KR101857834B1 - 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터, 계량된-투여량 흡입기 - Google Patents

Abstract

계량된-투여량 흡입기 액츄에이터, 계량된-투여량 흡입기 및 계량된-투여량 흡입기(1) 용의 동일한 액츄에이터(11)를 사용하는 방법이 제공된다. 상기 액츄에이터(11)는 마우스피스부(13) 및 캐니스터(2)를 수용하도록 구성되는 캐니스터수용부(12)를 갖는 하우징을 포함한다. 상기 액츄에이터(11)는 상기 하우징 내에 위치되고 그리고 상기 캐니스터(2)의 밸브스템(3)을 수용하도록 구성되는 밸브스템 리셉터클(15)을 한정하는 부재(14)를 더 포함한다. 오리피스(16)가 상기 부재(14) 내에 형성되고, 이는 상기 밸브스템 리셉터클(15)과 유체 연결되고 그리고 상기 밸브스템 리셉터클(15)에 대향되는 상기 부재(14)의 면(19)까지 연장된다. 상기 오리피스(16)의 길이방향의 축(18)은 상기 밸브스템 리셉터클(15)의 길이방향의 축(17)에 대하여 정렬된다. 상기 캐니스터(2)를 수용하기 위한 개구(21) 및 마우스피스 개구(22)로부터 이격되도록 하여 적어도 하나의 공기인입개구(20)가 상기 하우징의 외측 표피 내에 제공된다.

Description

계량된-투여량 흡입기 액츄에이터, 계량된-투여량 흡입기{METERED-DOSE INHALER ACTUATOR, METERED-DOSE INHALER}

본 발명은 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터, 계량된-투여량 흡입기 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.

폐에 약물(medicaments)을 전달할 수 있는 획득가능한 장치들 중에서, 계량된-투여량 흡입기(metered-dose inhalers ; MDIs)가 폭 넓게 사용되고 있다.

계량된-투여량 흡입기는 압축된, 저비점 액체 가스 추진제(low boiling point liquid gas propellant) 등과 같은 용제로 조성된 약물을 전달하도록 디자인된 에어로졸 전달 시스템(aerosol delivery systems)이다. 계량된-투여량 흡입기는 제제(formulation) 내에 완전히 용액에서 용해되거나 또는 현탁된 약물의 소정량(predetermined quantity)을 계량하고 그리고 흡입가능한 에어로졸 운무(inhalable aerosol cloud) 또는 연무(plume)로서 상기 투여량을 분배하도록 디자인된다.

통상의 계량된-투여량 흡입기(100)을 도 40에 나타내었다. 상기 계량된-투여량 흡입기(100)는 캐니스터(canister)(102)가 안에 위치되는 액츄에이터(actuator)(101)를 포함한다. 상기 캐니스터(102)는 제제를 포함하며, 여기에서 상기 약물은 용액 또는 현탁액 내에 저비점 추진제와 함께 존재한다. 상기 캐니스터(102)에는 대개 상기 약물 제제의 개별 투여량(discrete doses)을 측정하기 위한 중공의 밸브스템(hollow valve stem)(103)을 갖는 계량밸브(metering valve)가 제공된다. 상기 투여량은 흡입가능한 운무 또는 연무(104)로서 분배된다.

전형적인 액츄에이터(101)는 노즐 또는 밸브스템블록(105)을 가지며, 이는 상기 에어로졸 캐니스터(102)의 상기 중공의 밸브스템(103)을 수용한다. 상기 밸브스템블록(105)은 밸브스템 리셉터클(valve stem receptacle), 팽창실(expansion chamber)(106) 및 오리피스(orifice)(107)의 벽들을 한정한다. 상기 오리피스(107)는 상기 에어로졸 제제를 마우스피스 개구(mouthpiece opening)(110) 쪽으로 추진시키고 상기 에어로졸 제제의 무화(atomization)를 보조하도록 기능한다. 전통적으로, 상기 오리피스(107)는 그의 길이방향의 축(longitudinal axis)이 상기 액츄에이터 마우스피스부의 길이방향의 축(109)에 대하여 정렬되도록 하여 상기 에어로졸이 마우스피스 개구(110) 쪽으로 중간 방향(mean direction)으로 상기 오리피스를 빠져나가도록 제공된다. 즉, 상기 스템블록(105) 내의 상기 오리피스(107)는 전통적으로 상기 중공의 밸브스템(103)의 방향에 대하여 약 90° 내지 약 110°의 각도로 위치되어 상기 캐니스터(102)가 작동되는 경우, 추진제를 포함하는 제제가 상기 스템(103) 아래로 이동하고 그리고 상기 오리피스(107)를 통하여 상기 마우스피스 개구(110) 쪽으로 추진되기 이전에 상기 팽창실(106) 내에서 팽창되도록 한다. 상기 제제는 상기 에어로졸 캐니스터(102)의 길이방향으로부터 약 90° 내지 약 110°의 각도로 연장되는 방향에서 무화된다. 도 40에 도시한 바와 같은 액츄에이터 하우징 내의 상기 밸브스템블록(105)의 배열의 예는, 예를 들면, 국제특허 공개공보 제WO 2009/003657 A1호에서 기술된다.

도 40에 나타낸 바와 같은 통상의 액츄에이터 캐니스터 디자인에 있어서, 제조공정은 상기 밸브스템블록(105) 내에서 실현가능하게 될 수 있는 상기 오리피스(107)의 가능한 형태들에 대하여 제한점들을 부과한다. 설명을 위하여는, 통상의 성형 공정(molding procedure)에 있어서, 주형 내에 핀(pin)이 제공되어 상기 오리피스(107)가 형성되는 것을 허용하도록 할 수 있다. 상기 액츄에이터가 성형된 이후 상기 개구로부터 핀이 회수되어야 할 필요가 있기 때문에, 오리피스 디자인은 원통형의 형태 또는 상기 마우스피스 개구(110) 쪽으로 솟아오르는(flare) 형태로 한정될 수 있다. 설명을 위하여는, 상기 밸브스템블록(105)의 외면(exterior face) 상에 그리고 상기 오리피스(107)의 출구 개구(exit opening) 주변에 솟아오르는 부분(108)이 형성될 수 있다.

상기 스템블록(105) 내의 상기 오리피스(107) 및 상기 팽창실(106)의 배향(orientation)으로 인하여, 오리피스 디자인에 대한 변형이 제한된다. 설명을 위하여는, 원통형 오리피스(107)들에 대한 여러 오리피스 직경 및 오리피스 길이의 효과를 알아보기 위하여 일부 변형들이 이루어질 수 있다. 그러나, 오리피스 디자인에서는 보다 큰 유연성(flexibility)이 바람직할 수 있다.

오리피스 디자인에서 보다 큰 유연성을 획득하는 것이 바람직한 반면에, 특정의 특성들에 관한 통상적인 디자인들에 대하여 액츄에이터 성능이 적어도 필적하거나, 또는 심지어 보다 우월하여야 한다. 설명을 위하여는, 오리피스 디자인에 있어서 보다 큰 유연성을 갖고 한편으로 흡입 과정에서 상기 액츄에이터로부터 분배되는 비-흡기가능한 입자(non-respirable particle) 또는 액적(droplet)의 비율을 감소시키는 것이 바람직할 수 있다.

당해 기술분야의 여러 정황들(contexts)에서 액츄에이터 특성들에 대한 기류 패턴(airflow pattern)의 영향이 다루어져 왔다. 설명을 위하여는, 미국 특허 제4,972,830호는 캐니스터로부터 마우스피스 개구로 가압된 약물을 지향시키는 통로(passage)가 스프레이의 속도를 감소시키고 그리고 기류내의 약물의 분배를 향상시키도록 특정한 구조를 갖는 흡입기를 기술하고 있다. 미국 특허 제4,972,830의 흡입기는 밸브스템 축에 대해 90°의 각도로 배향되는 오리피스의 통상의 배열을 가지며, 이는 대량 생산 기술들에서 상기 마우스피스 개구 쪽으로 폭이 가늘어지는 또는 경사지는 오리피스 형태들을 사용하는 것을 어렵게 한다.

상기한 관점에 있어서, 앞서의 요구들의 일부에 접근하는 계량된-투여량 흡입기용의 액츄에이터 및 계량된-투여량 흡입기들에 대한 당해 기술분야에서의 지속되는 요구가 존재하고 있다. 특히, 오리피스 형태들의 보다 큰 다양성이 실현되도록 하는 것을 허용하는 계량된-투여량 흡입기용의 액츄에이터 및 계량된-투여량 흡입기들에 대한 지속되는 요구가 존재하고 있다. 또한 이러한 액츄에이터들 및 계량된-투여량 흡입기들에 대한 요구가 또한 존재하고 있는데, 이는 상기 에어로졸 운무가 마우스피스 개구를 통하여 분배되기 전에 에어로졸 운무로부터 비-흡기가능한 입자들 및 액적들의 상당한 분획이 제거되도록 하는 것이다.

상기 요구사항 및 다른 요구사항들은 본원의 청구항 제1항, 제14항 및 제15항에서 정의되는 바와 같은 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터, 계량된-투여량 흡입기 및 이들의 사용방법에 의해 접근된다. 종속항들은 실시예들을 정의한다.

하나의 관점에 따르면, 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터가 제공된다. 상기 액츄에이터는 마우스피스부 및 캐니스터를 수용하도록 구성된 캐니스터수용부를 갖는 하우징을 포함한다. 상기 하우징은 약물 캐니스터를 수용하기 위한 개구로부터 마우스피스 개구까지 연장된다. 상기 액츄에이터는 상기 하우징 내에 위치되며 상기 캐니스터의 밸브스템을 수용하도록 배열되는 밸브스템 리셉터클을 한정하는 부재를 더 포함한다. 상기 부재 내에 오리피스가 형성되고, 이 오리피스는 상기 밸브스템 리셉터클과 유체연결되고(be in fluid communication) 그리고 상기 밸브스템 리셉터클에 대향하는 상기 부재의 면까지 연장된다. 상기 오리피스의 길이방향의 축은 상기 밸브스템 리셉터클의 길이방향의 축을 따라서 정렬된다. 상기 약물 캐니스터와 상기 마우스피스 개구를 수용하기 위한 상기 개구로부터 이격되는 하는 관계로 상기 하우징의 외측 표피(outer shell) 내에 적어도 하나의 공기인입개구(air inlet opening)가 제공되고, 상기 적어도 하나의 공기인입개구는 상기 마우스피스 개구와 유체연결된다.

여기에서 사용되는 바와 같이, 2개의 축들을 언급하는 경우에서 상기 용어 "정렬된(aligned)"은 "일치하거나(coinciding) 또는 서로에 대하여 평행한"을 의미한다. 그리고 용어“유체연결”은 유체가 소통된다는 것을 의미한다.

상기 액츄에이터에 있어서, 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축은 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축에 대하여 정렬된다. 이는 통상의 액츄에이터 제조 기술들을 사용하는 경우 실현되어야 할 오리피스 형태들의 보다 큰 다양성을 허용한다. 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축의 배향은 상기 오리피스를 한정하는 부재가 상기 액츄에이터의 상기 하우징으로부터 분리되어 생산될 필요없이 오리피스의 형태들이 보다 큰 다양성을 실현하도록 허용한다. 비-흡기가능한 입자들 또는 액적들은 상기 액츄에이터 하우징의 내부 표면 상에 충격을 가하여 상기 에어로졸 운무 또는 연무가 상기 액츄에이터로부터 분배되기에 앞서 상기 비흡기가능한 입자들 또는 액적들의 상당한 분획이 제거될 수 있도록 할 수 있다. 예를 들어, 폭이 가늘어지는 원추형 부분 또는 경사부(tapering portion)를 갖는 오리피스가 형성될 수 있으며, 상기 경사부는 상기 밸브스템 리셉터클로부터 멀어지는 방향으로 경사진다. 상기 하우징의 상기 외측 표피 내에 제공되는 상기 적어도 하나의 공기인입개구는 상기 액츄에이터가 사용 중에 있는 경우에 상기 입자들 또는 액적들을 비말 동반하는 기류가 상기 하우징 내에서 구축되도록 하는 것을 허용한다.

상기 액츄에이터는 무화된 스프레이가 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축과 그리고 장치의 사용 중에는 상기 캐니스터의 길이방향의 축과 일치하는 길이방향의 축을 갖는 상기 오리피스로부터 방출될 수 있도록 디자인된다.

상기 적어도 하나의 공기인입개구는 상기 밸브스템 리셉터클을 한정하는 부재로부터 상기 마우스피스 개구 쪽으로 연장되는 상기 하우징의 상기 외측 표피의 일부 내에 제공될 수 있다. 그에 의하여, 매우 미세한 입자 분획이 전달되도록 허용하는 기류가 구축되도록 할 수 있다.

상기 마우스피스부는 길이방향의 축을 가질 수 있으며 또한 상기 하우징은 상기 마우스피스부의 상기 길이방향의 축에 대하여 소정의 각도로 배향되는 벽을 가질 수 있다(즉, 이는 상기 마우스피스부의 상기 길이방향의 축에 대하여 평행하지 않다). 상기 적어도 하나의 공기인입개구의 하나의 공기인입개구가 상기 벽 내에 제공될 수 있다. 상기 벽은 필수적으로 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축에 대하여 평행하게 연장될 수 있다. 상기 벽은 상기 캐니스터수용부의 후벽(rear wall)이 될 수 있다. 그에 의하여, 매우 미세한 입자 분획이 전달되도록 하는 것을 허용하는 기류가 구축될 수 있다.

하나의 공기인입개구는 적어도 하나의 시선 방향(viewing direction)에서 상기 하나의 공기인입개구가 상기 마우스피스 개구를 통하여 보여지도록 위치될 수 있다. 모든 공기인입개구들은 이들이 적어도 하나의 관측 방향에서 상기 모든 공기인입개구들이 상기 마우스피스 개구를 통하여 보여지도록 위치될 수 있다. 따라서, 상기 액츄에이터의 사용 중에 기류 패턴이 구축될 수 있도록 하고, 여기에서 상기 기류는 상기 에어로졸 연무와 상호작용한다. 흡기가능한 입자들 또는 액적들이 상기 기류 패턴 내에서 상기 마우스피스 개구 쪽으로 효과적으로 전달될 수 있다.

하나의 공기인입개구는 상기 액츄에이터의 베이스(base) 내에 위치될 수 있으며, 이는 상기 액츄에이터의 작동 중에 있어서 상기 마우스피스부의 하부경계(lower boundary)인 상기 마우스피스부의 경계에 의하여 한정된다. 복수의 공기인입개구들이 상기 액츄에이터의 상기 베이스 내에 위치될 수 있다. 상기 액츄에이터의 상기 베이스 상에의 하나 또는 복수의 공기인입개구들을 위치시키는 것에 의하여, 상기 공기인입개구들에 근접할 경우 상기 연무의 방향에 대하여 거의 대향되는 방향을 갖는 기류가 생성된다. 그에 의하여 액츄에이터 퇴적(actuator deposition)이 감소될 수 있다. 이는 상기 에어로졸 성능을 개선시킬 수 있다. 매우 미세한 입자 분획이 수득될 수 있다. 공기인입개구(들)이 상기 액츄에이터 베이스 상에 위치되는 경우, 상기 오리피스와 상기 공기인입개구(들) 사이의 거리가 상기 액츄에이터의 측벽 내에 위치되는 공기인입개구(들)에 비해 더 클 수 있다. 상기 공기인입개구(들)의 갯수 및 위치는 상기 오리피스와 상기 액츄에이터 베이스 사이의 거리의 함수로서 선택될 수 있다.

상기 액츄에이터 베이스 내에 형성된 상기 공기인입개구(들) 중의 적어도 하나는 상기 연무의 충돌점(impaction point)에 대하여 상기 액츄에이터의 후벽 쪽으로 위치될 수 있다. 즉, 상기 액츄에이터 베이스와 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축과의 교차점(intersection point)이 상기 마우스피스 개구로부터의 상기 베이스 내의 상기 적어도 하나의 공기인입개구의 거리보다 작은 상기 마우스피스 개구로부터의 거리를 가질 수 있으며, 상기 거리는 개별적으로 상기 마우스피스부의 상기 길이방향의 축에 대한 평행한 선을 따라 측정된다.

상기 액츄에이터 베이스 내에 하나 이상의 공기인입개구가 위치되는 경우, 연무가 상기 액츄에이터 베이스 상으로 충격됨에 따라 상기 연무의 폭에 대응하도록 상기 마우스피스부의 상기 길이방향의 축을 횡단하는 방향으로 상기 공기인입개구들 사이에 단차(offset)가 설정될 수 있다.

부가적으로 또는 대안적으로, 여러 공기인입개구들이 상기 액츄에이터 베이스 내에 상기 액츄에이터 베이스와 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축과의 상기 교차점 주위에 위치될 수 있다.

공기인입개구는 상기 마우스피스부의 길이방향의 축에 대하여 평행하고 그리고 상기 마우스피스 개구를 관통하여 직선 상에 위치될 수 있다. 상기 액츄에이터는 상기 직선이 임의의 단단한 액츄에이터 구성요소들을 통하여 통과함이 없이 상기 하우징의 중공의 내부를 통하여 통과하도록 구성될 수 있다. 이는 상기 액츄에이터의 사용 중에 기류 패턴이 구축되도록 하는 것을 허용하며, 여기에서 흡기가능한 입자들 또는 액적들이 효과적으로 상기 마우스피스 개구 쪽으로 전달될 수 있다.

상기 부재 및 상기 공기인입개구는 상기 액츄에이터의 사용 중에 상기 마우스피스 개구를 통과하는 모든 공기 출력이 상기 적어도 하나의 공기인입개구를 통하여 상기 하우징의 내부 안으로 흡취되도록 구성될 수 있다. 이는 상기 하우징 내에서 기류 패턴이 상기 적어도 하나의 공기인입개구의 위치에 따라서 제어되도록 하는 것을 허용한다.

상기 부재는 상기 캐니스터수용부의 단면적을 가로질러 연장될 수 있다. 이는 상기 액츄에이터의 사용 중에 상기 부재가 캐니스터에 대한 적절한 지지를 제공하도록 하며 한편으로는 서로에 대하여 정렬되는 상기 오리피스와 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축에 대한 배열이 단순한 기하구조(geometry)로 구현되도록 할 수 있다.

상기 부재는 상기 오리피스의 방사상 외측으로 상기 부재를 지나는 기체의 통과를 차단하도록 구성될 수 있다. 즉, 상기 부재는 가스가 상기 밸브스템 리셉터클에 대향하는 면으로부터 단지 상기 오리피스를 통하여 방출될 수 있도록 구성될 수 있다. 상기 액츄에이터의 사용 중에, 상기 캐니스터수용부의 상기 길이방향의 축을 따라 지향되고 그리고 액츄에이터 베이스 쪽으로 향하는 기류들이 감소되고 억제될 수 있다.

상기 마우스피스부는 상기 액츄에이터의 베이스를 한정할 수 있으며, 상기 부재는 상기 베이스로부터 이격되도록 위치될 수 있다. 상기 부재는 특히 상기 캐니스터수용부 내에 위치될 수 있으며, 따라서 상기 마우스피스 개구를 통하여 보이지 않는다. 따라서, 상기 적어도 하나의 공기인입개구로부터 상기 마우스피스 개구 쪽으로의 기류 패턴에 대한 상기 부재의 충격이 감소되고 그리고 억제될 수 있다.

상기 액츄에이터의 후벽을 따라 측정되는, 그 안에 상기 오리피스의 출구가 위치되는 상기 부재의 면의 평면과 상기 액츄에이터의 상기 베이스 사이의 거리가 상기 베이스 높이(base height)를 한정할 수 있다. 상기 베이스 높이는 8㎜ 내지 52㎜의 범위 이내가 될 수 있다. 상기 베이스 높이는 특히 12㎜ 내지 32㎜의 범위 이내가 될 수 있다. 상기 베이스 높이는 특히 12㎜ 내지 22㎜의 범위 이내가 될 수 있다. 상기 베이스 높이는 특히 22㎜가 될 수 있다. 이러한 베이스 높이들에 대하여는, 매우 미세한 입자 투여량들을 획득할 수 있다.

상기 오리피스는 상기 리셉터클에 대향하는 상기 부재의 상기 면 쪽으로 경사지는 적어도 하나의 부분을 가질 수 있다. 그에 의하여, 알코올, 물 또는 글리콜(glycol) 등과 같은 하나 또는 그 이상의 극성의 공-용매들이 될 수 있는 높은 농도의 극성의 저휘발성 화합물(polar low volatile compound)들을 포함하는 에어로졸 제제들의 무화가 개선될 수 있다.

상기 오리피스의 상기 경사부의 최대 직경은 상기 밸브스템의 외경에 일치할 수 있다. 그에 의하여, 상기 밸브스템 내의 약물들의 퇴적이 감소될 수 있다.

상기 오리피스의 상기 경사부의 최대 직경은 상기 밸브스템의 내경에 일치할 수 있다. 그에 의하여, 상기 밸브스템 바로 아래에서의 전류(eddy current)의 형성이 감소될 수 있으며, 상기 밸브스템 내에서의 약물들의 퇴적이 감소될 수 있다.

상기 부재 내에 팽창실이 형성될 수 있다. 상기 팽창실은 상기 오리피스 및 상기 밸브스템 리셉터클과 유체연결될 수 있고 그리고 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축에 대하여 정렬되는 길이방향의 축을 가질 수 있다. 그에 의하여, 전달되어야 할 상기 에어로졸 제제에 의해 부과되는 요구조건들에 따라 내부 팽창실이 상기 밸브스템 리셉터클 및 상기 오리피스와 일렬의 구성(in-line configuration)으로 통합될 수 있다. 상기 팽창실은 상기 밸브스템 리셉터클에 대향하는 상기 부재의 상기 면 쪽으로 경사지는 적어도 하나의 부분을 가질 수 있다. 상기 팽창실의 상기 경사부는 상기 오리피스에로의 매끄로운 이행(smooth transition)을 제공할 수 있다.

상기 오리피스의 길이방향의 축은 상기 마우스피스부의 길이방향의 축에 대하여 90° 또는 그 이상의 각도로 위치될 수 있다. 이러한 구성은 액츄에이터 베이스를 가로지르는 기류 내에 보다 많은 양의 미세한 입자들 또는 액적들이 수반되도록 하는 것을 허용하는 데 도움을 줄 수 있다.

상기 실시예들 중의 임의의 하나에 있어서, 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축은 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축과 일치될 수 있다. 팽창실이 상기 부재 내에 통합되어 있는 경우, 상기 팽창실의 길이방향의 축이 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축과 일치될 수 있다.

