MX2015002027A - Dispositivo de inhalacion de aerosol. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un actuador (1) de un dispositivo de inhalación de aerosol que comprende un alojamiento que está adaptado para recibir un recipiente de aerosol (2) que contiene una formulación de medicamento presurizada, una porción de conducto a través de la cual inhala el usuario, un conjunto de boquilla (5) y un orificio (8) que se caracteriza por la presencia de un elemento tubular (11) que se extiende en la porción de conducto desde la abertura del orificio en un eje longitudinal que está alineado con un eje longitudinal de la porción de conducto. En particular, tal elemento tubular está posicionado para encerrar la abertura del orificio dentro de una cavidad. El elemento tubular está configurado de modo tal que una de sus aberturas terminales puede tener un ajuste apretado con la superficie externa del conjunto de boquilla alrededor de la abertura del orificio para poder estar en una trayectoria de flujo continuo con el orificio. Entre las ventajas del actuador de la invención está la reducción significativa de la fracción gruesa no respirable del medicamento emitido de aerosol por medio del impacto inercial y la retención en el actuador más que en la orofaringe con los consiguientes menores efectos laterales asociados y candidiasis oral en el paciente. Además, la presencia del elemento tubular tiene un impacto mínimo y despreciable en la dosis de partículas finas y en la distribución del tamaño de partícula (PSD) de las partículas administradas que tienen un diámetro aerodinámico menor que 9 µm.

Description

DISPOSITIVO DE INHALACIÓN DE AEROSOL Campo de la Invención La presente invención se relaciona con el campo de los inhaladores de medicamentos y en particular con una mejora de los dispositivos de aerosol para transferir al sistema respiratorio de un paciente y en particular a los pulmones una dosis medida de un medicamento por inhalación oral que está contenido en un dispositivo dispensador presurizado.

Antecedentes de la Invención Es bien conocido el uso de los dispositivos de inhalación de aerosol para la administración por inhalación de medicamentos en forma de aerosol. Entre los dispositivos disponibles para administrar medicamentos a los pulmones, se utilizan ampliamente los inhaladores presurizados de dosis medida (pMDI, por sus siglas en inglés).

Los pMDI son sistemas de administración de aerosol diseñados para administrar un medicamento formulado con un gas propelente licuado a presión y opcionalmente al menos un aditivo apropiado. Los pMDI están diseñados para medir una cantidad predeterminada del medicamento completamente disuelto (en solución) o en forma de partículas sólidas micronizadas dispersas o suspendidas en la formulación y para dispensar la dosis como una nube o pluma de aerosol REF.: 254207 aspirable.

Un pMDI convencional se muestra en la Figura 1. El pMDI comprende un actuador 1 que comprende en su porción hueca vertical un alojamiento que está adaptado para recibir un recipiente 2. El recipiente 2 contiene una formulación en donde el medicamento está en solución o en suspensión con un sistema propelente de bajo punto de ebullición que opcionalmente comprende al menos un aditivo aceptable farmacéuticamente apropiado. El recipiente 2 está normalmente provisto de una válvula dosificadora que tiene un vástago de válvula hueco 3 para la medición de dosis discretas de la formulación de medicamento. La dosis se dispensa como una nube o pluma aspirable .

Los actuadores típicos 1 tienen un conjunto de boquilla o bloque de boquilla 5 que recibe el vástago de válvula hueco 3 del recipiente de aerosol 2. El conjunto de boquilla 5 define las paredes del receptáculo del vástago de válvula 13, una cámara de expansión o colector 6 y un orificio 7 que termina en una abertura 8 que tiene una sección frustocónica de ensanchamiento que termina en una porción cilindrica de lados paralelos.

El orificio 7 a través de su abertura 8 sirve para propulsar la formulación de aerosol en el interior de la porción de conducto hacia una abertura de conducto 10 y ayuda a la atomización de la formulación de aerosol.

Tradicionalmente, el orificio 7 se provee de modo tal que su eje longitudinal está alineado con un eje longitudinal 9 de la porción de conducto del actuador, de modo tal que el aerosol sale del orificio en una dirección promedio hacia una abertura de conducto 10. El eje longitudinal del orificio 7 en el conjunto de boquilla 5 que está alineado con el eje longitudinal 9 de la porción de conducto normalmente está localizado con un ángulo mayor o igual a 90°, preferentemente en el intervalo de entre aproximadamente 90° y aproximadamente 120° y más preferentemente entre aproximadamente 90° y aproximadamente 110° respecto de la dirección del eje longitudinal del vástago de válvula hueco 3 del recipiente de aerosol 2. Por lo tanto, cuando se acciona el recipiente 2, la formulación que contiene el propelente desplaza hacia abajo el vástago 3 y se expande dentro de la cámara de expansión 6 antes de ser propulsada a través del orificio 7 desde su abertura 8 hacia la abertura de conducto 10. Por lo tanto, la formulación se atomiza en una dirección que se extiende en un ángulo de entre aproximadamente 90° y aproximadamente 120° y preferentemente de 110° con respecto al eje longitudinal del recipiente de aerosol 2.

En los pMDI conocidos, el medicamento se descarga en respuesta a la activación que realiza el usuario cuando desplaza el recipiente con respecto al vástago de válvula, al mismo tiempo que el medicamento es inhalado por el usuario a través de la abertura de conducto que crea un flujo de aire que entra desde los espacios entre las paredes externas del recipiente y las paredes internas de la porción vertical del actuador que están localizadas corriente arriba de la porción de conducto.

Típicamente, en tales dispositivos hay poca o ninguna restricción en el flujo de aire entre el aire entrante y la porción de conducto. Como consecuencia de esto, un usuario del dispositivo puede crear un flujo de aire sustancial debido a que el medicamento es disparado hacia el flujo de aire en la misma dirección que el flujo de aire y el efecto es que las partículas de medicamento emitidas pueden estar trasladándose a velocidades bastante sustanciales, por ejemplo, más de 40 m/s cuando llegan al conducto. Como los inhaladores de este tipo están normalmente diseñados para ser pequeños y prácticos para la comodidad de los usuarios, la distancia entre el punto en cual el medicamento es disparado hacia el flujo de aire y la boca del paciente es usualmente bastante pequeña de modo que la distancia es muy pequeña como para reducir la inercia de las partículas de medicamento, con el resultado de que las partículas de aerosol gruesas y no respirables (> 9 ym de diámetro aerodinámico) pueden impactar y depositarse en las paredes de la boca, garganta y faringe.

Esto es normalmente indeseable porque los medicamentos se diseñaron para ser administrados al sistema respiratorio y pueden no tener un efecto apropiado cuando se depositan en la boca y garganta y pueden causar candidiasis oral y disfonía y efectos secundarios sistémicos cuando se les permite ingresar en el tracto digestivo por ingestión.

Actualmente, estos efectos se pueden prevenir mediante el uso de dispositivos, espaciadores o cámaras de retención que se agregan, tal como Volumatic™ y AeroChamber Plus™, que tienen la capacidad de prevenir que una gran proporción de las partículas gruesas de la dosis del aerosol llegue al paciente.

Se han realizado varios intentos para modificar las características de pulverización de los inhaladores.

Los documentos GB-A-2279879 y EP-A-0839544 describen inhaladores en los que las entradas de aire están dispuestas de modo tal que durante la inhalación se crea un flujo de aire que tiene un componente dirigido en sentido contrario del conducto hacia el pulverizador de aerosol. El componente inverso de flujo de aire tiene el propósito de crear turbulencia y disminuir la velocidad de las partículas de medicamento.

El documento EP-A-862921 describe unos dispositivos similares que también comprenden un controlador de flujo que se presiona manualmente para abrir las entradas de aire.

Los documentos W093/05837 y US-A-4972830 describen unos inhaladores en los cuales el pasaje que direcciona el medicamento presurizado desde el recipiente a la cámara tiene configuraciones particulares con el fin de reducir la velocidad de pulverización y mejorar la dispersión del medicamento en el flujo de aire.

El documento EP-A-0412648 describe un inhalador en el que un desviador frustocónico con un pequeño orificio está posicionado en la trayectoria de pulverización antes del conducto. Se considera que las gotitas de aerosol que pasan predominantemente a través del pequeño orificio se desaceleran y las mismas son inhaladas mientras el gas propelente es predominantemente desviado en sentido contrario al conducto del inhalador.

El documento WO 00/50112 se relaciona con actuadores que están dispuestos de modo de inhibir el flujo de aire para el paciente en la proximidad del orificio del conjunto de boquilla.

En las tres solicitudes siguientes se sigue un principio análogo que está orientado a dispositivos muy similares: En el documento WO 2008/023014, la salida del actuador a través de la cual inhala el usuario tiene una sección extrema posterior sustancialmente cerrada que divide la salida del alojamiento, de modo tal que en la inhalación un flujo de aire es sustancialmente aspirado desde una superficie periférica externa de la salida, En el documento WO 2008/023015, la salida incluye al menos una trayectoria de flujo que provee un flujo de aire sustancialmente anular de modo de proveer un flujo de aire envolvente, En el documento WO 2008/023018, la salida de boquilla que está acoplada o conformada integralmente con la salida del actuador está presente como un componente conformado separadamente respecto del conjunto de boquilla y que puede estar provisto de una o más entradas de aire con diferentes formas que están posicionadas alrededor del orificio de salida del conjunto de boquilla.

