BR112012015335B1

BR112012015335B1 - formulação de aerossol para doença pulmonar obstrutiva crõnica

Info

Publication number: BR112012015335B1
Application number: BR112012015335-8A
Authority: BR
Inventors: Sauro BONELLI; Francesca Usberti; Enrico Zambelli
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Priority date: 2009-12-23
Filing date: 2010-12-22
Publication date: 2021-05-18
Also published as: EP2515856B1; RU2567040C2; CN102695496A; HK1174562A1; BR112012015335A2; RU2012125965A; US20180021301A1; US20140363383A1; KR20170060618A; KR101795348B1; US20110146677A1; CA2785347A1; WO2011076840A2; ES2467928T3; KR20120106753A; CN102695496B; CA2785347C; EP2515856A2; WO2011076840A3

Abstract

FORMULAÇÃO DE AEROSSOL PARA DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA. A presente invenção refere-se a formulações de solução estável em aerossol compreendendo cloreto de glicopirrônio, para administração a pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica e outras condições respiratórias.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a formulações de solução farmacêutica em aerossol, compreendendo cloreto de glicopirrônio, destinadas ao uso em inaladores 5 pressurizados dosimetrados. A presente invenção refere-se ainda ao uso de tais formulações na prevenção e na terapia de transtornos respiratórios, incluindo a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O brometo de glicopirrônio (conhecido também como glicopirrolato) é um 10 agente anticolinérgico que atua sobre o receptor muscarínico M3, utilizado para reduzir a salivação associada à administração de certos anestésicos e como terapia adjuvante em úlceras pépticas. Adicionalmente, foi relatado como fármaco eficaz no tratamento de sintomas asmáticos (Hansel et al., Chest 2005; 128:1974-1979).

A publicação WO 2005/107873 refere-se ao uso de glicopirrolato para o 15 tratamento da asma infantil.

A publicação WO 01/76575 descreve uma formulação do glicopirrolato para sua liberação controlada aos tecidos pulmonares. A formulação destina-se ao uso no tratamento de doença respiratória, especificamente a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). O presente pedido de patente é centrado em formulações de pó 20 seco, adequadas para liberação por meio de um inalador de pó seco (DPI).

Outros contraíons (compreendendo inter alia o íon cloreto) foram mencionados como possíveis alternativas ao contraíon brometo de glicopirrônio. A publicação WO 2006/100453 propõe o uso dos sais iodetos, acetatos e sulfatos como uma alternativa de brometo de glicopirrônio devido às dificuldades de moagens 25 associadas com esse último.

Não há evidência publicada, até o momento da presente invenção, que o cloreto de glicopirrônio seja clinicamente eficaz ou que fosse possível a sua formulação em maneira adequada para a administração a pacientes com doença respiratória. Os presentes inventores observaram que o cloreto de glicopirrônio possui . 30 várias vantagens sobre o brometo de glicopirrônio no que refere-se a formulações farmacêuticas. Especificamente, o cloreto de glicopirrônio possui propriedades de solubilidade melhores do que o brometo de glicopirrônio, além de ter sido também constatada sua melhor compatibilidade com outros ingredientes ativos, especialmente com formoterol.

Seria conveniente oferecer um produto em aerossol clinicamente útil, na forma de solução, que proporcionasse os agora comprovados benefícios terapêuticos do cloreto de glicopirrônio em doses eficazes e uniformes ao longo de uma vida útil prolongada para o produto e, de modo ideal, sem a necessidade de armazenamento em condições especiais de temperatura ou umidade.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

A presente invenção provê uma composição farmacêutica, compreendendo cloreto de glicopirrônio dissolvido em propelente HFA, um cossolvente opcional e uma quantidade de ácido suficiente para estabilizar o cloreto de glicopirrônio. Ingredientes farmaceuticamente ativos adicionais podem ser incluídos também.

Em outro aspecto, a presente invenção provê um inalador pressurizado 10 dosimetrado ou outro recipiente adequado para liberação de aerossol, compreendendo a composição farmacêutica da presente invenção.

