉合嵌套或緊密嵌套噴嘴區段5的外表面，環繞該孔口孔徑8，因而係在與該孔口的一連續流徑上。
該管狀元件11的末端開口中之一者可使用諸如熔接、焊接或其它合宜技術諸如藉化學連結處理包括黏合連結的一合宜接合程 序而固定至該噴嘴區段外表面，環繞該孔口孔徑而係在與該孔口的一連續流徑上。黏合連結之執行方式係經由沈積合宜液體黏著劑或黏膠環繞該管狀元件的一個末端開口之接合周邊及環繞該孔口孔徑，選擇性地接著固化該黏著劑，例如使用紫外光固化。
如圖3A至3C所示的替代較佳實施例中，管狀元件11可形成於一成形中空筒形件12的外側部上，適合緊密地嵌套該噴嘴區段5外部，覆蓋其外側表面，因而使得該管狀元件11係在與該孔口8的一連續流徑上。於此種情況下，該中空筒形件12與該管狀元件11可模製成為單塊，呈單一單元；或另外，該等元件可在孔口孔徑8的高度，環繞筒形件12的外側開口，使用如前文描述的一合宜接合程序諸如熔接、焊接或其它合宜技術諸如藉化學連結處理而與管狀元件11的末端開口中之一者接合在一起，於又一較佳替代實施例中，根據本發明之致動器1的管狀元件11、噴嘴區段5、噴霧劑罐的殼體、及管嘴部係經由單一射出模製工具模製成為單塊，呈單一單元。
使用該合宜工具的射出模製允許製造呈單塊，如圖16A-16B所示，在該孔口孔徑8的截頭錐形區段與該管子開口間具有平滑梯度的一致動器加噴嘴管狀元件，或如圖17A-17C所示，在該孔口孔徑8的截頭錐形區段與該管子開口間具有梯形結構的一致動器加噴嘴管狀元件。
該噴霧劑罐的計量閥的作動許可一劑配方從該閥門經由該桿3釋出，分別地通過該中間槽6、孔口7及管狀元件11而朝向該管嘴開口推進。
管狀元件11具有實質上圓柱形，開口於兩個基座，具有 2至15毫米，較佳地3至12毫米，甚至更佳地5至7毫米的內徑，及特佳直徑係等於約6毫米。
管狀元件11具有一長度亦即其孔徑間距為2至20毫米，較佳地3至15毫米，甚至更佳地8至12毫米，及特佳長度係等於約9、10及11毫米。
相對於指定直徑及/或長度，具有±0.2毫米及較佳地具有±0.1毫米的製造公差之管狀元件係可接受且視為含括於本發明之內。
管狀元件11也可具有熟諳技藝人士已知之此種裝置的習知厚度；但合宜的管狀元件之厚度可為0.1至3毫米或以上，較佳地0.2至2毫米，更佳地0.8至1.2毫米，及最佳地1毫米。於此種情況下，±0.05毫米至±0.2毫米的製造公差為可接受且視為含括於本發明之內。
圖20表示本發明之替代實施例包含具有實質上筒形的管狀元件，其中設有非平行管以及具有一外唇的平行管，及可藉後述幾何形狀輪廓分類：唇部管(圖20A)：係以各種設計及結構特徵的平行管環繞該出口孔口表示。該唇部管係由一定範圍的平行管組成，具有不等厚度(T)、梯級長度(L)及平滑或梯形特徵的一唇環繞該出口孔口；窄口發散管(圖20B)：係以具有狹窄入口孔口的非平行管(d1=1.50±0.10毫米)表示，其係嵌套入孔口孔徑8的截頭錐形孔徑內部；廣口發散管(圖20C)：係以具有寬入口孔口的非平行管(d1=4.50±0.10毫米)表示，其係嵌套住孔口孔徑8的截頭錐形孔徑外部；橢圓形管(圖20D)：係以具有各種內部結構件諸如卵形或圓形截面，或具有內部部分阻塞氣流結構件的橢圓形管表示。