Sin embargo, en estos casos no se considera que las características de la administración de fármacos sean idénticas a un producto de pMDI convencional y algunos de estos dispositivos son también voluminosos e inconvenientes para que los pacientes los lleven con ellos, esto con frecuencia conduce a una reducción del cumplimiento del paciente.

En el documento WO 2012/032088, el actuador está diseñado de modo tal que la pulverización atomizada puede ser emitida desde el orificio con un eje longitudinal que coincide con el eje longitudinal del recipiente. Sin embargo, el uso correcto de este actuador depende del esfuerzo inspiratorio y la sincronización del paciente, además, la manufactura de tal dispositivo es más compleja y costosa que un pMDI convencional.

Los documentos EP-A2-0132352, US 3,361,306 y US-A1-2012/0085345 describen dispositivos para la dispensación de medicamentos desde recipientes presurizados que tienen un pico de salida que está internamente provisto de un miembro de salida que tiene un pequeño (pasaje capilar) que está dispuesto en un extremo para recibir el contenido descargado desde el recipiente presurizado y que termina por otra parte en una salida dirigida hacia el extremo de salida del pico. Pero estos dispositivos no tienen el propósito de la inhalación oral de fármacos para el tratamiento de enfermedades del pulmón o pulmonares, sino que simplemente consisten en dispositivos aplicadores de pulverización para el tratamiento local de afecciones de la nariz, boca o garganta. De hecho, su forma, en donde el ángulo entre el eje longitudinal del orificio (salida de aerosol) y el eje longitudinal del vástago de válvula del recipiente es menor que 90°, hace que estos dispositivos no sean apropiados para la administración pulmonar de un producto por medio de la inhalación oral. Además, la forma del pico claramente no se asemeja a un conducto de inhalador.

En vista de lo anterior existe una necesidad continua de tales actuadores e inhaladores de dosis medida que permiten que una fracción sustancial de partículas o gotitas no respirables sean retiradas de una nube de aerosol antes que la nube de aerosol sea dispensada a través de una abertura de conducto sin afectar a los otros parámetros del aerosol emitido, tales como la distribución de tamaño de partícula (PSD, por sus siglas en inglés) y la dosis respirable y sin aumentar el tamaño o alterar significativamente la forma del inhalador.

Breve Descripción de la Invención Estas necesidades se abordan a través del actuador de pMDI modificado y un método de uso del mismo tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

De conformidad con un aspecto de la invención, se provee un actuador de un dispositivo de inhalación de aerosol que comprende: un alojamiento que está adaptado para recibir un recipiente de aerosol que contiene una formulación de medicamento presurizada que está provisto de una válvula dosificadora que tiene un vástago de válvula hueco, una porción de conducto que termina en una abertura de conducto a través de la cual inhala el usuario, en donde el eje longitudinal de la porción de conducto está localizado a un ángulo mayor o igual que 90° respecto de la dirección del eje longitudinal del vástago de válvula hueco, un conjunto de boquilla que define un receptáculo de vástago de válvula, una cámara de expansión o colector y un orificio para propulsar la formulación de aerosol hacia la abertura de conducto que se caracteriza por la presencia de un elemento tubular que se extiende en la porción de conducto desde la abertura del orificio en un eje longitudinal que está alineado con un eje longitudinal de la porción de conducto del actuador y que coincide con el eje longitudinal del orificio. En particular, tal elemento tubular está posicionado para encerrar la abertura del orificio dentro de una cavidad.

Preferentemente, el elemento tubular está configurado de modo tal que una de sus aberturas terminales puede tener un ajuste apretado con la superficie externa del conjunto de boquilla alrededor de la abertura del orificio para poder estar en una trayectoria de flujo continuo con el orificio.

Más preferentemente, el elemento tubular está configurado de modo tal que una de sus aberturas terminales está en un ajuste estrecho con la superficie externa del conjunto de boquilla alrededor de la abertura del orificio para poder estar en una trayectoria de flujo continuo con el orificio.

En una modalidad alternativa, el elemento tubular puede estar soldado a la superficie externa del conjunto de boquilla alrededor de la abertura del orificio.

En una modalidad preferida alternativa, el elemento tubular se puede conformar en la parte lateral de un objeto hueco con forma cilindrica que es apropiado para que se ajuste estrechamente al exterior del conjunto de boquilla y donde cubre sus superficies laterales de modo que el elemento tubular está en una trayectoria de flujo continuo con el orificio.

En una modalidad alternativa adicional preferida, el elemento tubular, el conjunto de boquilla, el alojamiento para el recipiente de aerosol y la porción de conducto conforman un actuador moldeado en una sola pieza.

El elemento tubular tiene un diámetro interno de entre 2 y 15 mm, preferentemente de entre 3 y 12 mm, aún más preferentemente de entre 5 y 7 mm y el diámetro particularmente preferido es igual a aproximadamente 6 mm.

El elemento tubular tiene una longitud, es decir, la distancia entre sus aberturas, de entre 2 y 20 mm, preferentemente de entre 3 y 15 mm, aún más preferentemente de entre 8 y 12 mm y las longitudes particularmente preferidas son iguales a alrededor de 9, 10 y 11 mm.

El elemento tubular también puede tener el espesor convencional de este tipo de dispositivos conocidos por el experto en el arte, sin embargo, el espesor del elemento tubular apropiado puede ser de entre 0.1 y 3 mm o mayor, preferentemente de entre 0.2 y 2 mm, más preferentemente de entre 0.8 y 1.2 mm y todavía más preferentemente de 1 mm.

El elemento tubular o el objeto hueco con forma cilindrica que comprende en su lado lateral un elemento tubular es apropiado para ser ajustado estrechamente al exterior del conjunto de boquilla y se puede conformar del mismo material que el conjunto de boquilla o ser de un material diferente que es específicamente apropiado a sus propósitos.

De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se provee un objeto hueco con forma cilindrica que es apropiado para ser ajustado estrechamente al exterior del conjunto de boquilla de un actuador de inhaladores pMDI, que cubre sus superficies laterales y que comprende en su lado lateral un elemento tubular de modo que el elemento tubular está en una trayectoria de flujo continuo con el orificio del conjunto de boquilla.

De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee un inhalador que comprende el actuador de cualquier modalidad o aspecto descrito en la presente y un recipiente que tiene una válvula dosificadora y que contiene una formulación de medicamento presurizada. El recipiente comprende un vástago de válvula que se ajusta en el receptáculo de vástago de válvula conformado en el conjunto de boquilla.

De conformidad con otro aspecto, se provee un actuador de inhalador de dosis medida. El actuador comprende un alojamiento que tiene una porción de conducto y una porción de recepción de recipiente que están configuradas para recibir un recipiente. El actuador comprende además un conjunto de boquilla que está dispuesto dentro del alojamiento y que define un receptáculo de vástago de válvula que está configurado para recibir un vástago de válvula del recipiente, un orificio en comunicación fluídica con el receptáculo de vástago de válvula para propulsar a la formulación de aerosol hacia la abertura de conducto y un elemento tubular que se extiende en la porción de conducto desde la abertura del orificio en un eje longitudinal que está alineado con un eje longitudinal de la porción de conducto del actuador y que coincide con el eje longitudinal del orificio.

De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se provee un kit de partes que comprende un actuador de un dispositivo de inhalación de aerosol, el objeto hueco con forma cilindrica que es apropiado para ser ajustado estrechamente al exterior del conjunto de boquilla y un recipiente de aerosol que contiene una formulación de medicamento presurizada.

De conformidad con otro aspecto, se provee un método en el que un actuador de cualquier modalidad o aspecto descrito en la presente se utiliza ·para dispensar una formulación de aerosol desde un recipiente. El método se puede utilizar para dispensar la formulación de aerosol sin interacción con un cuerpo humano o animal. El método, por ejemplo, se puede utilizar para dispensar una formulación de aerosol cuando se prepara un inhalador de dosis medida.

Otro aspecto de la invención es el uso de un actuador que comprende un elemento tubular de conformidad con cualquier modalidad o aspecto descrito en la presente para reducir la dosis no respirable y la consiguiente deposición orofaríngea potencial de la formulación de aerosol que se dispensa en la activación del inhalador.

La presencia del elemento tubular de conformidad con la invención manipula el flujo de aire que es interno a la porción de conducto del actuador y crea un área de baja velocidad inmediatamente después de la abertura del orificio y altera la dinámica de expansión del líquido que se emite de modo intermitente a través del orificio y resulta en ventajas significativas sobre el arte previo.