상기 액츄에이터는 호흡작동식 흡입기(breath actuated inhaler; BAI) 용의 액츄에이터로서 구성될 수 있다. 이는 환자가 상기 마우스피스에 입술을 접촉하여 흡입하는 경우, 에어로졸의 투여량의 방출을 자동적으로 기동시키기 때문에 상기 액츄에이터가 수작업 조정(manual coordination)의 필요성을 제거하는 시스템에서 사용될 수 있도록 한다.

상기 액츄에이터가 호흡작동식 흡입기 용의 액츄에이터로서 구성되는 경우, 상기 액츄에이터는 밸브조립체(valve assembly)의 기동에 앞서, 즉 상기 캐니스터로부터 투여량이 분배되기에 앞서 기류가 개시되도록 구성될 수 있다. 그에 의하여 양호한 반응이 수득될 수 있다.

상기 액츄에이터는 상기 환자가 상기 마우스피스에 입술을 접촉하여 흡입하는 경우, 약물 용기로부터 일정 투여량의 방출을 자동적으로 기동시키는 구성요소를 포함할 수 있다. 그에 따라 구성된 액츄에이터에 대하여는, 상기 환자의 1회의 흡기 노력(inspiration effort)으로 상기 에어로졸의 투여량을 전달할 수 있으며 또한 상기 연무의 흡기가능한 입자들과 비-흡기가능한 입자들의 분리를 수행할 수 있다.

다른 관점에 따르면, 계량된-투여량 흡입기가 제공된다. 상기 계량된-투여량 흡입기는 본 출원에서 기술되는 임의의 하나의 관점 또는 실시예의 상기 액츄에이터 및 계량밸브를 갖는 캐니스터를 포함한다. 상기 캐니스터는 상기 액츄에이터의 상기 부재 내에 형성되는 상기 밸브스템 리셉터클 내로 맞춰지는 밸브스템을 포함한다. 상기 캐니스터는 에어로졸 제제를 포함한다.

상기 에어로졸 제제는 에어로졸 용액 제제 또는 에어로졸 현탁액 제제가 될 수 있다. 상기 에어로졸 제제는 추진제 또는 추진제/용매계(propellant/solvent system) 내의 적어도 하나의 활성성분(active ingredient) 및 선택적으로 추가의 부형제(excipients)를 포함할 수 있다.

상기 계량된-투여량 흡입기는 호흡작동식 흡입기가 될 수 있다. 이러한 구성은 상기 환자가 상기 마우스피스에 입술을 접촉하여 흡입하는 경우, 에어로졸의 투여량의 방출을 자동적으로 기동시키기 때문에 상기 흡입기의 사용에 있어서 수작업 조정의 필요성을 제거한다. 더욱이, 상기 환자의 1회의 흡기 노력으로 상기 에어로졸의 투여량을 전달할 수 있으며 또한 상기 연무의 흡기가능한 입자들과 비-흡기가능한 입자들의 분리를 수행할 수 있다.

다른 관점에 따르면, 본 출원에서 기술되는 임의의 하나의 관점 또는 실시예의 액츄에이터를 사용하여 캐니스터로부터 에어로졸 제제를 분배하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 인간 또는 동물 신체와의 상호작용 없이 상기 에어로졸 제제를 분배하는 데 사용될 수 있다. 상기 방법은, 예를 들면, 계량된-투여량 흡입기를 전처리(priming) 하는 경우에 에어로졸 제제를 분배하는 데 사용될 수 있다.

상기 에어로졸 제제는 에어로졸 용액 제제 또는 에어로졸 현탁액 제제가 될 수 있다. 상기 에어로졸 제제는 추진제 또는 추진제/용매계 내의 적어도 하나의 활성성분 및 선택적으로 추가의 부형제를 포함할 수 있다.

또 다른 관점에 따르면, 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터가 제공된다. 상기 액츄에이터는 마우스피스부 및 캐니스터를 수용하도록 구성되는 캐니스터수용부를 갖는 하우징을 포함한다. 상기 액츄에이터는 상기 하우징 내에 위치되고 그리고 상기 캐니스터의 밸브스템을 수용하도록 구성되는 밸브스템 리셉터클을 한정하는 부재를 더 포함한다. 오리피스가 상기 부재 내에 형성되고, 이 오리피스는 상기 밸브스템 리셉터클과 유체연결되고 그리고 상기 밸브스템 리셉터클에 대향하는 상기 부재의 면까지 연장된다. 상기 부재 내에 형성된 상기 오리피스는 상기 리셉터클에 대향하여 위치되는 상기 부재의 상기 면 쪽으로 경사지는 하나의 부분을 갖는다.

상기 다른 관점에 따른 상기 액츄에이터에 대하여는, 고농도의 극성 성분들을 포함하는 에어로졸 제제들의 무화가 향상될 수 있다.

상기 다른 관점에 따른 상기 액츄에이터에 있어서, 상기 오리피스의 길이방향의 축은 상기 밸브스템 리셉터클의 길이방향의 축에 대하여 정렬될 수 있다. 팽창실이 상기 부재 내에 형성되는 경우, 상기 팽창실의 길이방향의 축은 또한 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축에 대하여 정렬될 수 있다. 이러한 구성은 상기 경사부가 상기 액츄에이터의 제조에 의하여 쉽게 형성되도록 하는 것을 허용한다.

상기 다른 관점에 따른 상기 액츄에이터에 있어서, 적어도 하나의 공기인입개구가 상기 하우징의 외측 표피 내에 제공될 수 있다.

또 다른 관점에 따르면, 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터의 제조방법이 제공된다. 상기 방법은 마우스피스부 및 캐니스터를 수용하도록 구성되는 캐니스터수용부를 형성하고, 상기 하우징은 상기 약물 캐니스터를 수용하기 위한 개구로부터 마우스피스 개구까지 연장되도록 하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 상기 하우징 내에 위치되고 그리고 상기 캐니스터의 밸브스템을 수용하도록 구성되는 밸브스템 리셉터클을 한정하는 부재를 형성하는 단계를 포함하며, 여기에서 오리피스가 상기 부재 내에 형성되어 상기 오리피스가 상기 밸브스템 리셉터클과 유체연결되고 그리고 상기 밸브스템 리셉터클에 대향하는 상기 부재의 면에까지 연장된다. 상기 부재는 상기 오리피스의 길이방향의 축이 상기 밸브스템 리셉터클의 길이방향의 축에 대하여 정렬되도록 형성된다. 상기 약물 캐니스를 수용하기 위한 개구와 상기 마우스피스 개구로부터 이격되도록 하는 관계로 상기 하우징의 외측 표피 내에 적어도 하나의 공기인입개구가 형성되고, 상기 적어도 하나의 공기인입개구는 상기 마우스피스 개구와 유체연결되도록 형성된다.

상기 부재는 상기 오리피스의 출구 개구가 상기 액츄에이터의 베이스로부터 일정거리에 위치되도록 형성될 수 있다. 상기 적어도 하나의 공기인입개구의 위치는 이 거리의 함수로서 선택될 수 있다. 상기 적어도 하나의 공기인입개구를 포함하는 공기인입개구들의 계수(count)는 상기 오리피스의 상기 출구 개구와 상기 액츄에이터의 상기 베이스 사이의 거리의 함수로서 선택될 수 있다.

실시예들의 액츄에이터, 계량된-투여량 흡입기 및 방법으로 여러 효과들이 수득될 수 있다. 예를 들어, 구강-인두 영역(oro-pharyngeal region) 내에서의 약물의 감소된 퇴적을 수득하도록 하나의 실시예에 따른 액츄에이터가 디자인될 수 있다.

상기한 및 다른 효과들이 첨부된 도면들을 참조하여 기술된 예시적인 실시예들을 참조하여 더욱 설명될 것이다.

도 1은 하나의 실시예의 액츄에이터를 포함하는 계량된-투여량 흡입기의 개략단면도이다.
도 2는 도 1의 상기 계량된-투여량 흡입기의 개략정면도이다.
도 3은 다른 실시예의 액츄에이터를 포함하는 계량된-투여량 흡입기의 개략단면도이다.
도 4는 또 다른 실시예의 액츄에이터를 포함하는 계량된-투여량 흡입기의 개략단면도이다.
도 5는 또 다른 실시예의 액츄에이터를 포함하는 계량된-투여량 흡입기의 개략단면도이다.
도 6은 여러 액츄에이터 형상에 있어서 전달된 투여량을 나타내는 다이어그램이다.
도 7은 통상의 계량된-투여량 흡입기(좌측)의 단면도와 비교하여 하나의 실시예에 따른 액츄에이터를 갖는 계량된-투여량 흡입기(우측)의 외측 구성을 나타내는 다이어그램이다.
도 8은 여러 액츄에이터 형상에 있어서 전달된 투여량을 나타내는 다이어그램이다.
도 9 내지 도 14는 실시예들에 따른 액츄에이터들에서의 오리피스 형상들을 나타내는 도면이다.
도 15는 또 다른 실시예의 액츄에이터를 포함하는 계량된-투여량 흡입기의 개략단면도이다.
도 16은 또 다른 실시예에 따른 액츄에이터의 액츄에이터 베이스를 나타내는 개략도이다.
도 17은 공기인입개구들의 여러 구성들을 나타내는 개략도이다.
도 18a 및 도 18b는 각각 액츄에이터 후벽 및 액츄에이터 베이스 상에 위치되는 공기인입개구들의 구성들을 나타내는 개략도이다.
도 19는 압력강하를 측정하는 데 사용되는 장치의 개략적인 다이어그램이다.
도 20a, 도 20b 및 도 20c는 3가지 서로 다른 제제들에 대한 액츄에이터 베이스 내에 위치되는 공기인입개구들을 갖는 여러 실시예들에 따른 액츄에이터들의 전달 특성들을 나타내는 다이어그램이다.
도 21a, 도 21b 및 도 21c는 3가지 서로 다른 제제들에 대한 상기 액츄에이터의 후벽 내에 위치되는 공기인입개구들을 갖는 여러 실시예들에 따른 액츄에이터들의 전달 특성들을 나타내는 다이어그램이다.
도 22a는 액츄에이터 베이스 내에 위치되는 공기인입개구들을 갖는 여러 실시예들에 따른 액츄에이터들에 대한 압력강하를 나타내는 다이어그램이고, 도 22b는 상기 액츄에이터의 후벽 내에 위치되는 공기인입개구들을 갖는 여러 실시예들에 따른 액츄에이터들에 대한 압력강하를 나타내는 다이어그램이다.
도 23은 공기인입개구들의 서로 다른 직경들에 대하여 액츄에이터 베이스 내에 위치되는 하나의 공기인입개구를 갖는 여러 실시예들에 따른 액츄에이터들의 전달 특성들을 나타내는 다이어그램이다.
도 24는 공기인입개구들의 서로 다른 배열들 및 크기들에 대하여 여러 실시예들에 따른 액츄에이터들의 전달 특성들을 나타내는 다이어그램이다.
도 25는 상기 공기인입개구들의 서로 다른 직경들에 대하여 액츄에이터 베이스 내에 위치되는 2개의 공기인입개구들을 갖는 여러 실시예들에 따른 액츄에이터들의 전달 특성들을 나타내는 다이어그램이다.
도 26은 다른 실시예들에 따른 액츄에이터들에 대한 공기인입개구들의 부가의 구성들을 나타내는 개략도이다.
도 27a 및 도 27b는 각각 액츄에이터 베이스 내에 위치되는 2개 또는 3개의 공기인입개구들을 갖는 여러 실시예들에 따른 액츄에이터들의 전달 특성들을 나타내는 다이어그램이다.
도 28은 또 다른 실시예들에 따른 액츄에이터들에 대한 공기인입개구들의 별도의 구성들을 나타내는 개략도이다.
도 29는 상기 공기인입개구들의 중심들 사이의 서로 다른 이격 거리들에 대하여 액츄에이터 베이스 내에 위치되는 2개의 공기인입개구들을 갖는 여러 실시예들에 따른 액츄에이터들의 전달 특성들을 나타내는 다이어그램이다.
도 30은 상기 액츄에이터 베이스로부터의 밸브스템블록 오리피스의 서로 다른 거리들에 대하여 액츄에이터 베이스 내에 위치되는 하나 또는 2개의 공기인입개구들을 갖는 여러 실시예들에 따른 액츄에이터들의 전달 특성들을 나타내는 다이어그램이다.
도 31은 상기 액츄에이터의 후벽 내에 별도의 공기인입개구를 갖는 실시예들에 따른 액츄에이터들의 전달 특성들과 비교한, 액츄에이터 베이스 내에 위치되는 2개 또는 3개의 공기인입개구들을 갖는 여러 실시예들에 따른 액츄에이터들의 전달 특성들을 나타내는 다이어그램이다.
도 32는 앤더슨 케스케이드 충격기(Andersen Cascade Impactor ; ACI)로 측정된, 실시예들에 따른 액츄에이터들에 대한 전달 특성들을 나타내는 다이어그램이다.
도 33은 다른 제제에 대하여 앤더슨 케스케이드 충격기(ACI)로 측정된, 상기 실시예들에 따른 상기 액츄에이터들에 대한 전달 특성들을 나타내는 다이어그램이다.
도 34는 또 다른 제제에 대하여 앤더슨 케스케이드 충격기(ACI)로 측정된, 실시예들에 따른 액츄에이터들의 전달 특성들을 나타내는 다이어그램이다.
도 35는 통상의 액츄에이터에 대한 입자 크기 분포(particle size distribution)과 비교한, 여러 실시예들에 따른 액츄에이터들에 대하여 측정된 입자 크기 분포를 나타내는 다이어그램이다.
도 36은 앤더슨 케스케이드 충격기(ACI)로 측정된, 에탄올을 포함하는 현탁액 제제에 대한 하나의 실시예에 따른 액츄에이터의 전달 특성들을 나타내는 다이어그램이다.
도 37은 에탄올을 포함하는 상기 현탁액 제제를 전달하는 경우에, 대조 액츄에이터의 측정된 상기 입자 크기 분포와 비교한, 하나의 실시예에 따른 액츄에이터의 측정된 입자 크기 분포를 나타내는 다이어그램이다.
도 38은 하나의 실시예에 따른 액츄에이터에 있어서 상기 액츄에이터를 통한 체적 유량(volumetric flow rate)의 함수로서의 전달된 투여량을 나타내는 다이어그램이다.
도 39는 상기 실시예에 따른 상기 액츄에이터에 있어서 상기 액츄에이터를 통한 체적 유량의 함수로서의 액츄에이터 퇴적을 나타내는 다이어그램이다.
도 40은 통상의 액츄에이터를 포함하는 계량된-투여량 흡입기의 개략단면도이다.

본 발명의 예시적인 실시예들이 상기 도면들을 참조하여 기술될 것이다. 상기 실시예들의 특징은 특별히 달리 언급하지 않는 한 서로 결합될 수 있다.

도 1은 계량된-투여량 흡입기(MDI)의 개략단면도이다. 상기 단면도는 상기 계량된-투여량 흡입기의 중심 대칭면(center sy㎜etry plane)을 따라 절단하였다. 도 1의 삽도(inset) 4는 밸브스템블록의 상세도를 나타낸다. 도 2는 마우스피스부의 길이방향의 축을 따라 보여지는 바와 같은 상기 계량된-투여량 흡입기의 정면도이다.

상기 계량된-투여량 흡입기(1)는 캐니스터(2) 및 액츄에이터(11)를 포함한다. 상기 캐니스터(2)는 에어로졸 제제를 포함한다. 상기 에어로졸 제제는 에어로졸 용액 제제 또는 에어로졸 현탁액 제제가 될 수 있다. 상기 에어로졸 제제는 추진제 또는 추진제/용매계 내의 적어도 하나의 활성성분 및 선택적으로 다른 부형제들을 포함할 수 있다. 상기 캐니스터는 가압식 계량된-투여량 흡입기(pMDI) 용의 통상적인 캐니스터와 같이 구성될 수 있다. 상기 캐니스터(2)에는 밸브스템(3)을 갖는 밸브가 제공된다. 상기 밸브는 계량밸브가 될 수 있으며, 이는 기동에 의하여 상기 중공의 밸브스템(3)을 통하여 계량된 투여량이 분배되도록 하는 것을 허용한다.

상기 액츄에이터(11)는 캐니스터수용부(12)와 마우스피스부(13)를 한정하는 하우징을 갖는다. 상기 캐니스터수용부(12)는 상기 캐니스터(2)를 수용하도록 구성되며, 상기 캐니스터(2)는 적어도 부분적으로는 상기 캐니스터를 수용하기 위한 개구(21)를 통하여 상기 액츄에이터(11)의 상기 하우징 내로 삽입된다. 상기 마우스피스부(13)는 마우스피스 개구(22)를 한정한 이를 통하여 에어로졸 운무가 분배될 수 있는 마우스피스 개구(22)를 한정한다.

상기 액츄에이터(11)는 밸브스템블록(14)을 포함한다. 상기 밸브스템블록(14)은 상기 액츄에이터(11)의 상기 하우징에 일체로 형성될 수 있다. 상기 밸브스템블록(14)은 상기 캐니스터(2)의 상기 밸브스템(3)의 전단부(front end)가 수용되는 밸브스템 리셉터클(15)을 한정하는 부재(14)이다. 하나의 오리피스(16)가 상기 밸브스템블록(14) 내에 형성된다. 상기 오리피스(16)는 상기 밸브스템 리셉터클(15)이 형성되는 상기 면에 대향되는 상기 밸브스템블록(14)의 면(19)까지 연장된다. 상기 오리피스(16)의 형태는 다양한 형태들로부터 선택될 수 있다. 바람직한 예를 들어, 원통형 오리피스(16)를 도 1에 나타내었다.

계량된-투여량 흡입기를 통한 약물의 투여를 위해서는, 환자는 상기 마우스피스부(13)의 단부를 그의 입술에 대향되도록 위치시키고 그리고 상기 캐니스터(2)를 상기 액츄에이터(11) 내로 누르는 것에 의하여 상기 계량된-투여량 흡입기를 작동시킨다. 대안적으로, 상기 계량된-투여량 흡입기는 호흡작동식 흡입기(BAI)가 될 수 있으며, 이는 별도의 수작업 작동을 필요로 함이 없이, 환자가 자신의 입술을 상기 마이스피스와 접촉하고 흡입하는 경우에 자동적으로 에어로졸의 투여량의 전달을 작동시키도록 구성된다. 작동에 의하여, 상기 밸브에 의해 계량된, 계량된 투여량이 상기 밸브스템(3)으로부터 방출된다. 상기 방출된 투여량은 상기 밸브스템블록(14) 내의 상기 오리피스(16)에 의해 형성된 내부 노즐 통로(internal nozzle channel)를 통하여 통과한다. 상기 오리피스(16)를 통과하면, 상기 에어로졸 제제가 무화된다. 상기 환자는 상기 계량된-투여량 흡입기의 작동에 후속하는 상기 계량된 투여량의 방출에 의하여 상기 마우스피스를 통한 흡입을 개시한다.

상기 액츄에이터(11) 내에서, 상기 밸브스템블록(14)이 액츄에이터 베이스로부터 이격되도록 위치되며, 이는 도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이, 상기 계량된-투여량 흡입기(1)가 사용 위치에 고정되는 경우에 상기 마우스피스부(13)의 하부경계에 의해 한정된다. 상기 밸브스템블록(14)은 상기 마우스피스부(13)의 상기 길이방향의 축(25) 상에 위치된다. 도시된 실시예에 있어서, 상기 밸브스템블록(14)은 상기 액츄에이터 베이스로부터 일정 거리(27)에 위치된다. 상기 거리(27)는 상기 액츄에이터 베이스로부터 측정한 상기 마우스피스 개구(22)의 높이(26) 보다 더 크다. 따라서 상기 계량된-투여량 흡입기를 상기 마우스피스 개구(22)로부터 상기 마우스피스부(13)의 길이방향의 축(25)에 대하여 평행한 방향에서 볼 때, 상기 밸브스템블록(14)은 보이지 않도록 위치된다.

상기 거리(27)는 베이스 높이(27)를 나타내며, 이는 상기 밸브스템블록(14)의 상기 면(19)과 상기 액츄에이터 베이스 사이의 거리이다. 상기 베이스 높이는 상기 액츄에이터의 상기 후벽을 따라 측정한 상기 오리피스(16)의 출구가 존재하는 면과 상기 액츄에이터 베이스 사이의 거리로 정의될 수 있다.

도 1 내의 삽도(4)에서 가장 잘 나타난 바와 같이, 상기 오리피스(16)는 상기 오리피스(16)의 길이방향의 축(18)이 상기 밸브스템 리셉터클(15)의 길이방향의 축에 대하여 정렬되도록 하여 상기 밸브스템블록(14) 내에 형성된다. 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축(17)은 상기 용기수용부의 길이방향의 축(24)과 일치될 수 있다. 본 출원에서 사용되는 바와 같이, 상기 용어 "길이방향의 축(longitudinal axis)"은 개개 오목부(concavity) 또는 구성요소의 중심 길이방향의 축(center longitudinal axis)을 의미한다.

상기 밸브스템블록(14)은 상기 오리피스(16)를 제외하고는 상기 액츄에이터의 내부단면적을 통하여 연장되도록 하여 상기 하우징 내에 제공된다. 상기 밸브스템블록(14)은 상기 오리피스(16)의 방사상 외측에 위치되는 임의의 위치로 상기 밸브스템블록(14)을 통과하는 가스의 통로를 차단하도록 구성된다. 특히, 상기 밸브스템블록(14)은 상기 밸브스템(3)이 상기 밸브스템 리셉터클 내에 수용되는 경우, 상기 통로가 상기 밸브스템블록(14)을 통과하는 것을 허용하는 임의의 공기 배기(air vents)를 포함하지 않는다. 상기 캐니스터(2)가 상기 캐니스터수용부(12) 내에 삽입되고 그리고 상기 밸브스템(3)이 상기 밸브스템 리셉터클(15) 내에 수용되는 경우, 공기가 상기 캐니스터를 수용하는 개구(21)로부터 상기 마우스피스 개구(22) 족으로 통과하는 것이 실질적으로 억제된다.

하나의 공기인입개구 또는 복수의 공기인입개구(20)들 또는 공기 배기(20)들은 상기 액츄에이터 하우징의 외측 표피 내에 형성된다. 상기 용어들 공기 배기들 및 공기인입개구들은 동의어로 사용될 수 있다. 상기 계량된-투여량 흡입기의 사용에 있어서, 상기 환자의 흡기 노력에 의하여 상기 공기인입개구(20)들을 통한 공기의 유입(inflow)(23)이 이루어진다. 상기 공기인입개구(20)들은 상기 용기수용개구(container receiving opening)(21) 및 상기 마우스피스 개구(22) 둘 다로부터 이격되는 위치에 제공된다.