致動器1、噴嘴區段5、管狀元件11及/或成形筒形件12 可由不同材料製成且具有適合其特定用途的不同規格。適當材料之實施例包括金屬材料諸如鋁、鋁合金或不鏽鋼；但也包括塑性聚合材料諸如熱塑性樹脂、選擇性地為UV可固化，包括不同等級的聚丙烯(PP)此乃通常用於pMDI致動器的首選材料、聚乙烯(亦即HDPE，高密度PE)；氟化聚合物諸如聚四氟乙烯(PTFE)；丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)；丙烯酸酯諸如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)；聚碳酸酯(PC)；聚醯胺(亦即尼龍)；聚酯諸如聚對苯二甲酸伸乙酯(PET)。此外，塑性聚合物料可利用模製法或塗覆法塗覆抗靜電劑。
管狀元件11的外側表面可為連續式或交錯式，穿孔一或多個具有最佳形狀(例如圓形、方形或長菱形)及尺寸的孔，相對於彼此係線性配置或相對配置，及相對於在致動器的管嘴部的開口係在不同長度及位置。
管狀元件11的外側內表面也可存在有不同的交錯表面結構，實際上該內表面可為平滑或起皺，具有不同程度的粗度以獲得裝置的最佳效能。
管狀元件11、適合緊密地嵌套至噴嘴區段的外部及於其外側包含一管狀元件11的成形中空筒形件12、或包含管狀元件11、噴嘴區段5、噴霧劑罐2的殼體及管嘴部9的單塊模製致動器係適用以經由習知pMDI吸入裝置配送藥物配方給病人。
pMDI吸入裝置為技藝界所已知。該等裝置包含嵌套有一計量閥的一罐。
部分或全部罐可由金屬製成，例如鋁、鋁合金、不鏽鋼或陽極化鋁。另外，罐可為塑膠罐或塑膠塗覆的玻璃瓶。
金屬罐的內表面之部分或全部可內襯以惰性有機塗覆 層。較佳塗覆層之實施例為環氧樹脂-酚系樹脂、全氟化聚合物諸如全氟烷氧基烷、全氟烷氧基烯、全氟烯類諸如聚四氟乙烯(鐵氟龍)、氟化-乙烯-丙烯(FEP)、聚醚碸(PES)、氟化-乙烯-丙烯聚醚碸(FEP-PES)混合物或其組合。其它合宜塗覆層可為聚醯胺、聚醯亞胺、聚醯胺醯亞胺、聚苯硫醚或其組合。
於某些實施例中，可使用其內表面內襯有FEP-PES或鐵氟龍的罐。
於其它特定實施例中，可使用不鏽鋼製成的罐。
該罐係以用以遞送每日治療有效劑量的活性成分的計量閥閉合。一般而言，該計量閥總成包含其中成形有一孔徑的一套圈、模製附接至該套圈的一本體其中罩住該定量腔室、由一核心及一核心延伸部組成的一桿、環繞該定量腔室的一內封及一外封、環繞該核心的一彈簧、及防止推進劑經由該閥洩漏的一密合墊。
該密合墊封及環繞該計量閥的封可包含彈性體材料諸如EPDM、氯丁橡膠、溴丁橡膠、丁基橡膠、或氯丁二烯橡膠。以EPDM橡膠為特佳。該定量腔室、核心及核心延伸部係使用合宜材料製成，諸如不鏽鋼、聚酯類(例如聚對苯二甲酸伸丁酯(PBT))、或縮醛類。彈簧係以最終含鈦或其它惰性金屬合金的不鏽鋼製成。該套圈可由金屬例如鋁、鋁合金、不鏽鋼或陽極化鋁製成。合宜閥門可從製造商諸如Valois、Bespak plc及3M-Neotechnic Ltd.得到。
該pMDI係藉由計量閥進行作動，且每次作動時能夠遞送25-100微升，較佳地40-70微升，及選擇性地約50微升或約63微升。
於一典型配置中，該閥桿係座落在一噴嘴區段內，該噴嘴區段具有前導至一膨脹室的一孔口。該膨脹室具有延伸入該管嘴的 一出口孔口8。通常適合具有0.15-0.45毫米範圍之直徑及0.30-1.7毫米範圍之長度的致動器(出口)孔口。較佳地，使用具有0.2至0.44毫米直徑的孔口，例如0.22、0.25、0.30、0.33或0.42毫米。
於某些實施例中，利用諸如於WO 03/053501描述的具有0.10至0.22毫米，特別0.12至0.18毫米範圍之直徑的致動器孔口可能有用。使用該等細小孔口也可增加煙霧生成的持續時間，因而有助於煙霧生成與病人徐緩吸氣間之協調。