Entre las ventajas principales, una es la reducción significativa de la fracción gruesa no respirable del medicamento emitido de aerosol por medio del impacto inercial y la retención en el actuador más que en la orofaringe. La fracción no respirable está con frecuencia asociada con los efectos secundarios sistémicos y la candidiasis oral y la disfonía (en el caso de un tratamiento con corticoides inhalados).

Además, la presencia del elemento tubular tiene un impacto mínimo y despreciable en la distribución del tamaño de partículas (PSD) de las partículas administradas que tienen un diámetro aerodinámico menor que 9 mm. De hecho, la PSD observada in vitro mediante el uso del impactador de cascada Andersen (ACI, por sus siglas en inglés) equipado con una garganta USP (Aparato 1, Farmacopea de los EE.UU.

USP34-NF29) es extremadamente comparable con la de un actuador convencional.

Un actuador de conformidad con la invención, que retiene la dosis gruesa en la pared del elemento tubular por medio del impacto inercial, puede eliminar el requerimiento del agregado de dispositivos, espaciadores o cámaras de retención, tales como Volumatic™ y AeroChamber Plus, que impiden que una gran proporción de las partículas gruesas de la dosis llegue al paciente, pero producen cambios dramáticos en la PSD con respecto a los productos "solamente actuadores". Esto reduce la necesidad de llevar tales dispositivos agregados, los que son incómodos y es un factor adicional cuando se considera el cumplimiento del paciente.

Se minimiza el así denominado "efecto freón frío", en el cual el aerosol de alta velocidad impacta en la parte posterior de la garganta y provoca hipo y detiene prematuramente la inhalación de los pacientes.

El flujo de aire generado es idéntico al que se genera en un actuador de MDI convencional sin el elemento tubular de conformidad con la invención. La duración de la formulación de pluma y la forma en que lo usan los pacientes tampoco se ve afectada.

Este tipo de actuador es compatible con la teenología de formulación de aerosol de pMDI basada en propelentes de hidrofluoroalcano (HFA). La formulación de aerosol puede ser una formulación en solución de aerosol o una formulación en suspensión de aerosol. La formulación de aerosol puede contener al menos un ingrediente activo en un propelente o en un sistema de propelente/solvente y opcionalmente, otros excipientes. En particular, con una formulación de solución que comprende un cosolvente de alcohol, puede estar presente un componente opcional de baja volatilidad, tal como glicerol.

El desempeño de este tipo de actuador durante el ciclo de vida del recipiente es consistente.

Mediante las técnicas de lavado convencionales se puede eliminar cualesquiera depósitos eventuales del medicamento en el elemento tubular o en la porción de conducto del actuador.

Los efectos anteriores y otros se ilustrarán aún más con referencia a las modalidades ejemplificativas descritas con referencia a las figuras.

Breve Descripción de las Figuras Ahora se hará referencia a modo de ejemplo a las figuras adjuntas en las que: La Figura 1 es una vista en corte longitudinal esquemática de un inhalador presurizado de dosis medida (pMDI) de conformidad con el arte previo.

La Figura 2 es una vista en corte longitudinal esquemática de un actuador de pMDI de una modalidad de la invención.

La Figura 3A es una vista en corte longitudinal esquemática de un actuador de pMDI de otra modalidad de la invención que representa el objeto hueco con forma cilindrica (en negro) que comprende en su lado lateral un elemento tubular que es apropiado para ser ajustado estrechamente al exterior del conjunto de boquilla.

La Figura 3B es una vista ampliada del actuador de la Figura 3A en la parte que comprende el objeto hueco con forma cilindrica de la Figura 3A.

La Figura 3C es una vista anterior del actuador de pMDI de la Figura 3A.

La Figura 4 es una vista en corte ampliada de una porción de un actuador de pMDI de conformidad con una modalidad en donde se muestran proyecciones que indican el diámetro (D) y la longitud (L) del elemento tubular.

La Figura 5 es una vista en corte ampliada de una porción de un actuador de pMDI de conformidad con una modalidad en donde el diámetro interno del elemento tubular es más ancho que la porción cónica del conjunto de boquilla del actuador.

Las Figuras 6 a 15 y las Figuras 18 a 19 representan gráficos o imágenes de los resultados de los ensayos realizados en los Ejemplos: Figura 6: Relación entre la proporción longitud/diámetro interno del elemento tubular y la deposición en el puerto de inducción.

(Cantidad de recipientes para cada muestra n = 2 o Figura 7: Relación entre la proporción longitud/diámetro interno del elemento tubular y FPD. (Cantidad de recipientes para cada muestra n = 2 o 3. La línea de guiones denota la FPD de la misma formulación que se administró con un actuador convencional).

Figura 8: Datos de los pesos de descargas durante el ciclo de vida de la formulación BDP 250 que se acopla a un actuador que tiene un prototipo 204 del elemento tubular. (Las líneas de guiones representan ± 15% del peso promedio de descarga registrado).

Figura 9: Imágenes microscópicas de la abertura del orificio y del elemento tubular que se realizaron después de cada 20 descargas (numeradas) durante el ciclo de vida del recipiente.

Figura 10: Trazas de temperatura de la pluma de la formulación BDP 250 de la Tabla 1 administrada por el actuador con un prototipo 204 del elemento tubular y por el actuador convencional. (Cantidad de recipientes para cada muestra n = 5).

Figura 11: Comparación de desempeño de Clenil 250 con un actuador convencional (tal como se suministra) y un actuador con prototipo 204 del elemento tubular.

Figura 12: Comparación de desempeño de Clenil 200 con un actuador convencional (tal como se suministra) y un actuador con prototipo 204 del elemento tubular.

Figura 13: Comparación de desempeño de Clenil 100 con un actuador convencional (tal como se suministra) y un actuador con prototipo 204 del elemento tubular.

Figura 14: Comparación de desempeño de Clenil 50 con un actuador convencional (tal como se suministra) y un actuador con prototipo 204 del elemento tubular.

Figura 15: Comparación de desempeño de Fostair (dipropionato de beclometasona - formoterol fumarato dihidrato (100-6 mg/50 ml) con un actuador convencional (tal como se suministra) y un actuador con prototipo 204 del elemento tubular.

La Figura 16A es una vista en corte longitudinal esquemática de un actuador de pMDI de una modalidad de la invención que representa un actuador moldeado en una sola pieza más un elemento tubular de boquilla con un gradiente suavizado entre la sección frustocónica de la abertura del orificio y la abertura de tubo.

La Figura 16B es una vista anterior del actuador de pMDI de la Figura 16A.

La Figura 17A es una vista en corte longitudinal esquemática de un actuador de pMDI de una modalidad de la invención que representa un actuador moldeado en una sola pieza más un elemento tubular de boquilla con una característica escalonada entre la abertura del orificio y la abertura de tubo.

La Figura 17B es una vista ampliada del actuador escalonado de la Figura 17A en la parte del elemento tubular.

La Figura 17C es una vista anterior del actuador escalonado de la Figura 17A.

Figura 18: Comparación de desempeño de Clenil Compositum (dipropionato de beclometasona - salbutamol (100-6Dg/activación) con un actuador convencional (tal como se suministra) y un actuador con prototipo 270 del elemento tubular.

Figura 19: Comparación de desempeño de una triple combinación de dipropionato de beclometasona (BDP), fumarato de formoterol (FF), bromuro de glicopirronio (GLY) 100-6-12,5 mg/activación con un actuador convencional y un actuador con prototipo 270 del elemento tubular.

Las Figuras 20A-20D representan modalidades alternativas del elemento tubular de conformidad con la invención .

Descripción Detallada de la Invención DEFINICIONES Los términos "fármaco activo", "ingrediente activo", "activo", "compuesto activo", "sustancia activa" y "agente terapéutico" se utilizan como sinónimos.

Los términos "bloque de boquilla" o "conjunto de boquilla" se utilizan como sinónimos para definir un elemento casi cilindrico que acomoda el vástago de válvula del recipiente de aerosol y dirige la dosis emitida hacia el conducto. El mismo se extiende de forma rígida en el alojamiento del actuador que está adaptado para recibir el recipiente desde una posición interna central de su base.

Tal como se utiliza en la presente, el término "alineado" cuando se refiere a dos ejes significa "son coincidentes o son paralelos entre sí".

El término "eje longitudinal" se refiere a un eje longitudinal central de la respectiva concavidad del componente.

"Fracción respirable" que también se denomina "fracción de partículas finas" se refiere a un índice del porcentaje de partículas activas que pueden llegar profundamente a los pulmones de un paciente.

La fracción respirable se calcula por medio de la relación entre la "dosis respirable" y la "dosis administrada". Se evalúan in vitro mediante el uso de un impactador de cascada de múltiples etapas, tal como un impactador de cascada Andersen (aparato 1, Farmacopea de los EE.UU. - USP34-NF29) equipado con una garganta USP, que también se define como puerto de inducción, de conformidad con los procedimientos informados en las Farmacopeas comunes.

La "dosis administrada" se determina a partir de la deposición acumulada en el aparato, mientras que la "dosis respirable", que también se define como "dosis de partículas finas", se calcula a partir de la deposición desde las etapas 3 (S3) al filtro (AF) correspondiente a partículas _< que 4.7 micrones.

