TWI660747B - 溴化吡咯醣及福莫特羅組合之穩定加壓噴霧溶液組成物 - Google Patents

溴化吡咯醣及福莫特羅組合之穩定加壓噴霧溶液組成物 Download PDF

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Abstract

本發明係有關於一種意圖用於加壓定量劑量吸入器之噴霧溶液組成物，包含溴化吡咯醣及福莫特羅或其鹽或該鹽之溶劑合物，選擇性地組合一或多個額外活性成分，藉一選定用量之礦酸穩定化，及其中當於內部塗覆以包含氟化乙烯丙烯(FEP)聚合物之樹脂之罐內，於25℃及60%相對濕度(RH)之加速條件下儲存歷時6個月時，該分解產物N-(3-溴)-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基胺基]乙基]苯基]甲醯胺之含量係低於定量極限。該選擇性一或多個活性成分可為選自二丙酸貝克洛美松、布迪松奈或其22R-差向異構物、環索奈德、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松等之吸入性皮質類固醇。

Description

溴化吡咯醣及福莫特羅組合之穩定加壓噴霧溶液組成物
本發明係有關於意圖用於加壓定量劑量吸入器(pMDI)之噴霧溶液組成物，包含溴化吡咯醣及福莫特羅或其鹽或該鹽之溶劑合物，選擇性地組合吸入性皮質類固醇(ICS)，藉選定用量之礦酸安定化，該組成物係盛裝於內部塗覆以包含氟化乙烯丙烯(FEP)聚合物之樹脂之金屬罐內。
更明確言之，本發明提供前述pMDI組成物，其當儲存於前述經塗覆罐內於溫度及相對濕度(RH)之苛刻條件下歷經長期時間時，顯示分解產物特別是N-(3-溴)-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基胺基]乙基]苯基]甲醯胺之含量將相對地低於定量極限(亦即相對於6微克/致動之反丁烯二酸福莫特羅之理論含量，低於0.10% w/w)。
本發明進一步係有關於此種穩定噴霧溶液組成物之用途，其係用於預防及治療呼吸道疾病，特別阻塞性呼吸病症諸如氣喘及COPD。
溴化吡咯醣(glycopyrronium bromide，又稱glycopyrrolate)是一種用以減少投予某些麻醉劑導致的唾液分泌之 蕈毒鹼M3抗膽鹼激性劑，及作為消化性潰瘍之輔助治療。也曾報告用於治療氣喘症狀有效(Hansel et al.,Chest 2005；128：1974-1979)。
WO 2005/107873係有關於溴化吡咯醣用於孩童期氣喘之治療之用途。
WO 01/76575揭示用於經肺遞送溴化吡咯醣之控制釋放配方。該配方係意圖用於呼吸疾病特別慢性阻塞性肺病(COPD)之治療。該專利申請案大致上係聚焦在適合利用乾粉吸入器(DPI)遞送之乾粉吸入器粉末配方。
WO 2005/074918揭示溴化吡咯醣與糖皮質激素藥之組合及其用於治療呼吸道疾病之用途。
WO 2005/110402係有關於溴化吡咯醣與四氫茚或苯并噻唑-2-酮衍生物類別之β-2致效劑組合用於發炎或阻塞性呼吸病症之治療。
WO 2006/105401係有關於抗膽鹼激性劑、皮質類固醇及長效β-2致效劑之組合，用於呼吸道、發炎或阻塞性呼吸病症之預防及治療；溴化吡咯醣係屬於該選擇性抗膽鹼激性劑。
根據WO 2007/057223及WO 2007/057222，溴化吡咯醣與抗發炎類固醇特別糠酸莫米松(mometasone furoate)之組合據報告可提供於治療發炎及阻塞性呼吸病症之療效。
WO 2007/057221及WO 2007/057219分別係有關於吡咯醣鹽與四氫茚基衍生物β-2致效劑(或類似物)之組合，或與抗發炎類固醇特別糠酸莫米松之組合。
WO 00/07567於實施例4揭示一種懸浮液噴霧劑配方，其中於微粉化活性成分亦即反丁烯二酸福莫特羅、溴化吡咯醣 及色甘酸二鈉之混合物內，加入HFA及一氧化二氮之推進劑混合物，連同2%重量比之乙醇。
「Martindale.The complete drug reference」，2002年1月有關溴化吡咯醣之單章(467頁)顯示有關此種物質與水性注射用輸注液及添加劑之可相容性的調查研究上，因酯水解之故，高於pH 6時溴化吡咯醣之安定性存疑。
US 2002/025299揭示不同活性成分之加壓噴霧溶液配方，該等活性成分包含福莫特羅或其與二丙酸貝克洛美松(beclometasone dipropionate)之組合，進一步藉鹽酸酸化及儲存於指定罐內，諸如不鏽鋼或陽極化鋁，或甚至內襯以惰性有機塗層。
WO 2005/074900揭示一種抗膽鹼激性劑與β-2模擬劑之吸入性組合用於發炎或阻塞性呼吸病症之治療，於實施例中顯示溴化吡咯醣之R,R-對映異構物組合福莫特羅之配方，呈DPI配方或呈pMDI懸浮液。
US 2006/0257324揭示二種或多種溶解藥物之組合於HFA推進劑-共溶劑系統之遞送，該等藥物實質上具有相同粒徑分布，及因而許可其共同沈積於相同肺區通道。此等配方包含β-2致效劑(以福莫特羅或卡莫特羅(carmoterol)舉例說明)及皮質類固醇(以二丙酸貝克洛美松為例)，或抗膽鹼激性劑諸如伊普托品(ipratropium)、氧托溴銨(oxitropium)、噻托溴銨(tiotropium)或溴化吡咯醣，只有後者一般地引用於詳細說明部分。
福莫特羅為β-2腎上腺素激性致效劑藥物，能夠鬆弛支氣管平滑肌及敞開呼吸道以減少喘鳴病況。常用於氣喘及其它呼吸系病況之處理。
晚近，包含反丁烯二酸福莫特羅及二丙酸貝克洛美松(BDP)之有效組合治療已經以商品名Foster®為可用。該項產品係設計用以經由多種噴霧裝置遞送至肺臟，也包括加壓定量劑量吸入器(pMDI)。