該罐含有一噴霧劑配方，其可為噴霧劑溶液配方或噴霧劑懸浮液配方。噴霧劑配方可含有至少一個活性成分於推進劑或於推進劑/溶劑系統，及選擇性地，額外包含醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
該配方的該至少一個活性成分可為技藝界已知之任一種醫藥上活性成分，可單獨地藉吸入投藥或組合地藉由分開、循序或同時地投予。較佳地，活性成分已知用於呼吸系疾病及其症狀的預防或治療，特別係用於因發炎及黏液的存在而導致周邊氣道阻塞為其特徵的疾病，諸如全部類型的氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、細支氣管炎、慢性支氣管炎、肺氣腫、急性肺損傷(ALI)、囊性纖維硬變、鼻炎、及成人或急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。
該至少一個活性成分係選自於β-2促效劑、吸入性皮質類固醇、抗蕈毒鹼劑、磷酸二酯酶IV抑制劑及其組合的類別。
更佳地，β-2促效劑係選自於由下列所組成之組群：沙布特摩(salbutamol)、(R)-沙布特摩(雷瓦特羅(levalbuterol))、菲諾特羅(fenoterol)、佛摩特羅(formoterol)、雅摩特羅(arformoterol)、卡莫特羅(carmoterol)(TA-2005)、殷達特羅(indacaterol)、迷維特羅(milveterol)、 維藍特羅(vilanterol)(GSK 642444)、特布塔林(terbultaline)、沙美特羅(salmeterol)、比妥特羅(bitolterol)、及美波瑞諾(metaproterenol)呈單一立體異構物、非對映異構物混合物、及其醫藥上可接受之鹽或其水合物。
更佳地，吸入性皮質類固醇係選自於由下列所組成之組群：二丙酸貝克羅美沙松(beclometasone)、丙酸芙提卡松(fluticasone)、糠酸芙提卡松、布提索可(butixocort)、糠酸摩美塔松(mometasone)、崔安諾隆(triamcinolone)丙酮化物、布迪索奈(budesonide)及其22R-差向異構物、席雷索奈(ciclesonide)、芙尼索萊(flunisolide)、羅特沛諾(loteprednol)、及羅菲波奈(rofleponide)。
更佳地抗蕈毒鹼劑係選自於由下列所組成之組群：甲基莨菪鹼(methscopolamine)、伊帕徹平(ipratropium)、歐喜徹平(oxitropium)、提歐徹平(tiotropium)、糖吡咯鎓(glycopyrronium)、艾里帝寧(aclidinium)、烏美帝寧(umeclidinium)、徹斯平(trospium)及其與醫藥上可接受之反離子之鹽。
更佳地磷酸二酯酶IV抑制劑係選自於由下列所組成之組群：喜洛米雷(cilomilast)、皮克米雷(piclomilast)、羅芙米雷(roflumilast)、特托米雷(tetomilast)、CHF 6001及其醫藥上可接受之鹽。
甚至更佳活性成分可選自於由下列所組成之組群：二丙酸貝克羅美沙松、丙酸芙提卡松、糠酸芙提卡松、糠酸摩美塔松、及單獨布迪索奈或組合一或多種選自於下列之活性成分：沙布特摩、佛摩特羅、沙美特羅、殷達特羅、維藍特羅、糖吡咯鎓、提歐徹平、艾里帝寧、烏美帝寧及其鹽。
最佳活性成分係選自於二丙酸貝克羅美沙松、布迪索 奈、反丁烯二酸佛摩特羅、二丙酸貝克羅美沙松-硫酸沙布特摩組合、二丙酸貝克羅美沙松-反丁烯二酸佛摩特羅組合及二丙酸貝克羅美沙松-反丁烯二酸佛摩特羅-溴化糖吡啶鎓組合。