Em outro aspecto, a presente invenção provê o uso de composições farmacêuticas conforme descritas no presente pedido de patente para o tratamento terapêutico ou paliativo ou a prevenção de condições existentes em doenças 15 respiratórias, tais como a doença pulmonar obstrutiva crônica.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Uma formulação de solução de cloreto de glicopirrônio em propelente HFA, com etanol como cossolvente, foi preparada, e sua estabilidade foi averiguada depois de 3 meses que se seguiram ao armazenamento em diferentes condições de 20 temperatura e umidade. Um lote foi armazenado em condições ideais (refrigeração); os outros lotes foram armazenados em condições aceleradas de degradação de alta temperatura e umidade. Embora o lote refrigerado tenha permanecido estável ao longo do período de 3 meses, os outros lotes sofreram degradação significativa sobre este intervalo de tempo. Esta é a primeira vez em que foi tentado formular 25 cloreto de glicopirrônio em solução aerossol.

Por conseguinte, uma formulação simples de solução aerossol de cloreto de glicopirrônio em propelente e cossolvente não atende aos requisitos para o uso prático, a saber, que a formulação deve poder ser carregada pela pessoa sem refrigeração e ainda assim liberar doses uniformes de ingrediente ativo.

Os presentes inventores conseguiram superar essas questões relativas ã estabilidade ao incluírem uma quantidade específica de ácido inorgânico na formulação. Em especial, os inventores constataram que a inclusão de uma quantidade de ácido clorídrico (HCI) 1M no intervalo de 0,05 a 0,4 μg/μL, de preferência de 0,1 a 0,3 μg/μL, mais preferivelmente de 0,19 a 0,25 μg/μL, 35 opcionalmente de 0,21 a 0,23 μg/μL da solução é suficiente para impedir a degradação do cloreto de glicopirrônio sobre um período prolongado de armazenamento em condições diferentes das ideais, assegurando com isso uma dose uniforme de cloreto de glicopirrônio por acionamento do inalador dosimetrado pressurizado (pMDi) contendo a formulação em solução.

O cloreto de glicopirrônio, definido quimicamente como cloreto de 35 ((ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi)-l,l-dimetilpirrolidínio, possui dois centros quirais correspondentes a quatro diferentes possíveis estereoisômeros com as configurações (3R,2'R), (38,2'R), (3R,2'S) e (3S,2'S). O cloreto de glicopirrônio na forma de qualquer um destes enantiômeros ou diastereômeros puros ou em quaisquer de suas combinações pode ser utilizado na prática da presente invenção. Em uma 10 concretização da presente invenção, a mistura racêmica de cloreto de (3S,2'R),(3R,2'S)-3-((ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi)-l,l-dimetilpirrolidínio é preferida. O cloreto de glicopirrônio está presente na formulação em quantidade no intervalo de 0,005 a 0,14% (p/p), de preferência de 0,010 a 0,13% (p/p), mais preferivelmente de 0,015 a 0,04% (p/p), em que % (p/p) significa a quantidade em peso do componente, 15 expressa em percentual com respeito ao peso total da composição.

O cloreto de glicopirrônio pode ser sintetizado usando qualquer técnica de síntese apropriada, tal como descrita em um pedido de patente co-pendente de titularidade de Chiesi Farmaceutici S.p A.

O componente propelente da composição pode ser qualquer propelente 20 liquefeito sob pressão, porém é de preferência hidrofluoralcano (HFA) ou uma mistura de diferentes HFAs, mais preferivelmente selecionados a partir do grupo constituído por HFA134a (1,1,1,2-tetrafluoretano), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) e suas misturas. O HFA preferido é o HFA134a. HFAs podem estar presentes na formulação em quantidade no intervalo de 75 a 95% (p/p), preferencialmente de 85 25 a 90% (p/p).

O cossolvente incorporado nas formulações da presente invenção possui polaridade mais alta do que a do propelente e pode compreender uma ou mais substâncias tais como álcool farmaceuticamente aceitável, especialmente etanol, ou poliol como propilenoglicol ou polietilenoglicol.

Vantajosamente, o cossolvente é selecionado a partir do grupo constituído por alcoóis alquílicos inferiores (C1-C4) ramificados ou lineares, tais como etanol ou álcool isopropílico. De preferência, o cossolvente é etanol.

