JP6826145B2 - グリコピロニウム臭化物およびホルモテロールの組合せの安定な加圧エアゾール溶液組成物 - Google Patents
グリコピロニウム臭化物およびホルモテロールの組合せの安定な加圧エアゾール溶液組成物 Download PDFInfo
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Description
って、選択された量の鉱酸により安定化された、任意で吸入コルチコステロイド(ICS
)との組合せで、グリコピロニウム臭化物、および、ホルモテロールまたはその塩、また
は前記塩の溶媒和物を含み、前記組成物が、少なくともブチルゴムガスケットを有する計
量バルブを備えるエアゾール缶中に含まれる、エアゾール溶液組成物に関する。
の計量バルブを備えるエアゾール缶中で保管した場合、定量下限をかなり下回る(すなわ
ち、理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量6μg/作動に対して0.10%w/w未
満の)分解生成物量、特にN−(3−ブロモ)−[2−ヒドロキシ−5−[1−ヒドロキ
シ−2−[1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ]エチル]フェニル
]ホルムアミド量を示した、上記pMDI組成物を提供する。
および治療(therapy)における、このような安定なエアゾール溶液組成物の使用
に関する。
与に関連する唾液分泌を減少させるために、および消化性潰瘍の補助療法として、使用さ
れるムスカリンM3抗コリン薬である。これは、喘息症状の処置(treatment)
において有効であることも報告されている(Hanselら、Chest 2005;1
28:1974〜1979)。
関する。
制御放出製剤について開示している。この製剤は呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患(C
OPD)の処置における使用を意図している。この特許出願は基本的に、乾燥粉末吸入器
(DPI)による送達に好適な乾燥粉末製剤に注目している。
せ、および呼吸器疾患を処置するためのそれらの使用について開示している。
コピロレートと、インダン類(class of indane)またはベンゾチアゾー
ル−2−オン誘導体のβ−2アゴニストとの組合せに言及している。
処置のための、抗コリン薬、コルチコステロイドおよび長時間作用性β−2アゴニストの
組合せに言及しており、グリコピロレートは任意の抗コリン薬の中の1つである。
ピロニウム臭化物と抗炎症性ステロイド、特にフロ酸モメタゾンとの組合せが、炎症性お
よび閉塞性気道疾患の処置において治療上の利益をもたらすと報告されている。
コピロニウム塩と、インダニル誘導体β−2アゴニスト(もしくはアナログ)、または抗
炎症性ステロイド、特にフロ酸モメタゾンとの組合せに言及している。
active)、つまりホルモテロールフマル酸塩、グリコピロニウム臭化物およびク
ロモグリク酸二ナトリウムの混合物に対し、2重量%エタノールと一緒に、HFAと一酸
化二窒素との噴射剤混合物を添加する、懸濁エアゾール製剤について開示している。
e」2002年1月、グリコピロニウム臭化物に関する研究論文(467ページ)は、添
加物および注射用の水性輸液(aqueous infusion solution)
とこの物質の親和性についての研究において、エステルの加水分解のために、6を上回る
pHではグリコピロニウム臭化物の安定性が疑わしいことを示している。
ており、その中には、HClによりさらに酸性化され、そして、ステンレス鋼またはアル
マイト(anodised aluminium)などの、あるいは、不活性有機コーテ
ィングでさらに覆われた(lined with)、所定の缶中で保管される、ホルモテ
ロールまたはそのジプロピオン酸ベクロメタゾンとの組合せが含まれる。
コリン薬とβ−2模倣薬(mimetic agent)との吸入可能な組合せを開示し
ており、例において、DPI製剤またはpMDI懸濁液のいずれかとして、ホルモテロー
ルと組み合わせた、グリコピロニウム臭化物のR,R−エナンチオマーの製剤を示してい
る。
領域(lung region tract)での共沈着(co−deposition
)を可能にする、HFA噴射剤−共溶媒系に溶解した2つ以上の薬剤の組合せの送達を開
示している。これらの製剤は、β−2アゴニスト(ホルモテロールまたはカルモテロール
が例示される)、およびコルチコステロイド(ジプロピオン酸ベクロメタゾンが例示され
る)、あるいは抗コリン薬、例えばイプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウ
ムまたはグリコピロニウム臭化物を含み、これらの後者は明細書において総称的に引用さ
れるのみである。
ことが可能なβ−2アドレナリンアゴニスト薬である。それは通常、喘息およびその他の
呼吸器状態の管理(management)に使用される。
む有効な組合せ治療薬が、商品名Foster(登録商標)として入手可能となっている
。前記製品は、加圧定量吸入器(pMDI)も含めた多様なエアゾール手段によって肺へ
送達されるようにデザインされる。
準最適な(suboptimal)条件下で保管された場合、貯蔵寿命が短いことが知ら
れている。この弱点を防ぐため、Foster(登録商標)組成物は、例えばEP 11
57689に記載されるように、選択された明白なpH範囲でホルモテロール成分を安定