就此方面而言，已知反丁烯二酸福莫特羅之噴霧溶液當儲存於非最佳條件下時為相當不穩定且儲存壽命短。為了避免此項缺點，Foster®組成物已經藉摻混適量無機酸妥善發展，以便於選定之視pH範圍穩定化該福莫特羅成分，例如EP 1157689之描述。
於WO 2011/076843，申請人進一步揭示pMDI噴霧溶液配方包含溴化吡咯醣組合福莫特羅或其鹽，選擇性地包括吸入性皮質類固醇諸如BDP，其中加入適量礦酸，特別0.1-0.3微克/微升之範圍的1M HCl，使得福莫特羅及溴化吡咯醣兩種成分經適當安定化。此外，前述組成物許可維持分解產物(於該案中稱作DP3)之含量至低位準。
但當使用相當高量之酸作為福莫特羅及溴化吡咯醣兩者的安定化佐劑時，當於25℃及60%相對濕度(RH)儲存歷時3個月，檢測得DP3之含量確實顯著。
因此如WO 2011/076843之揭示，於填充噴霧劑罐之過程中，可能要求例如，透過真空壓蓋，經由結合氧氣掃除步驟而從噴霧劑罐之頂上空間去除氧氣之一額外步驟以降低DP3含量。
在此種組合之配方發展期間，分解產物DP3被識別為N-(3-溴)-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基胺基]乙基]苯基]甲醯胺(參考實驗章節之分析細節)。
隨著此種分解產物之生成，當經定量顯著地高於識別/ 定性臨界值(相對於6微克/致動之反丁烯二酸福莫特羅之理論含量1.0% w/w[如ICH guideline Q3B(R2)定義])時，可能表示此等pMDI組合配方之潛在問題，除了已知者之外，降低DP3含量低於可接受之臨界值的手段，涉及氧氣的去除及要求在製造期間在噴霧劑罐之填充上使用專用掃除步驟可能特別優異。
因此，期望提供一種臨床上有用的噴霧組合產物其組合福莫特羅或其鹽或該鹽之溶劑合物及溴化吡咯醣之療效，選擇性地結合額外活性成分，諸如吸入性皮質類固醇，特別二丙酸貝克洛美松，使得歷經延長的產品儲存壽命，個別醫藥上活性成分係以有效的一致的劑量妥善遞送至肺臟，及理想上無需溫度及濕度之特定儲存條件，否則為了維持分解產物諸如DP3之低含量要求該等溫度及濕度。
發明人今日出人意表地發現前述配方組合一旦合宜地儲存於內部塗覆以包含氟化乙烯丙烯(FEP)聚合物之樹脂之鋁罐內，進一步裝配有標準閥，能夠減少於其儲存壽命期間之分解產物量，特別DP3之含量甚至低於儲存於溫度及濕度之苛刻條件下之後測定之該檢測臨界值。
因此本發明提供一種意圖用於加壓定量劑量吸入器之醫藥噴霧溶液組成物包含：(a)每次致動5微克至26微克範圍之劑量的溴化吡咯醣；(b)每次致動1微克至25微克範圍之劑量的福莫特羅或其鹽或該鹽之溶劑合物；(c)HFA推進劑； (d)共溶劑；(e)安定化用量之礦酸；該組成物係盛裝於內部塗覆以包含氟化乙烯丙烯(FEP)聚合物之樹脂之噴霧劑罐內。
依據本發明，當於25℃及60%相對濕度(RH)之加速條件下儲存歷時至少6個月時，或當於40℃及75%相對濕度(RH)之加速條件下儲存歷時1個月時，相對於6微克/致動之反丁烯二酸福莫特羅之理論含量，分解產物N-(3-溴)-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基胺基]乙基]苯基]甲醯胺(後文簡稱為DP3)之含量係低於0.10% w/w之定量極限。
選擇性地，該組成物進一步包含選自於由下列所組成之該組群中之一種吸入性皮質類固醇：二丙酸貝克洛美松、糠酸莫米松、布迪松奈(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松、環索奈德(ciclesonide)、曲安西隆(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、甲基潑尼隆(methylprednisolone)及潑尼松(prednisone)。
於另一態樣中，本發明提供一種意圖用於加壓定量劑量吸入器之醫藥噴霧溶液組成物的內部塗覆以包含氟化乙烯丙烯(FEP)聚合物之樹脂之噴霧劑罐，該組成物包含：(a)每次致動5微克至26微克範圍之劑量的溴化吡咯醣；(b)每次致動1微克至25微克範圍之劑量的福莫特羅或其鹽或該鹽之溶劑合物；(c)HFA推進劑；(d)共溶劑； (e)安定化用量之礦酸；及選擇性地(f)吸入性皮質類固醇。
於又另一態樣中，本發明提供一種意圖用於加壓定量劑量吸入器之醫藥噴霧溶液組成物的儲存壽命期間降低該分解產物N-(3-溴)-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基胺基]乙基]苯基]甲醯胺(DP3)之含量之方法，該組成物包含：(a)每次致動5微克至26微克範圍之劑量的溴化吡咯醣；(b)每次致動1微克至25微克範圍之劑量的福莫特羅或其鹽或該鹽之溶劑合物；(c)HFA推進劑；(d)共溶劑；(e)安定化用量之礦酸；及選擇性地(f)吸入性皮質類固醇，該方法包含將前述組成物盛裝於內部塗覆以包含氟化乙烯丙烯(FEP)聚合物之樹脂之噴霧劑罐內。
於又另一態樣中，本發明提供一種內部塗覆以包含氟化乙烯丙烯(FEP)聚合物之樹脂之噴霧劑罐作為意圖用於加壓定量劑量吸入器之醫藥噴霧溶液組成物之容器之用途，該組成物包含：(a)每次致動5微克至26微克範圍之劑量的溴化吡咯醣；(b)每次致動1微克至25微克範圍之劑量的福莫特羅或其鹽或該鹽之溶劑合物；(c)HFA推進劑；(d)共溶劑；(e)安定化用量之礦酸；及選擇性地 (f)吸入性皮質類固醇。
於一進一步態樣中，本發明提供一種如前文描述之噴霧組成物用於預防及/或治療阻塞性呼吸病症包括氣喘及COPD之用途。