La dosis "no respirable" es la cantidad de partículas de aerosol más grandes que, tras la inhalación, impactan dentro de la boca y garganta del paciente y si se ingieren pueden causar efectos secundarios. La misma se determina por la cantidad de partículas de aerosol emitidas que quedan bloqueadas en el nivel de la garganta USP.

Ahora se describirán unas modalidades de la invención con referencia a las figuras. Las características de las modalidades se pueden combinar unas con otras a menos que se indique específicamente lo contrarió.

La Figura 2 es una vista en corte esquemática a lo largo del plano de simetría central de un actuador (1) de un inhalador pMDI de conformidad con la invención que comprende un alojamiento que está adaptado para recibir un recipiente de aerosol que contiene una formulación de medicamento presurizada que está provisto de una válvula dosificadora y un vástago de válvula hueco, una porción de conducto que termina en una abertura de conducto 10 a través de la cual inhala el usuario, un conjunto de boquilla 5 que define un receptáculo de vástago de válvula 13, una cámara de expansión o colector 6 y un orificio 8 para propulsar la formulación de aerosol hacia la abertura de conducto que se caracteriza por la presencia de un elemento tubular 11 que se extiende en la porción de conducto desde la abertura del orificio en un eje longitudinal 9 que está alineado con un eje longitudinal de la porción de conducto del actuador y que coincide con el eje longitudinal del orificio 8 en donde tal elemento tubular está posicionado para encerrar la abertura del orificio dentro de una cavidad.

El elemento tubular 11 está configurado de modo tal que una de sus aberturas terminales puede estar en un ajuste apretado o en un ajuste estrecho con la superficie externa del conjunto de boquilla 5 alrededor de la abertura del orificio 8 para poder estar en una trayectoria de flujo continuo con tal orificio.

Una de las aberturas terminales del elemento tubular 11 se puede asegurar a la superficie externa del conjunto de boquilla alrededor de la abertura del orificio para poder estar en una trayectoria de flujo continuo con tal orificio, mediante el uso de un procedimiento de unión apropiado, tal como soldadura, estañado u otras téenicas apropiadas, tal como por medio de un proceso de enlace químico entre los mismos, una unión adhesiva. La unión adhesiva se puede realizar por la deposición de un adhesivo o pegamento líquido apropiado alrededor de la circunferencia de unión de una abertura terminal del elemento tubular y alrededor de la abertura del orificio, que opcionalmente puede continuar por medio del curado del adhesivo, por ejemplo, con luz UV.

En una modalidad alternativa preferida, tal como se muestra en las Figuras 3A a 3C, el elemento tubular 11 se puede conformar en la parte lateral de un objeto hueco con forma cilindrica 12 que es apropiado para ser ajustado estrechamente al exterior del conjunto de boquilla 5 y que cubre sus superficies laterales, de modo que el elemento tubular 11 está en una trayectoria de flujo continuo con el orificio 8. En este caso, el objeto hueco con forma cilindrica 12 y el elemento tubular 11 se pueden moldear en una sola pieza, como una sola unidad o como alternativa se pueden unir conjuntamente alrededor de la abertura lateral del objeto cilindrico 12 en el nivel de la abertura del orificio 8 y una de las aberturas terminales del elemento tubular 11 mediante el uso de un procedimiento de unión apropiado, tal como soldadura, estañado u otras téenicas apropiadas, tal como por medio de un proceso de enlace químico como se describió anteriormente.

En una modalidad alternativa adicional preferida, el elemento tubular 11, el conjunto de boquilla 5, el alojamiento para el recipiente de aerosol y la porción de conducto del actuador 1, de conformidad con la presente invención se pueden moldear en una sola pieza como una unidad única por medio de herramientas de moldeo por inyección individuales.

El moldeo por inyección mediante el uso de la herramienta apropiada permite la manufactura de un elemento actuador en una sola pieza más un elemento tubular de boquilla con un gradiente suavizado entre la sección frustocónica de la abertura del orificio 8 y la abertura del tubo, tal como se muestra en las Figuras 16A-16B o con una característica escalonada entre la abertura del orificio 8 y la abertura del tubo, tal como se muestra en las Figuras 17A a 17C.

La activación de la válvula dosificadora del recipiente de aerosol permite que se emita una dosis de la formulación desde la válvula a través del vástago 3 y que se propulse hacia la abertura de conducto pasando respectivamente a través del colector intermedio 6, el orificio 7 y el elemento tubular 11.

El elemento tubular 11 tiene una forma sustancialmente cilindrica que está abierta en las dos bases y con un diámetro interno de entre 2 y 15 mm, preferentemente de entre 3 y 12 mm, aún más preferentemente de entre 5 y 7 mm y un diámetro particularmente preferido que es igual a aproximadamente 6 mm.

El elemento tubular 11 tiene una longitud, es decir, la distancia entre sus aberturas, de entre 2 y 20 mm, preferentemente de entre 3 y 15 mm, aún más preferentemente de entre 8 y 12 mm y las longitudes particularmente preferidas son iguales a alrededor de 9, 10 y 11 mm.

Los elementos tubulares con tolerancias de manufacturación de + 0.2 mm y preferentemente de + 0.1 mm con respecto a un diámetro y/o una longitud determinados son aceptables y se pueden considerar que están incluidos en la presente invención.

El elemento tubular 11 también puede tener el espesor convencional de este tipo de dispositivos conocidos por el experto en el arte, sin embargo, el espesor del elemento tubular apropiado puede ser de entre 0.1 y 3 mm o más, preferentemente de entre 0.2 y 2 mm, más preferentemente de entre 0.8 y 1.2 mm y todavía más preferentemente de 1 mm. En este caso, las tolerancias de manufacturación de entre + 0.05 y _+ 0.2 son aceptables y también están incluidas en la presente invención.

Unas modalidades alternativas de la invención que se representan en la Figura 20 comprenden elementos tubulares con una forma sustancialmente cilindrica, en donde se proveen tubos no paralelos como así también tubos paralelos con un labio externo y que se pueden categorizar por los siguientes perfiles geométricos: Tubos labiados (Figura 20A): representados por tubos paralelos que consisten en varios diseños y características que rodean al orificio de salida. Los tubos labiados consisten en una serie de tubos paralelos, ya sea con un labio de grosor variable (T), longitud de paso (S) y una característica suavizada o escalonada alrededor del orificio de salida, Tubos divergentes estrechos (Figura 20B): representados por tubos no paralelos con un orificio de entrada estrecho (di = 1.50 ± 0.10 mm) que se ajusta a la abertura frustocónica del orificio del actuador 8, Tubos divergentes anchos (Figura 20C): representados por tubos no paralelos con un orificio de entrada ancho (di = 4.50 ± 0.10 mm) que se ajusta externamente alrededor de la abertura frustocónica del orificio del actuador 8, Tubos elípticos (Figura 20D): representados por tubos con forma elíptica con diversas características internas, tales como una sección ovalada o circular o con características de flujo de aire interno parcialmente obstruido.

El actuador 1, el conjunto de boquilla 5, el elemento tubular 11 y/o el objeto con forma cilindrica 12 pueden estar conformados de diferentes materiales y con diferentes especificaciones que pueden ser apropiadas para fines específicos. Los ejemplos de materiales apropiados incluyen materiales metálicos tales como aluminio, aleación de aluminio o acero inoxidable, pero también materiales poliméricos plásticos, tales como resinas termoplásticas, opcionalmente curables por UV que incluyen diferentes grados de polipropileno (PP), donde en general el material de primera elección para los actuadores de pMDI es polietileno (es decir, HDPE, polietileno de alta densidad PE), polímeros fluorados tales como politetrafluoroetileno (PTFE), acrilonitrilo-butadieno-estireno (ABS), poliacrilatos, tales como polimetacrilato de metilo (PMMA), policarbonato (PC), poliamida (es decir, nylon), poliéster, tal como tereftalato de polietileno (PET). Además, los materiales poliméricos plásticos pueden estar recubiertos con agentes antiestáticos por medio de un proceso de moldeo o de recubrimiento.

La superficie lateral del elemento tubular 11 puede ser continua o como alternativa estar perforada por uno o más orificios de formas optimizadas (por ejemplo, redonda, cuadrada o romboidal) y con dimensiones dispuestas linealmente o enfrentadas entre sí y a diferentes longitudes y posiciones con respecto a su abertura en la porción de conducto del actuador.

La superficie lateral interna del elemento tubular 11 también puede presentar diferentes texturas superficiales alternativas, de hecho, puede ser lisa o rugosa, con diferentes grados de rugosidad para optimizar el desempeño del dispositivo.

El elemento tubular 11, el objeto hueco con forma cilindrica 12 que es apropiado para ser ajustado estrechamente al exterior del conjunto de boquilla y que en su lado lateral comprende un elemento tubular 11, o un actuador moldeado como una sola pieza que comprende el elemento tubular 11, el conjunto de boquilla 5, el alojamiento para el recipiente de aerosol 2 y la porción de conducto 9 son apropiados para usar en la dispensación de una formulación de fármaco a un paciente por medio de los dispositivos de inhalación pMDI convencionales.