상기 액츄에이터(11)에 있어서, 상기 공기인입개구(20)들은 상기 밸브스템블록(14)으로부터 상기 마우스피스 개구(22) 쪽으로 연장되는 상기 액츄에이터 하우징의 일부 상에 제공된다. 즉, 상기 공기인입개구(20)들은 상기 오리피스(16)의 출구 개구(exit opening)의 하류(downstream)에 제공되며, 따라서 상기 계량된-투여량 흡입기의 사용에 있어서, 흡입 과정 동안에 흡기가능한 입자들 또는 액적들이 상기 공기인입개구(20)들을 통하여 상기 액츄에이터 내부로 통과하는 움직이는 공기의 흐름(23) 내에 수반될 수 있다.

설명을 위해서 3개의 공기인입개구(20)들이 도 2에 나타나 있다. 그러나, 상기 공기인입개구들의 갯수, 형태 및 배열들은 넓은 범위에 걸쳐 변경될 수 있다. 본 발명의 실시예들은 도시된 공기인입개구(20)들의 특정의 갯수, 형태 및 배열로 제한되는 것은 아니다. 오히려, 공기인입개구들의 갯수, 기하구조, 크기 및 위치들에 대한 광범위한 변경이 실시예들에서 시행될 수 있다.

상기 액츄에이터(11)에 있어서, 상기 공기인입개구(20)들은 상기 액츄에이터 하우징의 후벽 상에 그리고 상기 액츄에이터 베이스에 근접하게 위치된다. 상기 용어 "후벽(real wall)"은 상기 마우스피스 개구(22)에 대향되어 위치되는 벽을 의미한다. 상기 공기인입개구(20)들은 상기 공기인입개구(20)들 각각이 상기 마우스피스 개구(22)와 직접 연결되도록 위치된다. 상기 마우스피스의 상기 길이방향의 축(25)에 평행하고 그리고 상기 공기인입개구(20)들 중의 하나를 통하여 통과하는 직선(29)이 상기 액츄에이터의 단단한 부분 또는 구성요소를 통과함이 없이 상기 마우스피스 개구(22)를 가로지른다.

상기 캐니스터(2)로부터 에어로졸 제제를 분배하기 위하여 상기 계량된-투여량 흡입기(1)가 사용되는 경우, 상기 무화된 스프레이가 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축(17) 및 상기 밸브스템(3)과 일치하는 상기 오리피스(16)의 상기 길이방향의 축(18)을 따라 상기 오리피스(16)로부터 방출된다. 공기는 흡입 동안에 상기 환자의 흡기 노력에 의하여 상기 공기인입개구(20)들을 통하여 상기 액츄에이터 하우징 내로 흡취된다. 움직이는 공기의 흐름(23)이 생성되고, 이는 상기 액츄에이터 베이스를 가로질러 통과한다. 상기 캐니스터(2)의 상기 액츄에이터(11) 내로의 누름에 의하여 상기 제제의 무화로부터 생성되는 흡기가능한 입자들 또는 액적들은 상기 기류에 수반된다. 비-흡기가능한 입자들 또는 액적들은 상기 기류에 의하여 덜 수반될 것으로 여겨지며, 또한 상기 액츄에이터 베이스에 대하여 충격을 더 가할 것으로 여겨진다.

상기 액츄에이터(11)에 있어서, 상기 공기인입개구(20)들은 상기 무화된 스프레이로부터 생성된 흡기가능한 입자들 또는 액적들이 수반되도록 하는 것을 허용하는 한편, 비-흡기가능한 입자들 또는 액적들은 내부 액츄에이터 벽 상에 더 충격되고 그리고 상기 액츄에이터 내에 잔류될 것으로 여겨진다. 상기 비-흡기가능한 입자들 또는 액적들에 대한 흡기가능한 입자들 또는 액적들의 비율은 이러한 구성에 의하여 향상될 것이다.

다른 실시예들에서 상기 액츄에이터(11)의 여러 개선들이 시행될 수 있다. 예를 들어, 상기 공기인입개구(20)들의 다른 갯수, 크기, 기하구조 또는 배열들이 시행될 수 있다. 다른 설명을 위하여는, 상기 마우스피스부(13)의 상기 길이방향의 축(25)과 상기 캐니스터수용부(12)의 상기 길이방향의 축(24) 사이의 각도가 90° 내지 180°의 간격 내에 포함될 수 있다. 상기 마우스피스부(13)와 상기 캐니스터수용부(12)의 상기 길이방향의 축(24) 사이의 상기 각도는 바람직하게는 90° 내지 130°의 범위 이내 그리고 보다 바람직하게는 90° 내지 110°의 범위 이내에 포함될 수 있다.

더욱이, 원통형 오리피스(16)가 상기 밸브스템블록(14) 내에 형성되는 한편 다른 실시예들에서는 다른 형태들의 오리피스들이 시행될 수 있다. 상기 밸브스템의 길이방향의 축에 대하여 정렬되는 길이방향의 축을 갖는 상기 오리피스(16)의 배열은 상기 밸브스템블록(14)의 상기 면(19) 쪽으로 경사지는 형상을 갖는 오리피스 디자인이 실현되도록 허용한다.

도 3은 계량된-투여량 흡입기(MDI)의 개략단면도이다. 상기 단면도는 상기 계량된-투여량 흡입기의 중심 대칭면을 따라 절단된 것이다. 구성 및/또는 기능에 있어서 도 1 및 도 2의 상기 계량된-투여량 흡입기(1)의 구성요소들 또는 특징들에 대응하는 구성요소들 또는 특징들은 동일한 도면부호들로 표시되었다.

상기 계량된-투여량 흡입기는 캐니스터(2) 및 액츄에이터(31)를 포함한다. 상기 캐니스터(2)는 에어로졸 제제를 포함한다. 상기 캐니스터(2)는 밸브스템(3)을 포함하는 밸브조립체(32)를 갖는다.

상기 액츄에이터(31)는 밸브스템 리셉터클 및 오리피스를 한정하는 밸브스템블록(14)을 갖는다. 상기 밸브스템블록(14)은 상기 액츄에이터의 내부 단면적으로 가로질러 연장되어 상기 오리피스의 방사상 외측의 모든 지점들로 상기 밸브스템블록(14)을 통과하는 가스의 통로를 차단하도록 한다. 상기 밸브스템 리셉터클 및 오리피스의 상기 길이방향의 축들은 서로에 대하여 정렬된다. 상기 오리피스는 경사부를 갖는다. 원뿔대(frustoconical) 형상이 될 수 있는 상기 경사부는 상기 밸브스템 리셉터클로부터 멀어지는 방향(즉, 도 3에서의 하류 방향(downstream direction), 즉 상기 에어로졸 흐름 경로(aerosol flow path)의 하류 방향으로 경사진다. 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축이 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축에 대하여 정렬되는 배열에 의하여 에어로졸 흐름의 하류 방향으로 경사지는 오리피스를 갖는 액츄에이터를 생산하는 것이 용이하게 된다.

하나 또는 복수의 공기인입개구(20)들이 상기 액츄에이터 하우징의 외측 표피 내에 형성된다. 상기 공기인입개구(20)들은 상기 액츄에이터 베이스로부터 이격되고 그리고 상기 밸브스템블록(14)에 근접하게 위치된다. 상기 공기인입개구(20)들은 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축 및 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축(18)의 주위에 원통형상으로 연장되는 상기 액츄에이터 하우징의 후벽 내에 형성된다.

상기 액츄에이터(31)는 상기 캐니스터(2)가 상기 액츄에이터(31) 내로 삽입되었을때 상기 캐니스터의 상기 길이방향의 축에 대응하는 상기 마우스피스부(12)의 상기 길이방향의 축과 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축(18) 사이의 각도(33)가 90°이상이 되도록 구성된다.

도 4는 계량된-투여량 흡입기(MDI)의 개략단면도이다. 상기 단면도는 상기 계량된-투여량 흡입기의 중심 대칭면을 따라 절단된 것이다. 구성 및/또는 기능과 관련하여 도 3의 상기 계량된-투여량 흡입기의 구성요소들 또는 특징들에 대응하는 구성요소들 또는 특징들은 동일한 도면부호들로 표시되었다.

상기 계량된-투여량 흡입기는 액츄에이터(41)와 캐니스터(2)를 포함한다. 상기 액츄에이터 하우징 내에는 밸브스템블록(14)이 제공된다. 상기 밸브스템블록(14) 내에 형성되는 오리피스는 상기 에어로졸 흐름의 하류 방향으로 경사진다. 상기 캐니스터(2)가 상기 액츄에이터(41) 내로 삽입되는 경우에 상기 캐니스터의 상기 길이방향의 축에 대응하는 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축(18)과 상기 마우스피스부(12)의 상기 길이방향의 축의 사이의 각도(33)는 90°보다 크다.

상기 액츄에이터(41)에 있어서, 하나 또는 복수의 공기인입개구(20)들이 상기 액츄에이터 하우징의 외측 표피 내에 형성된다. 상기 공기인입개구(20)들은 상기 액츄에이터 베이스에 근접하게 형성된다.

도 5는 계량된-투여량 흡입기(MDI)의 개략단면도이다. 상기 단면도는 상기 계량된-투여량 흡입기의 중심 대칭면을 따라 절단된 것이다. 그들의 구성 및/또는 기능과 관련하여 도 1 및 도 2의 상기 계량된-투여량 흡입기(1)의 구성요소들 또는 특징들에 대응하는 구성요소들 또는 특징들은 동일한 도면부호들로 표시되었다.

상기 계량된-투여량 흡입기는 액츄에이터(51) 및 캐니스터(2)를 포함한다. 상기 액츄에이터 하우징 내에 밸브스템블록(14)이 제공된다. 원통형의 오리피스(16)가 상기 밸브스템블록(14) 내에 형성된다. 상기 액츄에이터 하우징의 마우스피스부(13)는 상기 캐니스터수용부(12)에 대하여 대략 90°의 각도에 위치된다.

복수의 공기인입개구(20)들이 상기 액츄에이터(51)의 후벽 내에 형성된다. 상기 공기인입개구(20)들의 적어도 2개가 상기 캐니스터수용부(12)의 상기 길이방향의 축을 따라 이격된다. 상기 공기인입개구(20)들은 상기 액츄에이터 베이스에 근접하게 형성되어 상기 마우스피스 개구로부터 보여지도록 한다. 달리 말하면, 상기 공기인입개구(20)들은 상기 마우스피스 개구와 직접 연결되도록 위치되어 상기 공기인입개구(20)들과 상기 마우스피스 개구 사이에 상기 액츄에이터의 단단한 부분들이 개재되지 않는다.

다른 실시예들에 따른 액츄에이터들에서 공기인입개구들의 여러 다른구성들이 시행될 수 있다. 설명을 위하여는, 상기 액츄에이터 후벽 내에 제공되는 공기인입개구(들)에 추가적으로 또는 대안으로 하나 또는 복수의 공기인입개구들이 상기 액츄에이터 베이스 내에 형성될 수 있다. 상기 액츄에이터 베이스 내에 제공되는 상기 하나 또는 복수의 공기인입개구(들)은 상기 밸브스템블록에 면하도록 위치될 수 있다.

앞서 기술된 상기 실시예들에 따른 계량된-투여량 흡입기에 있어서, 밸브스템블록 내에 형성된 오리피스는 그의 길이방향의 축이 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축에 대하여 정렬되도록 배열된다. 공기인입개구들이 상기 액츄에이터 하우징의 상기 외측 표피 내에 제공되며, 흡입 동안에 상기 공기인입개구들을 통하여 상기 액츄에이터 내로 공기가 흡취된다. 그 결과의 기류는 상기 무화된 제제의 흡기가능한 입자들 또는 액적들의 상당 부분을 수반할 수 있다. 상기 무화된 제제의 비-흡기가능한 입자들 또는 액적들의 상당 부분은 상기 액츄에이터의 내부 표면 상에 충격될 수 있다. 상기 마우스피스 개구를 통하여 상기 에어로졸 운무가 분배되기 전에 상기 에어로졸 운무 내의 비-흡기가능한 입자들 또는 액적들의 분획이 감소될 수 있다.

도 6은 상기 분배된 투여량을 나타내는 다이어그램이다. 구별을 위하여, 도 6은 비클로메타손디프로피오네이트(beclometasone dipropionate ; BDP, 50㎍/50㎕), 8중량%의 에탄올 및 100중량%까지의 HFA 134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄(1,1,1,2-tetrafluoroethane) 추진제의 용액 제제를 포함하는, 상기 흡입기의 작동에 의하여 분배되는 5㎛ 이하(≤5㎛)의 공기역학적 직경을 갖는 입자들의 양인 흡기가능한 투여량(미세한 입자 투여량) 및 상기 흡입기의 작동에 의하여 분배되는 5㎛ 초과(>5㎛)의 공기역학적 직경을 갖는 입자들의 양인 비-흡기가능한 투여량을 나타내고 있다.

상기 전달된 투여량 및 흡기가능한 투여량들은 개별적으로 미국 약전 목부(USP throat)(장치 1, 미국 약전 - USP34-NF29)에 장착된 앤더슨 케스케이드 충격기에 의해 평가되었다. 각 단계 내에서의 약물 퇴적은 초고성능 액체크로마토그래피/질량분석기(Ultra-Performance Liquid Chromatography/Mass Spectrometry ; UPLC/MS)에 의해 정량화되었다.

52에서, 상기 밸브스템블록 내에 형성된 상기 오리피스의 상기 출구 개구가 상기 액츄에이터의 상기 베이스 위 22㎜의 거리에 위치하는 액츄에이터에 대하여 상기 분배된 흡기가능한 투여량 및 비-흡기가능한 투여량이 나타나 있으며, 상기 거리는 상기 용기수용부의 상기 길이방향의 축을 따라 측정된 것이다. 도 1 및 도 2의 구성에 대하여 도시된 바와 같이, 3개의 공기인입개구들이 상기 액츄에이터의 후벽 내에 제공된다. 상기 공기인입개구들 각각은 원형의 단면 및 3㎜의 직경을 가지며, 그 결과 상기 공기인입개구의 총 단면적은 21.2㎟이 된다.

53 및 54에 표시된 데이터는 상기 캐니스터수용개구 및 상기 마우스피스 개구로부터 이격된 위치에서 상기 액츄에이터 하우징의 상기 외측 표피 내에 공기인입개구들이 포함되지 않는 액츄에이터들에 대하여 수득된 것들이다. 53에 표시된 데이터는 상기 밸브스템블록 내에 형성된 상기 오리피스의 상기 출구 개구가 상기 액츄에이터의 상기 베이스 위 22㎜의 거리에 위치되는 액츄에이터에 대하여 수득된 것이며, 상기 거리는 상기 용기수용부의 상기 길이방향의 축을 따라 측정된 것이다. 54에 표시된 데이터는 상기 밸브스템블록 내에 형성된 상기 오리피스의 상기 출구 개구가 상기 액츄에이터의 상기 베이스 위 42㎜의 거리에 위치되는 액츄에이터에 대하여 수득된 것이며, 상기 거리는 상기 용기수용부의 상기 길이방향의 축을 따라 측정된 것이다.

상기 데이터 52 내지 54를 획득하는 데 사용된 상기 액츄에이터들 각각에 있어서, 상기 밸브스템블록은 상기 액츄에이터 베이스로부터 이격되어 위치되고 그리고 상기 밸브스템블록 내에 형성된 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축은 밸브스템 리셉터클에 대한 길이방향의 축에 대하여 정렬된다. 도 13에 나타난 바와 같이, 원통형의 내부 팽창실이 상기 밸브스템 리셉터클과 상기 원통형 오리피스 사이에 형성된다. 상기 오리피스 규격들은 상기 데이터 52 내지 54가 수득된 상기 3가지 액츄에이터들에 대하여 동일하다.

도 6의 데이터 52, 53 및 54로부터 볼 수 있는 바와 같이, 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축이 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축에 대하여 정렬되는 액츄에이터 구성이 단지 비-흡기가능한 입자들의 작은 분획만이 상기 마우스피스 오리피스를 통과하는 상기 에어로졸 운무 결과물(aerosol cloud output) 내에 수반된다는 효과를 갖는다. 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축이 상기 마우스피스 축에 대하여 정렬되는 디자인들에 비하여, 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축이 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축에 대하여 정렬되는 경우에 상기 액츄에이터 하우징의 상기 내부 표면에 비-흡기가능한 입자들이 보다 더 충돌되는 것으로 여겨진다.

도 6에서의 데이터 52 및 데이터 53를 비교하여 볼 수 있는 바와 같이, 상기 액츄에이터 하우징의 상기 외측 표피 내에의 상기 공기인입개구들의 제공이 상기 액츄에이터 하우징의 상기 외측 표피 내에 상기 공기인입개구들이 제공되지 않는 경우(공기인입개구들을 갖지 않는 액츄에이터에 대하여 53에 표시된 데이터)에 비하여 상기 흡기가능한 투여량(공기인입개구들을 갖는 액츄에이터에 대하여 52에 표시된 데이터)이 증가되도록 한다.

도 6에서의 데이터 52 및 데이터 54의 비교로부터 볼 수 있는 바와 같이, 상기 액츄에이터의 상기 외측 표피 내에의 상기 공기인입개구들의 제공이 보다 큰 오리피스와 액츄에이터 베이스간의 거리를 가지나 공기인입개구들이 없는 액츄에이터에 대하여 얻을 수 있는 흡기가능한 투여량(54에 표시된 데이터)에 필적하는 흡기가능한 투여량(52에 표시된 데이터)을 허용한다. 원하는 흡기가능한 투여량에 대하여는, 상기 액츄에이터 하우징의 상기 외측 표피 내에의 상기 공기인입개구(들)의 제공은 상기 액츄에이터들의 외측 규격들이 통상의 액츄에이터들의 규격들에 필수적으로 대응하게 만드는 액츄에이터 디자인이 실현되도록 허용한다.

도 7은 여러 실시예들에 따른 상기 액츄에이터들에 통상의 액츄에이터(61)(좌측에 나타낸)의 외측 규격들에 대응하는 외측 규격들이 제공될 수 있다는 것을 예시적으로 나타내고 있다. 설명을 위하여, 도 4의 상기 액츄에이터 디자인(41)이 도 7에 나타나 있지만, 도 1 내지 5들을 참조로 기술된 상기 실시예들 중 어느 하나에 따른 액츄에이터들이 통상의 액츄에이터 크기들에 필적하거나 또는 동등한 액츄에이터 크기들이 수득될 수 있다.

도 6을 참조하여 기술된 바와 같이, 상기 캐니스터수용 개구 및 상기 마우스피스 개구로부터 이격된 위치에서 상기 액츄에이터의 상기 외측 표피 내에의 하나 또는 복수의 공기인입개구(들)의 제공이 외측 표피 내에 공기인입개구들이 형성되지 않은 액츄에이터와 비교하여 상기 액츄에이터 베이스로부터 상기 밸브스템블록 내에 형성된 상기 오리피스의 보다 작은 거리(42)에 대하여 원하는 흡기가능한 투여량이 수득될 수 있다는 효과를 갖는다.

상기 거리(42)는 베이스 높이 거리(42)를 나타낸다. 상기 베이스 높이 거리는 상기 액츄에이터의 후벽을 따라 그리고 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축에 대하여 평행하게 측정하여 상기 오리피스의 상기 출구가 위치되는 상기 부재의 면의 평면과 상기 액츄에이터 베이스 사이의 거리로 정의된다.

따라서 하나의 실시예의 상기 액츄에이터(41)는 도 7에서 61로 표시된 통상의 액츄에이터에 대응하는 외측 규격을 갖도록 구성될 수 있다.

상기 액츄에이터의 상기 용기수용부 내에 수용된 상기 캐니스터(2)를 갖는 하나의 실시예에 따른 상기 계량된-투여량 흡입기는 상기 액츄에이터(61)와 캐니스터(62)로부터 조립되는 통상의 계량된-투여량 흡입기에 필적하거나 또는 동일한 외측 규격을 갖도록 구성될 수 있다. 이를 획득하기 위하여는, 감소된 용적을 갖는 캐니스터(2)가 사용될 수 있다. 설명을 위하여는, 10 내지 14㎖의 용적을 갖는 캐니스터(2)가 하나의 실시예에 따른 액츄에이터와 조합하여 사용될 수 있다.

도 8은 비클로메타손디프로피오네이트(beclometasone dipropionate ; BDP)(100㎍/50㎕), 12중량%(%w/w)의 에탄올 및 100중량%까지의 HFA 134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄(1,1,1,2-tetrafluoroethane) 추진제의 용액 제제로부터 수득되는 흡기가능한 투여량(미세한 입자 투여량) 즉, 5㎛ 이하의 공기역학적 직경을 갖는 분배된 입자들의 양 및 비-흡기가능한 투여량을 나타내는 다이어그램이다.

데이터 63, 64 및 65는 밸브스템블록이 상기 액츄에이터 베이스로부터 일정 거리 이격되어 위치되고 그리고 상기 밸브스템블록 내에 형성된 상기 오리피스의 길이방향의 축이 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축에 대하여 정렬되는 액츄에이터들을 사용하여 수득되었다. 도 13에 나타낸 바와 같이, 원통형의 내부 팽창실이 상기 밸브스템 리셉터클과 상기 원통형의 오리피스 사이에 형성된다. 상기 오리피스 규격들은 상기 데이터 63, 64 및 65가 수득된 3가지 액츄에이터들에 대하여 동일하다.

데이터 63은 상기 용기수용개구와 상기 마우스피스 개구로부터 이격된 위치들에서 상기 액츄에이터 하우징의 외측 표피 내에 공기인입개구들을 갖지 않는 액츄에이터에 대하여 수득되었다. 상기 액츄에이터는 상기 밸브스템 리셉터클의 길이방향의 축에 대하여 90° 이상 특히 약 98°의 각도에 위치되는 마우스피스를 갖는다.

데이터 64는 상기 용기수용개구와 상기 마우스피스 개구로부터 이격된 위치들에서 상기 액츄에이터 하우징의 외측 표피 내에 공기인입개구들을 갖지 않는 액츄에이터에 대하여 수득되었다. 상기 액츄에이터는 하나의 마우스피스를 가지며, 여기에서 상기 마우스피스의 각도는 상기 밸브스템 리셉터클의 길이방향의 축에 대하여 110°이상 증가되었다.