出人意表地發現於一種意圖用於加壓定量劑量吸入器之醫藥噴霧溶液組成物包含： (a)每次致動5微克至26微克範圍之劑量的溴化吡咯醣；(b)每次致動1微克至25微克範圍之劑量的福莫特羅或其鹽或該鹽之溶劑合物；(c)HFA推進劑；(d)共溶劑；(e)安定化用量之礦酸；及選擇性地(f)吸入性皮質類固醇，藉由使用包含氟化乙烯丙烯(FEP)聚合物經特定內部塗裝之金屬罐，當該組成物儲存於25℃及60%相對濕度(RH)之加速條件下歷時至少6個月時，經由福莫特羅與溴化吡咯醣交互作用所生成的分解產物N-(3-溴)-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基胺基]乙基]苯基]甲醯胺之含量係維持低於0.10% w/w之定量極限(相對於6微克/致動之反丁烯二酸福莫特羅之理論含量)，而與使用的計量閥型別獨立無關。
使用此種特定罐製造的具有本組合之加壓噴霧溶液組 成物於25℃及60%相對濕度儲存6個月後，除了分解產物DP3之濃度低於0.10% w/w之定量極限(相對於6微克/致動之反丁烯二酸福莫特羅之理論含量)之外，顯示福莫特羅分解產物之總濃度於低於10% w/w之可接受限度以內(相對於6微克/致動之反丁烯二酸福莫特羅之理論含量)，較佳地低於3% w/w及最佳低於2% w/w，及相對於其初始含量，組成物中之最不穩定成分亦即反丁烯二酸福莫特羅之殘餘濃度維持高於90% w/w，較佳地高於92% w/w，及最佳高於95% w/w。
溴化吡咯醣及選擇性吸入性皮質類固醇濃度係維持與個別初始濃度幾乎相同。
市售可得的內部經以不同聚合物或鈍化技術塗覆之其它種罐無法將該特定分解產物之生成及該組合之該等成分之相關化學安定性維持於控制之下。
溴化吡咯醣於化學上定義為3-[(環戊基羥基苯基乙醯基)氧基]-1,1-二甲基溴化吡咯醣，具有兩個對掌中心，相對應於四個不同立體異構物具有組態(3R,2’R)-、(3S,2’R)-、(3R,2’S)-及(3S,2’S)-。呈此等純質對映異構物或非對映異構物中之任一者或其任一項組合之形式的溴化吡咯醣可用以實施本發明。於本發明之一個具體例中，(3S,2’R)-,(3R,2’S)-3-[(環戊基羥基苯基乙醯基)氧基]-1,1-二甲基溴化吡咯醣外消旋混合物，定義為蘇型(threo)混合物，又稱溴化吡咯醣為較佳。溴化吡咯醣係以0.005至0.14%(w/w)，較佳地0.008至0.090%(w/w)，更佳地0.01至0.045%(w/w)之範圍之用量存在於該配方，其中%(w/w)表示該成分之含量重量比，係以相對於該組成物總重之百分比表示。
溴化吡咯醣為市面上可購得，且可根據於US 2,956,062 或Franko BV及Lunsford CD於J Med Pharm Chem 2(5),523-540,1960描述之方法合成。
福莫特羅通常係呈外消旋混合物(R,R),(S,S)用於治療，化學上定義為(±),(R*,R*)-N-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基胺基]乙基]苯基]甲醯胺，可呈自由態鹼形式，或其鹽或該鹽之溶劑合物形式。較佳地，該福莫特羅係呈其反丁烯二酸鹽之形式提供，及更佳地，該福莫特羅鹽之溶劑合物形式為反丁烯二酸福莫特羅二水合物。反丁烯二酸福莫特羅例如可以0.002-0.08% w/w，較佳地0.005-0.02% w/w之含量採用於該配方。
較佳地，該組成物之醫藥活性成分係完全地且均勻地溶解於推進劑及共溶劑之混合物，亦即該組成物較佳為溶液配方。
於本發明中述及一溶液配方其中活性成分完全地溶解於該配方，當描述通稱引用反丁烯二酸福莫特羅時，意圖包含反丁烯二酸福莫特羅及反丁烯二酸福莫特羅二水合物(市面上可得的其溶劑合物形式)兩種形式。
摻混於本發明之配方中的共溶劑具有比推進劑之極性更高的極性，及可包括一或多種物質諸如醫藥上可接受之醇或多元醇，其含量係能夠增溶該組成物之醫藥活性成分(反丁烯二酸福莫特羅、溴化吡咯醣及選擇性吸入性皮質類固醇)於該推進劑。
優異地，該醇共溶劑係選自於低碳分支或線性烷基(C1-C4)醇類所組成之該組群，諸如乙醇及異丙醇。較佳地該共溶劑為乙醇。
優異地，該多元醇共溶劑係選自甘油、丙二醇或聚乙二醇。
該共溶劑之濃度將取決於配方中之活性成分之終濃度及取決於推進劑之類別而改變。舉例言之，乙醇可以包含於5%至30%(w/w)，較佳地8%至25%(w/w)，更佳地10%至15%(w/w)之範圍之濃度使用。於該等較佳具體例中之一者，該乙醇濃度為約12%(w/w)。
該組成物之推進劑成分可為任何加壓液化推進劑，較佳地為氫氟烷(HFA)或不同HFA之混合物，更佳地係選自於由HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、HFA 227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及其混合物所組成之該組群。較佳HFA為HFA 134a。HFA可以70%至95%(w/w)，較佳地85%至90%(w/w)範圍之用量存在於該組成物。
於該組成物中推進劑對共溶劑之比係於70：30至95：5(w/w)之範圍。
足夠穩定化溴化吡咯醣及福莫特羅之礦酸之安定化用量為相當於1M鹽酸(HCl)於0.1微克/微升至0.3微克/微升配方之範圍之酸用量，較佳地0.15微克/微升至0.28微克/微升，更佳地0.18微克/微升至0.26微克/微升，又更佳地0.200微克/微升至0.240微克/微升，最佳地0.200微克/微升至0.227微克/微升，及更佳地0.213微克/微升至0.222微克/微升配方。
不同莫耳濃度之鹽酸或其它無機酸(礦酸)可取代本發明之組成物中之1M HCl。舉例言之，使用濃度與1M HCl相異之酸，其用量係根據熟諳技藝人士已知之計算步驟相對於其濃度成比例。
其它酸類可為任何醫藥上可接受之一質子酸或多質子酸，諸如(但非限制性)：氫鹵化物(氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸等)、磷酸、硝酸、硫酸、及鹵素含氧酸類。