A concentração do cossolvente variará dependendo da concentração final do ingrediente ativo na formulação e do tipo de propelente. Por exemplo, o etanol 35 pode ser utilizado em concentração compreendida no intervalo de 5 a 25% (p/p), preferencialmente de 8 a 20% (p/p), mais preferivelmente de 10 a 15% (p/p). Em uma das concretizações preferidas, a concentração de etanol é de 12% (p/p).

A razão de propelente para cossolvente na formulação está preferencialmente no intervalo de 50:50 a 99:1 (p/p).

É previsto que HCI de diferente molaridade ou que ácidos inorgânicos 5 alternativos (ácidos minerais) possam substituir ácido clorídrico (HCI) 1M nas formulações da presente invenção. Por exemplo, ácidos alternativos poderiam ser qualquer ácido monoprótico ou poliprótico farmaceuticamente aceitável, tais como (entre outros): haletos de hidrogênio (ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, etc.), ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e oxoãcidos de 10 halogênios.

É preferível que os componentes farmaceuticamente ativos da composição estejam substancialmente completos e homogeneamente dissolvidos na mistura de propelente e cossolvente, ou seja, a composição é de preferência uma formulação de solução.

Opcionalmente, as composições de formulações de solução podem compreender outros excipientes ou aditivos farmacêuticos conhecidos no estado da técnica. Em especial, as composições da presente invenção podem compreender um ou mais componentes de baixa volatilidade. Componentes de baixa volatilidade são úteis para aumentar o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (MMAD) das 20 partículas de aerossol quando do acionamento do inalador e/ou para melhorar a solubilidade do ingrediente ativo na mistura de propelente/cossolvente.

O componente de baixa volatilidade, quando presente, possui pressão de vapor a 25°C inferior a 0,1 kPa, preferencialmente inferior a 0,05 kPa. Exemplos de componentes de baixa volatilidade podem ser ésteres tais como miristato de 25 isopropila, miristato de ascorbila, ésteres de tocoferol; glicóis tais como propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol; ou agentes de superfície ativa tais como ácido carboxílico orgânico saturado (por exemplo, ácido láurico, mirístico ou esteárico) ou ácido carboxílico insaturado (por exemplo, ácido oleico ou ascórbico).

A quantidade de componente de baixa volatilidade pode variar de 0,1 a 10% 30 p/p, de preferência de 0,5 a 5% (p/p), mais preferivelmente entre 1 e 2% (p/p).

Em outra concretização, água em quantidade compreendida entre 0,005 e 0,5% (p/p) pode ser opcionalmente adicionada às formulações a fim de afetar favoravelmente a solubilidade do ingrediente ativo sem aumentar o MMAD das gotículas de aerossol quando do acionamento.

Vantajosamente, as formulações da presente invenção estão livres de outros excipientes (tais como surfactantes), além do cossolvente e do propelente.

A presente invenção refere-se também a um método para preparar uma composição farmacêutica, compreendendo adicionar ácido clorídrico (HCI) 1M a uma solução de cloreto de glicopirrônio em propelente HFA e cossolvente, em que a quantidade de ãcido clorídrico (HCI) 1M está no intervalo de 0,05 a 0,4 μg por μL da 5 solução final.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem compreender ainda outros agentes farmaceuticamente ativos adicionais para uso separado, sequencial ou simultâneo. Componentes farmaceuticamente ativos adicionais opcionais da composição incluem qualquer um conhecido no estado da técnica 10 para a profilaxia ou o tratamento de doenças respiratórias e de seus sintomas. Exemplos destes componentes ativos são: agonistas beta-2 como salbutamol, fenoterol, carmoterol (TA-2005), indacaterol, milveterol, vilanterol (GSK 642444), terbutalina, salmeterol, bitolterol e metaproterenol, em forma de estereoisômeros únicos ou suas misturas e sais destes; corticosteroides como dipropionato de 15 beclometasona, propionato de fluticasona, butixocort, furoato de mometasona, triancinolona acetonida, budesonida e seu epímero 22R, ciclesonida, flunisolida, loteprednol e rofleponida; outros fãrmacos anti-muscarínicos como meta- escopolamina, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio e brometo de tiotrópio; inibidores da fosfodiesterase (IV) como: cilomilaste, roflumilaste e tetomilaste. Entre 20 estes componentes ativos adicionais, o fumarato de formoterol é especialmente preferido.