推進劑可為任一種加壓液化推進劑及較佳為氫氟烷(HFA)或不同氫氟烷之混合物，更佳係選自於由HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、HFA 227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)、及其混合物所組成之組群。
可摻混於配方之溶劑通常具有比推進劑更高的極性，可包括一或多種物質諸如醫藥上可接受之醇，特別為乙醇、多元醇諸如丙二醇或聚乙二醇，或其混合物。
優異地，該溶劑係選自於由低支化或直鏈烷基(C1-C4)醇諸如乙醇及異丙醇所組成之組群。較佳地該共溶劑為乙醇。
較佳該配方中之至少一種醫藥上活性成分為實質上完全地且均質地溶解於推進劑/溶劑系統，亦即該組成物較佳為溶液配方。
選擇性地，該配方可包含技藝界已知之其它醫藥上可接受之添加劑或賦形劑，其為實質上惰性材料，其為無毒性且不會與配方中的其它成分以負面方式交互作用。更明確言之，該配方可包含一或多種共溶劑、界面活性劑、碳水化合物、磷脂質、聚合物、濕潤劑、安定劑、潤滑劑及低揮發性成分。
安定劑中涵蓋使用適量酸，酸可為有機酸或可選自醫藥上可接受的單質子或多質子酸之無機酸(礦酸)，諸如(但非僅限於)：鹵化氫類(氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸等)、磷酸、硝酸、硫酸、鹵醯酸。
低揮發性成分對用以當作動吸入器時增加噴霧劑粒子的質量中數氣體動力學直徑(MMAD)及/或改良活性成分於推進劑/溶劑系統的溶解度係有效的。
低揮發性成分當存在時具有於25℃之蒸氣壓低於0.1kPa，較佳低於0.05kPa。低揮發性成分之實施例為酯類諸如肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸抗壞血醯酯、生育酚酯類；二醇類諸如丙二醇、聚乙二醇、甘油；及界面活性劑諸如飽和有機羧酸(例如月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸)或不飽和羧酸(例如油酸或抗壞血酸)。
低揮發性成分之用量可從0.1變化至10% w/w，較佳為0.5至5%(w/w)，更佳為1至2%(w/w)。
於另一個實施例中，0.005至0.3%(w/w)間之水量可選擇性地添加至配方以有利地影響活性成分之溶解度而不會增加作動時噴霧劑微滴的MMAD。
本發明係藉下列實施例詳細說明
[實施例1A]
設計及製造具有某個範圍預定尺寸的管狀元件。設計來允許其容易嵌套至習知致動器區段，如此將該致動器轉換成具有一個凹陷孔口孔徑設計之根據本發明的致動器。圖3b及4顯示該設計的基本前提及個別接受測試幾何形狀的直徑D及長度L。3毫米的最小內徑係小於孔口錐的直徑，因此經去角以防止衝擊面及可能的死角形成。最大管徑需有細部的措施來允許有額外寬度讓內徑比致動器的噴嘴段更寬(圖5)。
管狀元件係以紫外光可固化壓克力塑膠製造。全部原型管嵌套於具有0.30毫米的孔口直徑之致動器。
基於圖2至圖5的致動器原型經製造且相對於圖1之具有0.30毫米孔口直徑的習知致動器做測試。
全部實驗使用詳細說明於表1的且根據WO 9856349A1 製造的二丙酸貝克羅美沙松250微克/劑(BDP 250)之溶液配方。該配方係封裝於嵌套有習知50微升閥門的標準鋁19毫升罐內。
原型關聯BDP 250配方的藥物遞送特性係使用嵌套有USP喉也定義為導引埠口的安德森串級衝擊器(Andersen Cascade Impactor)(裝置1，美國藥典-USP34-NF29)根據常用藥典報告的程序以28.3(±5%)升/分鐘之流速測定。