選擇性地，該噴霧溶液組成物可包含業界已知之其它 醫藥賦形劑或添加劑。更明確言之，本發明之組成物可包含一或多個低揮發性成分。低揮發性成分可用以在該吸入器致動時增加該噴霧劑粒子的質量中數空氣動力學直徑(MMAD)，及/或改良活性成分於該推進劑/共溶劑混合物中之溶解度。
當該低揮發性成分存在時具有於25℃之蒸氣壓低於0.1kPa，較佳地低於0.05kPa。低揮發性成分之實例為酯類諸如肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸抗壞血酸基酯、生育酚酯類；二醇類諸如丙二醇、聚乙二醇、甘油；及界面活性劑諸如飽和有機羧酸類(例如月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸)或不飽和羧酸類(例如油酸或抗壞血酸)。
低揮發性成分之含量可為0.1%至10% w/w，較佳地0.5%至5%(w/w)，更佳地1%至2%(w/w)而有不同。
於另一個具體例中，包含0.005%至0.3%(w/w)之水含量可選擇性地添加至該等組成物以有利地影響活性成分之溶解度而當致動時不會增加噴霧劑微滴之MMAD。
優異地，本發明之組成物係不含共溶劑、推進劑及安定用量之酸以外的其它賦形劑(諸如界面活性劑)。
本發明之醫藥組成物可進一步包含一或多個額外醫藥活性劑用於分開使用、循序使用或同時使用。該組成物之該等一或多個額外醫藥活性劑包括業界已知用於呼吸系疾病及其症狀之預防或治療的任何活性成分。一或多個額外醫藥活性劑之實例係選自於下列類別：β-2致效劑，選自於由下列所組成之該組群：沙丁胺醇(salbutamol)、非諾特羅(fenoterol)、卡莫特羅(carmoterol)(TA-2005；CHF 4226)、茚達特羅(indacaterol)、米非特羅(milveterol)、維蘭特羅 (vilanterol)(GSK 642444)、奧達特羅(olodaterol)、阿貝特羅(abediterol)、特布他林(terbultaline)、沙美特羅(salmeterol)、比托特羅(bitolterol)、異丙喘寧(metaproterenol)及其鹽，選擇性地呈單一立體異構物形式或其混合物；吸入性皮質類固醇，選自於由下列所組成之該組群：二丙酸貝克洛美松、布迪松奈或其22R-差向異構物、環索奈德、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、布替可特(butixocort)、曲安奈德、曲安西隆、甲基潑尼隆、潑尼松、氯替潑諾(loteprednol)及羅氟奈德(rofleponide)。
抗蕈毒鹼藥，選自甲基東莨菪鹼(methscopolamine)、伊普托品、氧托溴銨、曲司氯銨(trospium)、噻托溴銨、阿地溴銨(aclidinium)及蕪地溴銨(umeclidinium)呈溴化物鹽或與任何其它醫藥上可接受之抗衡離子所生成之鹽；磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制劑，選自於CHF 6001、西洛司特(cilomilast)、羅氟司特(roflumilast)、替托司特(tetomilast)、奧格司特(oglemilast)及其鹽。
於一較佳具體例中，除了反丁烯二酸福莫特羅及溴化吡咯醣成分之外，本發明之組成物包含選自於二丙酸貝克洛美松(BDP)、布迪松奈、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松及糠酸莫米松中之一種吸入性皮質類固醇。於該具體例中，更佳的吸入性皮質類固醇係選自BDP及布迪松奈。BDP或布迪松奈係以0.02-0.8% w/w，更佳地0.042-0.43% w/w之含量存在。最佳吸入性皮質類固醇為BDP。
本發明之組成物可從任何合宜之已知加壓MDI裝置吸入。該配方之個別醫藥活性成分之期望劑量係取決於該成分之身分 及疾病病況之類型及嚴重程度，但較佳地使得治療上用量之活性成分係於一或二次致動時遞送。一般而言，活性成分之劑量係於每次致動約0.5-1000微克之範圍，例如約1-300微克/致動，及偶爾約5-150微克/致動。熟諳技藝人士熟習如何針對各個個別醫藥活性成分決定其適當劑量。
至於呈其二水合物形式之反丁烯二酸福莫特羅，較佳劑量係於每次致動1微克至24微克之範圍，更佳地係於每次致動6微克至12微克之範圍。於一特定具體例中，反丁烯二酸福莫特羅二水合物之劑量為每次致動6微克至12微克。
至於溴化吡咯醣，較佳劑量係於每次致動5微克至26微克之範圍，更佳地係於每次致動6微克至25微克之範圍。於一特定具體例中，溴化吡咯醣之劑量為每次致動6微克、12.5微克或25微克。
至於該選擇性成分，當該成分係選自吸入性皮質類固醇時，較佳劑量係於每次致動20微克至1000微克之範圍，更佳地係於每次致動50微克至250微克之範圍。於一特定實施例中，二丙酸貝克洛美松及布迪松奈之劑量為每次致動50微克、100微克或200微克。
本發明之醫藥組成物係填充入技藝界已知之pMDI裝置內。該等裝置包含裝配有一計量閥的一罐。該計量閥之致動許可小部分該噴霧產品釋放。
技藝界已知之該等罐中之部分或全部可由金屬製成，例如鋁、鋁合金、不鏽鋼或陽極化鋁。另外，該罐可為塑膠罐或塑膠塗覆之玻璃瓶。
用於pMDI之金屬罐可具有部分或全部其內表面經以藉習知塗覆或藉電漿塗覆施用的惰性有機或無機塗覆層襯裡或鈍 化。塗覆層之實例為環氧-酚樹脂、全氟化聚合物諸如全氟烷氧基烷、全氟烷氧基烯、全氟烯類諸如聚-四氟乙烯(鐵氟龍)、氟化乙烯丙烯(FEP)、聚醚碸(PES)或氟化乙烯丙烯聚醚碸(FEP-PES)混合物或其組合。其它合宜塗覆層可為聚醯胺、聚醯亞胺、聚醯胺醯亞胺、聚苯硫醚或其組合。
依據本發明，該等罐之內表面經以包含FEP聚合物或FEP-PES混合物之樹脂塗覆。
適當罐可得自製造商，諸如3M、Presspart及Pressteck。