데이터 65는 상기 액츄에이터 하우징의 외측 표피 내에 형성된 3개의 원형의 공기인입개구들을 갖는 액츄에이터에 대하여 수득되었다. 상기 공기인입개구들 각각은 3㎜의 직경을 갖는 원형이다. 상기 공기인입개구들은 액츄에이터 베이스 내에 제공된다. 상기 액츄에이터는 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축에 대하여 90° 이상 특히 약 98°의 각도에 위치되는 마우스피스를 갖는다. 상기 데이터 65는 상기 공기인입개구들이 약간 더 상기 마우스피스 개구 쪽으로 위치되도록 하여 도 4의 상기 액츄에이터의 외측 표피와 대체로 유사한 외측 표피를 갖는 액츄에이터에 대하여 수득되었다.

데이터 66은 도 40에 나타낸 바와 같은 통상의 액츄에이터에 대하여 수득되었다. 상기 통상의 액츄에이터는 상기 액츄에이터 베이스 상에 위치되는 밸브스템블록을 갖는다. 상기 밸브스템블록 내에 형성된 오리피스는 상기 마우스피스 개구 쪽으로 지향되는 길이방향의 축을 갖는다. 상기 통상의 액츄에이터의 상기 오리피스 직경은 데이터 63, 64 및 65가 수득된 상기 액츄에이터의 상기 오리피스 직경들과 동일하다.

데이터 63 내지 66에서 볼 수 있는 바와 같이, 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축이 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축에 대하여 정렬되는 액츄에이터 구성(데이터 63, 64 및 65)은 상기 통상의 디자인(데이터 66)와 비교하여 상기 마우스피스 오리피스를 통과하는 상기 에어로졸 운무 출력에 수반되는 비-흡기가능한 입자들의 분획이 감소될 수 있다는 효과를 갖는다. 비-흡기가능한 입자들은 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축이 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축에 대하여 정렬되는 경우에 상기 액츄에이터 하우징의 상기 내부 표면에 더 충돌할 것으로 여겨지며, 그에 따라 상기 에어로졸 운무가 상기 마우스피스 개구를 빠져나오기 전에 비-흡기가능한 입자들의 큰 분획이 상기 에어로졸운무로부터 제거될 수 있도록 한다.

데이터 65의 데이터 63과의 비교로부터 알 수 있는 바와 같이, 상기 마우스피스부의 상기 길이방향의 축이 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축 또는 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축에 대하여 90° 이상의 각도로 위치되는 액츄에이터 내에의 공기인입개구들의 제공이 놀랍게도 흡기가능한 입자들의 분배된 투여량을 증가시킨다.

데이터 65의 데이터 66과의 비교로부터 알 수 있는 바와 같이, 상기 액츄에이터 외측 표피 내에의 공기인입개구들의 제공과 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축에 대하여 90° 이상의 각도로의 상기 마우스피스부의 상기 길이방향의 축의 배열이 명백하게도 통상의 액츄에이터에 비하여 비-흡기가능한 투여량을 감소시키고 그리고 통상의 액츄에이터의 흡기가능한 투여량에 필적하는 흡기가능한 투여량에 기여한다.

상기 여러 실시예들의 상기 액츄에이터들은 오목부들이 다양한 형태들로 상기 밸브스템블록(14) 내에 형성되도록 하는 것을 허용한다. 여러 실시예들의 상기 액츄에이터들은 상기 밸브스템블록(14)이 별도로 형성되고 그리고 후에 상기 액츄에이터의 상기 하우징 내로 삽입될 필요없이 매우 다양한 오리피스의 형태들이 한정될 수 있도록 허용한다. 비록 예시적인 밸브스템 리셉터클 및 오리피스 기하구조들을 도 1 내지 5들에 나타내었지만, 매우 다양한 서로 다른 오리피스, 팽창실 및 밸브스템 리셉터클 디자인들이 본 출원에서 기술되는 상기 액츄에이터들 중의 임의의 하나에 대하여 시행될 수 있다.

도 9 내지 14들은 상기 밸브스템 리셉터클(15) 내에 수용된 상기 밸브스템(3)을 갖는 밸브스템블록(14)의 중심부의 단면도들을 나타내고 있다. 도 9 내지 13들을 참조하여 설명된 오목부들의 여러 기하구조들이 본 출원에서 기술되는 임의의 하나의 액츄에이터의 상기 밸브스템블록 내에 시행될 수 있다.

도 9는 하나의 실시예에 따른 액츄에이터의 밸브스템블록(14)의 단면도(71)를 나타내고 있다. 상기 밸브스템블록(14)은 원통형의 밸브스템 리셉터클(15)을 한정한다. 상기 밸브스템블록(14)은 상기 밸브스템(3)으로부터 분배되는 제제를 무화시키기 위한 원통형의 오리피스(16)를 더 한정한다. 상기 오리피스(16)는 방사상으로 대칭적인 오리피스 즉, 원형의 베이스를 갖는 원통형의 형태로 형성될 수 있다.

도 10a는 하나의 실시예에 따른 액츄에이터의 밸브스템블록(14)의 단면도(72)를 나타내고 있다. 상기 밸브스템블록(14)은 원통형의 밸브스템 리셉터클(15)을 한정한다. 경사부(73)와 원통부(cylindrical portion)(74)를 갖는 오리피스가 상기 밸브스템블록(14) 내에 형성된다. 상기 경사부(73)는 상기 밸브스템(3)에 대한 교대(橋臺 ; abutment)로서 기능할 수 있다. 상기 경사부(73)는 원뿔대 형상을 가질 수 있다. 상기 원통부(73)는 회전방향으로 대칭적인 부분, 즉 원형의 베이스를 갖는 원통형상으로 형성될 수 있다.

도 10a의 상기 밸브스템블록(14)에 있어서, 상기 부분(73)은 에어로졸 흐름의 하류 방향 즉, 상기 밸브스템 리셉터클(15)에 대향하는 상기 밸브스템블록(14)의 상기 면 쪽으로 경사진다. 이러한 경사지는 기하구조는 통상의 주조(molding) 또는 다른 제조 기술들을 사용하여 상기 액츄에이터를 제조함에 있어서 쉽게 실현될 수 있다.

도 10b는 하나의 실시예에 따른 액츄에이터의 밸브스템블록(14)의 단면도를 나타내고 있다. 상기 밸브스템블록(14)은 원통형의 밸브스템 리셉터클(15)을 한정한다. 도 10a의 경사부에 대응하나, 상기 마우스피스와의 경계에서 말단의 원통부를 갖지 않는 경사부(73)를 갖는 오리피스가 상기 밸브스템블록(14) 내에 형성된다.

도 11a는 하나의 실시예에 따른 액츄에이터의 밸브스템블록(14)의 단면도(75)를 나타내고 있다. 상기 밸브스템블록(14)은 원통형의 밸브스템 리셉터클(15)을 한정한다. 경사부(76)와 원통부(77)를 갖는 오리피스가 상기 밸브스템블록(14) 내에 형성된다. 상기 경사부(76)는 원뿔대 형상을 가질 수 있다. 상기 원통부(77)는 회전 대칭적인 부분(rotationally symmetrical portion) 즉, 원형의 베이스를 갖는 원통형상으로 형성될 수 있다.

도 11a의 상기 밸브스템블록(14)에 있어서, 상기 경사부(76)의 최대 직경은 상기 밸브스템(3)의 내경에 필적한다. 즉, 상기 경사부(76)를 한정하는 경사진 표면은 중공의 밸브스템(3)의 내측 에지에 대하여 조정된다. 상기 경사부(76)의 상단 에지에 계단(step)이 형성되어 상기 밸브스템(3)에 대한 교대로서 기능하도록 할 수 있다. 이러한 구성은 상기 밸브스템블록(14) 내에 형성되는 상기 오리피스 내에의 약물의 퇴적을 방지할 수 있다. 이러한 구성은 또한 물 또는 에탄올 등과 같은 고농도의 극성의 화합물을 포함하는 에어로졸 제형이 상기 밸브스템(3)으로부터 분배되는 경우에 전류의 형성을 감소시킬 수 있다.

도 11b는 하나의 실시예에 따른 액츄에이터의 밸브스템블록(14)의 단면도를 나타내고 있다. 상기 밸브스템블록(14)은 원통형의 밸브스템 리셉터클(15)을 한정한다. 도 11a에 대응하나 그러나 상기 마우스피스와의 경계에서 말단 원통부를 갖지 않는 경사부(76)를 갖는 오리피스가 밸브스템블록(14) 내에 형성된다.

도 12는 하나의 실시예에 따른 액츄에이터의 밸브스템블록(14)의 단면도(78)를 나타내고 있다. 상기 밸브스템블록(14)은 원통형의 밸브스템 리셉터클(15)을 한정한다. 경사부(79) 및 원통부(80)를 갖는 오리피스가 상기 밸브스템블록(14) 내에 형성된다. 상기 경사부(79)는 원뿔대 형상을 가질 수 있다. 상기 원통부(80)는 회전 대칭인 부분 즉, 원형의 베이스를 갖는 원통형으로 형성될 수 있다.

도 12의 상기 밸브스템블록(14)에 있어서, 상기 경사부(79)의 최대 직경은 상기 밸브스템(3)의 외측 직경에 필적한다. 즉, 상기 경사부(79)를 한정하는 경사진 표면은 상기 중공의 밸브스템(3)의 외측 에지에 대하여 조정된다.

도 13은 하나의 실시예에 따른 액츄에이터의 밸브스템블록(14)의 단면도(81)를 나타내고 있다. 상기 밸브스템블록(14)은 원통형의 밸브스템 리셉터클(15)을 한정한다. 팽창실 또는 배수조(sump)(82)가 상기 밸브스템블록(14) 내에 형성된다. 상기 팽창실(82)은 원통형이 될 수 있다. 상기 팽창실(82)은 통상의 액츄에이터들 내에 형성되는 내부 팽창실들의 전형적인 용적들 보다 더 작은 용적을 가질 수 있으며, 여기에서 상기 노즐 블록은 상기 액츄에이터 베이스 상에 배열된다. 상기 팽창실(82)은 완만하게 경사진 부분(smoothly tapering portion)(83)을 갖는다. 상기 경사부(83)는 원뿔대 형상을 가질 수 있다. 원통형의 오리피스(84)가 상기 밸브스템블록 내에 형성될 수 있다. 상기 원통형의 오리피스(84)는 회전 대칭인 오리피스 즉, 원형의 베이스를 갖는 원통형으로 형성될 수 있다.

도 14는 하나의 실시예에 따른 액츄에이터의 밸브스템블록(14)의 단면도(85)를 나타내고 있다. 상기 밸브스템블록(14)은 원통형의 밸브스템 리셉터클(15)을 한정한다. 팽창실 또는 배수조(86)가 상기 밸브스템블록(14) 내에 형성된다. 상기 팽창실(86)은 원통형이 될 수 있다. 상기 팽창실(86)은 상기 팽창실(86)의 측벽들을 가로질러 연장되는 저면(lower side)(87)을 갖는다. 원통형의 오리피스(88)가 상기 밸브스템블록 내에 형성될 수 있다. 상기 원통형의 오리피스(88)는 회전 대칭인 오리피스 즉, 원형의 베이스를 갖는 원통형으로 형성될 수 있다.

상기 스템블록 구성들에서 여러 변형들이 시행될 수 있다. 설명을 위하여는, 또 다른 실시예들에 따라 상기 오리피스가 타원형의 단면을 가질 수 있다. 즉, 상기 오리피스는 회전 대칭이 아닐 수 있다.

도 9 내지 14에 도시된 상기 스템블록 구성들의 여러 구성들은 에어로졸 흐름의 하류 방향으로 경사지는 부분 즉, 상기 밸브스템 리셉터클(15)에 대향하여 배열되는 상기 밸브스템블록의 상기 면 쪽으로 경사지는 부분들을 포함한다. 이러한 경사지는 기하구조들은 통상의 주조 또는 다른 제조 기술들을 사용하여 상기 액츄에이터를 제조함에 있어서 쉽게 실현될 수 있다. 설명을 위하여는, 상기 액츄에이터를 주조하는 경우에 상기 액츄에이터 베이스 쪽으로 경사지는 핀이 사용되어 상기 경사지는 표면을 한정하도록 할 수 있다. 상기 핀은 상기 액츄에이터 베이스로부터 멀어지는 방향으로 주조된 액츄에이터로부터 회수될 수 있다.

도 10 내지 13에 도시된 바와 같은 경사지는 오리피스 기하구조들은 특히 알코올(즉, 에탄올), 물 또는 글리콜 등과 같은 하나 또는 그 이상의 극성의 공-용매(co-solvents)들일 수 있는 고농도의 극성의 화합물들을 포함하는 에어로졸 제제들에 대하여 무화를 개선하는 데 활용될 수 있다. 이러한 제제들은 많은 통상의 가압식 계량된-투여량 흡입기 용액들과 비교하여 보다 높은 약물 적하(drug loading)를 허용할 수 있다. 고농도의 극성의 화합물들을 포함하는 제제들로부터 흡기가능한 입자들 또는 액적들로서 분배될 수 있는 약물의 분획을 개선시키는 것은 당해 기술분야에서 요구되고 있는 것이다. 경사지는 오리피스 기하구조의 사용은 또한 상기 무화된 에어로졸의 속도를 증가시켜 보다 작은 원뿔 각도의 분무 패턴(spray pattern)을 야기할 수 있다.

에어로졸 흐름의 하류 방향으로 경사지는 오리피스가 상기 밸브스템블록 내에서 한정되는 경우, 적어도 일부 제제들에 대하여 보다 효율적인 무화가 얻어질 수 있다. 비-경사지는 오리피스들로 생성되는 액적들 보다 더 작은 크기의 액적들이 상기 경사지는 오리피스를 사용하여 생성될 수 있다.

도 1 내지 도 8에서 설명된 외측 표피 내에 공기인입개구들을 갖는 액츄에이터 하우징 내에서 상기 밸브스템 리셉터클의 상기 길이방향의 축에 대하여 정렬되는 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축에 대하여 경사지는 오리피스를 갖는 밸브스템블록의 사용은 보다 높은 농도의 극성 저휘발성 화합물들을 갖는 제제들 등과 같은 적어도 특정한 형태들의 제제들에서의 흡기가능한 입자들 또는 액적들의 분획을 증가시키는 데 도움을 줄 수 있다. 상기 액츄에이터의 상기 외측 표피 내에 형성된 상기 공기인입개구들에 의하여 제공되는 상기 액츄에이터의 상기 베이스를 가로지르는 기류는 보다 많은 양의 무화된 액적들을 수반할 수 있다. 비-흡기가능한 입자들 또는 액적들이 상기 액츄에이터 베이스 상에 충격될 수 있는 것으로 여겨지기 때문에 상기 공기의 흐름 내에 수반되지 않는 비-흡기가능한 입자들 또는 액적들의 비율이 감소될 수 있다. 따라서 보다 작은 액적들의 비율이 증가될 수 있는 반면에 상기 환자의 인후에 보다 큰 액적들이 충격하는 것을 방지할 수 있다.

도 10 내지 13에서 볼 수 있는 바와 같이, 경사지는 오리피스 디자인들이 여러 실시예들의 액츄에이터들 내에서 시행될 수 있다. 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축에 따른 위치의 함수로서의 상기 오리피스의 단면적은 비록 필수적으로 점진적으로 감소하지는 않을 수 있으나 감소하는 함수가 될 수 있다. 상기 최대 오리피스 직경에 대한 상기 리셉터클(15)에 대향하는 상기 밸브스템블록의 상기 면에서의 상기 오리피스 직경의 비율은 1:10 보다 작을 수 있다. 상기 최대 오리피스 직경에 대한 상기 리셉터클(15)에 대향하는 상기 밸브스템블록의 상기 면에서의 상기 오리피스 직경의 비율은 1:30 이상이 될 수 있다.

비록 공기인입개구들이 상기 액츄에이터의 후벽 내에 위치될 수 있기는 하나, 상기 공기인입개구들 중의 적어도 하나 또는 전부는 또한 상기 액츄에이터 베이스에 위치될 수 있다. 상기 액츄에이터 베이스는 상기 캐니스터수용부에 대향되어 배열되는 상기 마우스피스부의 경계에 의하여 한정될 수 있다. 즉, 상기 마우스피스부의 저면이 상기 액츄에이터 베이스를 한정할 수 있다.

도 15는 또 다른 실시예에 따른 계량된-투여량 흡입기의 개략단면도이다. 상기 계량된-투여량 흡입기는 액츄에이터(91)와 상기 액츄에이터(91)의 캐니스터수용부 내로 삽입될 수 있는 캐니스터(2)를 갖는다. 상기 액츄에이터(91)는 도 1 내지 5 및 7의 상기 액츄에이터들 중의 하나와 대체로 유사한 구성을 갖는다. 밸브스템블록(94)이 상기 캐니스터수용부의 단면을 가로질러 연장된다. 상기 밸브스템블록(94)은 상기 밸브스템블록(94) 내에 제공되는 오리피스의 방사상으로 외측으로의 공기의 통로를 차단하도록 구성될 수 있다. 상기 밸브스템블록(94) 및 그 안에 형성되는 상기 오리피스는 상기 오리피스의 길이방향의 축이 상기 액츄에이터(91)의 캐니스터수용부의 길이방향의 축에 대하여 정렬되도록 배열된다.

하나 또는 복수의 공기인입개구(20)들이 상기 액츄에이터(91)의 외측 표피 내에 형성된다. 상기 공기인입개구(20)(들)은 액츄에이터 베이스(92) 내에 형성된다. 상기 액츄에이터 베이스(92)는 상기 마우스피스부에 의하여 한정된다. 상기 액츄에이터(91)가 작동 위치에 고정되는 경우, 여기에서 상기 캐니스터수용부의 상기 길이방향의 축이 수직 방향으로 연장되고 그리고 여기에서 상기 캐니스터가 상기 액츄에이터의 상단 개구(upper end opening) 내로 삽입되거나 또는 삽입될 수 있고, 상기 액츄에이터 베이스(92)는 상기 마우스피스부의 저면에 의하여 한정된다.

상기 액츄에이터(91)에 있어서, 적어도 하나의 공기인입개구(20)는 상기 액츄에이터(91)의 후벽(94)으로부터 이격되도록 배열된다.

상기 공기인입개구(들)(20)은 상기 액츄에이터 베이스(92) 내에 위치되어 이들이 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축과 상기 액츄에이터 베이스(92) 사이의 가상의 교차점(93)에 대하여 상기 후벽(94) 쪽으로 위치되도록 할 수 있다. 상기 공기인입개구(들)(20)은 상기 액츄에이터 베이스(92) 내에 위치되어 이들이 상기 캐니스터(2)의 기동에 의하여 분배되는 연무의 충격점에 대하여 상기 후벽(94) 쪽으로 위치되도록 할 수 있다. 달리 말하면, 상기 마우스피스의 길이방향의 축에 대하여 평행한 선을 따라 측정하여 상기 공기인입개구로부터 마우스피스 개구까지의 거리(95)는 다시 상기 마우스피스의 길이방향의 축에 대하여 평행한 선을 따라 측정하여 상기 교차점(93)으로부터 상기 마우스피스 개구까지의 거리(96) 보다 더 클 수 있다.

하나의 공기인입개구 또는 복수의 공기인입개구들이 상기 액츄에이터 베이스 상에 위치되는 이러한 구성은 상기 공기인입개구(들)에 근접하여 상기 연무의 방향에 대하여 거의 대향되게 지향되는 기류를 생성한다. 이는 개선된 에어로졸 성능이 생기도록 할 수 있다.

도 1 또는 도 2에 나타난 바와 같이, 상기 액츄에이터의 후방 내에의 상기 공기인입개구들의 위치는 상기 연무의 방향에 대하여 근본적으로 수직인 기류를 생성한다. 상기 액츄에이터 베이스 내에 위치되는 공기인입개구들에 대하여는, 상기 공기인입개구들이 상기 액츄에이터 베이스 내에 제공되는 경우에 상기 기류가 입자 궤도(particle trajectory)를 보다 강하게 한다는 점에서 볼 때 상기 연무와 기류 사이의 상호작용이 증가될 수 있다. 이는 감소된 액츄에이터 퇴적을 야기할 수 있다.

상기 액츄에이터 베이스 상의 상기 공기인입개구(들)의 위치들은 더욱 상기 액츄에이터 베이스 상으로의 상기 연무의 충격 면적의 측면 규격들의 함수로서 결정될 수 있다. 이는 도 16에 나타나 있다.

도 16은 액츄에이터 베이스(92)의 개략평면도이다. 하나의 길이방향의 단부에서, 상기 액츄에이터 베이스(92)는 마우스피스 개구(99)의 에지를 한정한다. 2개의 공기인입개구(20)들이 상기 액츄에이터 베이스(92) 상에 위치된다. 상기 공기인입개구(20)들은 상기 마우스피스부의 상기 길이방향에 대하여 가로지르는 방향 내에서 서로로부터 단차가 진다. 상기 공기인입개구(20)들의 중심들 사이의 거리(98)는 상기 연무가 상기 액츄에이터 베이스(92) 상으로 충격하는 충격 면적(97)의 크기에 기초하여 설정될 수 있다. 상기 거리(98)는 상기 공기인입개구(20)들이 상기 충격 면적(97)의 상기 에지 쪽으로 배열되도록 설정될 수 있다. 상기 거리(98)는 베이스 높이에 기초하여 설정될 수 있다.

별도의 공기인입개구(들)이 제공될 수 있다. 설명을 위하여는, 하나의 별도의 공기인입개구가 상기 액츄에이터 베이스 내에 위치되어 상기 3개의 공기인입개구들이 삼각형의 배열(triangular arrangement) 또는 선형 배열(linear arrangement)을 형성하도록 할 수 있다.

상기 액츄에이터 베이스 상의 상기 공기인입개구(들)의 위치들은 개별적으로 베이스 거리의 함수로서 설정될 수 있다.

실시예들의 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터, 계량된-투여량 흡입기들 및 방법들을 사용하여 여러 효과들이 수득될 수 있다. 설명을 위하여는, 상기 캐니스터의 기동에 의하여 상기 연무가 도 1에 묘사된 공통의 축(16, 24)들을 따라 방출될 수 있다. 상기 비-흡기가능한 투여량의 상당 부분 또는 실질적으로 전부가 상기 액츄에이터 내에서의 내부 충격을 통하여 상기 에이로졸로부터 제거되어 90% 또는 그 이상이 될 수 있는 (5㎛ 이하의 크기를 갖는 입자들의) 매우 미세한 입자 분획의 결과를 가져올 수 있다. 이는 구강-인두 약물 퇴적(oro-pharyngeal drug deposition) 및 연관된 위장의 부작용들을 감소시킬 수 있다.