化させるため、好適な量の無機酸を組み込むことにより適切に開発された。
をホルモテロールまたはその塩との組合せとして含み、任意でBDPなどの吸入コルチコ
ステロイドを含み、ホルモテロールおよびグリコピロニウム臭化物成分がともに適切に安
定化されるように、好適な量の鉱酸、特に0.1〜0.3μg/μlの範囲内の1M H
Clが加えられた、pMDIエアゾール溶液製剤を開示している。さらに、上記組成物に
より、そこではDP3と呼ばれる分解生成物の量を低濃度(low level)に維持
することが可能となった。
比較的多量の酸を使用すると、25℃および相対湿度(RH)60%で3ヶ月間保管して
検出されたDP3の量は、実際には優れていた。
ャニスターを充填するプロセスにおいて、真空圧着(vacuum crimping)
によって酸素をパージするステップを組み込むなどにより、エアゾールキャニスターのヘ
ッドスペースから酸素を除去することを含むさらなるステップが、DP3含有量を低下さ
せるために必要となるかもしれない。
ドロキシ−5−[1−ヒドロキシ−2−[1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−
イルアミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド(実験セクションでの分析的詳細を参照)
であるとそのとき同定された。
cation threshold)(理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量6μg
/作動に対して1.0%w/w以上[ICHガイドラインQ3B(R2)で定義される]
)を有意に上回って定量された場合、分解生成物の形成はこれらのpMDI組合せ製剤の
潜在的な問題を表すかもしれないので、製造中、エアゾールキャニスター充填において、
専用のパージするステップを必要とし、酸素の除去を含む、既知の手段以外の、許容可能
な閾値より低くDP3含有量を低下させる手段が特に有利でありうる。
別に必要とされるかもしれない、温度または湿度の特定の保管条件が必要とされない、長
期にわたる製品寿命を通して、有効用量(dose)および一定用量で各医薬的に活性な
成分が適切に肺に送達されるように、吸入コルチコステロイドなどの追加の活性成分、特
にジプロピオン酸ベクロメタゾンまたはブデソニドを任意で併用した、ホルモテロールま
たはその塩または前記塩の溶媒和物、およびグリコピロニウム臭化物の治療上の利益を組
み合わせる、臨床的に有用なエアゾール組合せ製品を提供することが望ましい。
ムガスケットから選択することができるブチルゴムガスケットを有する計量バルブ、特に
、全てのガスケットがブチルゴムで作られた計量バルブを備えるエアゾール缶中に一旦適
切に保管されると、温度および湿度の過酷な条件下での保管後に決定される検出閾値未満
であっても、貯蔵寿命中の分解生成物量、特にDP3の量を最小化することを可能にする
ことを思いがけず見出した。
したがって本発明は、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成
物であって、
(a)作動1回あたり5〜26μgの範囲内の投与量(dosage)のグリコピロニウ
ム臭化物、
(b)作動1回あたり1〜25μgの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、
または前記塩の溶媒和物、
(c)HFA噴射剤、
(d)共溶媒、
(e)安定化させる量の鉱酸
を含み、前記組成物が、少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエ
アゾール缶中に含まれる、医薬エアゾール溶液組成物を提供する。
月間保管した場合、以下、簡単にDP3と呼ぶ、分解生成物N−(3−ブロモ)−[2−
ヒドロキシ−5−[1−ヒドロキシ−2−[1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2
−イルアミノ]エチル]フェニル]ホルムアミドの量が、定量下限である、理論上のホル
モテロールフマル酸塩含有量6μg/作動に対して0.10%w/w未満である。
ソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、シクレソニド
、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニゾロンおよびプレド
ニゾンからなる群から選択される吸入コルチコステロイドを含む。
(a)作動1回あたり5〜26μgの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
(b)作動1回あたり1〜25μgの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、
または前記塩の溶媒和物、
(c)HFA噴射剤、
(d)共溶媒、
(e)安定化させる量の鉱酸、および、任意で、
(f)吸入コルチコステロイド
を含む、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物とともに使用
するための、少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶
を提供する。
(a)作動1回あたり5〜26μgの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