該罐係以計量閥封閉用以遞送治療上有效劑量之活性成分。概略言之，計量閥總成包含一套圈具有一孔隙形成於其中，安裝附接該套圈之一本體其罩住該計量腔室，由一核心及一核心延長部組成之一管座，環繞該計量腔室之一內封及一外封，環繞該核心之一彈簧，及防止推進劑通過該閥洩漏之一墊圈。
該墊圈封及環繞該計量閥之該等封可包含彈性體材料選自EPDM(乙烯丙烯二烯單體)、氯丁橡膠及丁基橡膠。於該丁基橡膠中，較佳地選用氯丁基橡膠及溴丁基橡膠。以EPDM橡膠為特佳。
該計量腔室、核心及核心延長部係使用合宜材料製造，諸如不鏽鋼、聚酯類(例如聚伸丁基對苯二甲酸酯(PBT))、或縮醛類。彈簧係以最終包含鈦之不鏽鋼製成。套圈可由金屬製造，例如鋁、鋁合金、不鏽鋼或陽極化鋁。適當閥可得自製造商諸如Valois-Aptar、Bespak plc、V.A.R.I.、3M-Neotechnic Ltd、Rexam、Coster。
該pMDI係藉能夠遞送25微升至150微升範圍之體積的計量閥致動，較佳地每次致動50微升至100微升，及更佳地每次致動 50微升或63微升。
各個已經填充罐在使用之前方便地裝配入合宜的有通道裝置內以形成一定量劑量吸入器用以將藥物投予病人肺臟。適當有通道裝置包含一閥致動器及一筒形或錐形通道，經由該通道，藥物可自該填充罐透過該計量閥至病人口部，例如吹嘴致動器。
於一典型配置中，該閥管座係座落在一閥管座貯器進入該噴嘴區段內，該區段具有一孔口前導至一膨脹室內。該膨脹室具有一出口孔口延伸入該吹嘴。致動器出口孔口通常適合具有0.15毫米至0.45毫米範圍之直徑及0.30毫米至1.7毫米範圍之長度。較佳地，使用具有0.2毫米至0.45毫米直徑之孔口，例如0.22、0.25、0.30、0.33或0.42毫米。
於本發明之某些具體例中，利用具有0.10毫米至0.22毫米範圍之直徑的致動器孔口是有用的，特別0.12毫米至0.18毫米，諸如描述於WO 03/053501。該等細小孔口的使用也可增加雲霧之產生時間，及因而可輔助雲霧之產生與病人緩慢吸入間之協調合作。
適用以遞送本發明之組成物的致動器為習知者，其中該罐之縱軸(與該閥管座貯器之縱軸對齊)係相對於大致上對齊致動器孔口的該噴嘴口器之縱軸傾斜大於或等於90度角；但也可使用根據WO 2012/032008之致動器，其中該致動器出口孔口之縱軸係與該閥管座貯器之縱軸對齊。
適用以遞送本發明之組成物的其它合宜致動器為WO 2014/033057揭示者，其中該噴嘴區段孔口之特徵在於存在有一管形元件，該管形元件在該噴嘴口器部位中沿與該吹嘴部之縱軸對齊之一縱軸自該孔口孔隙延伸。更明確言之，該管形元件係設置於包圍 該孔口孔隙在一凹部內部。
為了避免水入侵該配方之情況下，可能需要將該MDI產品使用能夠對抗水入侵的可撓性包裝包裹於外部。也可能期望於包裝內結合能夠吸附可能從該罐中洩漏出的任何推進劑及共溶劑的一種材料(例如二氧化矽凝膠或分子篩)。
選擇性地，填充以本發明之組成物的該MDI裝置可與有利於該吸入器之正確使用的適當輔助裝置一起使用。該等輔助裝置為市面上可得，及取決於其形狀及尺寸而被稱作「間隔器」、「儲存器」或「膨脹室」。例如VolumaticTM為最廣為人知及使用的儲存器中之一者，而AerochamberTM為最廣為人知及使用的間隔器中之一者。合宜膨脹室例如係報告於WO 01/49350。
本發明之組成物也可用於常見加壓呼吸致動吸入器，諸如以註冊商標Easi-BreatheTM及AutohalerTM為已知者。
此外，本發明之組成物可經由一致動器投予，該致動器裝配有技藝界已知之一機械式或電子式劑量計數器或劑量指示器，其可安裝於該致動器之頂部外部或整合於該致動器之內部。此一劑量計數器或劑量指示器分別地可顯示已經投予的劑量之數目或範圍及/或罐內剩餘的劑量之數目或範圍。
該MDI裝置之效果為沈積於肺臟之適當位置之劑量之一個函數。沈積係受該配方之空氣動力學粒徑分布的影響，該粒徑分布可於試管試驗透過數個參數加以特徵化。
本發明之組成物之空氣動力學粒徑分布可根據歐洲藥典第7版，2013(7.8)，2.9.18部分中描述的程序，使用級聯衝擊器加以特徵化。使用於30升/分鐘至100升/分鐘之流速範圍操作的裝置 E。藥物於級聯衝擊器杯上之沈積係藉高效液相層析術(HPLC)測定。
可測量由該加壓MDI發射的該等粒子之下列參數：i)質量中數空氣動力學直徑(MMAD)為一直徑環繞該直徑，發射粒子的質量空氣動力學直徑係均等分布；ii)遞送劑量係從在該級聯衝擊器內之累進沈積除以每個實驗之致動次數求出；iii)可呼吸劑量(細粒劑量=FPD)相對應於直徑5微米之粒子之質量除以每個實驗之致動次數；iv)可呼吸分量(細粒分量=FPF)為該可呼吸劑量與該遞送劑量間之百分比比值；v)「超細」劑量係得自從杯6(C6)至過濾器之沈積(相對應於直徑1.4微米之粒子)除以每個實驗之致動次數。
本發明之溶液當致動容納該等溶液於其中的該pMDI裝置時能夠提供高於25%，較佳地高於30%，更佳地高於35%之總FPF(細粒分量)。
再者，本發明之組成物當致動時能夠提供等於或小於1.4微米直徑之發射粒子的一分量大於或等於15%，該分量係以該級聯衝擊器之自C6至過濾器(C6-F)之杯含量相對於收集在該級聯衝擊器之自C3至過濾器(C3-F)之杯內的總細粒劑量定義。較佳地，等於或小於1.4微米直徑之發射粒子的分量係大於或等於20%，更佳地大於25%。
依據本發明之又一態樣，提供一種以本發明之組成物填充噴霧劑吸入器之方法。醫藥噴霧劑製造技藝界眾所周知的習知大量製造方法及機械設備可採用以製備大規模批次之商業製造已填 充罐。
第一方法包含：a)於該組成物不會氣化之-50℃至-60℃之溫度，製備溴化吡咯醣、反丁烯二酸福莫特羅及選擇性吸入性皮質類固醇(較佳地選自二丙酸貝克洛美松及布迪松奈)於共溶劑(例如乙醇)、礦酸、包含HFA之推進劑及選擇性低揮發性成分之溶液；b)以所製備之溶液冷填充該罐；及c)將該閥置於該空罐上及壓蓋。