於各個階段及該導引埠口的藥物沈積係藉UPLC/MS(超效能液相層析術/質譜術)定量。
所測定的噴霧劑特性包括質量中數氣體動力學直徑(MMAD)，亦即噴射粒子的質量氣體動力學直徑環繞其均勻分布的該直徑；遞送劑量(DD)，係從裝置的累進沈積、細粒劑量(FPD)或相對應於直徑4.7微米的粒子數量之可呼吸劑量測定；細粒分率(FPF)為FPD與DD間之百分比。
第一階段製造的管狀元件幾何形狀範圍報告於表2及其藥物傳遞特性係使用表1的BDP 250配方分析。
此等結果導致製造第2階段更狹窄的幾何形狀範圍，環繞長度為10毫米及直徑為6毫米的臨界尺寸，第一階段結果已經識別此種尺寸的效能為最佳(表3)。
註：製造測量長度(L)10毫米及內徑(D)6毫米的兩個原 型：原型189(表2)及原型204(表3)。
圖6及7呈現得自第一階段及第二階段之數據，分別驗證管狀元件之長度/直徑比(L/D)、導引埠口沈積及FPD間之相關性。
增加管狀元件之L/D比結果導致導引埠口沈積的減少。
如此可反映出衝擊質量與射出煙流之錐角間之關係。隨著管狀元件的長度相對於內部直徑增加，當自然錐角變得愈受限愈多來自於煙流的粒子可能衝擊在噴嘴管的側邊上。
但圖7顯示隨著比值增高至大於2，FPD開始顯著下降，將射出噴霧劑粒子的粒徑分佈偏離從習知致動器射出之BDP 250配方的粒徑分佈。可能原因在於煙流的錐角限縮至一種程度，使得除了粗粒級之外，數目增加的細粒衝擊在且保有在管狀元件上。
因此，標靶藥物的遞送效能可藉由適當選擇管狀元件的幾何形狀而獲得。
下表4呈現第一及二階段的組合數據，該數據最佳匹配測試配方(BDP 250：表1)的粒徑分佈。全部此等管狀幾何相對於經由習知致動器遞送的相同配方可減少導引埠口沈積達相似的質量，同時 就細粒劑量、MMAD及GSD(幾何標準差)而言維持常數效能。
從所選用的原型獲得類似的減少導引埠口沈積，提示於製造中使用的材料的容許誤差所產生之最終原型幾何形狀可能有些微差異，其將不影響裝置的效能。
[實施例1B]
製造如圖16A-B及圖17A-C所示一定範圍單一模製致動器加具有光滑或梯階狀噴嘴管特性件之長度10毫米及直徑6毫米的管狀元件及測試其效能。
也取決於孔口直徑及材料類別製造7個變化例：聚丙烯(PP：伊尼歐(Ineos)100-GA3)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA：奧格拉斯(Aultglas)V825T)、聚碳酸酯(PC：馬克龍(Makrolon)2405)顯示於表5。
[實施例2]
測試一致動器嵌套有長10毫米(L)及內徑6毫米(D)的較佳管狀元件(亦即實施例1A之原型204)中之一者以挑戰該構想是否穩健。進行經歷罐壽命測試來評估原型的藥物遞送效能，特別當病人未進行洗滌，換言之，「最惡劣狀況」情況。
也測量煙流溫度曲線以決定噴嘴管的存在是否可潛在地減少「冷氟利昂」效應。
[全壽命期測試]
原型204耦接含有二丙酸貝克羅美沙松250微克/劑溶液配方(表1 BDP 250)之新的未噴出罐。每5分鐘遞送四種試劑至用過的劑量單元取樣裝置(DUSA；柯沛儀器公司(Copley Instruments)，英國)，及記錄全部噴射重量。許可5分鐘時間讓乙醇汽化，孔口及噴嘴管周圍區變乾；預期可能發生在病人每日使用噴霧劑之間的情況。每噴發20劑之後，拍攝孔口孔徑及管狀元件的顯微照片。在罐使用壽命開始、中間及結束時進行安德森串級衝擊器(ACI)測試。於罐耗盡之後，裝置經洗滌來決定去除在凹陷噴嘴內部的沈積物層的容易程度。