As composições da presente invenção podem ser inaladas a partir de qualquer dispositivo MDI pressurizado adequado conhecido pelo técnico no assunto. As doses individualmente desejadas de cada componente farmaceuticamente ativo 25 da formulação dependem da identidade do componente e do tipo e da gravidade da condição de doença, porém são de preferência tais que uma quantidade terapêutica do ingrediente ativo seja liberada em um ou dois acionamentos. Em termos gerais, as doses de ingrediente ativo encontram-se no intervalo de aproximadamente 0,5 μg a 1000 μg por acionamento, por exemplo, de 30 aproximadamente 1 a 100 μg/acionamento e, às vezes, de aproximadamente 5 a 50 μg/acionamento. O técnico no assunto está familiarizado com o modo como determinar individualmente a dose apropriada para cada ingrediente farmaceuticamente ativo.

Com referência ao cloreto de glicopirrônio, a dose preferida é em torno de 0,5 35 a 100 μg por acionamento, de preferência em torno de 1 a 40 μg por acionamento e, mais preferivelmente, em torno de 5 a 26 μg por acionamento, ainda mais preferivelmente de 25 μg por acionamento.

A formulação farmacêutica da presente invenção é carregada em dispositivos pMDI conhecidos no estado da técnica. Os referidos dispositivos compreendem um cartucho equipado com uma válvula de medição. O 5 acionamento da válvula de medição permite que uma pequena parte do produto pulverizado seja liberada.

Parte ou todo o cartucho pode ser feito de metal, por exemplo, de alumínio, liga de alumínio, aço inoxidável ou alumínio anodizado. Alternativamente, o cartucho pode ser um vasilhame de plástico ou frasco de vidro revestido com 10 plástico.

Os cartuchos de metal podem ter parte ou todas as superfícies internas forradas com revestimento orgânico interno. Exemplos de revestimentos preferidos são resinas de epóxi-fenol, polímeros perfluorados tais como perfluor-alcoxialcano, perfluor-alcoxialquileno, perfluor-alquilenos como poli-tetrafluoretileno (Teflon), 15 etileno-propileno fluorado (FEP), poli-éter sulfona (PES) ou misturas de etileno- propileno fluorado e poli-éter sulfona (FEP-PES) ou combinação destes. Outros revestimentos adequados poderiam ser poliamida, poliimida, poliamidaimida, sulfeto de polifenileno ou suas combinações.

Em certas concretizações, cartuchos tendo a superfície interna revestida com 20 FEP-PES ou Teflon podem ser utilizados.

Em outras concretizações específicas, cartuchos feitos de aço inoxidável podem ser utilizados.

O recipiente é fechado com uma válvula de medição para liberação de uma dose diária terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo. Em geral, a montagem da 25 válvula de medição compreende uma anilha tendo uma abertura formada em seu interior, um molde de corpo preso à anilha que abriga a câmara de medição, uma haste constituída por um núcleo e uma extensão do núcleo, uma vedação interna e externa em torno da câmara de medição, uma mola em torno do núcleo e uma junta de vedação para impedir o vazamento do propelente através da válvula.

A vedação da junta e as vedações em torno da válvula de medição podem compreender material elastomérico como EPDM, borracha de clorobutila, borracha de bromobutila, borracha de butila ou neoprene. Borrachas de EPDM são especialmente preferidas. A câmara de medição, o núcleo e a extensão do núcleo são fabricados utilizando materiais adequados como aço inoxidável, poliésteres (por exemplo, polibutileno tereftalato (PBT)) ou acetais. A mola é fabricada em aço inoxidável no final compreendendo titânio. A anilha pode ser feita de metal, por exemplo, alumínio, liga de alumínio, aço inoxidável ou alumínio anodizado. Válvulas adequadas são disponibilizadas por fabricantes tais como a Valois, Bespak pic e a 3M-Neotechnic Ltd.