另一方法包含：a)製備溴化吡咯醣、反丁烯二酸福莫特羅及選擇性吸入性皮質類固醇(較佳地選自二丙酸貝克洛美松及布迪松奈)於共溶劑(例如乙醇)、礦酸及選擇性低揮發性成分之溶液；b)在該開放罐填充以散裝溶液；c)將該閥置於該罐上及壓蓋；及d)通過該閥將該HFA推進劑加壓填充入該罐內。
又另一方法包含：a)使用一加壓容器，製備溴化吡咯醣、反丁烯二酸福莫特羅及選擇性吸入性皮質類固醇(較佳地選自二丙酸貝克洛美松及布迪松奈)於共溶劑(例如乙醇)、礦酸、包含HFA之推進劑及選擇性低揮發性成分之溶液；b)將該閥置於該空罐上及壓蓋；及c)通過該閥將該最終溶液加壓填充入該罐內。
於本發明之一個具體例中，運用習知技術從該噴霧罐之頂上空間實質上去除氧氣，以便更進一步穩定化該福莫特羅成 分，特別於較高酸濃度時尤為如此。取決於填充該容器之方法，此點可以不同方式達成。掃除可藉真空壓蓋或藉例如使用推進劑達成。於一較佳具體例中，前述第二填充方法經修改以將藉真空壓蓋掃除氧氣之步驟結合入步驟(c)。
本發明之已封裝組成物當儲存於普通溫度及濕度條件下時可穩定維持長時間。於一較佳具體例中，已封裝組成物於25℃及60% RH可維持穩定超過6個月，更佳地歷時至少9個月。安定性之評估方式係藉測量殘餘活性成分之含量及雜質/分解產物之含量評估。如此處定義之「穩定」組成物表示在一指定的時間點，如藉HPLC/UV-VIS測量，殘餘活性成分之含量為至少約90% w/w(係相對於時間0的初始含量之含量重量百分比)，較佳地為至少約95% w/w，及分解產物之總含量相對於該活性成分於時間0的初始含量為不大於約10%重量比，較佳地為不大於約5%重量比。
最佳穩定組成物符合針對藥物登記目的用之藥物產品安定性測試相關ICH指南Q1A(R2)要求的規格。
本發明之組合產物組成物可用於寬廣多種病況之預防目的或用於治療目的或用於緩解症狀，及於一個態樣中因而本發明係有關於此等醫藥組成物中之任一者作為藥物之用途。更明確言之，本發明之組合產物係有用於許多呼吸病症諸如各型氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)之預防及治療。
如此，於另一個態樣中，本發明係有關於一種預防及/或治療呼吸疾病諸如氣喘及COPD之方法，該方法包含對有需要此種治療之病人投予治療上有效量之依據本發明之醫藥組成物。
本發明也提供本發明之醫藥組成物用於呼吸系疾病及 其症狀之治療性或姑息療法或預防之用途。
也可由本發明之醫藥組成物之使用獲益的呼吸系病症為由於發炎及黏液的存在結果而以周邊呼吸道阻塞為特徵的該等病症，諸如慢性阻塞性細支氣管炎、慢性支氣管炎、肺氣腫、急性肺損傷(ALI)、囊性纖維變性、鼻炎、及成人或急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。
實施例1
三重組合噴霧溶液組成物於25℃及60%相對濕度(RH)儲存6個月之安定性
從事研究以調查反丁烯二酸福莫特羅(FF)、溴化吡咯醣(GLY)及二丙酸貝克洛美松(BDP)之三重組合於噴霧溶液配方中之安定性，該配方之組成係顯示於表1，及其係於不同種罐內使用不同種閥壓蓋，於25℃及60%相對濕度(RH)儲存6個月時間。
樣本批次係以顛倒方向儲存，此點被視為針對藥品安定性之最惡劣條件情況，於6個月檢查點時各批次有3罐接受分析活 性成分之殘餘含量及總福莫特羅分解產物(其中DP3：相對應於N-(3-溴)-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基胺基]乙基]苯基]甲醯胺)。
DP3結構式係藉在一噴霧溶液配方中對反丁烯二酸福莫特羅、溴化吡咯醣及二丙酸貝克洛美松之三重組合之分解樣本上進行HPLC/MS/MS實驗識別。
為了決定取代溴原子之位置屬性，氘化反丁烯二酸福莫特羅(N-(3-氘)-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基胺基]乙基]苯基]甲醯胺)、溴化吡咯醣及二丙酸貝克洛美松之三重組合於普通鋁罐內製造，以閥壓蓋，設置有乙烯丙烯二烯單體(EPDM)橡皮封(RB700得自Bespak)，及儲存於40℃及75% RH歷時1個月。分解產物之分析指出氘化反丁烯二酸福莫特羅係被溴原子取代，獲得分解產物DP3。再者，合成N-(3-溴)-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基胺基]乙基]苯基]甲醯胺標準品及藉1H-NMR及MS/MS分析加以特徵化。N-(3-溴)-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基胺基]乙基]苯基]甲醯胺標準品之MS/MS光譜顯示可媲美DP3之碎斷圖式之一碎斷圖式。
各種活性成分DP3之殘餘含量及福莫特羅分解產物之總量係使用經確證的HPLC/UV-VIS方法度量。質譜檢測器用以確認出現在各罐內之經檢測的分解產物之分子量。
摘述於下表2之結果顯示，於25℃/60%相對濕度(RH)歷時6個月後，較高活性成分含量(特別溴化吡咯醣及福莫特羅)，最低總福莫特羅分解產物濃度(相對於6微克/致動之反丁烯二酸福莫特羅之理論含量)及出乎意外地，分解產物DP3低於0.10% w/w之定 量極限(相對於6微克/致動之反丁烯二酸福莫特羅之理論含量)，就此等方面而言獲得最佳結果的組態為該組成物係儲存於鋁罐中而該鋁罐內部塗覆以包含氟化乙烯丙烯(FEP)聚合物之樹脂。
如前文所述，即便從WO 2011/076843為已知，真空壓蓋藉由從該噴霧罐內去除氧而改善了該組成物之安定性；安定性之出乎意外的改進確實係藉使用FEP塗覆罐獲得。