Los dispositivos de inhalación pMDI son conocidos en el arte. Tales dispositivos comprenden un recipiente equipado con una válvula dosificadora.

Parte o todo el recipiente se puede elaborar de un metal, por ejemplo, aluminio, aleación de aluminio, acero inoxidable o aluminio anodizado. Como alternativa, el recipiente puede ser un envase plástico o una botella de vidrio recubierta de plástico.

Los recipientes metálicos pueden tener parte o todas sus superficies internas recubiertas con un recubrimiento orgánico inerte. Los ejemplos de recubrimientos preferidos son resinas de epoxi-fenol, polímeros perfluorados, tales como perfluoroalcoxialcano, perfluoroalcoxialquileno, perfluoroalquilenos tales como politetrafluoroetileno (teflón), fluoroetileno propileno (FEP), poliéter sulfona (PES) o fluoroetileno propileno poliéter sulfona (FEP-PES), mezclas o combinaciones de los mismos. Otros recubrimientos apropiados podrían ser poliamida, poliimida, poliamidaimida, sulfuro de polifenileno o sus combinaciones.

En ciertas modalidades se pueden usar recipientes que tienen su superficie interna recubierta con FEP-PES o teflón.

En otras modalidades particulares se pueden usar recipientes de acero inoxidable.

El recipiente se cierra con una válvula dosificadora para administrar una dosis terapéuticamente efectiva diaria del ingrediente activo. En general, el conjunto de válvula dosificadora comprende una virola que tiene una abertura conformada en la misma, un cuerpo de moldeo unido a la virola que aloja la cámara de dosificación, un vástago que consiste en un núcleo y una extensión de núcleo, un sello interno y un sello externo alrededor de la cámara de dosificación, un resorte alrededor del núcleo y una junta para impedir la fuga del propelente a través de la válvula.

El sello de junta y las juntas alrededor de la válvula de dosificación pueden comprender un material elastomérico, tal como EPDM, goma de clorobutilo, goma de bromobutilo, goma de butilo o neopreno. Particularmente, se prefieren las gomas de EPDM. La cámara de dosificación, el núcleo y la extensión de núcleo se manufacturan mediante el uso de materiales apropiados tales como acero inoxidable, poliésteres (por ejemplo, tereftalato de polibutileno (PBT)) o acétales. El resorte se manufactura de acero inoxidable que eventualmente incluye titanio u otras aleaciones metálicas inertes. La virola se puede elaborar de un metal, por ejemplo, aluminio, aleación de aluminio, acero inoxidable o aluminio anodizado. Las válvulas apropiadas están disponibles de fabricantes tales como Valois, Bespak pie y 3M-Neotechnic Ltd.

El pMDI se acciona por medio de una válvula dosificadora que tiene la capacidad de administrar un volumen de entre 25-100 ml, preferentemente entre 40-70 ml y opcionalmente alrededor de 50 m? o alrededor de 63 m? en cada activación.

En una disposición típica, el vástago de válvula se asienta en un conjunto de boquilla que tiene un orificio que lleva a una cámara de expansión. La cámara de expansión tiene un orificio de salida 8 que se extiende en el conducto. Son generalmente apropiados los orificios (salidas) del actuador que tienen un diámetro en el intervalo de entre 0.15 y 0.45 mm y una longitud de entre 0.30 y 1.7 mm. Preferentemente, se utiliza un orificio que tiene un diámetro de entre 0.2 y 0.44 mm, por ejemplo, 0.22, 0.25, 0.30, 0.33 o 0.42 mm.

En ciertas modalidades, puede ser útil el uso de orificios de actuador que tienen un diámetro que varía entre 0.10 y 0.22 mm, en particular, entre 0.12 y 0.18 mm, tal como los descritos en el documento WO 03/053501. El uso de tales orificios pequeños también puede aumentar la duración de la generación de la nube y por lo tanto puede facilitar la coordinación de la generación de la nube con la inspiración lenta del paciente.

El recipiente contiene una formulación de aerosol que puede ser una formulación en solución de aerosol o una formulación en suspensión de aerosol. La formulación de aerosol puede contener al menos un ingrediente activo en un propelente o en un sistema de propelente/solvente y opcionalmente tener además un aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

El al menos un ingrediente activo de la formulación puede ser cualquier ingrediente activo farmacéutico conocido en el arte que se administra por inhalación solo o en combinación en un uso separado, secuencial o simultáneo. Preferentemente, el ingrediente activo se conoce para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades respiratorias y sus síntomas y en particular en enfermedades caracterizadas por la obstrucción de las vías aéreas periféricas como resultado de la inflamación y la presencia de mucosidad, tales como asma de todo tipo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquiolitis, bronquitis crónica, enfisema, lesión pulmonar aguda (LPA), fibrosis quística, rinitis y síndrome de distrés respiratorio del adulto o agudo (SDRA).

El al menos un ingrediente activo se selecciona de la clase de los agonistas beta 2, corticosteroides inhalados, agentes antimuscarínicos, inhibidores de fosfodiesterasa IV y combinaciones de los mismos.

Más preferentemente, el agonista beta 2 se selecciona del grupo de salbutamol, (R)-salbutamol (levalbuterol) fenoterol, formoterol, arformoterol, carmoterol (TA-2005), indacaterol, milveterol, vilanterol (GSK 642444), terbultalina, salmeterol, bitolterol y metaproterenol en forma de estereoisómeros individuales, mezclas diastereoisoméricas y una sal de las mismas o un hidrato de las mismas farmacéuticamente aceptable.

Más preferentemente, el corticosteroide inhalado se selecciona del grupo de dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, butixocort, furoato de mometasona, acetónido de triamcinolona, budesonida y su epímero 22R, ciclesonida, flunisolida, loteprednol y rofleponida.

Más preferentemente, el agente antimuscarínico se selecciona del grupo de metescopolamina, ipratropio, oxitropio, tiotropio, glicopirronio, aclidinio, umeclidinio, trospio y una sal del mismo con un contraión farmacéuticamente aceptable.

Más preferentemente, el inhibidor de la fosfodiesterasa IV se selecciona del grupo de cilomilast, piclomilast, roflumilast, tetomilast, CHF 6001 y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Aún más preferentemente, el ingrediente activo se puede seleccionar del grupo de dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, furoato de mometasona y budesonida sola o en combinación con uno o más ingredientes activos que se seleccionan de salbutamol, formoterol, salmeterol, indacaterol, vilanterol, glicopirronio, tiotropio, aclidinio, umeclidinio y una sal del mismo.

Los ingredientes activos más preferidos se seleccionan de dipropionato de beclometasona, budesonida, fumarato de formoterol, combinación de dipropionato de beclometasona sulfato de salbutamol, combinación de dipropionato de beclometasona - fumarato de formoterol y combinación de dipropionato de beclometasona - fumarato de formoterol - bromuro de glicopirronio.

El propelente puede ser cualquier propelente licuado a presión y es preferentemente un hidrofluoroalcano (HFA) o una mezcla de diferentes HFA, más preferentemente se selecciona del grupo que consiste en HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) y mezclas de los mismos.

El solvente que se puede incorporar en la formulación tiene en general una polaridad mayor que la del propelente y puede incluir una o más sustancias, tales como un alcohol farmacéuticamente aceptable, en particular etanol, un poliol, tales como propilenglicol o polietilenglicol o mezclas de los mismos.

Ventajosamente, el solvente se selecciona del grupo de alcoholes de alquilo (C1-C4) inferior ramificado o lineal, tales como etanol y alcohol isopropílico. Preferentemente, el cosolvente es etanol.

Se prefiere que el al menos un ingrediente farmacéuticamente activo de la formulación se disuelva sustancialmente por completo y homogéneamente en el propelente/solvente, sistema, es decir, la composición es preferentemente una formulación en solución.

Opcionalmente, la formulación puede comprender otros aditivos o excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos en el arte que son materiales sustancialmente inertes que no son tóxicos y que no interactúan de forma negativa con otros componentes de la formulación. En particular, la formulación puede comprender uno o más de cosolvente, tensioactivo, hidrato de carbono, fosfolípido, polímero, agente humectante, estabilizador, lubricante o componente de baja volatilidad.

Entre los estabilizadores se considera el uso de una cantidad apropiada de un ácido que puede ser un ácido orgánico o inorgánico (ácidos minerales) que se puede seleccionar de ácido monoprótico o poliprótico farmacéuticamente aceptable, tales como (pero que no se limitan a): haluros de hidrógeno (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, etcétera), ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, oxoácidos de halógeno.

Los componentes de baja volatilidad son útiles para aumentar la mediana del diámetro aerodinámico de masa (MMAD, por sus siglas en inglés) de las partículas de aerosol en la activación del inhalador y/o para mejorar la solubilidad del ingrediente activo en el sistema propelente/solvente.