(b)作動1回あたり1〜25μgの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、
または前記塩の溶媒和物、
(c)HFA噴射剤、
(d)共溶媒、
(e)安定化させる量の鉱酸、および、任意で、
(f)吸入コルチコステロイド
を含む、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物の貯蔵寿命中
の、分解生成物N−(3−ブロモ)−[2−ヒドロキシ−5−[1−ヒドロキシ−2−[
1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ]エチル]フェニル]ホルムア
ミド(DP3)の量を低減させる方法であって、
少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶中に前記組成
物を含ませるステップを含む、方法を提供する。
(a)作動1回あたり5〜26μgの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
(b)作動1回あたり1〜25μgの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、
または前記塩の溶媒和物、
(c)HFA噴射剤、
(d)共溶媒、
(e)安定化させる量の鉱酸、および、任意で、
(f)吸入コルチコステロイド
を含む、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物用の容器とし
ての、少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶の使用
を提供する。
よび/または処置のための、上記のエアゾール組成物の使用を提供する。
(a)作動1回あたり5〜26μgの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
(b)作動1回あたり1〜25μgの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、
または前記塩の溶媒和物、
(c)HFA噴射剤、
(d)共溶媒、
(e)安定化させる量の鉱酸、および、任意で、
(f)吸入コルチコステロイド
を含む、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物において、少
なくともブチルゴムガスケットを有する特定の計量バルブを備える金属エアゾール缶の使
用により、使用される缶の種類とは独立して、組成物が25℃および相対湿度(RH)6
0%の加速条件下で少なくとも6ヶ月間保管された場合に、ホルモテロールおよびグリコ
ピロニウム臭化物の相互作用により形成される、分解生成物N−(3−ブロモ)−[2−
ヒドロキシ−5−[1−ヒドロキシ−2−[1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2
−イルアミノ]エチル]フェニル]ホルムアミドの濃度が、(理論上のホルモテロールフ
マル酸塩含有量6μg/作動に対して)定量下限である、0.10%w/w未満に維持さ
れることが思いがけず判明した。
、25℃およびRH60%で6ヶ月間保管後、(理論上のホルモテロールフマル酸塩含有
量6μg/作動に対して)定量下限0.10%w/w未満の分解生成物DP3濃度に加え
、(理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量6μg/作動に対して)10%w/w未満
、好ましくは3%w/w未満、最も好ましくは2%w/w未満で、許容可能限度内のホル
モテロール分解生成物全体の濃度を示し、また、その最初の含有量に対し、90%w/w
を超える、好ましくは92%を超える、最も好ましくは95%w/wを超える、組成物の
中の最も不安定な成分である、ホルモテロールフマル酸塩の残留濃度の維持を示した。
ほぼ同じに維持された。
イルおよび前記特定の分解生成物の形成を厳密に制御し続けることができなかった。
キシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロミドと化学的に定義され、(3R,2’R
)−、(3S,2’R)−、(3R,2’S)−および(3S,2’S)−の構造を有す
る4つの潜在的な種々の立体異性体に対応する、2つのキラル中心を有する。これらの純
粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーまたはそれらの任意の組合せのうち、いずれ
かの形態のグリコピロニウム臭化物が、本発明の実施に際して使用可能である。本発明の
一実施形態においては、トレオ混合物と定義され、グリコピロレートとしても知られる、
(3S,2’R)、(3R,2’S)−3−[(シクロペンチルヒドロキシフェニルアセ
チル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロミドのラセミ混合物が好ましい。
グリコピロニウム臭化物は、製剤中に0.005〜0.14%(w/w)、好ましくは0
.008〜0.090%(w/w)、より好ましくは0.01〜0.045%(w/w)
の範囲内の量で存在し、%(w/w)は、組成物の総重量に対するパーセントとして表さ
れる、成分の重量による量を意味する。
nko BV and Lunsford CD、J Med Pharm Chem
2(5)、523〜540、1960に記載される方法に従って合成することができる。
、(±)、(R*,R*)−N−[2−ヒドロキシ−5−[1−ヒドロキシ−2−[1−