包裝於內部塗覆以包含氟化乙烯丙烯(FEP)聚合物之樹脂之罐內的本發明之組成物顯示分解產物DP3含量低於0.10% w/w之定量極限(相對於6微克/致動之反丁烯二酸福莫特羅之理論含量)，總福莫特羅分解產物含量低於2% w/w(相對於6微克/致動之反丁烯二酸福莫特羅之理論含量)及反丁烯二酸福莫特羅亦即該組成物之最不穩定的成分，在本條件下儲存後之殘餘含量維持高於95% w/w。
●除非特別定義否則% w/w係有關於各種物質相對於其於該配方中之初始含量之含量重量比。
接近各閥或各罐定義之不同數字界定得自相同或不同供應商之不同種罐或閥，報告如下：閥：EPDM 1至3分別表示Bespak：RB700、BK700、BK701；EPDM 4至6分別表示Aptar 808、810及820；罐：FEP塗裝罐得自3M；陽極化鋁罐、電漿塗裝鋁罐2及3、及氟鈍化鋁表面罐係得自Presspart。
實施例2
三重組合噴霧溶液組成物於40℃及75%相對濕度(RH)儲存1個月之安定性
進行進一步研究以調查反丁烯二酸福莫特羅(FF)、溴化吡咯醣(GLY)及二丙酸貝克洛美松(BDP)之三重組合於噴霧溶液配方中之安定性，該配方之組成係如實施例1之表1顯示的相同組成，但係使用不同種罐使用不同種閥壓蓋，儲存於更苛刻條件下，及更明確言之，於40℃及75%相對濕度(RH)儲存1個月時間。
樣本批次係以顛倒方向儲存，此點被視為針對藥品安定性之最惡劣條件情況，於1個月檢查點時各批次有3罐接受分析活性成分之殘餘含量及總福莫特羅分解產物(其中DP3：相對應於N-(3-溴)-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基胺基]乙基]苯基]甲醯胺)。
各種活性成分DP3之殘餘含量及福莫特羅分解產物之總量係使用經確證的HPLC/UV-VIS方法度量。質譜(MS)檢測器用以確認出現在各罐內之經檢測的分解產物之分子量。
摘述於下表3之結果證實為於40℃及75%相對濕度(RH)經1個月儲存後所得結果。
●除非特別定義否則% w/w係有關於各種物質相對於其於該配方中之初始含量之含量重量比。
●接近各閥或各罐定義之不同數字界定得自相同或不同供應商之不同種罐或閥，報告如下：閥：EPDM 1至3分別表示Bespak：RB700、BK700、BK701；EPDM 4及5分別表示Aptar 808、810；罐：FEP塗裝罐得自3M；陽極化鋁罐、電漿塗裝鋁罐2及3、及氟鈍化鋁表面罐係得自Presspart。
實施例3
三重組合噴霧溶液組成物於不同鹽酸濃度於25℃及60%相對濕度(RH)儲存6個月之安定性
進行進一步研究以調查反丁烯二酸福莫特羅(FF)、溴化吡咯醣(GLY)及二丙酸貝克洛美松(BDP)之三重組合於相對應於實施例1之配方(表1)的噴霧溶液配方中之安定性，其中1M鹽酸之用量係於0.200微克/微升至0.240微克/微升之範圍改變，及於25℃及60%相對濕度(RH)儲存6個月，於根據本發明之FEP塗裝鋁罐內(定義如前)，使用EPDM閥(類別2，相對應於Bespak BK 700)壓蓋。
樣本批次係以顛倒方向儲存，此點被視為針對藥品安定性之最惡劣條件情況，於6個月檢查點時各批次有3罐接受分析活性成分之殘餘含量及總福莫特羅分解產物(其中DP3：相對應於N-(3-溴)-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基胺基]乙基]苯基]甲醯胺)。
各種活性成分DP3之殘餘含量及福莫特羅分解產物之總量係使用經確證的HPLC/UV-VIS方法度量。質譜(MS)檢測器用以確認出現在各罐內之經檢測的分解產物之分子量。
摘述於下表4之結果證實為針對儲存於FEP塗裝罐內之1M鹽酸含量進一步細節存在於該配方，於25℃及60%相對濕度(RH)儲存6個月後所得結果。
實施例4
又一三重組合噴霧溶液組成物於25℃及60%相對濕度(RH)儲存6個月之安定性
進行研究以調查反丁烯二酸福莫特羅(FF)、溴化吡咯醣(GLY)及布迪松奈之三重組合於噴霧溶液配方中之安定性，該配方之組成係如表5顯示，及係於不同種罐使用不同種閥壓蓋於25℃及60%相對濕度(RH)儲存6個月時間。
樣本批次係以顛倒方向儲存，此點被視為針對藥品安定性之最惡劣條件情況，於6個月檢查點時各批次有3罐接受分析活性成分之殘餘含量及總福莫特羅分解產物(其中DP3：相對應於N-(3-溴)-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基胺基]乙基]苯基]甲醯胺)。
各種活性成分DP3之殘餘含量及福莫特羅分解產物之總量係使用經確證的HLPC/UV-VIS方法度量。質譜檢測器用以確認出現在各罐內之經檢測的分解產物之分子量。
摘述於下表6之結果顯示，於25℃/60%相對濕度(RH)歷時6個月後，較高活性成分含量(特別溴化吡咯醣及福莫特羅)，最低總福莫特羅分解產物濃度(相對於6微克/致動之反丁烯二酸福莫特羅之理論含量)及主要在於分解產物DP3低於0.10% w/w之定量極限(相對於6微克/致動之反丁烯二酸福莫特羅之理論含量)，就此等而言獲得最佳結果的組態為該組成物係儲存於鋁罐中而該鋁罐內部塗覆以包含氟化乙烯丙烯(FEP)聚合物之樹脂。
包裝於內部塗覆以包含氟化乙烯丙烯(FEP)聚合物之樹脂之罐內的本發明組成物，即便於不同吸入性皮質類固醇(布迪松奈置換BDP)存在下，顯示分解產物DP3含量低於0.10% w/w之定量極限(相對於6微克/致動之反丁烯二酸福莫特羅之理論含量)，總福莫特羅分解產物含量低於2% w/w(相對於6微克/致動之反丁烯二酸福莫特羅之理論含量)及反丁烯二酸福莫特羅亦即該組成物之最不穩定的成分，在本條件下儲存後之殘餘含量維持高於95% w/w。
●接近各閥或各罐定義之不同數字界定得自相同或不同供應商之不同種罐或閥，報告如下：閥：EPDM 2表示Bespak BK700；罐：FEP塗裝罐得自3M；電漿塗裝鋁罐3及氟鈍化鋁表面罐得自Presspart。

Claims (18)