O pMDI é acionado por uma válvula de medição capaz de liberar um volume 5 entre 25 a 100 μL, de preferência entre 40 a 70 μl e opcionalmente em torno de 50 μL ou em torno de 63 μL por acionamento.

Cada cartucho carregado é convenientemente ajustado a um dispositivo adequado de canalização antes do uso de modo a formar um inalador dosimetrado para a administração do medicamento aos pulmões de um paciente. Dispositivos 10 adequados de canalização compreendem, por exemplo, um acionador de válvula e uma passagem cilíndrica ou semelhante a um cone através da qual o medicamento pode ser liberado do cartucho carregado por intermédio da válvula até a boca de um paciente, por exemplo, um acionador com bocal.

Em um arranjo típico, a haste da válvula está assentada em um bloco de 15 bocal com um orifício que leva a uma câmara de expansão. A câmara de expansão possui um orifício de saída que se estende ao bocal. Orifícios (saída) do acionador tendo diâmetro no intervalo de 0,15 a 0.45 mm e comprimento de 0,30 a 1,7 mm são geralmente adequados. De preferência, um orifício tendo diâmetro de 0,2 a 0,44 mm é utilizado, por exemplo, de 0,22; 0,25; 0,30; 0,33 ou 0,42 mm.

Em certas concretizações da presente invenção, pode ser útil utilizar orifícios do acionador com diâmetro variando de 0,10 a 0,22 mm, especialmente de 0,12 a 0,18 mm, tais como os descritos na publicação WO 03/053501. O uso dos referidos orifícios estreitos pode aumentar também a duração da geração de névoa e, consequentemente, pode tornar mais fácil coordenar a geração de névoa com a 25 inspiração lenta do paciente.

Caso o ingresso de água na formulação deva ser evitado, pode ser conveniente recobrir o MDI produzido com uma embalagem flexível capaz de resistir ao ingresso de água. Pode ser conveniente também incorporar um material na embalagem que seja capaz de absorver qualquer propelente e cossolvente que 30 venha a vazar do cartucho (por exemplo, peneira molecular).

Opcionalmente, o dispositivo MDI carregado com a formulação da presente invenção pode ser utilizado junto com dispositivos auxiliares adequados que favoreçam o uso correto do inalador. Os referidos dispositivos auxiliares são disponibilizados comercialmente e, dependendo da sua forma e tamanho, são 35 conhecidos como "espaçadores", "reservatórios" ou "câmaras de expansão". O Volumatic™ é, por exemplo, um dos reservatórios mais amplamente conhecidos e utilizados, enquanto o Aerochamber™ é um dos espaçadores mais amplamente utilizados e conhecidos. Uma câmara de expansão adequada é relatada, por exemplo, na publicação WO 01/49350.

A formulação da presente invenção pode ser utilizada também com 5 inaladores pressurizados comuns acionados pela respiração, tais como os conhecidos com os nomes registrados de Easi-Breathe™e Autohaler™.

A eficácia de um dispositivo MDI é em função da dose depositada no sítio apropriado nos pulmões. A deposição é afetada pela distribuição aerodinâmica dos tamanhos de partículas da formulação, a qual pode ser caracterizada in vitro 10 através de vários parâmetros.

A distribuição aerodinâmica dos tamanhos de partículas da formulação da presente invenção pode ser caracterizada utilizando um Impactador em Cascata de acordo com o procedimento descrito na Farmacopeia Europeia, 6a edição, 2009 (6.5), parte 2.09.18. O Impactador em Cascata Andersen (ACI) com Aparelho E, 15 operando a uma vazão variando de 30 L/minuto a 100 L/minuto ou Aparelho D, operando a uma vazão de 28,3 L/minuto. A deposição do fármaco em cada placa do ACI é determinada por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).