다른 설명을 위하여는, 통상의 액츄에이터 디자인에 비하여 비-흡기가능한 입자들의 분획이 감소될 수 있는 한편, 하나의 실시예에 따른 액츄에이터를 갖는 상기 계량된-투여량 흡입기에서의 에어로졸 성능은 비-휘발성분 함량(중량%)에 무관하게 각 제제에 대한 통상의 액츄에이터의 에어로졸 성능에 필적한다. 이는 용액 제제들과 마찬가지로 현탁액 제제들에 적용된다. 이는 선택된 디자인이 성공적으로 서로 다른 제제들을 위해서 사용될 수 있다는 것을 암시한다.

첨부된 도면들을 참조하여 계량된-투여량 흡입기의 실시예들을 상세히 기술하였지만, 다른 실시예들에서 여러 변형들이 시행될 수 있다. 설명을 위하여는, 비록 밸브스템 리셉터클의 길이방향의 축에 대하여 정렬되는 그의 길이방향의 축을 갖는 상기 오리피스의 배열이 경사지는 오리피스 기하구조들이 실현되도록 하는 것을 허용하지만, 상기 오리피스가 경사지는 형태로 제공되어야 할 필요는 없다. 상기 오리피스의 기하구조는 분배되어야 하는 제제에 따라 선택될 수 있다.

다른 설명을 위하여는, 여러 실시예들 중의 임의의 하나의 상기 액츄에이터가 호흡작동식 흡입기(BAI)를 위한 액츄에이터로서 구성될 수 있다. 상기 액츄에이터는 환자가 상기 마우스피스에 입술을 접촉하여 흡입하는 경우에 에어로졸의 투여량의 방출을 자동적으로 시작(trigger)하기 위한 별도의 구성요소들을 포함할 수 있다. 여러 실시예들에 따른 상기 계량된-투여량 흡입기는 호흡작동식 흡입기가 될 수 있다.

비록 공기인입개구들의 예시적인 갯수, 형태, 크기 및 배열들을 갖는 실시예들의 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터들이 예시적인 실시예들의 문맥 내에서 설명되기는 하였으나, 공기인입개구들의 다른 갯수, 형태, 크기 및 배열들이 다른 실시예들에 따른 액츄에이터들에서 시행될 수 있다.

상기 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터들 및 계량된-투여량 흡입기들은 여러 에어로졸 제제들에 대하여 활용될 수 있다. 설명을 위하여는, 일부 실시예들의 액츄에이터들이 물, 에탄올 또는 글리콜 등과 같은 고농도의 극성의 저휘발성 화합물들을 포함하는 제제들을 분배하는 데 활용될 수 있는 반면에, 상기 액츄에이터들은 이러한 특정한 분야의 적용으로 제한되는 것은 아니다.

비록 경사지는 오리피스가 상기 캐니스터를 수용하는 개구 및 상기 마우스피스 개구로부터 이격된 위치들에서 외측 표피 내에 공기인입개구들을 갖는 액츄에이터의 밸브스템블록 내에 형성되는 실시예들이 기술되기는 하였으나, 상기 경사지는 오리피스는 또한 다른 액츄에이터들 내에서 시행될 수 있다. 설명을 위하여는, 에어로졸 흐름의 하류 방향 쪽으로 경사지는 오리피스가 상기 캐니스터를 수용하는 개구 및 상기 마우스피스 개구로부터 이격되는 위치들에서 그의 외측 표피 내에 공기인입개구들을 갖지 않는 액츄에이터의 하우징 내에 일체화된 밸브스템블록 내에 형성될 수 있다.

다른 설명을 위하여는, 여러 실시예들에 따른 계량된-투여량 흡입기들이 실시예들을 참조하여 보다 상세하게 설명될 것이다.

실시예들

실시예들에 따른 가압식 계량된-투여량 흡입기들의 스크리닝(screening)

인-라인 구성(캐니스터수용부의 길이방향의 축에 대하여 정렬된 오리피스 축)을 갖는 실시예들에 따른 서로 다른 액츄에이터들의 신속한 스크리닝을 위하여, 28.3(±5%)ℓ분^-1의 유속에서 패스트 스크리닝 앤더슨(FSA ; Fast Screening Andersen) 충격기(코플리사(Copley) 제품)로 분배된 투여량, 미세 입자 분획(%) 및 흡기가능한 투여량(5㎛ 이하의 입자들)의 결정을 수행하였다.

상기 패스트 스크리닝 앤더슨 충격기에는 5㎛ 이하 및 1㎛ 이하의 2가지의 스테이지들 및 필터가 장착되었다. 상기 조립된 패스트 스크리닝 앤더슨 충격기 내로의 1회의 발사(shot)가 기동된 이후, 상기 마우스피스와 미국 약전 목부를 세정하여 비클로메타손디프로피오네이트(BDP) 퇴적을 결정하였다. 상기 패스트 스크리닝 앤더슨 충격기로부터 수집판(collection plates)들 및 필터를 제거하여 각 스테이지에서의 비클로메타손디프로피오네이트 퇴적을 결정하였다. 계속해서 상기 패스트 스크리닝 앤더슨 충격기를 청정한 수집판들, 목부 및 마우스피스로 재조립하였다. 상기 패스트 스크리닝 앤더슨 충격기 내로 두 번째의 발사를 격발시키고 그리고 샘플 수집을 반복하였다. 3회의 기동들이 수집된 이후, 상기 액츄에이터 및 캐니스터를 분해하고 그리고 4회의 발사들에 대하여 평균 액츄에이터 퇴적을 결정하였다. 샘플들을 15:85의 물:메탄올 용액 내에 수집하고 그리고 초고성능 액체크로마토그래피(UPLC)로 분석하였다.

인-라인 액츄에이터를 신속하게 평가하기 위한 스크리닝 도구로서 상기 패스트 스크리닝 앤더슨충격기를 사용하여 대조에 비하여 분배된 투여량, 미세한 입자 분획 및 미세한 입자 투여량(5㎛ 이하)에서의 개량들에 대하여 평가하였다. 앞서 기술된 상기 패스트 스크리닝 앤더슨 방법을 사용하여 0.22㎜의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터에 대하여 또는 0.30㎜의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터에 대하여 대조들을 수행하였다.

28.3(±5%)ℓ분^-1의 유속에서 흡입포트(induction port); USP34-NF29를 장착한 앤더슨 케스케이드 충격기(ACI) 미국 약전장치 1(USP Apparatus 1)을 사용하여 실시예들의 상기 액츄에이터들의 납 원형(lead prototypes)들을 더 평가하여 상기 대조에 비하여 입자 크기에서의 차이들을 확인하였다.

결정된 에어로졸 특성들에는 질량중위 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter ; MMAD) 즉, 주변에 방출된 입자들의 중량 공기역학적 직경들이 동등하게 분포되는 직경; 5㎛ 이하의 입자들에 대응하는 미세 입자 투여량(fine particle dose ; FPD); 상기 흡기가능한 투여랑과 상기 분배된 투여량 사이의 백분율 비율인 미세 입자 분획(fine particle fraction ; FPF); 및 각각 상기 앤더슨 케스케이드 충격기 내에 수집된 1㎛ 이하의 직경의 입자들에 대응하는 극미세 입자 투여량(extrafine particle dose) 및 극미세 입자 분획(extrafine particle fraction)들이 포함된다.

액츄에이터 원형 디자인

상기 시험들에서 사용된 실시예들의 액츄에이터들에 대한 원형들은 상기 액츄에이터의 상기 캐니스터수용부의 길이방향의 축에 대하여 정렬되는 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축을 갖는 오리피스를 갖는 스템블록을 포함한다(이하에서는 또한 "인-라인 액츄에이터", "인-라인 구성"이라고도 언급됨). 상기 스템블록은 알루미늄으로 형성되었다. 통상의 가압식 계량된-투여량 흡입기의 하부액츄에이터부 및 상부액츄에이터부들이 상기 밸브스템블록 상에 고정된다.

상기 실험들에서 사용된 상기 스템블록의 상기 오리피스 디자인은 주로 도 13의 오리피스 디자인에 대응한다. 상기 오리피스(84)의 직경은 입체현미경(stereo microscope)을 사용하여 측정되었으며, 약 0.6㎜의 길이에 대하여 0.26㎜의 정확한 직경이 측정되었다. 상기 팽창실(82)은 7.02㎜의 길이 및 2.10㎜의 직경을 갖는다.

실시예들의 액츄에이터들에 대한 원형들에 있어서, 상기 마우스피스부의 상기 길이방향의 축과 상기 캐니스터수용부의 상기 길이방향의 축 사이의 각도는 107°이다. 대조 액츄에이터들 즉, 비교를 위하여 사용된 통상의 또는 표준 액츄에이터들은 두 길이방향의 축들 사이에서 동일한 각도를 가졌다.

제제들

하기의 비클로메타손디프로피오네이트(BDP) 제제들로 서로 다른 장치 디자인들이 시험되었다. 이들 제제들은 입자 크기 분포 및 증발 속도에 있어서 서로 다른 무화 특성들을 제공한다. 각 제제는 통상의 50㎕ 밸브가 장착된 표준 알루미늄 19㎖ 캐니스터 내에 포장되었다.

표 1은 HFA 134a(13.6g 충전 용량)를 사용하는 제제 조성들이다.

제제	BDP 투여량 (㎍/㎕)	에탄올 함량 (중량%)	글리세롤 함량 (중량%)	HFA 134a 함량 (중량%)
EF LVC HE	100/50 100/50 100/50	13 13 26	- 1.3 -	86.8 85.5 73.8
Low NVC High NVC	6/50 250/50	13 13	- -	86.99 86.5
EF = 극미세 제제(저휘발성 구성성분이 없는 제제); LVC = 낮은 휘발성 구성성분 제제(저휘발성 구성성분으로서 글리세롤을 포함하는 제제); HE = 고 에탄올 함량 제제(EF 또는 LVC 농도의 에탄올 농도에 비해 2배의 에탄올 농도를 갖는 제제); Low or high NVC = 낮거나 또는 높은 비-휘발성분 함량을 갖는 제제들(즉, 보다 낮거나 또는 보다 높은 활성성분의 농도를 갖는 제제들)

공기인입개구들의 구성

공기인입개구들의 서로 다른 갯수, 위치 및 크기들(즉, 서로 다른 배기 디자인들)을 가지며, 또한 서로 다른 베이스 높이들을 갖는 실시예들에 따른 액츄에이터들의 원형들이 디자인되었다. 상기 시험 제제들 각각에 대하여 상기 액츄에이터의 성능에 대한 베이스 높이, 배기 디자인 및 상기 공기인입개구들의 총 단면적의 효과가 결정되었다.

활용된 공기인입개구들의 주요 디자인들(배기 디자인 I, II, III, IV)을 도 17에 나타내었다.

121로 나타낸 디자인 I은 상기 액츄에이터의 베이스 내에 또는 후벽 내에 위치되는 단일의 공기인입개구를 갖는다. 상기 공기인입개구의 직경은 3.0㎜이다. 상기 공기인입개구의 면적은 7㎟이다.

122로 나타낸 디자인 II는 상기 액츄에이터의 베이스 내에 또는 후벽 내에 위치되는 2개의 공기인입개구들을 갖는다. 각 공기인입개구의 직경은 3.0㎜이다. 상기 공기인입개구들의 총면적은 14㎟이다.

123으로 나타낸 디자인 III은 상기 액츄에이터의 베이스 내에 또는 후벽 내에 위치되는 3개의 공기인입개구들을 갖는다. 상기 공기인입개구들은 선형 배열을 갖는다. 각 공기인입개구의 직경은 3.0㎜이다. 상기 공기인입개구들의 총면적은 21㎟이다.

124로 나타낸 디자인 IV는 상기 액츄에이터의 베이스 내에 또는 후벽 내에 위치되는 3개의 공기인입개구들을 갖는다. 상기 공기인입개구들은 선형 배열을 갖는다. 각 공기인입개구의 직경은 4.25㎜이다. 상기 공기인입개구들의 총면적은 43㎟이다.

또 다른 실시예들에 따른 액츄에이터들에 대한 별도의 원형들이 연구를 위하여 제조되었다. 이러한 액츄에이터들의 구성들은 결과들 및 논의들의 관련 부분(절)들 내에 기술되었다.

공기인입개구들의 서로 다른 구성들의 평가

여러 실시예들에 따른 액츄에이터들의 신속한 스크리닝을 수행하여 상기 액츄에이터 베이스로부터의 상기 오리피스의 서로 다른 거리들에 대하여 공기인입개구들의 서로 다른 구성들의 성능을 평가하였다.

(a) 베이스 높이

상기 베이스 높이는 상기 액츄에이터의 상기 베이스로부터 상기 밸브스템블록 까지의 거리로 정의되었다(거리로서 각각 상기 하우징 베이스로부터 상기 오리피스가 형성된 상기 부재의 저면까지 상기 하우징의 후방 외측 경계를 따라 측정된 도 1에서의 거리(27) 및 도 7에서의 거리(42)를 참조; 즉, 상기 베이스 높이는 상기 오리피스의 상기 출구 개구가 위치되는 상기 면으로부터의 상기 액츄에이터의 상기 후벽의 하단부까지의 거리로서 정의될 수 있다). 상기 오리피스와 상기 액츄에이터 베이스 사이의 여러 거리들 즉, 12㎜; 22㎜; 32㎜; 42㎜; 52㎜을 갖는 액츄에이터들이 제조되었다.

상부 극한(upper extreme), 하부 극한(lower extreme) 및 중단(mid-point)를 나타내는 3개의 베이스 높이들: 12㎜, 32㎜ 및 52㎜를 선택하여 공기인입개구들의 여러 구성들 중의 어느 하나가 가장 우수한 성능(또한 본 출원에서 "최적화된 디자인(optimised design)"으로 언급되며, 이는 최적화가 시험된 공기인입들의 여러 서로 다른 구성들에 대한 것을 의미하며, 전역 최적점(global optimum)을 나타낼 필요가 없음을 이해해야 한다)을 나타내는 지를 확인하였다. 각 베이스 높이에 대하여, 상기 배기 디자인들 및 위치들 각각에 대하여 이러한 베이스 높이를 갖는 액츄에이터들을 평가하였다. 22㎜의 베이스 높이를 사용하여 별도의 연구가 수행되었다.

(b) 공기인입개구 구성들 및 총 단면적

상기 액츄에이터의 하부 내에 위치되는 공기인입개구들이 하나의 실시예에 따른 액츄에이터를 사용하는 상기 계량된-투여량 흡입기의 상기 에어로졸 성능을 개선시키는 것으로 나타났다. 상기 제제들의 상기 에어로졸 성능에 대한 공기인입개구들의 배열(배기 디자인들) 및 총 단면적의 효과를 확고히 하기 위하여, 7㎟; 14㎟; 21㎟; 또는 43㎟의 총 단면적에 대응하는 4가지 서로 다른 디자인 I 내지 IV들(도 17을 참조하시오)을 일차적으로 활용하였다. 상기 배기 디자인들을 도 17에 나타내었다. 12㎜, 32㎜ 및 52㎜의 3가지의 베이스 높이들에 대하여 상기 여러 배기 디자인들을 갖는 액츄에이터들에 대한 원형들을 제조하였다.

(c) 공기인입개구들의 위치

상기 배기 디자인들에 대하여 2가지의 위치들이 조사되었다. 상기 공기인입개구들을 상기 액츄에이터의 하부 상에 상기 액츄에이터 베이스 내에 또는 상기 액츄에이터 후방 내에 위치시켰다.

다중의 공기인입개구들이 제공되는 공기인입개구 디자인들에 대하여는, 공기인입개구들의 중심점들 사이에 5㎜의 고정된 거리가 대체로 사용되었다.

도 18a는 액츄에이터 베이스(92) 내에 위치되는 공기인입개구들을 나타내고 있다. 상기 공기인입개구들은 대체로 상기 후벽으로부터 10㎜의 거리(126)에 위치되었다. 상기 공기인입개구들의 중심들 사이의 거리(125)는 5㎜이었다. 상기 공기인입개구들은 상기 마우스피스 개구에 대하여 평행하게 되도록 위치시켰다. 상기 공기인입개구들의 상기 위치는 달리 언급되지 않는 한 변경되지 않았다.

도 18b는 액츄에이터 후벽(94) 내에 위치되는 공기인입개구들을 나타내고 있다. 상기 후벽(94)은 대체로 상기 마우스피스부로부터 벗어나는 측면에서 상기 캐니스터수용부의 상기 길이방향의 축에 대하여 평행하게 연장되는 벽이다. 상기 공기인입개구들은 대체로 상기 액츄에이터 베이스로부터 10㎜의 거리(127)에 위치되었다. 그러나, 디자인 I(하나의 공기인입개구)에 대하여 12㎜의 베이스 높이를 가지며 상기 후벽 내에 공기인입개구가 제공되는 액츄에이터들에 대하여는, 상기 거리(127)는 단지 5㎜ 이었다. 상기 공기인입개구들의 중심들 사이의 거리(125)는 5㎜ 이었다. 상기 공기인입개구들은 상기 액츄에이터의 상단 즉, 상기 캐니스터를 수용하는 개구에 대하여 평행하게 되도록 위치되었다. 상기 공기인입개구들의 상기 위치는 달리 언급되지 않는 한 변경되지 않았다. 서로 다른 베이스 높이(128)들 즉, 상기 오리피스의 상기 출구 개구와 상기 액츄에이터 베이스 사이의 서로 다른 거리들을 갖는 액츄에이터들에 대하여 측정이 수행되었다.

(d) 장치 저항(Device resistance)

장치 저항 또는 압력 강하(pressure drop)는 유속이 상기 인-라인 액츄에이터를 통하여 저하되는 경우에 일어나는 상기 장치를 가로지르는 차압(pressure differential)에 직접적으로 연관된다. 상기 장치 저항은 또한 상기 공기인입개구들에서의 기류 속도에도 연관된다. 도 19에 나타낸 바와 같은 압력탭(pressure tap)(장치 B; 분배된 투여량 균일성(Delivered Dose Uniformity)- USP34-NF29)을 갖는 샘플수집관(sample collection tube)을 사용하여 상기 인-라인 원형을 가로지르는 상기 압력 강하가 측정되었다.

도 19에 나타낸 상기 장치(130)는 샘플수집관(131), 필터(132), 2-방향 솔레노이드 밸브(two-way solenoid valve)(133), 진공펌프(134), 타이머(135), 유량제어밸브(flow control valve)(136), 마우스피스 어댑터(mouthpiece adapter)(137) 및 인입구(inlet)(138)를 포함한다. P1, P2 및 P3는 압력측정점들을 나타낸다.

하나의 실시예의 상기 액츄에이터가 주조된 마우스피스를 사용하는 상기 장치(130)의 상기 인입구(138) 내에 착좌(seated) 되었다. 상기 진공펌프(134)를 사용하여 상기 샘플수집관(131)을 통하여 공기가 흡취되고 그리고 상기 유속이 상기 2-방향 솔레노이드 밸브(133)로 28.3(±5%)ℓ분^-1로 조정되었다. 차압계(differential pressure manometer)가 상기 압력탭(P1)에 부착되고 그리고 차압계(디지트론사(Digitron))를 사용하여 상기 장치를 가로지르는 상기 압력 강하가 ㎪의 단위로 측정되었다.

여러 베이스 높이들에 대한 공기인입개구들의 서로 다른 구성들의 성능

12㎜, 32㎜ 및 52㎜의 3가지의 베이스 높이들에서의 상기 4개의 배기 디자인들 I 내지 IV(도 17을 참조하시오) 각각을 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 제제들(표 1)로 즉, 상기 EF, LVC 및 HE 제제들로 검사하였다. 공기인입개구들은 상기 하부 액츄에이터의 상기 베이스 상에 또는 후벽 상에 위치되었다. 액츄에이터 디자인과 성능 사이의 관계를 결정하기 위한 연구들이 수행되었다.

(a) 액츄에이터 베이스 내에 위치되는 공기인입개구들

도 20a 내지 20c는 상기 액츄에이터 베이스 내에 위치되는 공기인입개구(들)을 갖는 실시예의 상기 액츄에이터를 사용하여 비클로메타손디프로피오네이트(100㎍/50㎕) 극미세의, 저휘발성 구성성분 및 고 에탄올 함량 제제들의 에어로졸 성능을 나타내고 있다. 상기 서로 다른 액츄에이터 디자인들을 사용하는 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 제제(EF; LVC; HE)의 상기 에어로졸 성능을 도 20a(극미세의 제제 EF에 대한), 도 20b(저휘발성 구성성분 제제 LVC에 대한) 및 도 20c(고 에탄올 함량 제제 HE에 대한)에 주어졌다. 도 20a 내지 20c에 나타난 데이터에 대하여는, 상기 액츄에이터는 상기 액츄에이터 베이스 상에 위치되는 공기인입개구들을 갖는다. 도 17에 나타난 서로 다른 배기 디자인들 I 내지 IV들은 각각 12㎜, 32㎜ 및 52㎜의 베이스 높이들을 갖는 액츄에이터들 상에서 사용되었다.

하나의 실시예의 상기 액츄에이터의 사용은 모든 디자인들 및 제제들의 대조에 비하여 상기 비-흡기가능한 투여량(5㎛ 초과)을 감소시킨다. 상기 대조는 상기 오리피스의 상기 길이방향의 축이 상기 캐니스터수용부의 상기 길이방향의 축에 대하여 정렬되지 않는, 0.22㎜의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터이다.

12㎜의 베이스 높이에서, 공기인입개구들의 부재는 상기 대조에 비하여 상기 분배된 그리고 흡기가능한 투여량을 극적으로 감소시킨다. 52㎜까지의 베이스 높이의 증가는 상기 투여량 특성들을 개선시키나, 그러나 공기인입개구들이 존재하지 않는 경우 상기 대조로부터 수득되는 상기 흡기가능한 투여량(5㎛ 이하)에 필적하는 데에는 실패하였다.