(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド
と化学的に定義され、遊離塩基、または塩、またはその溶媒和物の形態であってよい。好
ましくは、ホルモテロールはそのフマル酸塩の形態で提供され、より好ましくは、ホルモ
テロール塩の溶媒和物の形態がホルモテロールフマル酸塩二水和物である。ホルモテロー
ルフマル酸塩は、例えば、製剤中、0.002〜0.08%w/w、好ましくは0.00
5〜0.02%w/wの量で使用可能である。
解していることが好ましい、すなわち、組成物は好ましくは溶液製剤である。
書にホルモテロールフマル酸塩が総称的に引用される場合、市販されている溶媒和物形態
である、ホルモテロールフマル酸塩およびホルモテロールフマル酸塩二水和物両方の形態
が意図される。
の医薬的に活性な成分(ホルモテロールフマル酸塩、グリコピロニウム臭化物および任意
で吸入コルチコステロイド)を可溶化させることが可能な量で、医薬的に許容可能なアル
コールまたはポリオールなどの物質を1つ以上含んでいてよい。
どの低分子分岐鎖または直鎖アルキル(C1〜C4)アルコールの群から選択される。好
ましくは、共溶媒はエタノールである。
レングリコールから選択される。
とができる。例えば、エタノールは5〜30%(w/w)、好ましくは8〜25%(w/
w)、より好ましくは10〜15%(w/w)の範囲内に含まれる濃度で使用することが
できる。好ましい一実施形態において、エタノール濃度は約12%(w/w)である。
剤であってよく、好ましくはヒドロフルオロアルカン(HFA)または種々のHFAの混
合物であり、より好ましくはHFA134a(1,1,1,2−テトラフルオロエタン)
、HFA227(1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン)、およびそれ
らの混合物からなる群から選択される。好ましいHFAはHFA134aである。HFA
は70〜95%(w/w)、好ましくは85〜90%(w/w)の範囲内の量で組成物中
に存在しうる。
る量の鉱酸は、製剤の0.1〜0.3μg/μl、好ましくは0.15〜0.28μg/
μl、より好ましくは0.18〜0.26μg/μlの範囲内の、特には製剤の0.22
μg/μlの1M塩酸(HCl)に相当する酸の量である。
HClの代わりとしてもよい。例えば、1M HClとは異なる濃度の酸を使用する場合
、その量は、当業者に知られている計算ステップに従って、その濃度に対して釣り合わせ
なければならない。
定されない)、ハロゲン化水素(塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など)、リン酸、硝酸
、硫酸およびハロゲンオキソ酸などであってよい。
加物を含んでいてよい。特に、本発明の組成物は、1つ以上の低揮発性成分を含んでいて
よい。吸入器の作動に際し、エアゾール粒子の空気力学的質量中央径(mass med
ian aerodynamic diameter)(MMAD)を増大させるため、
および/または、噴射剤/共溶媒混合物における活性成分の溶解性を改善させるため、低
揮発性成分は有用である。
くは0.05kPa未満である。低揮発性成分の例は、ミリスチン酸イソプロピル、ミリ
スチン酸アスコルビル、トコフェロールエステルなどのエステル;プロピレングリコール
、ポリエチレングリコール、グリセロールなどのグリコール;および飽和有機カルボン酸
(例えば、ラウリル酸、ミリスチン酸、ステアリン酸)または不飽和カルボン酸(例えば
、オレイン酸もしくはアスコルビン酸)などの界面活性剤である。
好ましくは1〜2%(w/w)の間で変化することができる。
活性成分の溶解性に有利に影響を与えるために、任意で、0.005〜0.3%(w/w
)の間に含まれる水の量が、組成物に添加されてよい。
(例えば界面活性剤)を含まない。
以上の追加の医薬的に活性な薬剤を含んでいてよい。組成物の1つ以上の追加の医薬的に
活性な薬剤は、呼吸器疾患およびそれらの症状の予防または処置のための、当技術分野で
既知な任意の活性成分を含む。1つ以上の追加の医薬的に活性な薬剤の例は、以下の種類
から選択される:
サルブタモール、フェノテロール、カルモテロール(TA−2005;CHF4226
)、インダカテロール、ミルベテロール、ビランテロール(GSK642444)、オロ
ダテロール、アベジテロール、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、メタプ
ロテレノールおよびそれらの塩、任意で単一の立体異性体またはそれらの混合物の形態、
の群から選択される、β−2アゴニスト;
ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはその22R−エピマー、シクレソニ
ド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン
、ブチキソコルト、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロン、メチルプレドニゾ
ロン、プレドニゾン、ロテプレドノールおよびロフレポニドの群から選択される、吸入コ
ルチコステロイド;
臭化物塩、またはその他の医薬的に許容可能な対イオンを含む塩としての、メトスコポ
ラミン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、トロスピウム、チオトロピウム、アクリ