圖8呈現全罐壽命研究的噴射重量數據。除了打底噴射1之外，從全部噴射重量(199)計算平均噴射重量為52.6±1.3毫克。全部噴 射重量(打底除外)皆係明確落入於平均記錄噴射重量之±15%之範圍內。
如表6顯示的粒徑分佈於罐壽命之開始、中間及結束皆一致，提示藥物及其它非揮發性材料之任何沈積於管狀元件的內表面在全罐壽命期間皆不影響效能。
圖9之顯微鏡照片顯示非揮發性材料逐漸堆積在管狀元件的下表面上，推定大多為藥物及甘油粒子。但此種堆積不會阻塞孔口孔徑，根據類似市售產品提示的洗滌程序，容易使用溫水洗滌致動器去除。
[煙流溫度]
發射的噴霧劑煙流收集於DUSA，藉安裝在距離DUSA入口20毫米的熱偶(歐米迦(Omega)，英國K型，響應時間3毫秒)記錄溫度曲線圖。數據係根據Brambilla,G.et al.Plume Temperature Emitted from Metered Dose Inhalers.Int.J.Pharm.405(1-2),9-15,2011。使用達夕實驗室(Dasylab)數據獲得軟體並藉由個人電腦來連續收集以確保捕捉到完整煙流的溫度曲線圖。
各個測試條件之平均最低煙流溫度(MMPT)係報告為得自五個重複煙流各自之最低溫度之平均值±標準差。
相較於如圖10所示之習知致動器(0.30毫米孔口直徑)，凹陷管狀元件的存在造成煙流溫度曲線的整體升高。相較於不含噴嘴管的平均最低煙流溫度MMPT為-5.9±1.9℃，原型的平均最低煙流溫度MMPT為0.9±0.4℃。較為溫熱的煙流可能造成病人較少不適，可能對病人的遵從醫矚有更正面的影響。
根據本發明之管狀元件的存在也驗證全罐壽命更穩健的效能，在罐壽命的起點、中點及終點具有一致的噴射重量數據及粒徑分佈。當相較於不含管狀元件的習知加壓定量劑量吸入致動器時，煙流溫度曲線也有利的。
[實施例3]
對根據本發明之致動器其特徵為存在有管狀元件進行藥物傳遞研究，至目前為止曾經使用表1之BDP 250溶液配方，其模擬商業化配方(克爾尼(Clenil)馬杜來(Modulite)250)。目前此種四種劑量強度的產品係已市售；因此具有管狀元件原型204的致動器使用各種上市配方進行測試來檢查至目前為止對BDP 250(克爾尼馬杜來250)觀察得的效能特性於具有不同活性成分劑量的類似配方是否繼續存在。
於範圍內收集購自藥房之市售克爾尼馬杜的藥物遞送數據，其包括下列劑量強度：BDP 250、200、100及50微克/50微升。
也收集購自藥房之另一個市售產品佛斯帖(Fostair)的數據，佛斯帖係基於每50微升作動活性成分分別為100微克的二丙酸貝克羅美沙松及6微克的反丁烯二酸佛摩特羅二水合物之組合的含有乙醇、鹽酸、及正氟烷(norflurane)(HFA 134a)的加壓吸入溶液劑。佛斯帖配方不含甘油。
在罐子移開之前，對如所供應的各產品收集數據，使用 根據本發明裝配有管狀元件原型204的致動器進行測試。
市售克爾尼馬杜來全部四個強度之數據係顯示於圖11-14及摘述於表7。
全部產品之粒徑分佈有利地與使用原型204所產生的結果相比，使用具有管狀元件的致動器，導引埠口的沈積顯著減少，因而增加細粒分率。
圖15及表8證實具有管狀元件原型204之致動器使用佛斯帖市售配方也可有效發揮功能。因導引埠口沈積的減少，針對BDP及佛摩特羅的遞送劑量分別從89微克減至49微克及5.4微克減至2.9微克。
已經使用模擬市售克爾尼250的配方進行全部先前研究，本結果證實裝配有根據本發明之管狀元件的致動器不僅於克爾尼200、100及50，同時於佛斯帖也產生類似的效果，佛斯帖為兩種活性成分的組合而不含低揮發性成分諸如甘油。