El componente de baja volatilidad, cuando está presente, tiene una presión de vapor a 25°C menor que 0.1 kPa, preferentemente menor que 0.05 kPa. Los ejemplos de los componentes de baja volatilidad son ásteres tales como miristato de isopropilo, miristato de ascorbilo, ásteres de tocoferol, glicoles, tales como propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y agentes activos tensioactivos tales como ácidos carboxílicos orgánicos saturados (por ejemplo, ácido láurico, mirístico, esteárico) o ácidos carboxílicos insaturados (por ejemplo, ácido oleico o ascórbico).

La cantidad del componente de baja volatilidad puede variar entre 0.1 y 10% peso/peso, preferentemente entre 0.5 y 5% (peso/peso), más preferentemente entre 1 y 2% (peso/peso).

En otra modalidad, una cantidad de agua comprendida entre 0.005 y 0.3% (peso/peso) se puede opcionalmente agregar a las formulaciones con el fin de afectar favorablemente la solubilidad del ingrediente activo sin incrementar la MMAD de las gotas de aerosol en la activación.

La invención se ilustra en detalle por medio de los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1A Se diseñaron y manufacturaron una serie de elementos tubulares de dimensiones predeterminadas. Los mismos se diseñaron de modo de permitir que se los ajuste fácilmente en un conjunto actuador convencional y así se convierte el actuador en un actuador de conformidad con la invención con un diseño embutido de la abertura de orificio.

Las Figuras 3B y 4 muestran la premisa básica del diseño y el respectivo diámetro D y longitud L de las geometrías ensayadas. El diámetro interno más pequeño de 3 mm es menor que el diámetro del cono del orificio, por lo tanto, se achaflanó para impedir que se cree una superficie de impacto y un espacio muerto potencial. Los diámetros más grandes de los tubos requieren una parte escalonada a fin de permitir que se satisfaga el ancho extra por ser el diámetro interno más ancho que el conjunto de boquilla del actuador (Figura 5).

Los elementos tubulares se manufacturaron de plástico acrílico curable por UV. Todos los prototipos de los tubos fueron ajustados en los actuadores con un orificio de diámetro de 0.30 mm.

Los prototipos del actuador en base a las Figuras 2 a 5 se produjeron y ensayaron con respecto al actuador convencional de la Figura 1 con un orificio de diámetro de 0.30 mm.

Todos los experimentos usaron una formulación de solución de dipropionato de beclometasona de 250 mg/dosis (BDP 250) detallada en la Tabla 1 y que se manufacturó de conformidad con el documento WO 9856349A1. La formulación se envasó en un recipiente estándar de aluminio de 19 mi equipado con una válvula convencional de 50 ml.

Tabla 1: Formulación objetivo para la manufactura de BDP, 250 ug/50 ml La caracterización de la administración de fármacos de los prototipos, en conjunto con la formulación de BDP 250 se determinó con un impactador de cascada Andersen (aparato 1, Farmacopea de los EE.UU. - USP34-NF29) equipado con una garganta USP, que también se define como puerto de inducción, de conformidad con los procedimientos informados en las Farmacopeas comunes, a una velocidad de flujo de 28.3 (± 5%) L/min.

La deposición de fármaco en cada etapa y en el puerto de inducción se cuantificó por medio de UPLC/MS (cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas).

Las características del aerosol determinadas incluyen la mediana del diámetro aerodinámico de masa (MMAD), es decir, el diámetro alrededor del cual están distribuidos por igual los diámetros aerodinámicos de la masa de las partículas emitidas, la dosis administrada (DD, por sus siglas en inglés) que se determina a partir de la deposición acumulada en el aparato, la dosis de partículas finas (FPD, por sus siglas en inglés) o dosis respirable que corresponde a la cantidad de partículas de diámetro < a 4.7 mm, la fracción de partículas finas (FPF, por sus siglas en inglés) que es la relación de porcentaje entre la FPD y la DD.

En la Tabla 2 se reporta la serie de geometrías de los elementos tubulares manufacturados en la fase 1 y sus características de administración de fármacos que se analizaron mediante el uso de la formulación BDP 250 de la Tabla 1.

Estos resultados llevan a realizar la producción en un intervalo de geometrías más estrecho y preferido en la fase 2 alrededor de las dimensiones críticas de 10 mm de longitud y 6 mm de diámetro cuyo desempeño se identificó como el más ventajoso en los resultados de la fase 1 (Tabla 3).

Nota: se manufacturaron dos prototipos que tienen las medidas de una longitud (L) de 10 mm y un diámetro interno (D) de 6 mm: prototipo 189 (Tabla 2) y prototipo 204 (Tabla 3).

Tabla 2: Fase 1: Número de prototipo para las geometrías de los elementos tubulares Tabla 3: Fase 2: Número de prototipo para las geometrías de los elementos tubulares Las Figuras 6 y 7 presentan los datos de ambas fases 1 y 2, que demuestran correlaciones entre la relación longitud/diámetro (L/D) del elemento tubular, la deposición en el puerto de inducción y la FPD, respectivamente.

El aumento de la relación L/D de los elementos tubulares resulta en una disminución en la deposición en el puerto de inducción.

Esto puede ser un reflejo de la relación entre la masa de impacto y el ángulo del cono de la pluma emitida. A medida que aumenta la relación entre la longitud del elemento tubular en relación con el diámetro interno, más partículas de la pluma pueden impactar en los lados del tubo de boquilla ya que el ángulo natural del cono se vuelve cada vez más restringido.

Sin embargo, la Figura 7 muestra que a medida que la relación aumenta y es mayor que 2, la FPD comienza a disminuir significativamente y cambia la distribución del tamaño de partícula de las partículas de aerosol emitidas alejándose de la de la formulación BDP 250 emitida por un actuador convencional. Esto puede deberse a que el ángulo del cono de la pluma está restringido hasta tal punto que aumenta la cantidad de partículas más finas que impactan y son retenidas en el elemento tubular además de la fracción gruesa.

Por lo tanto, el objetivo de desempeño de la administración de fármacos se puede obtener por medio de la selección apropiada de la geometría del elemento tubular.

A continuación, la Tabla 4 presenta los conjuntos de datos combinados de las fases 1 y 2 que mejor se ajustan a la distribución del tamaño de partícula de la formulación ensayada (BDP 250: Tabla 1). Todas estas geometrías de los tubos reducen la deposición en el puerto de inducción según una masa similar con respecto a la misma formulación administrada a través de un actuador convencional mientras que se mantiene constante el desempeño en términos de dosis de partículas finas, MMAD y GSD (desviación estándar geométrica).

Una reducción similar en la deposición en el puerto de inducción de los prototipos seleccionados sugiere que ligeras diferencias potenciales en la geometría del prototipo final provocadas por las tolerancias de los materiales utilizados en la manufacturación no afectarán el desempeño del dispositivo.

Tabla 4: Datos de una selección de los prototipos del actuador con elemento tubular, en comparación con un actuador convencional (n = cantidad de recipientes) EJEMPLO IB Una serie de actuadores moldeados en una sola pieza más unos elementos tubulares de 10 mm de longitud y 6 mm de diámetro con característica del tubo de boquilla suavizada o escalonada, tal como se muestra en las Figuras 16A-16B y en las Figuras 17A-17C se manufacturaron y ensayaron en sus desempeños.

Las siete variantes producidas también dependen de los diámetros del orificio y los tipos de materiales: polipropileno (PP: Ineos 100-GA3), polimetilmetacrilato (PMMA: Aultglas V825T), policarbonato (PC: Makrolon 2405), se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5: Actuadores moldeados en una sola pieza más elementos tubulares manufacturados de conformidad con el Ejemplo IB EJEMPLO 2 Un actuador equipado con uno de los elementos tubulares preferidos (es decir, Prototipo 204 del Ejemplo 1A) con una longitud (L) de 10 mm y un diámetro interno (D) de 6 mm se ensayó para corroborar la solidez del concepto. El ensayo del ciclo de vida del recipiente se llevó a cabo para evaluar el desempeño de administración de medicamentos del prototipo, en particular, cuando no se realiza el lavado del paciente, es decir, un escenario del "peor caso".

También se midió el perfil de temperatura de la pluma para determinar si la presencia del tubo de boquilla podría potencialmente reducir el efecto "freón frío" .

Ensayo de ciclo de vida El prototipo 204 se acopló con un recipiente nuevo sin preparación que contiene la formulación de solución de dipropionato de beclometasona 250 mg/dosis (BDP 250 de la Tabla 1). Se administraron cuatro dosis a un aparato de muestreo de unidad de dosis (DUSA, Coplcy Instruments, Reino Unido) desperdiciada cada cinco minutos y se registraron todos los pesos de las descargas. El período de cinco minutos permitió que el etanol se evapore y que se seque el área alrededor del orificio y el tubo de boquilla, se podría esperar que esto ocurra entre las dosis durante el uso diario del paciente. Después de cada veinte dosis, se tomó una fotografía microscópica de la abertura del orificio y del elemento tubular. El ensayo con el impactador de cascada Andersen (ACI) se llevó a cabo al inicio, en la mitad y al final de la vida útil del recipiente. Luego que se vació el recipiente, se lavó el dispositivo para determinar la facilidad con la que se puede eliminar la capa de depósito dentro de la boquilla embutida.