상기 디자인에 상기 액츄에이터 베이스 내에 위치되는 공기인입개구들로 공기인입개구들이 첨가되는 경우, 각 베이스 높이에서 상기 흡기가능한 투여량에서 개선이 관측되었다. 배기 디자인 및 총 단면적의 효과는 보다 낮은 베이스 높이들에서 가장 뚜렷하였다. 예를 들면, 12㎜ 베이스높이에서의 단일의 공기인입개구의 도입(디자인I)은 공기인입개구들을 사용하지 않는 것과 비교하는 경우에 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 극미세로 달성된 흡기가능한 투여량에서 대략 5배의 증가를 야기한다. 이러한 효과의 규모는 다른 제제들에 대하여는 감소되며, 고 에탄올 제제(HE) 보다는 극미세(EF) 제제의 상대 증가가 더 크며, 또한 상기 효과는 저휘발성 구성성분 제제(LVC) 보다는 고 에탄올 제제(HE)가 보다 뚜렷하였다. 이는 글리세롤의 포함 또는 에탄올 농도에서의 증가의 결과로서 일어나는 12㎜의 베이스 높이에서의 액적 크기에서의 차이에 기인하는 것으로 여겨진다.

배기 디자인 I의 사용은 상기 극미세(EF) 및 고 에탄올(HE) 제제들 각각에 대하여 상기 통상의 액츄에이터의 81.8% 및 77.5%와 동등한 흡기가능한 투여량이라는 결과를 가져온다. 그러나, 상기 LVC 제제를 분배하는 경우에는 단지 상기 통상의 액츄에이터의 상기 흡기가능한 투여량의 46.6% 만이 달성되었다. 상기 12㎜ 베이스 높이에서, 상기 공기인입개구(들)의 총 단면적에서의 증가는 흡기가능한 투여량에서의 대응하는 감소를 야기한다. 비록 이러한 경향이 모든 제제들에서 관측되기는 하였으나, 그 효과는 상기 LVC 및 고 에탄올 제제들에 대하여는 약화되었다.

상기 베이스 높이가 32㎜ 까지 증가되는 겨우, 상기 흡기가능한 투여량은 디자인 I 및 II 사이에서 증가되고, 그리고 후속하여 상기 공기인입개구(들)의 총 단면적의 증가(디자인 III 및 디자인 IV)와 일치하여 감소한다. 이러한 경향은 3가지 제제들 모두에 대하여 동일하다. 12㎜의 베이스 높이에서의 단면적의 증가와 연관되는 성능에서의 상기 감소를 결정하는 효과는 32㎜ 까지의 베이스 높이에서의 증가에 의하여 변경된다. 이 높이에서, 성능은 배기 디자인 I과 배기 디자인 II 사이에서 증가한다. 상기 베이스 내에의 2개의 공기인입개구들을 갖는 상기 디자인(디자인 II)은 평가된 다른 배기 디자인들 중에서 최대 흡기가능한 투여량을 달성한다.

상기 공기인입개구들 및/또는 단면적의 구성의 효과는 상기 베이스 높이가 52㎜ 까지 연장되는 경우에 감소된다. 배기 디자인 I, II 및 III들 사이에서는 차이가 거의 없거나 또는 전혀 없었다. 그러나, 디자인 IV를 사용하는 경우에 극미세(EF) 제제에 대한 성능에 있어서 약간의 감소가 관측되었다. 이는 3.0㎜에서 4.25㎜로의 상기 공기인입개구의 직경에서의 증가에 기여할 수 있을 것이며, 상기 원형 내의 기류에 대하여 후속하는 효과를 가질 수 있다.

각 제제에 대하여 최상을 수행하는 상기 원형 디자인은 32㎜의 베이스 높이에서 상기 베이스 내에 2개의 공기인입개구들을 갖는 구조(도 17의 디자인 II)이었다. 대조로서의 통상적인 계량된-투여량 흡입기(오리피스 직경 0.22㎜)에 비교한 각 제제의 에어로졸 특성들을 표 2에 나타내었다. 이러한 인-라인 원형을 사용하는 경우에 달성되는 상기 흡기가능한 투여량은 상기 극미세(EF), 저휘발성분 함량(LVC) 및 고 에탄올(HE) 제제들 각각에 대하여 통상의 계량된-투여량 흡입기를 사용하는 경우에 관측된 흡기가능한 투여량의 95.3%, 89.7% 및 122.1% 이다.

표 2는 통상의 계량된-투여량 흡입기와 비교하여 하나의 실시예("인-라인")에 따른 배기 디자인 II(도17 참조)에 대한 32㎜ 베이스 높이를 갖는 상기 액츄에이터를 사용하는 경우의 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 시험 제제들의 에어로졸 특성들(측정의 갯수: n = 3; 평균±표준편차)을 나타내고 있다.

투여량 특성들(㎍)	EF		LVC		HE
	인-라인	대조 MDI	인-라인	대조 MDI	인-라인	대조 MDI
계량된 투여량 분배된 투여량 비-흡기가능한 투여량(>5㎛) 흡기가능한투여량(≤5㎛) 극미세 투여량(≤1㎛)	104.1 (0.1) 49.0 (0.2) 5.1 (0.4) 43.9 (0.5) 21.2 (0.4)	95.9 (2.7) 85.9 (3.2) 39.9 (3.1) 46.0 (0.5) 21.3 (1.4)	99.6 (2.3) 43.0 (2.3) 6.9 (1.0) 36.1 (1.9) 3.9 (0.0)	97.1 (1.5) 86.0 (1.8) 45.7 (1.8) 40.3 (0.9) 4.3 (0.2)	95.6 (1.5) 32.1 (1.5) 8.2 (0.6) 23.9 (0.9) 10.6 (0.7)	89.3 (1.0) 76.9 (0.78) 57.3 (0.9) 19.6 (1.6) 8.1 (1.3)

하나의 실시예의 액츄에이터를 사용하여, 비-흡기가능한 입자들의 분획이 감소될 수 있다. 상기 흡기가능한 투여량은 공기인입개구들을 사용하는 경우 통상의 액츄에이터의 흡기가능한 투여량에 근본적으로 필적할 수 있다.

(b) 액츄에이터 후벽 내에 위치되는 공기인입개구들

도 21a 내지 21c는 상기 액츄에이터 후벽 내에 위치되는 공기인입개구(들)을갖는 하나의 실시예의 상기 액츄에이터를 사용하여 비클로메타손디프로피오네이트(100㎍/50㎕) 극미세(EF), 저휘발성 구성성분(LVC) 및 고 에탄올(HE) 함량 제제들의 에어로졸 성능을 나타낸다. 서로 다른 액츄에이터 디자인들을 사용하는 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 제제들(EF; LVC; HE)의 상기 에어로졸 성능이 도 21a(상기 극미세 제제 EF에 대한), 도 21b(상기 저휘발성 구성성분 제제 LVC에 대한) 및 도 21c(상기 고 에탄올 함량 제제 HE에 대한)에 주어졌다. 도 21a 내지 21c에 나타난 상기 데이터에 대하여는, 상기 액츄에이터는 상기 액츄에이터 후벽 상에 위치되는 공기인입개구들을 가졌다. 도 17에 나타난 상기 서로 다른 배기 디자인들 I 내지 IV는 각각 12㎜, 32㎜ 및 52㎜의 베이스 높이들을 갖는 액츄에이터들에 대하여 실현되었다.

도 21a 내지 21c에서 볼 수 있는 바와 같이, 후방 내에의 공기인입개구들의 도입에 의하여 야기되는 상기 흡기가능한 투여량에 대한 상기 효과는 상기 베이스 내의 공기인입개구들을 사용하는 경우에 관측한 효과와는 다르다. 예를 들면, 상기 배기 디자인 및 총 단면적을 변화시키는 것은 심지어 낮은 베이스 높이들에서조차도 상기 흡기가능한 투여량에 대하여 거의 효과가 없다.

상기 12㎜의 베이스 높이에서, EF(극미세) 제제에 대하여 총 단면적이 증가함에 따라 흡기가능한 투여량에서의 약간 하향하는 경향이 관측되었다. 배기 디자인 I 및 배기 디자인 IV 사이에서 달성된 평균 흡기가능한 투여량의 전체 차이는 5.8㎍ 이다. 비교를 위하여, 상기 베이스 내에 위치되는 공기인입개구들에 대한 배기 디자인 I 및 배기 디자인 IV 사이의 차이는 23㎍ 이었다.

모든 다른 제제들에 대하여, 상기 디자인들 사이에서 달성된 상기 흡기가능한 투여량은 대략적으로 1 표준편차(one standard deviation) 이내이다. 비록 상기 디자인들 사이에서 거의 차이가 관측되지 않았으나, 상기 액츄에이터 후방 내에의 공기인입개구들의 도입은 공기인입개구들이 부재인 상기 원형에 비하여 성능을 개선시킨다.

배기 디자인이 성능에 대하여 거의 영향을 주지 않음에도, 상기 고 에탄올(HE) 제제는 상기 통상의 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터의 흡기가능한 투여량에 근접하는 흡기가능한 투여량을 달성한다. 상기 극미세(EF) 및 저휘발성 구성성분(LVC) 제제들에 대하여는, 상기 흡기가능한 투여량은 대응하는 통상의 액츄에이터(대조)의 흡기가능한 투여량의 절반 이하이나, 상기 비-흡기가능한 투여량의 명백한 감소는 여전히 관측되었다. 상기 제제들의 거동에서의 이러한 관측된 차이는 상기 HFA 함량에서의 감소에 기인하는 것일 수 있으며, 이는 상기 EV 및 LVC 제제들 각각에서 발견된 86.8중량% 및 85.5중량%에 비하여 73.8중량%(상기 LVC 제제에 대한)이다.

상기 베이스 높이가 32㎜로 증가하는 경우, 상기 액츄에이터에 의하여 달성되는 상기 흡기가능한 투여량에서의 명백한 증가는 없다. 일부 경우들, 가장 뚜렷하게는 상기 고 에탄올 제제에서, 상기 투여량이 감소되었다. 유사하게 52㎜의 베이스 높이에서, 전체적인 증가는 관측되지 않았다. 52㎜에서, 상기 액츄에이터의 성능은 공기인입개구들이 포함되거나 또는 부재인 어느 경우에 대하여도 유사하다.

(c) 결과들의 요약

대체로, 상기 액츄에이터 베이스 내에 위치되는 공기인입개구들은 상기 액츄에이터의 후벽 내에 위치되는 공기인입개구들 보다 일부 실시예들에 따른 상기 액츄에이터로부터 달성된 상기 흡기가능한 투여량에 대하여 더 큰 효과를 생성한다.

상기 액츄에이터 베이스 내에 위치되는 공기인입개구들을 사용하는 경우에 수득되는 상기 흡기가능한 투여량에 대한 효과는 베이스 높이의 함수로서 변화한다. 이러한 효과는 상기 공기인입개구들의 패턴의 설계 또는 총 단면적에 연관될 수 있다.

상기 베이스 높이에 의존적인 상기 배기 디자인의 영향은 시험된 상기 베이스 높이들의 함수로서의 상기 연무의 방출에 연관된다. 상기 효과는 제제의 형태에 의하여는 크게 영향받지 않는다.

후벽 내에 위치되는 공기인입개구들은 상기 배기 디자인, 총 단면적 또는 베이스 높이에 의하여 덜 강하게 영향받는 흡기가능한 투여량을 생성한다. 통상의 액츄에이터와 비교하는 경우에서 후방 공기인입개구들을 갖는 인-라인 구성을 갖는 상기 액츄에이터의 성능은 상기 제제에 의존적이다. 고 에탄올(HE) 함량 제제에 대하여는, 상기 통상의 계량된-투여량 흡입기의 흡기가능한 투여량에 필적하는 흡기가능한 투여량이 수득된다.

배기 디자인과 성능 사이의 관계를 설명하기 위한 다른 실시예들

(a) 공기인입개구들에서의 장치 저항 및 공기 속도

인-라인 구성을 갖는 상기 액츄에이터와 연관되는 공기 속도에 대한 저항에 대한 배기 디자인의 효과를 설명하기 위하여, 상기 계량된-투여량 흡입기를 가로질러 압력 강하(㎪)가 측정되었다.

도 22a는 상기 액츄에이터 베이스 내에 위치되는 상기 공기인입개구들을 갖는 서로 다른 배기 디자인들 I 내지 IV에 대하여 상기 계량된-투여량 흡입기를 가로지르는 압력 강하에서의 변화를 나타내고 있다. 도 22b는 상기 액츄에이터 후방 내에 위치되는 상기 공기인입개구들을 갖는 서로 다른 배기 디자인들 I 내지 IV에 대하여 상기 계량된-투여량 흡입기를 가로지르는 압력 강하에서의 변화를 나타내고 있다.

베이스 높이(12㎜ 대 52㎜)나 공기인입개구 위치(베이스 대 후방)의 어느 것도 장치 저항에 대하여 명백한 효과를 갖지 않았다. 단일의 3.0㎜의 공기인입개구(도 17의 배기 디자인 I)를 사용하는 경우에서 높은 저항이 관측되었으나, 그러나 이는 두 번째의 3.0㎜의 공기인입개구가 도입되는 경우(도 17의 배기 디자인 II)에 극적으로 감소되었다. 세 번째의 공기인입개구의 첨가(도 17의 배기 디자인 III) 및 개구 직경에서의 증가(도 17의 배기 디자인 IV)는 장치 저항에서의 별도의, 보다 작은 감소를 야기하였다. 각 배기 디자인의 평균 공기 속도가 또한 계산되었으며:

여기에서 v는 평균 공기 속도(ms^-1)이고; Q는 체적 유량(ℓ분^-1)이고; A는 상기 공기인입개구의 단면적(㎟)이고 그리고 n은 공기인입개구들의 갯수이다. 계산된 값들이 표 3에 주어졌다. 상기 평균 공기 속도는 상기 총 단면적에 역으로 비례한다. 따라서, 기대되는 평균 공기 속도는 3.0㎜의 직경의 공기인입개구들의 숫자가 증가함에 따라(도 17에서 나타난 배기 디자인 I 내지 III) 감소한다. 상기 공기인입개구들의 직경이 3.0㎜로부터 4.25㎜로 증가(도 17에서 나타난 배기 디자인 III으로부터 배기 디자인 IV로)하는 경우에 별도의 감소가 일어난다.

표 3은 28.3ℓ분^-1의 체적 유량에서 계산된 상기 공기인입개구에서의 평균 공기 속도이다.

배기 디자인	공기인입개구 들의 갯수	장치 압력 강하 (㎪)	총 단면적 (㎟)	계산된 평균 공기 속도 (ms-1)
I II III IV	1 2 3 3	4.3 1.0 0.6 0.2	7 14 21 43	66.7 33.4 22.2 11.1

(b) 12㎜의 베이스 높이와 액츄에이터 베이스 내에 위치되는 공기인입개구를 갖는 배기 디자인 I(도 17을 참조)을 갖는 액츄에이터

상기 장치를 가로지르는 상기 압력 강하가 12㎜의 베이스 높이에서 상기 베이스 내에 위치하는 상기 배기 디자인들을 사용하는 경우에 관측되는 흡기가능한 투여량에서의 감소와 연관되는 지의 여부를 결정하기 위하여, 개별적으로 12㎜의 베이스 높이를 갖는 일정한 범위의 액츄에이터들을 준비하였다. 단일의 베이스 배기를 상기 액츄에이터 베이스 내에 형성시켰다. 상기 베이스 공기인입개구의 직경은 0.5㎜의 간격으로 3.0㎜ 내지 4.5㎜의 범위 이내이었다.

단일의 공기인입개구를 갖는 이들 장치들과 연관된 압력 강하는 -4㎪ 내지 -1㎪의 범위 이내이었다. 12㎜의 베이스 높이를 가지며, 상기 액츄에이터 베이스 내에 단일의 공기인입개구를 갖는 액츄에이터를 사용하여 분배되는 경우 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 극미세(EF) 제제에 대하여 수득된 상기 흡기가능한 투여량에 대한 감소하는 압력 강하의 효과가 도 23에 주어졌다.

도 23은 12㎜의 주어진 베이스 높이에서의 공기인입개구 직경의 함수로서의 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 극미세(EF) 제제의 에어로졸 성능을 나타내고 있다. 각 공기인입개구 직경에 대하여 2개의 측정들이 수행되었다.

압력 강하는 상기 베이스 공기인입개구의 직경의 증가에 따라 감소한다. 그러나, 상기 흡기가능한 투여량에 대한 전체적인 효과는 없다.

4.5㎜의 직경을 갖는 상기 공기인입개구를 갖는 상기 베이스 내의 단일의 공기인이개구의 총 단면적은 16㎟이다. 이를 도 17의 배기 디자인 I(단일의 베이스 공기인입개구)에 대한 7㎟ 및 도 17의 상기 배기 디자인 II(이중의 베이스 공기인입개구)에 대한 14㎟의 총 단면적과 비교한다.

도 24는 패스트 스크리닝 앤더슨에 의해 측정된 바와 같은 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 극미세(EF) 제제의 입자 특성들을 나타내고 있다. 투여량 특성들을 12㎜의 베이스 높이에서 배기 디자인 I 및 II에 대하여 수득하였으며, 4.5㎜의 직경을 갖는 상기 공기인입개구를 갖는, 상기 베이스 내에 단일의 공기인입개구를 갖는 액츄에이터와 비교하였다. 측정의 횟수는 각 액츄에이터 구성에 대하여 개별적으로 n = 3이었다.

하나의 공기인입개구를 갖는 배기 디자인 I(도 17을 참조하시오) 및 2개의 공기인입개구들을 갖는 배기 디자인 II(도 17을 참조하시오) 사이에서의 미세 입자 투여량 및 극미세 입자 투여량에서의 감소가 뚜렷하다. 그러나, 만일 이러한 감소의 원인이 장치 저항에서의 감소(-4㎪에서 -1㎪) 또는 증가된 총 단면적(7㎟에서 14㎟)으로 인한 것인 경우, 그 다음에 상기 액츄에이터 베이스 내의 4.5㎜ 직경의 단일의 공기인입개구를 사용하는 경우(-1㎪ 및 16㎟) 유사한 감소가 일어날 것으로 기대된다. 단일의 3.0㎜의 베이스 공기인입개구(배기 디자인 I)과 단일의 4.5㎜의 베이스 공기인입개구 사이에서 투여량 특성들에서 차이가 거의 없기 때문에, 상기 효과는 총 단면적 또는 장치 저항에 기여하지는 않을 것이다.

(c) 액츄에이터 베이스 내에 위치되는 공기인입개구를 갖는 32㎜ 베이스 높이 및 여러 배기 디자인들을 갖는 액츄에이터

배기 디자인 I 내지 IV들 중에서 그리고 12㎜, 32㎜ 및 52㎜의 베이스 높이들에 대하여, 가장 큰 흡기가능한 투여량은 3가지 제제들 모두에 대하여 상기 액츄에이터 베이스 내에 형성된 2개의 3.0㎜ 직경의 공기인입개구들을 가지며 32㎜의 베이스 높이를 갖는 액츄에이터(도 17의 배기 디자인 II)에 대하여 달성되었다(도 20a 내지 20c를 참조). 12㎜의 베이스 높이에서의 단일의 공기인입개구의 직경의 증가는 총 단면적에서의 증가 및 장치 저항에서의 감소에도 불구하고 상기 흡기가능한 투여량에 대하여 작은 효과를 가졌다.

이를 확인하기 위하여, 상기 액츄에이터 베이스 내에 2개의 공기인입개구들을 갖는 상기 배기 디자인의 상기 공기인입개구들의 직경을 0.5㎜ 간격으로 2.0㎜ 내지 3.5㎜로 변형시켰다.

도 25는 32㎜의 베이스 높이에서의 공기인입개구 직경의 증가에 대응하는 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 극미세(EF) 제제의 에어로졸 성능을 나타내고 있다. 각 액츄에이터 구성에 대하여 n = 3의 총 수의 측정들이 수행되었다.

흥미롭게도, 상기 공기인입개구의 직경이 3.0㎜ 까지의 증가에 따라 흡기가능한 투여량에서 증가가 있고, 그 후 성능은 감소한다(도 25). 이들 관측들은 시험된 서로 다른 직경들 중에서도 3.0㎜의 직경이 최적임을 암시한다. 이러한 구성을 갖는 액츄에이터를 통한 계산된 평균 공기 속도는 33.4ms^-1이다(표 3).

평균 공기 속도의 상기 값이 최적의 속도를 대표하는 지의 여부를 조사하기 위하여, 배기 디자인에 기초하여 상기 속도 및 총 단면적에 필적하도록 각각 32㎜의 베이스 높이를 갖는 일정한 범위의 원형들을 디자인하였다. 2.5㎜의 공기인입개구 직경을 사용하여 제조된 상기 공기인입개구들의 구성들을 도 26에 나타내었다.

135로 나타낸 디자인 V는 상기 액츄에이터의 상기 베이스 내에 위치되는 3개의 공기인입개구들을 갖는다. 상기 공기인입개구들은 선형의 배열을 갖는다. 각 공기인입개구의 직경은 2.5㎜이다.

136으로 나타낸 디자인 VI 및 137로 나타낸 디자인 VII은 각각 공기인입개구들의 삼각형의 배열을 갖는다. 두 삼각형의 배열들에 대하여는, 비록 3.0㎜에 비하여 2.5㎜의 보다 작은 직경을 갖더라도, 도 26에서 134로 표시된 2개의 공기인입개구들의 위치들은 도 17의 배기 디자인 II에 대한 것과 동일하다.

디자인 VI는 상기 액츄에이터 후방 쪽을 향하는 "후방" 삼각형("rear" triangle)으로 정의하고, 그리고 디자인 VII은 상기 액츄에이터의 상기 마우스피스 개구 쪽을 향하는 "전방" 삼각형("front" triangle)으로 정의한다.

디자인 V, VI 및 VII 내의 모든 공기인입개구들은 각각 2.5㎜의 직경을 갖는다. 상기 배기 디자인들은 상기 공기인입개구들의 상대적인 배열의 관점들에서 구별되었다. 상기 액츄에이터들의 실제 총 단면적은 14.7㎟이고, 그리고 상기 공기인입개구들의 계산된 평균 공기 속도는 32.0ms^-1이며, 이는 배기 디자인 II에 대한 상기 값들과 비슷하다(표 3).

계산된 평균 공기 속도 및 총 단면적이 이중 공기인입개구에 의하여 수득된 "최적화된" 흡기가능한 투여량을 야기하는 지의 여부를 평가하기 위하여 도 26의 상기 공기인입개구 구성들을 사용하여 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 극미세(EF) 제제의 에어로졸 성능을 결정하였다.

도 27a는 32㎜의 베이스 높이에서의 상기 이중 공기인입개구 디자인(3.0㎜의 직경의 개구들을 갖는 도 17의 디자인 II)와 비교하여 2.5㎜의 공기인입개구 직경을 사용하는 3개의 공기인입개구들을 갖는 디자인(도 26의 디자인 V 내지 VII)들에 대응하는 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 극미세(EF) 제제의 에어로졸 성능을 나타내고 있다. n = 3의 총 수의 측정들이 수행되었다. 데이터는 평균±표준편차를 나타내고 있다.