Os parâmetros seguintes das partículas emitidas por um MDI pressurizado podem ser determinados: I) O diâmetro aerodinâmico mediano de massa (MMAD) é o diâmetro em torno do qual os diâmetros aerodinâmicos de massa das partículas emitidas estão igualmente distribuídos; ii) A dose liberada é calculada a partir da deposição acumulada no ACI, dividida pelo número de acionamentos por experimento; iii) A dose respirável (dose de partículas finas = FPD) é obtida a partir da deposição dos Estágios 3 (S3) ao filtro (AF) do ACI, correspondente a partículas de diâmetro < 4,7 micra, dividida pelo número de acionamentos por experimento; iv) A fração respirável (fração de partículas finas = FPF) que é a razão percentual entre a dose respirável e a dose liberada. v) A dose de "superfinas" é obtida a partir da deposição dos Estágios 6 (Só) ao filtro, correspondente a partículas de diâmetro < 1,1 micra, dividida pelo número de acionamentos por experimento.

As soluções da presente invenção são capazes de fornecer, quando do acionamento do dispositivo pMDI no qual estão contidas, FPF total superior a 40%, de 35 preferência superior a 50%, mais preferivelmente superior a 60%.

Além disso, as formulações da presente invenção são capazes de fornecer,quando do acionamento, uma fração superior ou igual a 30% de partículas emitidas de diâmetro igual ou inferior a 1,1 micra, conforme definido pelo conteúdo dos estágios S6-AF de um Impactador em Cascata Andersen, em relação à dose total de partículas finas coletadas nos estágios S3-AF do impactador. De preferência, a 5 fração de partículas emitidas de diâmetro igual ou inferior a 1,1 micra é superior ou igual a 40%, mais preferivelmente superior a 50%, ainda mais preferivelmente superior a 60% e, o mais preferível, superior a 70%.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, é provido um método para carregar um inalador de aerossol com uma composição da presente invenção.

Métodos convencionais de fabricação a granel e máquinas bem conhecidas por aqueles versados no estado da técnica de fabricação de aerossol farmacêutico podem ser empregados para preparar lotes em grande escala visando à produção comercial de cartuchos carregados.

O método compreende: a) Preparar uma solução compreendendo cloreto de glicopirrônio, um cossolvente (por exemplo, etanol), um ácido mineral, um propelente compreendendo HFA e, opcionalmente, um componente de baixa volatilidade a uma temperatura de -50 a -60°C à qual a solução não se vaporize; b) Carregar a frio o inalador com a solução preparada; e c) Posicionar a válvula sobre o vasilhame e fechá-lo com crimpagem.

Um método alternativo compreende: a) Preparar uma solução compreendendo cloreto de glicopirrônio, um cossolvente (por exemplo, etanol), um ácido mineral e, opcionalmente, um componente de baixa volatilidade; b) Carregar o vasilhame com a solução a granel; c) Posicionar a válvula sobre o vasilhame e fechá-lo com crimpagem (a vácuo); e d) Carregar o vasilhame sob pressão com o propelente HFA através da válvula.

Outro método alternativo compreende: a) Preparar uma solução compreendendo cloreto de glicopirrônio, um cossolvente (por exemplo, etanol), um ácido mineral e um componente opcional de baixa volatilidade e propelente HFA utilizando um recipiente pressurizado: b) Posicionar a válvula sobre o vasilhame vazio e fechá-lo com 35 crimpagem; e c) Carregar o vasilhame sob pressão com a formulação da solução final através da válvula.

As formulações embaladas da presente invenção permanecem estáveis por períodos prolongados de tempo quando armazenadas em condições normais de temperatura e umidade. Em uma concretização preferida, as formulações 5 embaladas permanecem estáveis por pelo menos 6 meses a 25°C e umidade relativa (RH) de 60%, mais preferivelmente por pelo menos 1 ano, o mais preferível, por pelo menos 2 anos. A estabilidade é avaliada medindo-se o teor de ingrediente ativo residual. Formulação "estável", conforme definida neste relatório descritivo, significa aquela que retém pelo menos em torno de 85%, de preferência pelo menos em torno 10 de 90% e, o mais preferível, pelo menos em torno de 95% de teor residual de cada ingrediente ativo em determinado momento, conforme medido por HPLC-UV VIS (cromatografia líquida de alta eficiência com detecção de ultravioleta visível).