La Figura 8 presenta los datos de los pesos de las descargas para la investigación del ciclo de vida del recipiente. El peso promedio de descarga fue de 52.6 ± 1.3 g que se calculó a partir de todos los pesos de descarga (199) excluyendo la descarga de preparación 1. Todos los pesos de descargas (excepto la de preparación) se encuentran dentro de ± 15% del peso de descarga promedio registrado.

La distribución del tamaño de partícula, tal como se muestra en la Tabla 6, es consistente en el inicio, en la mitad y en el final del ciclo de vida de los recipientes, lo que sugiere que cualquier depósito de fármaco y de otro material no volátil en la superficie interna del elemento tubular no afecta el desempeño durante el ciclo de vida del recipiente.

Tabla 6: Datos de la distribución del tamaño de partícula realizados en el inicio, en la mitad y en el final del ciclo de vida de la formulación BDP 250 junto con el actuador que tiene un prototipo 204 del elemento tubular Las imágenes microscópicas de la Figura 9 muestran una acumulación gradual del material no volátil, cuya mayor parte se supone que son partículas de fármaco y glicerol en la superficie inferior del elemento tubular. Sin embargo, esta acumulación no bloquea la abertura del orificio y puede ser fácilmente eliminada por medio del lavado del actuador con agua caliente, de conformidad con los procedimientos de lavado sugeridos para productos similares comercializados.

Temperatura de pluma Las plumas de los aerosoles emitidos se recolectaron en un DUSA y se registraron los perfiles de temperatura por medio de termocuplas (Omega, Reino Unido, tipo K, tiempo de respuesta 3 ms) instaladas a 20 m de la entrada del DUSA. Los datos se recolectaron continuamente por medio de una computadora que utilizaba el software de adquisición de datos DasyLab para asegurar la captura de todo el perfil de temperatura de la pluma, de conformidad con Brambilla, G. et al. Plume Temperature Emitted from Metered Dose Inhalers. Int. J. Pharm.405(1-2), 9-15, 2011.

La temperatura mínima promedio de la pluma (MMPT, por sus siglas en inglés) para cada condición de ensayo se reporta como el promedio ± desviación estándar de las temperaturas más bajas de cada una de las cinco plumas replicadas.

La presencia del elemento tubular embutido provoca un aumento global en el perfil de temperatura de la pluma, en comparación con un actuador convencional (0.30 mm de diámetro del orificio) tal como se muestra en la Figura 10. La temperatura mínima promedio de la pluma, MMPT, para el prototipo es 0.9 ± 0.4° C, en comparación con -5.9 ± 1.9° C sin el tubo de boquilla. Una pluma más caliente puede provocar menos molestias al paciente y podría tener un efecto más positivo en el cumplimiento del paciente.

La presencia de un elemento tubular de conformidad con la invención demostró también un desempeño sólido durante el ciclo de vida con datos consistentes de peso de descarga y de distribución de tamaño de partícula en el inicio, en la mitad y en el final de la vida del recipiente. El perfil de temperatura de la pluma también es favorable cuando se lo compara con un actuador de inhalador presurizado de dosis medida convencional sin elemento tubular.

EJEMPLO 3 Las investigaciones de administración de fármacos en el actuador de conformidad con la presente invención, hasta este momento caracterizadas por la presencia de un elemento tubular y el uso de la formulación en solución BDP 250 de la Tabla 1 que imita a una formulación comercializada (Clenil Modulite 250). Actualmente se comercializan cuatro concentraciones de dosis de este producto, por lo tanto, se ensayó un actuador con el prototipo 204 del elemento tubular con cada formulación comercializada para comprobar si las características de desempeño señaladas para BDP 250 (Clenil Modulite 250) hasta este momento también ocurren en formulaciones análogas con diferentes dosificaciones del ingrediente activo.

Los datos de administración de fármacos se recolectaron para la serie comercializada Clenil Modulite que se compró en una farmacia y que incluye las concentraciones de dosis: BDP 250, 200, 100 y 50 mg/50 ml.

También se recolectaron datos para Fostair, otro producto comercializado que se compró en una farmacia y que se basa en una combinación de los ingredientes activos dipropionato de beclometasona y formoterol fumarato dihidrato 100 \ig - 6 mg, respectivamente, por activación de 50 ml de una solución de inhalación presurizada que incluye etanol, ácido clorhídrico y norflurano (HFA 134a). La formulación Fostair no contiene glicerol.

Los datos se recolectaron para cada producto tal como se administra, antes de retirar el recipiente y se ensayaron con un actuador provisto del prototipo 204 del elemento tubular de conformidad con la invención.

Los datos para las cuatro concentraciones del Modulite Clenil comercializado se muestran en las Figuras 11-14 y se resumen en la Tabla 7.

Las distribuciones del tamaño de partícula para todos los productos se comparan favorablemente con los resultados generados mediante el uso de prototipo 204, mientras que la deposición en el puerto de inducción se redujo significativamente con los actuadores con elementos tubulares en posición y de ese modo aumentó la fracción de partículas finas.

Tabla 7: Comparación del desempeño de Clenil con el actuador convencional (tal como se administra) y con el actuador con prototipo 204 del elemento tubular (n = cantidad de recipientes de ensayo). 15 La Figura 15 y la Tabla 8 demuestran que un actuador con prototipo 204 del elemento tubular también funciona efectivamente con la formulación comercializada Fostair. La dosis administrada se redujo de 89 a 49 mg y 5.4 a 2.9 pg para DPB y formoterol, respectivamente, a medida que disminuyó la deposición en el puerto de inducción.

Tabla 8: Comparación del desempeño de Fostair con el actuador convencional (tal como se administra) y con el actuador con prototipo 204 del elemento tubular (n = cantidad de recipientes de ensayo).

Después de realizar todas las investigaciones previas mediante el uso de una formulación que imita al Clenil 250 comercializado, los presentes resultados confirmaron que un actuador provisto de un elemento tubular de conformidad con la invención produce un efecto similar no sólo en Clenil 200, 100 y 50, sino también en Fostair que es una combinación de dos ingredientes activos y no contiene un componente de b ja volatilidad tal como glicerol.

Los experimentos realizados mostraron que un actuador provisto de un elemento tubular de conformidad con la invención coincide estrechamente con la distribución de tamaño de partícula y las dosis de partículas finas de las dos formulaciones comerciales, mientras que reduce significativamente la dosis no respirable y la consiguiente potencial deposición orofaríngea.

EJEMPLO 4 Para comprobar si el material del elemento tubular juega un rol en la retención y en el impacto de la formulación o en la distribución del tamaño de partícula de la pluma, los elementos tubulares de las dimensiones correspondientes al prototipo 204 (diámetro interno: 6 mm, longitud: 10 mm) se manufacturaron con los siguientes materiales: aluminio, politetrafluoroetileno (PTFE), polipropileno (PP), acero inoxidable, nylon.

Los mismos se ensayaron en un actuador de 0.32 de diámetro del orificio y se usó la formulación BDP 250 de la Tabla 1 (Ejemplo 1A).

Los resultados que se presentan en la Tabla 9 muestran que la mayoría de los materiales demostraron ser equivalentes en la distribución de tamaño de partícula a BDP 250 y con una capacidad similar para reducir la deposición en la garganta.

PTFE tiene como resultado una FPD menor y una mayor deposición en la garganta.

Tabla 9: Comparación del desempeño de la formulación BDP 250 a través de actuadores con elementos tubulares de diferentes materiales y las mismas dimensiones que el prototipo 204 (promedio de los resultados duplicados).

EJEMPLO 5 Las investigaciones de administración de fármacos en el actuador de conformidad con la presente invención que se caracteriza por la presencia de un elemento tubular, también se realizaron con un inhalador presurizado de dosis medida que contiene una combinación de dos ingredientes activos en donde un primer ingrediente activo se disuelve en la formulación y partículas micronizadas de un segundo ingrediente activo se dispersan en la formulación.

Los datos se recolectaron para Clenil Compositum, un producto comercializado que se compró en una farmacia que se basa en una combinación de los ingredientes activos dipropionato de beclometasona y sulfato de salbutamol 250 yg 100 yg (como salbutamol libre), respectivamente, por activación de 50 yl de una formulación de inhalación presurizada que incluye etanol, ácido oleico y norflurano (HFA 134a) como compuestos inactivos.

Los datos recolectados se muestran en la Figura 18 y se resumen en la Tabla 10 para cada producto tal como se administra antes de retirar el recipiente y se ensayaron con un actuador provisto del prototipo 270 del elemento tubular de conformidad con la invención.