實驗顯示根據本發明裝配有管狀元件的致動器密切匹配兩種商業配方的粒徑分佈及細粒劑量，同時顯著減少非吸入性劑量及隨之所導致的潛在咽喉沈積。
[實施例4]
為了確定管狀元件材料在配方的保有及衝擊或在煙流的粒徑分佈上是否扮演某種角色，以下列材料製造具有相對應於原型204的尺寸(內徑：6毫米；長度：10毫米)的管狀元件：鋁、聚四氟乙烯(PTFE)、聚丙烯(PP)、不鏽鋼、尼龍。
已經使用表1 BDP 250配方(實施例1A)於具有0.32孔口直徑的致動器測試。
表9的結果報告顯示大部分材料證實具有與BDP 250相當的粒徑分佈且有相似的減少喉部沈積之能力。
PTFE顯然可獲得較低FPD及較高的喉部沈積。
[實施例5]
根據本發明之致動器且以存在有管狀元件為其特徵之藥物遞送研究，也使用含有兩種活性成分之組合的加壓定量劑量吸入器進行，其中第一活性成分係溶解於配方，及第二活性成分之微粉化粒子係分散於配方。
收集購自藥房之市售產品克爾尼康普吉騰(Compositum)的數據，克爾尼康普吉騰係基於每50微升作動加壓吸入配方活性成分分別為250微克的二丙酸貝克羅美沙松及100微克的硫酸沙布特摩(呈自由態的沙布特摩)之組合，其含有乙醇、油酸及正氟烷(HFA 134a)作為無活性成分。
在罐被移開前針對各個供應產品收集的數據及使用根據本發明裝配有管狀元件原型270之致動器進行測試的數據顯示於圖 18及摘述於表10。
又以一種於懸浮液中的活性成分及一種於溶液中的活性成分的組合為例，根據本發明之致動器結果導致針對二丙酸貝克羅美沙松及沙布特摩二者的非吸入性劑量減少幾乎達50%。持續性選擇孔口尺寸許可噴霧劑煙流更緊密匹配習知市售產品的細粒劑量。
此等結果對於減少兩種活性成分之潛在暴露而言係相當重要，該等活性成分可能造成已知的重大副作用，諸如以β-2促效劑(沙布特摩)而言：震顫、頭痛及心悸；而以局部性吸入性皮質類固醇(二丙酸貝克羅美沙松)而言：口腔念珠菌病及發生困難，及以系統性而言：腎上腺抑制、骨質疏鬆、兒童生長減慢。
[實施例6]
根據本發明之致動器且以存在有管狀元件為其特徵之藥物傳遞研究，也使用含有溶解於配方中的三種不同活性成分的三重組合之加壓定量劑量吸入器進行。
於實驗中，發明人使用表11之二丙酸貝克羅美沙松100微克/劑(BDP)、反丁烯二酸佛摩特羅6微克/劑(FF)及溴化糖吡咯鏽12.5微克/劑(GLY)之溶液配方，並根據WO 2011076843A1來加以製造，其 中添加無水乙醇作為共溶劑及1M鹽酸作為安定劑。配方係封裝在標準19毫升鋁罐內，裝配有習知63微升閥門及習知0.30毫米孔口直徑的致動器。
圖19顯示的及表12摘述的數據係針對在罐子移開前組合產品的各種活性成分收集，使用具有相同孔口直徑及長度但裝配有根據本發明之管狀元件原型270之致動器進行測試。
實驗顯示裝配有根據本發明之管狀元件致動器密切匹配經由習知致動器遞送的組合之細粒劑量，同時顯著減少非吸入性劑量達超過30%及隨之所導致的潛在咽喉沈積。
1‧‧‧致動器
5‧‧‧噴嘴總成、噴嘴區段
6‧‧‧膨脹室或槽
8‧‧‧孔徑
9‧‧‧管嘴部
10‧‧‧管嘴開口
11‧‧‧管狀元件
13‧‧‧閥桿插座

Claims (15)

  1. 一種用於噴霧劑吸入裝置的致動器，其係包含：一殼體，其係適用以容納含有加壓藥物配方的一噴霧劑罐，設置有具有一中空閥桿的一計量閥；一管嘴部，止於一管嘴部開口，使用者可經由該管嘴部開口吸入；一噴嘴區段，界定一閥桿插座、一膨脹室或槽、及一孔口以將該噴霧劑配方朝向該管嘴開口推進，其特徵在於存在有於該管嘴部從該孔口孔徑於縱軸延伸的一管狀元件與該致動器管嘴部的縱軸對齊且係重合該孔口縱軸。