As formulações estáveis otimizadas atendem às especificações exigidas pela Diretriz Q1A da Conferência Internacional de Harmonização (ICH), pertinente a testes 15 de estabilidade de produtos farmacêuticos para fins do registro de fármacos.

O produto da presente invenção pode ser utilizado para fins profiláticos ou para o alívio sintomático de uma grande variedade de transtornos respiratórios, tais como asma de todos os tipos e a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

Outros transtornos respiratórios para os quais o uso das composições 20 farmacêuticas da presente invenção pode ser benéfico são os caracterizados por obstrução das vias aéreas periféricas, resultante de inflamação e da presença de muco, tais como bronquiolite obstrutiva crônica, bronquite crônica, enfisema, lesão pulmonar aguda (ALI), fibrose cística, rinite e síndrome da angústia respiratória aguda ou do adulto (ARDS).

EXEMPLOS

Estabilidade do cloreto de glicopirrônio durante o armazenamento Formulações de solução foram preparadas com as seguintes composições;

As amostras contendo ácido são formuladas pela adição de ácido clorídrico (HCI) 1M em quantidade correspondente a 0,222 μg/μL da solução.

A solução é carregada em cartuchos que são armazenados em posição invertida em diferentes condições: 5°C; 25°C/60% RH; 30°C/75% RH. As amostras são analisadas por cromatografia quanto ao teor de cloreto de glicopirrônio após 1, 2 e 3 meses de armazenamento.

Os resultados mostram o efeito estabilizante da adição de ácido sobre as 5 formulações de solução de cloreto de glicopirrônio.

Claims

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA compreendendo cloreto de glicopirrônio em uma dissolvido em propelente HFA e opcionalmente um cossolvente, caracterizada por conter ácido clorídrico (HCl) 1M a uma dosagem no intervalo de 0,05 μg/μL a 0,4 μg/μL.

2. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo intervalo de ácido clorídrico (HCl) 1M ser de 0,19 μg/μL a 0,25 μg/μL.

3. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo cossolvente ser etanol.

4. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 1 a 3, caracterizada pelo cloreto de glicopirrônio estar em a uma dosagem no intervalo de 1 μg a 40 μg por atuação.

5. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 1 a 4, caracterizada pelo cloreto de glicopirrônio estar em a uma dosagem no intervalo de 5 μg a 26 μg por atuação.

6. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 1 a 5, caracterizada pelo cloreto de glicopirrônio estar em a uma dosagem de 25 μg por atuação.

7. COMPOSIÇÃO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada por compreender adicionalmente um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos selecionados a partir do grupo constituído por agonistas beta-2, corticosteroides, agentes antimuscarínicos e inibidores da fosfodiesterase (IV).

8. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por compreender adicionalmente fumarato de formoterol.

9. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada por compreender adicionalmente dipropionato de beclometasona.

10. INALADOR DOSIMETRADO caracterizado por compreender uma composição farmacêutica conforme definida por uma das reivindicações de 1 a 9.

11. CONJUNTO DE COMPONENTES caracterizado por compreender a composição farmacêutica conforme definida pelas reivindicações de 1 a 10 e ainda compreender um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos para administração separada, sequencial ou simultânea, em que os referidos ingredientes farmaceuticamente ativos são selecionados a partir do grupo constituído por agonistas beta-2, corticosteroides, agentes antimuscarínicos e inibidores da fosfodiesterase (IV).

12. USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA conforme definida por uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado por ser para a produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças respiratórias, tais como a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

13. MÉTODO PARA CARREGAR UM CARTUCHO DE AEROSSOL com a composição farmacêutica conforme definida por uma das reivindicações de 1 a 9, 5 caracterizado por compreender as etapas de: a) preparar uma solução compreendendo cloreto de glicopirrônio, um cossolvente, um ácido mineral e, opcionalmente, um componente de baixa volatilidade; carregar o cartucho aberto com a referida solução; posicionar a válvula sobre o cartucho e fechá-lo com crimpagem; e carregar o cartucho sob pressão com propelente HFA através da válvula.