  1. 一種意圖用於加壓定量劑量吸入器之醫藥噴霧溶液組成物，其包含：(a)每次致動5微克至26微克範圍之劑量的溴化吡咯醣；(b)每次致動1微克至25微克範圍之劑量的福莫特羅或其鹽或該鹽之溶劑合物；(c)氫氟烷(HFA)推進劑；(d)共溶劑；(e)安定化用量之礦酸；其特徵在於該組成物係盛裝於內部塗覆以氟化乙烯丙烯(FEP)聚合物之噴霧劑罐內，當儲存於25℃及60%相對濕度之加速條件下歷時至少6個月時，相對於6微克/致動之反丁烯二酸福莫特羅之理論含量，分解產物N-(3-溴)-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基胺基]乙基]苯基]甲醯胺(DP3)之含量係低於0.10%w/w。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥噴霧溶液組成物，其中，該礦酸之安定化用量係相當於1M鹽酸於0.15微克/微升至0.28微克/微升範圍之酸含量。
  3. 如申請專利範圍第2項之醫藥噴霧溶液組成物，其中，該礦酸之安定化用量係相當於1M鹽酸於0.200微克/微升至0.240微克/微升範圍之酸含量。
  4. 如申請專利範圍第3項之醫藥噴霧溶液組成物，其中，該礦酸之安定化用量係相當於1M鹽酸於0.200微克/微升至0.227微克/微升範圍之酸含量。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥噴霧溶液組成物，其中，該共溶劑為乙醇。
  6. 如申請專利範圍第1項之醫藥噴霧溶液組成物，其中，該福莫特羅鹽為反丁烯二酸福莫特羅。
  7. 如申請專利範圍第1項之醫藥噴霧溶液組成物，其中，該福莫特羅鹽之溶劑合物形式為反丁烯二酸福莫特羅二水合物。
  8. 如申請專利範圍第1項之醫藥噴霧溶液組成物，其進一步包含選自於由β-2致效劑、吸入性皮質類固醇、抗蕈毒鹼劑、及磷酸二酯酶-4抑制劑所組成之組群中之一或多個醫藥活性成分。
  9. 如申請專利範圍第8項之醫藥噴霧溶液組成物，其中，該吸入性皮質類固醇係選自於由下列所組成之組群：二丙酸貝克洛美松(beclometasone dipropionate)、布迪松奈(budesonide)或其22R-差向異構物、環索奈德(ciclesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松(mometasone furoate)、布替可特(butixocort)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、曲安西隆(triamcinolone)、甲基潑尼隆(methylprednisolone)、潑尼松(prednisone)、氯替潑諾(loteprednol)及羅氟奈德(rofleponide)。
  10. 如申請專利範圍第9項之醫藥噴霧溶液組成物，其中，該吸入性皮質類固醇二丙酸貝克洛美松係以每次致動50微克至250微克範圍之含量存在。
  11. 如申請專利範圍第9項之醫藥噴霧溶液組成物，其中，該吸入性皮質類固醇布迪松奈係以每次致動50微克至250微克範圍之含量存在。
  12. 如申請專利範圍第1項之醫藥噴霧溶液組成物，其中，相對於6微克/致動之反丁烯二酸福莫特羅之理論含量，總福莫特羅分解產物濃度係低於10%w/w，及反丁烯二酸福莫特羅之剩餘含量相對於其初始含量係高於90%w/w。
  13. 如申請專利範圍第12項之醫藥噴霧溶液組成物，其中，相對於6微克/致動之反丁烯二酸福莫特羅之理論含量，總福莫特羅分解產物濃度係低於2%w/w，及反丁烯二酸福莫特羅之剩餘含量相對於其初始含量係高於95%w/w。
  14. 一種意圖用於加壓定量劑量吸入器之醫藥噴霧溶液組成物的內部塗覆以包含氟化乙烯丙烯(FEP)聚合物之樹脂之噴霧劑罐，該組成物包含：(a)每次致動5微克至26微克範圍之劑量的溴化吡咯醣；(b)每次致動1微克至25微克範圍之劑量的福莫特羅或其鹽或該鹽之溶劑合物；(c)HFA推進劑；(d)共溶劑；(e)安定化用量之礦酸；及選擇性地，(f)吸入性皮質類固醇。
  15. 一種在意圖用於加壓定量劑量吸入器之醫藥噴霧溶液組成物的儲存壽命期間降低分解產物N-(3-溴)-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基胺基]乙基]苯基]甲醯胺(DP3)之含量之方法，該組成物包含：(a)每次致動5微克至26微克範圍之劑量的溴化吡咯醣；(b)每次致動1微克至25微克範圍之劑量的福莫特羅或其鹽或該鹽之溶劑合物；(c)HFA推進劑；(d)共溶劑；(e)安定化用量之礦酸；及選擇性地，(f)吸入性皮質類固醇，其中該方法包含將前述組成物盛裝於內部塗覆以包含氟化乙烯丙烯(FEP)聚合物之樹脂之噴霧劑罐內。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中，相對於6微克/致動之反丁烯二酸福莫特羅之理論含量，總福莫特羅分解產物濃度係低於10%w/w，及反丁烯二酸福莫特羅之剩餘含量相對於其初始含量係高於90%w/w。
  17. 如申請專利範圍第15或16項之方法，其中，相對於6微克/致動之反丁烯二酸福莫特羅之理論含量，總福莫特羅分解產物濃度係低於2%w/w，及反丁烯二酸福莫特羅之剩餘含量相對於其初始含量係高於95%w/w。
  18. 一種申請專利範圍第1至13項中任一項定義之醫藥噴霧溶液組成物用於製備預防及/或治療阻塞性呼吸病症之藥物的用途，其中，該阻塞性呼吸病症係選自氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。
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