  2. 如申請專利範圍第1項之致動器，其中，該管狀元件係經組配成其末端開口中之一者可閉合嵌套該噴嘴區段外表面，環繞該孔口孔徑，因而位在與該孔口的一連續流徑上且係在一凹部內包圍該孔口孔徑。
  3. 如申請專利範圍第1項之致動器，其中，該管狀元件係使用選自於熔接、焊接或化學連結處理的一合宜接合程序而固定至該噴嘴區段外表面，環繞該孔口孔徑而位在與該孔口的一連續流徑上。
  4. 如申請專利範圍第1項之致動器，其中，該管狀元件係形成於一成形中空筒形件的外側部上，適合緊密地嵌套該噴嘴區段外部，覆蓋其外側表面，因而使得該管狀元件位在與該孔口的一連續流徑上。
  5. 如申請專利範圍第1項之致動器，其中，該管狀元件、該噴嘴區段、該噴霧劑罐的殼體及該管嘴部形成一單塊模製致動器。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之致動器，其中，該噴嘴區段、該管狀元件及該成形中空筒形件中之至少一者可由選自於下列之相同或相異材料製成：金屬材料諸如鋁、鋁合金或不鏽鋼；塑性聚 合材料諸如熱塑性樹脂、選擇性地為UV可固化，包括不同等級的聚丙烯、聚乙烯；氟化聚合物諸如聚四氟乙烯(PTFE)；丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)；丙烯酸酯諸如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)；聚碳酸酯；聚醯胺(亦即尼龍)；聚酯諸如聚對苯二甲酸伸乙酯(PET)。
  7. 如申請專利範圍第6項之致動器，其中，該塑性聚合材料可利用模製法或塗覆法塗覆抗靜電劑。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之致動器，其中，該管狀元件具有2至15毫米之範圍的內部直徑及2至20毫米之範圍的長度。
  9. 如申請專利範圍第8項之致動器，其中，該管狀元件具有3至12毫米之範圍的內部直徑及3至15毫米之範圍的長度。
  10. 如申請專利範圍第9項之致動器，其中，該管狀元件具有5至7毫米之範圍的內部直徑及8至12毫米之範圍的長度。
  11. 一種成形中空筒形件，其係適用以緊密嵌套一定量劑量吸入器(pMDI)用之致動器的噴嘴區段的外部，覆蓋其外表面，及於其外側包含一管狀元件，該管狀元件係在與該噴嘴區段孔口的一連續流徑上。
  12. 一種吸入器，其係包含：申請專利範圍第1至10項中任一項之致動器及具有一計量閥及含有一加壓藥物配方的一罐。
  13. 一種定量劑量吸入致動器，其係包含：一殼體，具有一管嘴部及一罐容納部其係經組配成容納一罐；一噴嘴區段，配置於該殼體內部及界定一經組配成容納該罐的一閥桿之閥桿插座，一孔口，與該閥桿插座作流體連通以將該噴霧劑配方朝向該管嘴開 口推進；及一管狀元件，於該管嘴部從該孔口孔徑於縱軸延伸，與該致動器管嘴部的縱軸對齊且係重合該孔口縱軸。
  14. 一種部件之套組，其係包含：用於一噴霧劑吸入裝置的一致動器；申請專利範圍第11項之成形中空筒形件；及含有加壓藥物配方之一噴霧劑罐。
  15. 一種申請專利範圍第1至10項中任一項之致動器的用途，用於當該吸入器作動時，減少所配送的噴霧劑配方的非吸入性劑量及隨之所導致的潛在咽喉沈積。
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