3개의 공기인입개구들을 갖는 상기 구성들로부터 수득된 흡기가능한 투여량은 2개의 공기인입개구들을 갖는 상기 구성들(도 17의 디자인 II)의 흡기가능한 투여량 보다 낮았다. 그러나, 3개의 공기인입개구들을 갖는 상기 액츄에이터들 사이에서 약간의 차이가 있었다. 상기 "후방" 삼각형 구성(디자인 VI)이 상기 선형 구성(디자인 V) 및 전방 삼각형 구성(디자인 VII)을 능가하였다.

도 27b는 3개의 공기인입개구들을 갖는 디자인들을 동일한 직경의 2개의 공기인입개구들을 갖는 디자인들 즉, 2.5㎜의 직경의 2개의 공기인입개구들을 갖는 디자인과 비교하는 경우의 에어로졸 성능을 나타내고 있다. 도 27b에 있어서, 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 극미세 제제의 에어로졸 성능이 32㎜의 베이스 높이에서 2.5㎜의 공기인입개구 직경을 사용하는 디자인들에 대응하여 나타나 있다. n = 3의 총 수의 측정들이 수행되었다. 데이터는 평균±표준편차를 나타내고 있다.

흥미롭게도, 3개의 공기인입개구들을 갖는 상기 디자인들로 달성된 성능들을 동일한 배기 직경의 2개의 공기인입개구들을 갖는 디자인들과 비교하는 경우, 2.5㎜의 공기인입개구 직경을 갖는 2개의 공기인입개구들을 갖는 디자인과 2.5㎜의 공기인입개구 직경을 갖는 3개의 후방 삼각형 디자인(도 26의 디자인 VI)들은 거의 동일하였다. 더욱이, 전방 삼각형 디자인(도 26의 디자인 VII)은 단지 효과가 덜하다. 이는 상기 흡기가능한 투여량에 가장 기여하는 것이 도 26에서 134로 표시된 상기 공기인입개구들의 위치 및 크기라는 것을 암시하며, 여기서 3개의 공기인입개구는 최소의 효과를 야기한다.

상기 공기인입개구 위치들 중의 어느 것도 2개의 공기인입개구들을 갖는 디자인(도 27b의 데이터를 참조)에 필적하지 않기 때문에, 3개의 공기인입개구들을 갖는 상기 선형 디자인(도 26의 디자인 V)은 가장 낮은 흡기가능한 투여량을 분배할 것이다.

2개의 공기인입개구들을 갖는 상기 구성에 대한 상기 2개의 공기인입 위치들의 중요성을 결정하기 위하여, 상기 공기인입개구들 사이에 증가되는 간격을 갖는 다른 원형이 제조되었다. 상기 서로 다른 구성들을 도 28에 나타내었다. 122로 나타낸 구성 II 및 135로 나타낸 구성 V들은 도 17 및 26을 참조하여 이미 설명되었다.

138로 나타낸 디자인 VIII은 상기 액츄에이터의 상기 베이스 내에 위치되는 2개의 공기인입개구들을 갖는다. 각 공기인입개구의 직경은 3㎜이다. 디자인 VIII에서의 상기 공기인입개구들의 중심들 사이의 거리는 10㎜ 즉, 디자인 II의 거리의 2배이다.

상기 중심에 대하여 서로로부터 10㎜ 이격된 디자인 VIII에서의 상기 공기인입개구들의 위치는 배기 디자인 III에서 또는 배기 디자인 V에서(3개의 선형 배기, 도 17 및 26을 참조) 사용된 상기 외측 공기인입개구들의 위치에 필적한다.

도 29는 배기 디자인 II(3.0㎜의 직경과 5㎜의 간격을 갖는 이중의 베이스 공기인입개구들)을 사용하는 경우 및 배기 디자인 VIII(3.0㎜의 직경과 10㎜의 간격을 갖는 이중의 베이스 공기인입개구들)을 사용하는 경우의 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 극미세(EF) 제제의 에어로졸 성능을 나타내고 있다.

상기 2개의 공기인입개구들 사이의 거리의 증가로, 상기 성능은 흡기가능한 투여량에서의 전체 37%(44㎍로부터 28㎍로)로 극적으로 감소되었다. 더욱이, 흡기가능한 투여량에서의 감소는 대부분 극미세 입자 투여량(<1㎛)이 아닌 상기 미세 입자 투여량(1 내지 5㎛)에서의 감소로 인한 것이다.

(d) 12㎜, 22㎜ 및 32㎜의 베이스 높이들을 갖는 액츄에이터들에 대한 가장 우수한 성능을 나타내는 배기 디자인들

모든 제제들에 대하여, 배기 디자인 I(베이스 내에의 단일의 공기인입개구 즉, 단일 베이스 공기인입개구) 및 배기 디자인 II(베이스 내에의 2개의 공기인입개구들 즉, 이중의 베이스 공기인입개구들)이 각각 12㎜ 및 32㎜의 베이스 높이들에서 가장 큰 흡기가능한 투여량을 생성하였다(도 20a 내지 20c).

다른 연구들에서는 상기 공기인입개구들의 위치가 상기 흡기가능한 투여량에 대하여 명백한 효과를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 상기 위치의 효과는 거리에 대한 상기 연무의 확산(propagation)에 연관될 것이다. 예를 들면, 액적의 크기, 입자 속도 및 팽창의 개념들에서의 상기 연무의 특성들이 32㎜의 베이스 높이에 비하여 12㎜의 베이스의 높이에서는 다를 것이다. 따라서, 상기 연무의 특정의 영역에 집중되기 때문에, 12㎜의 베이스 높이에서 높은 흡기가능한 투여량을 생성한다는 관점들에서 단일의 공기인입개구가 주요한 원인제공을 형성할 것이다. 거리에 따라 이러한 영역이 변화하기 때문에, 32㎜의 베이스 높이에서, 베이스 내에 2개의 공기인입개구들을 갖는 디자인이 높은 흡기가능한 투여량의 생성의 관점에서 주요한 원인제공을 형성할 것이다.

공기인입개구들의 어느 배열 및 구성이 22㎜의 베이스 높이를 갖는 인-라인 액츄에이터에 대하여 높은 흡기가능한 투여량을 생성하는 지를 결정하기 위하여, 22㎜의 베이스 높이를 갖는 2개의 원형 인-라인 액츄에이터들이 제조되었다. 상기 2개의 액츄에이터들은 도 17에 나타낸 배기 디자인 I 및 II를 갖는다. 배기 디자인 I 및 배기 디자인 II 를 가지는 22㎜의 베이스 높이에서의 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 극미세(EF) 제제들의 에어로졸 성능을 도 30의 12㎜ 및 32㎜의 베이스 높이들을 갖는 액츄에이터들의 성능과 비교하였다.

도 30은 12㎜, 22㎜ 및 32㎜의 베이스 높이들에서 배기 디자인 I(단일의 공기인입개구) 및 배기 디자인 II(이중의 공기인입개구들)를 갖는 액츄에이터들을 사용하여 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 극미세(EF) 제제의 에어로졸 성능을 나타내고 있다(n = 3회의 측정에 대한 평균 ± 표준편차로서 표시됨). 상기 성능을 0.22㎜의 직경을 갖는 오리피스를 갖는 통상의 액츄에이터(n = 3; ± 표준편차)와 비교하였다.

22㎜의 베이스 높이에 대하여는, 배기 디자인 I을 사용하는 것에 비하여 배기 디자인 II를 사용하는 경우에 상기 흡기가능한 투여량이 더 크다.

배기 디자인 II를 사용하는 경우에 22㎜와 32㎜의 베이스 높이들을 갖는 액츄에이터들 사이의 성능에서의 차이는 5.2㎍이다(표 4). 이러한 차이는 미세한 입자 투여량 5㎛ 이하와 1㎛ 초과의 비율에서의 감소로 크게 고려되는 반면에 1㎛ 이하의 극미세 투여량은 1 표준편차 이내에 잔류한다. 역으로, 12㎜와 22㎜의 베이스 높이들을 갖는 액츄에이터들 사이에서는, 흡기가능한 투여량에서의 상기 차이는 아주 적다. 그러나, 상기 흡기가능한 투여량에 기여하는 미세 입자들에 비하여 극미세 입자들의 비율에서의 증가가 있다. 상기 인-라인 원형들에 의하여 달성된 전체 흡기가능한 투여량은 통상의 계량된-투여량 흡입기의 ±25% 이내이었다. 비-흡기가능한 입자들의 양 및 분획들은 상기 통상의 계량된-투여량 흡입기에 비하여 상당히 감소되었다.

표 4는 12㎜ 베이스 높이에서의 배기 디자인 I 및 22㎜와 32㎜의 베이스 높이에서의 배기 디자인 II를 사용하는 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 극미세(EP) 제제의 투여량 특성들이다. 상기 결과들을 통상의 계량된-투여량 흡입기와 비교하였다(측정의 횟수; n = 3; 평균±표준편차).

투여량 특성들(㎍)	통상의, 표준 0.22㎜ 액츄에이터	12㎜ 베이스 높이 디자인 I	22㎜ 베이스 높이 디자인 II	32㎜ 베이스 높이 디자인 II
계량된 투여량 분배된 투여량 비-흡기가능한 투여량(>5㎛) 흡기가능한 투여량(≤5㎛) 미세입자 투여량(≤5㎛ 및 >1㎛) 극미세 투여량(≤1㎛)	95.9 (2.7) 85.9 (3.2) 39.9 (3.1) 46.0 (0.5) 24.8 (0.9) 21.3 (1.4)	97.8 (3.7) 40.3 (2.8) 2.7 (1.1) 37.6 (2.0) 11.7 (1.8) 26.0 (0.3)	93.5 (3.3) 42.4 (3.1) 3.7 (0.5) 38.7 (3.4) 18.9 (0.7) 19.8 (2.8)	104.1 (0.1) 49.0 (0.2) 5.1 (0.4) 43.9 (0.5) 22.7 (0.7) 21.2 (0.4)

(d) 요약

12㎜ 베이스 높이에서, 상기 단일의 공기인입개구(도 1의 배기 디자인 I에대하여 나타낸 바와 같은 배열)의 직경의 증가 및 감소는 상기 시험된 직경들에 대한 실시예의 상기 인-라인 디자인에서 수득되는 흡기가능한 투여량에 영향을 주지 않았다.

32㎜ 베이스 높이에서, 상기 이중 배기 디자인에서의 상기 공기인입개구들의 직경의 증가 및 감소는 흡기가능한 투여량에 영향을 주지 않았다. 시험된 여러 직경들 중에서, 3.0㎜의 직경이 가장 우수한 성능을 생성하였다.

각각이 3.0㎜의 직경을 갖는, 상기 베이스 내에 2개의 공기인입개구들을 갖는 상기 구성을 사용하는 경우에서 수득되는 성능은 단면적 또는 계산된 평균 공기 속도와 무관하나 위치에는 고도로 의존적이었다.

공기 속도는 관측된 흡기가능한 투여량을 생성함에 있어서 역할을 하나, 상기 공기인입개구(들)의 위치와 같이 결정적인 것은 아니다.

12㎜와 32㎜ 사이에서, 시험된 서로 다른 구성들 중에서 가장 우수한 성능을 나타내는 공기인입개구들의 구성은 하나의 공기인입개구를 갖는 구성에서 2개의 공기인입개구들을 갖는 구성으로 움직인다.

상기 연무의 확산은 최대에 다다를 때까지 거리의 증가에 따라 팽창에서의 증가를 야기한다. 이러한 팽창 동안에, 액적 크기 및 속도는 변화한다. 상기 액츄에이터 내에서의 이러한 분무 패턴은 관측된 효과들에 대하여 고려될 수 있다.

액츄에이터 베이스 내에 적어도 하나의 공기인입개구와 후벽 내에 적어도 하나의 공기인입개구를 갖는 액츄에이터들

배기 디자인들의 결합의 효과를 조사하기 위하여, 실시예들에 따른 액츄에이터들의 2개의 별도의 원형들을 제조하였다. 상기 액츄에이터들은 32㎜의 베이스 높이를 가졌다.

상기 액츄에이터들에 상기 액츄에이터 베이스 내에 위치되는 공기인입개구들 및 후벽 내에 위치되는 공기인입개구 둘 다를 갖는 공기인입 구성들 또는 배기 디자인들이 제공되었다. 특히, 하기의 배기 디자인들이 사용되었다:

디자인 IX는 상기 액츄에이터의 후벽 내에 위치되는 하나의 공기인입개구와 함께 상기 액츄에이터 베이스 내에 3.0㎜의 직경의 2개의 공기인입개구들(도 17의배기 디자인 II에 나타낸 바와 같이 위치됨)을 가졌다. 상기 후벽 내에 위치되는 상기 공기인입개구는 3.0㎜의 직경을 가졌다. 상기 후벽 내에 위치되는 상기 공기인입개구의 중심은 상기 액츄에이터 베이스로부터 10㎜에 위치되었다.

디자인 X는 상기 액츄에이터의 후벽 내에 위치되는 하나의 공기인입개구와 함께 상기 액츄에이터 베이스 내에 3.0㎜의 직경의 2개의 공기인입개구들(배기 디자인 II에 대하여 도 17에 나타낸 바와 같이 위치됨)을 가졌다. 상기 후벽 내에 위치되는 상기 공기인입개구는 3.0㎜의 직경을 가졌다. 상기 후벽 내에 위치되는 상기 공기인입개구의 중심은 상기 액츄에이터 베이스로부터 20㎜에 위치되었다.

도 31은 32㎜의 베이스 높이에 대하여 상기 결합된 베이스 및 후벽 배기 디자인 IX 및 X들을 사용하는 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 극미세(EF) 제제의 성능을 나타내고 있다(n = 3의 측정들에 대한 평균된 데이터 ± 표준편차). 상기 결과들을 32㎜의 베이스 높이에서의 베이스 배기 디자인 II 및 III(도 17을 참조)와 비교하였다(n = 3의 측정들에 대한 평균된 데이터 ± 표준편차).

서로 비교하는 경우, 후방 공기인입개구가 상기 오리피스에 더 가까운 배기 디자인(즉, 상기 액츄에이터 베이스로부터 20㎜의 높이에서)이 더 큰 흡기가능한 투여량을 생성한다. 이들 결합된 배기 원형들의 성능을 원래의 배기 디자인 III과 비교하는 경우(여기에서 공기인입개구들의 전체 수는 동일함), 흡기가능한 투여량에서의 약간의 증가가 있었으며, 이는 3번째의 공기인입개구의 위치에 기여될 수 있다. 그러나, 상기 차이는 작고 그리고 배기 디자인 II를 사용하여 달성되는 성능에 비교될 수 없다.

앤더슨 케스케이드 충격기 연구들

공기인입개구 구성들의 관점들에서의 최적화 연구들에 기초하여, 12㎜와 32㎜의 베이스 높이 사이에서의 구성들이 통상의 계량된-투여량 흡입기의 ±25% 내에서 흡기가능한 투여량을 생성할 수 있다. 이 부분은 상기 서술된 방법론에 따라 상기 앤더슨 케스케이드 충격기를 갖는 상기 패스트 스크리닝 앤더슨을 사용하여 수득되는 결과들을 확인하는 데 중점을 둘 것이다.

(a) 12㎜, 22㎜ 및 32㎜의 베이스 높이들을 갖는 액츄에이터들에 대한 앤더슨 케스케이드 충격기 연구들

상기 앤더슨 케스케이드 충격기를 사용하여 측정된 바와 같은 상기 3가지 시험 제제들에 대하여 12㎜, 22㎜ 및 32㎜의 베이스 높이들(12㎜의 베이스 높이에 대하여는 배기 디자인 I, 22㎜의 베이스 높이에 대하여 그리고 32㎜의 베이스 높이에 대하여는 배기 디자인 II)에 대하여 가장 우수한 성능을 나타내는 상기 액츄에이터 구성들의 성능이 도 32 내지 34에 주어졌다. 상기 공기인입개구들은 각각 상기 액츄에이터 베이스 내에 제공되었다.

도 32는 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 극미세(EF) 제제에 대한 데이터를 나타내고 있으며, 이들은 12㎜의 베이스 높이 및 배기 디자인 I을 갖는 실시예의 액츄에이터, 22㎜의 베이스 높이 및 배기 디자인 II를 갖는 실시예의 액츄에이터 및 32㎜의 베이스 높이 및 배기 디자인 II를 갖는 실시예의 액츄에이터를 사용하여 수득되었다. 가각의 상기 액츄에이터들의 2회의 측정(n = 2) 데이터를 나타내었다.

도 33은 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 저휘발성 구성성분(LVC) 제제에 대한 데이터를 나타내고 있으며, 이들은 12㎜의 베이스 높이 및 배기 디자인 I을 갖는 실시예의 액츄에이터, 22㎜의 베이스 높이 및 배기 디자인 II를 갖는 실시예의 액츄에이터 및 32㎜의 베이스 높이 및 배기 디자인 II를 갖는 실시예의 액츄에이터를 사용하여 수득되었다. 상기 액츄에이터들 중의 각 하나에 대하여 2회의 측정들(n = 2)의 데이터를 나타내었다.

도 34는 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 고 에탄올(HE) 함량 제제에 대한 데이터를 나타내고 있으며, 이들은 12㎜의 베이스 높이 및 배기 디자인 I을 갖는 실시예의 액츄에이터, 22㎜의 베이스 높이 및 배기 디자인 II를 갖는 실시예의 액츄에이터 및 32㎜의 베이스 높이 및 배기 디자인 II를 갖는 실시예의 액츄에이터를 사용하여 수득되었다. 상기 액츄에이터들 중의 각 하나에 대하여 2회의 측정들(n = 2)의 데이터를 나타내었다.

각 제제에 대한 투여량 특성들이 표 5 내지 7에 주어졌다. 비교를 위하여, 0.22㎜의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터에 대한 그리고 0.30㎜의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터에 대한 대조 데이터가 포함되었다.

앤더슨 케스케이드 충격기에 의하여 결정된 바와 같은 에어로졸 성능은 단일의 공기인입개구 디자인(도 17의 배기 디자인 I)을 사용하는 12㎜ 베이스 높이에서 달성된 미세 입자 투여량(≤5㎛)이 22㎜와 32㎜의 베이스 높이 및 2개의 공기인입개구들을 갖는 액츄에이터(배기 디자인 II)들로부터 수득된 결과들 보다 낮다는 것을 나타내고 있다. 상기 패스트 스크리닝 앤더슨 데이터와 앤더슨 케스케이드 충격기 데이터 사이의 이러한 불일치는 기류에 대하여 더 높은 저항을 제공하는 단일의 배기 디자인의 사용과 함께 2개의 충격기들의 보이드 용적(void volumes)들 사이의 차이로 인한 것일 수 있다. 0.22㎜의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터와 12㎜의 베이스 높이를 갖는 실시예의 상기 액츄에이터 사이의 차이는 상기 극미세 제제에 대하여 최대이었으며, 상기 통상의 액츄에이터의 상기 흡기가능한 투여량의 단지 69.4% 만을 달성하고 있다(표 5). 이는 각각 고 에탄올(HE) 제제 및 저휘발성 구성성분(LVE) 제제들에 대하여 달성된 0.22㎜의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터의 흡기가능한 투여량의 72.3% 및 77.7%와 비교된다.

22㎜와 32㎜의 베이스 높이들을 갖는 액츄에이터들에 대하여는, 0.22㎜의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터의 ±25% 이내의 미세 입자 투여량들이 달성되었다.

0.30㎜ 액츄에이터의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터 내에서의 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 극미세(EF) 제제 및 저휘발성 구성성분(LVC) 제제의 성능에 대한 데이터가 또한 수득되었다(표 5 및 6). 두 경우들에 있어서, 인-라인 구성을 갖는 실시예의 액츄에이터가 미세 입자 투여량의 관점에 있어서, 특히 22㎜와 32㎜의 베이스 높이들에서 0.30㎜ 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터를 능가하였다. 12㎜의 베이스 높이에서, 비록 하나의 실시예의 상기 인-라인 액츄에이터를 사용하여 달성된 질량중위 공기역학적 직경(MMAD)이 통상의 액츄에이터에 의하여 달성된 질량중위 공기역학적 직경 보다 여전히 작기는 하나, 상기 데이터는 비슷하다.

표 5는 3가지의 베이스 높이들에서의 실시예들에 따른 상기 액츄에이터들을 사용하는 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 극미세(EF) 제제에 대한 투여량 특성들이다(n = 2 측정들). 0.20㎜의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터(평균; n = 3 ± 표준편차) 및 0.30㎜의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터(n = 2의 측정들에 대하여 수득된 평균)의 에어로졸 성능이 포함되었다.

	12㎜ 베이스 높이	22㎜ 베이스 높이	32㎜ 베이스 높이	0.22㎜ 대조	0.30㎜ 대조
계량된 투여량(㎍) 분배된 투여량(㎍) 미세 입자 투여량(㎍) 미세 입자 분획(%) 질량중위 공기역학적 직경(㎛) 기하표준편차(GSD) 발사 중량(㎎)	96.8 95.6 38.3 37.7 35.6 34.9 93.0 92.7 0.9 0.9 1.8 1.8 56.4 55.0	99.2 103.8 44.9 48.6 42.0 45.1 93.4 92.7 1.1 1.0 2.1 2.1 56.2 57.3	102.6 104.2 48.5 47.8 45.1 42.5 92.9 88.9 1.2 1.3 2.4 2.3 56.5 57.9	98.2±1.8 88.2±2.5 50.8±3.1 57.5±2.0 1.3±0.0 2.1±0.0 55.2±0.3	95.9 86.7 33.0 38.1 1.5 2.4 53.5

실시예들의 상기 액츄에이터들에 대하여, 상기 원형 액츄에이터의 상기 오리피스 직경은 상기 통상의 액츄에이터들의 0.22㎜ 및 0.30㎜의 노즐 오리피스 직경들 사이의 정밀하게 절반인 0.26㎜이다. 따라서, 상기 원형의 성능은 오리피스 직경과 같은 선 상에 있다.

도 35는 12㎜의 베이스 높이 및 배기 디자인 I을 갖는 실시예의 액츄에이터, 22㎜의 베이스 높이 및 배기 디자인 II를 갖는 실시예의 액츄에이터 및 32㎜의 베이스 높이 및 배기 디자인 II를 갖는 실시예의 액츄에이터를 사용한 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 극미세(EF) 제제의 누적 중량 언더사이즈(cumulative mass undersize)를 나타내고 있다. 비교를 위하여, 0.22㎜의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터로 수득된 데이터를 또한 나타내었다(n = 3 측정들에 대한 평균).