También en el caso de una combinación de un ingrediente activo en suspensión y un ingrediente activo en solución con el actuador de conformidad con la invención tiene como resultado una reducción de casi 50% en la dosis no respirable tanto para el dipropionato de beclometasona como para el salbutamol. Una elección pertinente de los tamaños del orificio permite que la pluma de aerosol coincida más estrechamente con la dosis de partículas finas del producto convencional comercializado.

Estos resultados son muy importantes para reducir la exposición potencial de los dos ingredientes activos que pueden causar efectos conocidos secundarios importantes, tales como, para el agonista beta 2 (salbutamol): temblores, dolor de cabeza y palpitaciones, mientras que para el corticosteroide (dipropionato de beclometasona) inhalado localmente: candidiasis oral y disfonía y sistémicamente: supresión suprarrenal, osteoporosis, disminución del crecimiento en niños.

Tabla 10: Comparación del desempeño de la formulación Clenil Compositum con un actuador convencional (tal como se suministra) y con un actuador con prototipo 270 del elemento tubular (n = cantidad de recipientes de ensayo).

EJEMPLO 6 Las investigaciones de administración de fármacos en el actuador de conformidad con la presente invención que se caracteriza por la presencia de un elemento tubular, también se realizaron con un inhalador presurizado de dosis medida que contiene una combinación triple de tres ingredientes activos diferentes disueltos en la formulación .

En el experimento se utilizó una formulación de una solución de dipropionato de beclometasona 100 pg/dosis (BDP), fumarato de formoterol 6 mg/dosis (FF) y bromuro de glicopirronio 12.5 pg/dosis (GLY) que se detalla en la Tabla 11 y se manufacturó de conformidad con el documento WO 2011 076843Al , en donde se agregó etanol anhidro como cosolvente y 1M de ácido clorhídrico como agente estabilizador. La formulación se envasó en un recipiente de aluminio estándar de 19 mi equipado con una válvula convencional de 63 ml y un actuador convencional con un diámetro de orificio de 0.30 mm .

Tabla 11: Formulación de la triple combinación de ingredientes activos del Ejemplo 6. (% contenido (p/p) significa el porcentaje del contenido en peso de cada componente con respecto al peso total de la formulación) .

Los datos que se muestran en la Figura 19 y se resumen en la Tabla 12 se recolectaron para cada uno de los ingredientes activos del producto combinado antes de retirar el recipiente y se ensayaron con un actuador que tiene los mismos diámetro del orificio y longitud pero que está provisto del prototipo 270 del elemento tubular de conformidad con la invención.

El experimento mostró que el actuador provisto de un elemento tubular de conformidad con la invención coincide estrechamente con la dosis de partículas finas de la combinación administrada por medio de un actuador convencional, al mismo tiempo que reduce significativamente la dosis no respirable en más de 30% y la consiguiente potencial deposición orofaríngea.

Tabla 12: Comparación del desempeño de la triple formulación (BDP, FF, GLY) administrada con un actuador convencional y con un actuador con prototipo 270 del elemento tubular (n = cantidad de recipientes de ensayo).

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un actuador de un dispositivo de inhalación de aerosol caracterizado porque comprende: un alojamiento que está adaptado para recibir un recipiente de aerosol que contiene una formulación de medicamento presurizada que está provisto de una válvula dosificadora que tiene un vástago de válvula hueco, una porción de conducto que termina en una abertura de conducto a través de la cual inhala el usuario, un conjunto de boquilla que define un receptáculo de vástago de válvula, una cámara de expansión o colector y un orificio para propulsar la formulación de aerosol hacia la abertura de conducto que se caracteriza por la presencia de un elemento tubular que se extiende en la porción de conducto desde la abertura del orificio en un eje longitudinal que está alineado con un eje longitudinal de la porción de conducto del actuador y que coincide con el eje longitudinal del orificio.

2. Un actuador de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el elemento tubular está configurado de modo tal que una de sus aberturas terminales puede tener un ajuste apretado con la superficie externa del conjunto de boquilla alrededor de la abertura del orificio para poder estar en una trayectoria de flujo continuo con el orificio y para encerrar la abertura del orificio dentro de una cavidad.

3. Un actuador de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el elemento tubular se asegura a la superficie externa del conjunto de boquilla alrededor de la abertura del orificio para poder estar en una trayectoria de flujo continuo con tal orificio mediante el uso de un procedimiento de unión apropiado, tal como soldadura, estañado o un proceso de enlace químico.

4. Un actuador de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el elemento tubular se conforma en la parte lateral de un objeto hueco con forma cilindrica que es apropiado para que se ajuste estrechamente al exterior del conjunto de boquilla y donde cubre sus superficies laterales de modo que el elemento tubular está en una trayectoria de flujo continuo con el orificio.

5. Un actuador de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el elemento tubular, el conjunto de boquilla, el alojamiento para el recipiente de aerosol y la porción de conducto conforman un actuador moldeado en una sola pieza.

6. Un actuador de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque al menos uno del conjunto de boquilla, el elemento tubular y el objeto hueco con forma cilindrica se pueden conformar de los mismos o de diferentes materiales que se seleccionan de materiales metálicos, tales como aluminio, aleación de aluminio o acero inoxidable, materiales poliméricos plásticos, tales como resinas termoplásticas, opcionalmente curables por UV que incluyen diferentes grados de polipropileno, polietileno, polímeros fluorados tales como politetrafluoroetileno (PTFE), acrilonitrilo-butadieno-estireno (ABS), acrilatos, tales como polimetacrilato de metilo (PMA), policarbonato, poliamida (es decir, nylon) , poliéster, tal como tereftalato de polietileno (PET).

7. Un actuador de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque los materiales poliméricos plásticos pueden estar recubiertos con agentes antiestáticos por medio de un proceso de moldeo o de recubrimiento.

8. Un actuador de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el elemento tubular tiene un diámetro interno en el intervalo de entre 2 y 15 mm y una longitud en el intervalo de entre 2 y 20 mm.

9. Un actuador de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el elemento tubular tiene un diámetro interno en el intervalo de entre 3 y 12 mm y una longitud en el intervalo de entre 3 y 15 mm.

10. Un actuador de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el elemento tubular tiene un diámetro interno en el intervalo de entre 5 y 7 mm y una longitud en el intervalo de entre 8 y 12 mm.

11. Un objeto hueco con forma cilindrica, caracterizado porque es apropiado para que se ajuste estrechamente al exterior del conjunto de boquilla de un actuador de inhaladores pMDI cubriendo sus superficies laterales y que en su lado lateral comprende un elemento tubular que está en una trayectoria de flujo continuo con el orificio del conjunto de boquilla.

12. Un inhalador caracterizado porque comprende un actuador de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un recipiente que tiene una válvula dosificadora y que contiene una formulación de medicamento presurizada.

13. Un actuador de inhalador de dosis medida caracterizado porque comprende un alojamiento que tiene una porción de conducto y una porción de recepción de recipiente que está configurada para recibir un recipiente, un conjunto de boquilla que está dispuesto dentro del alojamiento y que define un receptáculo de vástago de válvula que está configurado para recibir un vástago de válvula del recipiente, un orificio en comunicación fluidíca con el receptáculo de vástago de válvula para propulsar la formulación de aerosol hacia la abertura de conducto, y un elemento tubular que se extiende en la porción de conducto desde la abertura del orificio en un eje longitudinal que está alineado con un eje longitudinal de la porción de conducto del actuador y que coincide con el eje longitudinal del orificio.

14. Kit de partes, caracterizado porque comprende un actuador de un dispositivo de inhalación de aerosol, el objeto hueco con forma cilindrica de conformidad con la reivindicación 11, y un recipiente de aerosol que contiene una formulación de medicamento presurizada.

15. El uso de un actuador de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, el cual reduce la dosis no respirable y la consiguiente deposición orofaríngea potencial de la formulación de aerosol dispensada en la activación del inhalador. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un actuador (1) de un dispositivo de inhalación de aerosol que comprende un alojamiento que está adaptado para recibir un recipiente de aerosol (2) que contiene una formulación de medicamento presurizada, una porción de conducto a través de la cual inhala el usuario, un conjunto de boquilla (5) y un orificio (8) que se caracteriza por la presencia de un elemento tubular (11) que se extiende en la porción de conducto desde la abertura del orificio en un eje longitudinal que está alineado con un eje longitudinal de la porción de conducto. En particular, tal elemento tubular está posicionado para encerrar la abertura del orificio dentro de una cavidad. El elemento tubular está configurado de modo tal que una de sus aberturas terminales puede tener un ajuste apretado con la superficie externa del conjunto de boquilla alrededor de la abertura del orificio para poder estar en una trayectoria de flujo continuo con el orificio. Entre las ventajas del actuador de la invención está la reducción significativa de la fracción gruesa no respirable del medicamento emitido de aerosol por medio del impacto inercial y la retención en el actuador más que en la orofaringe con los consiguientes menores efectos laterales asociados y candidiasis oral en el paciente. Además, la presencia del elemento tubular tiene un impacto mínimo y despreciable en la dosis de partículas finas y en la distribución del tamaño de partícula (PSD) de las partículas administradas que tienen un diámetro aerodinámico menor que 9 mm.