흥미롭게도, 상기 인-라인 액츄에이터의 상기 베이스 높이에서의 증가가 상기 제제의 상기 질량중위 공기역학적 직경의 증가를 야기하고 그리고 점진적으로 0.22㎜의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터의 질량중위 공기역학적 직경에 근접하고 있다. 따라서, 그 결과의 상기 제제의 입자 크기 분포는 적절한 최적화된 베이스 높이의 선택에 의해 변경될 수 있다.

상기 베이스 높이가 증가함에 따라, 상기 질량중위 공기역학적 직경(표 5) 및 누적 중량(%) 언더사이즈는 0.22㎜의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터의 질량중위 공기역학적 직경 및 누적 중량(%) 언더사이즈에 접근한다. 질량중위 공기역학적 직경에서의 상기 이동의 크기는 베이스 높이가 12㎜에서 32㎜로 증가함에 따라 0.9㎛의 증가로 상기 낮은 휘발성 구성성분(LVC) 제제(표 6)에서 가장 크다. 상기 고 에탄올(HE) 함량 제제 및 상기 극미세(EF) 제제에 대하여는, 상기 증가는 각각 0.5㎛ 및 0.4㎛ 이었다. 이러한 차이는 각 제제 내에서의 비-휘발성 성분(NVC)의 양에 연관될 수 있다. 상기 낮은 휘발성 구성성분(LVC) 제제에서의 글리세롤의 포함은 상기 극미세(EF) 제제 및 고 에탄올(HE) 함량 제제에 비하여 상기 비-휘발성 성분을 0.175중량%에서 1.475중량%로 증가시킨다. 따라서 질량중위 공기역학적 직경의 계산된 값들에 대한 상부 입자 크기들의 분포는 더 크다. 따라서 상기 액츄에이터에 의하여 유도된 큰 입자 크기들의 제거가 질량중위 공기역학적 직경에 대하여 더 큰 효과를 갖는다.

표 6은 3가지의 베이스 높이들에서의 실시예들에 따른 상기 액츄에이터들을 사용하는 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 저휘발성 구성성분(LVC) 제제에 대한 투여량 특성들이다(n = 2 측정들). 0.20㎜의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터(평균; n = 3 ± 표준편차) 및 0.30㎜의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터(n = 3에 대한 평균)의 에어로졸 성능이 포함되었다.

	12㎜ 베이스 높이	22㎜ 베이스 높이	32㎜ 베이스 높이	0.22㎜ 대조	0.30㎜ 대조
계량된 투여량(㎍) 분배된 투여량(㎍) 미세 입자 투여량(㎍) 미세 입자 분획(%) 질량중위 공기역학적 직경(㎛) 기하표준편차(GSD) 발사 중량(㎎)	106.2 102.8 36.3 34.2 32.7 31.5 90.3 92.2 1.8 1.8 2.0 2.1 56.5 56.0	93.4 107.4 34.1 44.1 30.3 39.0 88.9 88.5 2.4 2.2 2.0 2.0 54.1 56.3	99.5 100.1 47.5 47.6 39.6 40.0 83.5 84.1 2.7 2.6 2.1 2.1 55.1 56.8	95.4±1.4 85.5±1.8 41.4±2.1 48.4±3.0 2.8±0.2 2.2±0.1 56.2±0.4	99.1 89.1 26.2 29.4 3.3 2.4 54.7

표 7은 3가지의 베이스 높이들에서의 실시예들에 따른 상기 액츄에이터들을 사용하는 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 고 에탄올(HE) 함량 제제에 대한 투여량 특성들이다(n = 2 측정들). 0.20㎜의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터(평균; n = 3 ± 표준편차)의 에어로졸 성능이 포함되었다.

	12㎜ 베이스 높이	22㎜ 베이스 높이	32㎜ 베이스 높이	0.22㎜ 대조
계량된 투여량(㎍) 분배된 투여량(㎍) 미세 입자 투여량(㎍) 미세 입자 분획(%) 질량중위 공기역학적 직경(㎛) 기하표준편차(GSD) 발사 중량(㎎)	97.2 101.6 26.3 20.5 21.9 18.0 83.4 87.8 1.0 0.9 2.2 2.2 51.4 51.5	96.6 97.3 30.3 32.5 24.6 27.8 81.1 85.8 1.3 1.2 2.4 2.5 51.4 51.7	96.5 98.5 31.3 34.0 24.2 26.7 77.4 78.4 1.4 1.5 2.7 2.4 51.9 51.5	96.5±1.5 84.8±1.9 27.6±1.5 32.6±1.2 1.6±0.1 2.4 50.6±0.6

(b) 비-휘발성분 함량의 효과

통상의 액츄에이터와 비교하여 상기 액츄에이터의 성능에 대한 비-휘발성분 함량의 증가의 효과를 결정하기 위하여, 32㎜의 베이스 높이 및 배기 디자인 II(도 17)를 갖는 하나의 실시예에 따른 액츄에이터의 원형에 대하여 별도의 시험들이 수행되었다. 이상적으로, 적절하게 선택된 베이스 높이 및/또는 배기 디자인을 갖는 인-라인 액츄에이터 또는 베이스 높이 및 배기 디자인에 대하여 최적화된 인-라인 액츄에이터의 성능은 제제의 임의의 차이에 의해 단지 약하게 영향을 받거나 또는 근본적으로 어떠한 영향도 받지 않을것이다. 앞서 나타난 바와 같이, 상기 제제들에서의 상기 비-휘발성분 함량(NVC)의 증가(예를 들면, 극미세 제제 EF 및 고 에탄올 함량 제제 HE와 비교하여 저휘발성 구성성분을 갖는 제제 LVC)는 베이스 높이가 증가함에 따라 질량중위 공기역학적 직경의 증가에 대하여 강화된 효과의 결과를 가져왔다.

상기 비-휘발성분 함량의 증가의 효과가 32㎜의 베이스 높이 및 배기 디자인 II(도 17)를 갖는 하나의 실시예에 따른 액츄에이터에 대하여 평가되었다. 표 1에 특정된 바와 같은 별도의 비클로메타손디프로피오네이트 제제들 "고 비-휘발성분 함량" 및 "저 비-휘발성분 함량"들이 제조되었다. 상기 제제들에 대한 포장은 앞서 언급한 바와 같았다. 0.01중량% 내지 1.475중량%의 전체 범위를 제공하는 저휘발성 구성성분(LVC) 제제 및 극미세(EF) 제제들이 비교를 위하여 사용되었다(표 8). 각 제제의 분배 특성들을 32㎜의 베이스 높이를 갖는 하나의 실시예의 상기 액츄에이터 및 0.22㎜의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터 내에서 시험하였다. 그 결과들 및 비교들이 표 8에 주어졌다.

표 8은 13중량% 에탄올을 갖는 비-휘발성분 함량의 범위를 포함하는 비클로메타손디프로피오네이트 제제들 사이에서의 투여량 및 입자 크기 분포의 비교이다(평균; 비클로메타손디프로피오네이트(6/50) 및 비클로메타손디프로피오네이트(250/50)에 대하여는 n = 2; 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 및 비클로메타손디프로피오네이트(100/50)에 대하여는 n = 3).

	BDP(6/50)	BDP(100/50) EF 제제	BDP(250/50)	BDP(100/50) LVC 제제
비-휘발성 성분(중량%)	0.010	0.175	0.438	1.475
실시예: 미세 입자 투여량 질량중위 공기역학적 직경 통상: 미세 입자 투여량 질량중위 공기역학적 직경	2.2 0.7 3.0 0.7	43.8 1.3 50.8 1.3	97.9 1.6 114.6 1.8	39.8 2.7 41.3 2.8
통상의 질량중위 공기역학적 직경 차이의 % 미세 입자 투여량	73.3% 0.0	86.2% 0.0	85.4% 0.2	96.6% 0.1

비-휘발성 함량의 증가에 따라, 32㎜의 베이스 높이를 갖는 상기 인-라인 액츄에이터와 0.22㎜의 오리피스 직경을 갖는 통상의 액츄에이터를 사용하여 달성된 상기 미세 입자 투여량(≤5㎛) 사이의 일치(match)가 향상되었다. 상기 비-휘발성분 함량이 증가함에 따라 상기 제제들 사이에서 상기 질량중위 공기역학적 직경에 대하여 약간 감소된 값이 존재하기는 하나, 상기 차이는 작았다. 이는 32㎜ 베이스 높이에서 상기 최적화된 인-라인 디자인이 통상의 0.22㎜ 액츄에이터와 동일한 입자 크기 분포를 달성할 수 있다는 것을 입증하고 있다.

(c) 에탄올을 포함하는 현탁액 제제

현탁액 제제의 사용을 포함하는 인-라인 구성을 갖는 하나의 실시예의 상기 액츄에이터의 효능을 평가하기 위하여, 살부타몰설페이트(salbutamol sulphate ; Salamol® IVAX)를 포함하는 모델 제품이 선택되었다.

1 계량된 투여량(one metered dose)은 100㎍의 살부타몰과 등가의 살부타몰설페이트를 포함한다;

부형제들:

무수 에탄올

노르플루란(추진제 HFA-134a).

상기 제제는 계량 밸브를 갖는 가압된 알루미늄 용기 내에 포장되었다.

살라몰®이 제공된 상기 통상의 액츄에이터는 호흡작동식 장치(breath-activated device)이다. 상기 제품의 성능을 평가하기 위하여, 상기 통상의 액츄에이터를 개방하고 그리고 수동-작동시켰으며, 그에 따라 대조로서 제공되었다. 하나의 실시예의 상기 액츄에이터에 대하여, 상기 살라몰 장치로부터 제거된 상기 캐니스터가 32㎜의 베이스 높이 및 상기 액츄에이터 베이스 내에 형성된 2개의 공기인입개구들을 갖는 하나의 실시예의 액츄에이터(도 17의 배기 디자인 II)의 상기 원형 내에 위치시켜 성능을 평가하였다. 광학입체현미경(optical stereo microscopy ; 니콘사 제품(Nikon SM2800)을 사용하여 측정된 바와 같이 상기 대조 장치에 사용된 상기 오리피스의 크기는 0.24㎜이다. 이는 하나의 실시예에 따른 상기 인-라인 액츄에이터의 상기 오리피스 직경에 직접적으로 필적되며, 여기에서 상기 오리피스 직경은 0.26㎜이다. 따라서, 상기 제제의 상기 에어로졸 성능 사이에서의 임의의 차이점들은 오리피스 직경에 기인하는 것 같지는 않다.

도 36은 32㎜의 베이스 높이 및 배기 디자인 II를 갖는 상기 인-라인 액츄에이터에 대한 그리고 상기 대조 장치의 원형을 사용하여 현탁된 살부타몰설페이트(100㎍/25㎕)(살부타몰 100㎍; 살부타몰설페이트 117.01㎍)의 에어로졸 성능(입자 크기 분포)을 나타내고 있다. 각 장치에 대하여 2회의 측정들이 수행되었다(n = 2).

도 37은 32㎜의 베이스 높이를 갖는 상기 인-라인 액츄에이터 및 상기 대조 장치를 사용하는 살부타몰설페이트(100/25)의 누적 중량 언더사이즈를 나타내고 있다. 2회의 측정들에서 수득되는 데이터(n = 2)를 각 장치에 대하여 나타내었다.

표 9는 상기 투여량 특성들을 나타내고 있다.

상기 대조 장치와 인-라인 액츄에이터의 상기 원형 사이의 비교는 스테이지 5까지 유사한 퇴적 프로파일(deposition profiles)들을 나타내었다. 이 밖에, 상기 대조 장치는 약간 더 높은 투여량을 분배하고 있다(또한 상기 인후 내로의 매우 높은 퇴적을 참조).

표 9는 32㎜의 베이tm 높이를 갖는 상기 인-라인 액츄에이터 및 상기 대조 장치를 사용하는 살부타몰설페이트(100/25)(실제 투여량: 117.01㎍ 살부타몰설페이트)에 대한 투여량 특성들이다(n = 2회의 측정들).

	32㎜ 베이스 높이를 갖는 인-라인 액츄에이터	대조
계량된 투여량(㎍) 분배된 투여량(㎍) 미세 입자 투여량(㎍) 미세 입자 분획(%) 질량중위 공기역학적 직경(㎛) 기하표준편차(GSD) 발사 중량(㎎)	107.2 111.0 46.8 50.3 41.7 45.6 89.1 90.6 2.4 2.4 1.7 1.7 33.5 33.8	130.9 117.2 117.6 106.2 54.6 52.5 46.4 49.5 2.7 2.6 1.7 1.7 34.6 33.5

상기 대조 장치에 비하여 하나의 실시예의 상기 액츄에이터로부터 달성된 평균 미세 입자 투여량 사이의 차이 백분율은 81.5%이다. 이러한 차이는 상기 극미세(EF) 제제에 대하여 발견된 것에 필적한다(상기 표 8). 누적 언더사이즈에 기초하여 상기 인-라인 액츄에이터와 상기 대조 장치 사이에서 질량중위 공기역학적 직경에서의 증가가 있으며(도 37) 이는 32㎜의 베이스 높이를 갖는 인-라인 액츄에이터의 용액 제제들에 대하여 관측된 것 보다 약간 더 높다. 이는 아마도 현탁된 제제와 용액 제제의 거동에서의 약간의 차이들로 인한 것이다.

유속 의존성

실시예들의 액츄에이터들에 대하여, 작동은 상기 인-라인 액츄에이터를 통한 기류를 생성하기 위한 환자의 호흡 노력에 의존한다. 앞서 기술된 실험 데이터는 하나의 계량된-투여량 흡입기 시스템에 대한 표준 시험 요건들에 따라 28.3(±5%)ℓ분^-1의 유속에 대하여 수득되었다. 그러나, 상기 장치 내의 공기 흐름이 상기 흡기가능한 투여량을 결정하기 때문에, 상기 성능이 어떻게 흡기 유속(inspiratory flow rate)에 의존적인 지를 평가하는 것이 바람직하다. 상기 패스트 스크리닝 앤더슨 및 앤더슨 케스케이드 충격기들을 사용하는 입자 크기 분석은 단일 유속(single flow rate)에서의 신중한 보정에 의존적이며, 서로 다른 유속들에서의 사용에 대하여는 부적절함을 부여한다. 따라서, 10ℓ분^-1의 단계들로 10ℓ분^-1 내지 50ℓ분^-1의 유속들의 범위에 걸쳐 샘플수집관을 사용하여 분배된 투여량에서의 차이를 검사하는 것에 의하여 유속 의존성이 평가되었다. 장치 디자인을 통한 보다 큰 입자들의 제거로 인하여 실시예들에 따른 상기 액츄에이터가 매우 미세한 입자 분획을 생성하기 때문에, 분배된 투여량의 측정은 상기 성능의 정확한 반영이 될 것이다.

32㎜의 베이스 높이와 상기 베이스 내에 위치되는 2개의 공기인입개구들을 갖는(도 17의 배기 디자인 II) 하나의 실시예의 원형에 대하여 시험들이 수행되었다.

일정한 범위의 유속들에서 달성된 분배된 투여량이 도 38에 주어졌으며, 그 결과의 액츄에이터 퇴적이 도 39에 주어졌다. 도 38은 32㎜의 베이스 높이를 갖는 하나의 실시예에 따른 액츄에이터의 상기 원형을 사용하여 상기 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 극미세(EF) 제제로부터 분배된 투여량을 나타내고 있다(데이터는 n = 4의 측정들에 대하여 수득된 평균 ± 표준편차를 나타내고 있다). 도 39는 일정한 범위의 체적 유량에 대응하는 비클로메타손디프로피오네이트(100/50) 극미세(EF) 제제로부터의 액츄에이터 퇴적의 평균을 나타내고 있다. 데이터는 32㎜의 베이스 높이 및 배기 디자인 II(도 17)을 갖는 하나의 실시예에 따른 액츄에이터의 상기 원형에 대한 5회의 발사의 평균을 나타내고 있다.

상기 유속이 30ℓ분^-1까지 증가함에 따라, 유속에 대한 장치 성능의 명백한 의존성이 존재한다. 그러나, 30ℓ분^-1 이후에는 성능에서의 증가는 지속되지 않고 반응은 안정기(plateau)에 도달한다. 환자가 대략 30ℓ분^-1의 유속을 달성하지 못하는 경우 투여량의 손실이 있을 것으로 여겨지나, 그러나 보다 강한 유속의 사용이 보다 높은 투여량의 결과를 가져오지는 않을 것이다.

Claims (15)

1. 마우스피스부(13) 및 캐니스터수용부(12)를 가지고, 캐니스터(2)를 수용하기 위한 개구(21)로부터 마우스피스 개구(22)까지 연장되며, 상기 캐니스터수용부는 상기 캐니스터(2)를 수용하도록 구성되는 하우징;
   상기 하우징 내에 배치되고, 상기 캐니스터(2)의 밸브 스템(3)을 수용하도록 구성되는 밸브 스템 리셉터클(15)을 한정하는 부재(14)를 포함하여 구성되되,
   상기 부재(14) 내에 오리피스(16; 73, 74; 76, 77; 79, 80; 84; 88)가 형성되고, 상기 오리피스(16; 73, 74; 76, 77; 79, 80; 84; 88)가 상기 밸브 스템 리셉터클(15)과 유체연결되는 동시에 상기 부재(14) 중 상기 밸브 스템 리셉터클(15)에 대향되는 면(19)까지 연장되고,
   상기 오리피스(16; 73, 74; 76, 77; 79, 80; 84; 88)의 길이방향의 축(18)은 상기 밸브 스템 리셉터클(15)의 길이방향의 축(17)에 대하여 정렬되며,
   상기 마우스피스부(13)의 길이방향의 축(25)은 상기 오리피스(16; 73, 74; 76, 77; 79, 80; 84; 88)의 상기 길이방향의 축(18)에 대하여 소정의 각도로 배치되고, 또한
   적어도 하나의 공기인입개구(20)가 상기 하우징의 외측 표피에 제공되고 상기 캐니스터(2)를 수용하기 위한 상기 개구(21) 및 상기 마우스피스 개구(22)로부터 이격되며, 상기 적어도 하나의 공기인입개구(20)는 상기 마우스피스 개구(22)와 유체연결되며,
   상기 적어도 하나의 공기인입개구(20) 중 하나가 상기 마우스피스 개구(22)를 통하고 또한 상기 마우스피스부(13)의 상기 길이방향의 축(25)에 대하여 정렬되는 시야선(29) 상에 위치되며, 상기 공기인입개구(20)를 통하여 상기 하우징으로 유입되는 공기의 흐름은 액츄에이터의 베이스를 가로지르는 그리고 상기 오리피스(16; 73, 74; 76, 77; 79, 80; 84; 88)의 상기 길이방향의 축에 대하여 비스듬히 향하는 방향을 가지는 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터.
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 적어도 하나의 공기인입개구(20)는 상기 하우징의 상기 외측 표피 중 상기 부재(14)로부터 상기 마우스피스 개구(22) 방향으로 연장되는 부분에 제공되는 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터.
3. 제 1 항에 있어서,
   상기 하우징은 상기 마우스피스부(13)의 상기 길이방향의 축(25)과 소정 각도를 이루도록 배향되는 벽을 포함하고, 상기 적어도 하나의 공기인입개구(20) 중 하나가 상기 벽 내에 제공되는 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터.
4. 제 1 항에 있어서,
   상기 적어도 하나의 공기인입개구(20) 중 각 공기인입개구(20)가 개별적으로 상기 마우스피스 개구(22)를 관통하는 동시에 상기 마우스피스부(13)의 상기 길이방향의 축(25)에 대하여 정렬되는 시야선(29) 상에 위치되는 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터.
5. 제 1 항에 있어서,
   상기 부재(14) 및 상기 공기인입개구(20)는 상기 액츄에이터를 사용하는 과정 중 상기 마우스피스 개구(22)를 경유하여 배출되는 모든 공기가 모두 상기 적어도 하나의 공기인입개구(20)를 통과하여 상기 하우징의 내부로 흡입되도록 구성되는 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터.
6. 제 1 항에 있어서,
   상기 부재(14)는 상기 캐니스터수용부(12)의 횡단면적을 가로질러 연장되는 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터.
7. 제 6 항에 있어서,
   상기 부재(14)는 가스가 상기 오리피스(16; 73, 74; 76, 77; 79, 80; 84; 88)의 방사상 외측에서 상기 부재(14)를 통과하는 것을 차단하도록 구성되는 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터.
8. 제 1 항에 있어서,
   상기 오리피스(73, 74; 76, 77; 79, 80)가 상기 부재(14) 중 상기 밸브스템 리셉터클(15)에 대향되는 상기 면(19) 방향을 향하는 적어도 하나의 원추형 부분(73; 76; 79)을 갖는 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터.
9. 제 8 항에 있어서,
   상기 오리피스(79, 80)의 상기 원추형 부분(79)이 상기 밸브스템(3)의 외경에 대응하는 최대 직경을 갖는 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터.
10. 제 8 항에 있어서,
    상기 오리피스(76, 77)의 상기 원추형 부분(76)이 상기 밸브스템(3)의 내경에 대응하는 최대 직경을 갖는 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터.
11. 제 1 항에 있어서,
    상기 부재(14)에 팽창실(82, 83; 86, 87)이 형성되고, 상기 팽창실(82, 83; 86, 87)이 상기 오리피스(84; 88) 및 상기 밸브스템 리셉터클(15)과 유체연결되는 동시에 상기 밸브스템 리셉터클(15)의 상기 길이방향의 축(17)에 대하여 정렬되는 길이방향의 축을 가지는 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터.
12. 제 1 항에 있어서,
    상기 오리피스(16; 73, 74; 76, 77; 79, 80; 84)의 상기 길이방향의 축(18)이 상기 마우스피스부(13)의 상기 길이방향의 축(25)에 대하여 90°이상의 각도(33)를 형성하도록 배치되는 계량된-투여량 흡입기 액츄에이터.
13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 액츄에이터(11; 31; 41; 51; 91) 및
    내부에 에어로졸 제제를 수용하고, 계량 밸브(32)가 제공되며, 상기 계량 밸브가 밸브 스템(3)을 포함하여 구성되고, 상기 밸브 스템이 상기 액츄에이터(11; 31; 41; 51; 91)의 상기 부재(14) 내에 형성되는 상기 밸브스템 리셉터클(15) 내로 결합되는 캐니스터(2)
    를 포함하는 계량된-투여량 흡입기.
14. 삭제
15. 삭제

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