ジニウムおよびウメクリジニウムから選択される抗ムスカリン剤;
CHF6001、シロミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、オグレミラストおよ
びそれらの塩から選択されるホスホジエステラーゼ−4(PDE−4)阻害剤。
コピロニウム臭化物成分に加えて、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)、ブデソニ
ド、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロ酸モメタゾンから選択さ
れる吸入コルチコステロイドを含む。その実施形態において、より好ましい吸入コルチコ
ステロイドは、BDPおよびブデソニドから選択される。BDPまたはブデソニドは、0
.02〜0.8%w/w、より好ましくは0.042〜0.43%w/wの量で存在する
。最も好ましい吸入コルチコステロイドはBDPである。
である。製剤の医薬的に活性な各成分の望ましい用量は、成分の独自性(identit
y)ならびに疾患状態の重症度および種類に左右されるが、好ましくは、活性成分の治療
量が1回または2回の作動で送達される用量である。概して、活性成分の用量は、作動1
回あたり約0.5〜1000μg、例えば約1〜300μg/作動、時には約5〜150
μg/作動の範囲内である。当業者は、医薬的に活性な各成分の好適な投与量をいかにし
て決定するかについて熟知している。
り1〜24μgの範囲内であり、より好ましくは作動1回あたり6〜12μgの範囲内で
ある。特定の実施形態において、ホルモテロールフマル酸塩二水和物の用量は、作動1回
あたり6または12μgである。
囲内であり、より好ましくは作動1回あたり6〜25μgの範囲内である。特定の実施形
態において、グリコピロニウム臭化物の用量は、作動1回あたり6、12.5または25
μgである。
与量は作動1回あたり20〜1000μgの範囲内であり、好ましくは作動1回あたり5
0〜250μgの範囲内である。特定の実施形態において、ジプロピオン酸ベクロメタゾ
ンおよびブデソニドの用量は、作動1回あたり50、100または200μgから選択さ
れる。
量バルブを装えた缶を含む。計量バルブを作動させると噴霧製品のほんの一部が放出され
る。
、ステンレス鋼またはアルマイトなどの、金属製であってよい。代わりに、キャニスター
はプラスチック缶またはプラスチックコーティングされたガラス瓶であってもよい。
ティングまたはプラズマコーティングにより適用される、不活性な有機または無機コーテ
ィングで不動態化されるか、あるいは、覆われていてよい。コーティングの例は、エポキ
シフェノール樹脂、パーフルオロ化ポリマー(perfluorinated poly
mer)、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン、パーフルオロアルコキシアルキレ
ン、パーフルオロアルキレン、例えば、ポリテトラフルオロエチレン(テフロン)、フッ
化エチレンプロピレン(FEP)、ポリエーテルスルホン(PES)、または、フッ化エ
チレンプロピレンポリエーテルスルホン(FEP−PES)混合物、あるいは、それらの
組み合わせなどである。その他の好適なコーティングは、ポリアミド、ポリイミド、ポリ
アミドイミド、ポリフェニレンスルフィド、または、それらの組合せであってよい。
者から入手可能である。
計量バルブアセンブリは、その中に開口部が形成される口金(ferrule)、計量チ
ャンバーを収納する、口金に取り付けられた本体成形物(body moulding)
、コアおよびコア伸長部(core extension)からなるステム(stem)
、計量チャンバー周りの内側および外側シール(seal)、コア周りのスプリング、な
らびに、バルブを通して噴射剤が漏れるのを防止するためのガスケットを含む。
エンモノマー)、ネオプレンおよびブチルゴムから選択される、同じまたは異なるエラス
トマー材料を含んでいてよい。ブチルゴムの中では、クロロブチルゴムおよびブロモブチ
ルゴムが好ましい。そして、クロロブチルゴムが特に好ましい。最も好ましい計量バルブ
は、ブチルゴムから、特に、クロロブチルゴムまたはブロモブチルゴムから選択される同
じエラストマー材料で作られた全てのシールを有する。
えば、ポリブチレンテレフタレート(PBT))、または、アセタールなどの好適な材料
を使用して製造される。スプリングはステンレス鋼で製造され、最終的にチタンを含む。
口金は、例えば、アルミニウム、アルミニウム合金、ステンレス鋼、または、アルマイト
などの金属製であってよい。好適なバルブは、例えば、Valois−Aptar、Be
spak plc、V.A.R.I.、3M−Neotechnic Ltd.、Rex
am、Costerなどの製造業者から入手可能である。
lの範囲内、より好ましくは50μlまたは63μlの量を送達可能な計量バルブにより
作動する。
を投与する定量吸入器を形成するために使用される前に、好適なチャネリング器具(ch
annelling device)に取り付けられる。好適なチャネリング器具は、例
えば、バルブアクチュエーター、および円柱状または円錐状通路(cone−like
passage)を含み、この通路を通って薬物が充填されたキャニスターから計量バル
ブを経て患者の口、例えば、マウスピースアクチュエーターに送達されうる。
amber)へ通じるオリフィスを有するノズルブロック内のバルブステム容器(val
ve stem receptacle)中に据え付けられる。膨張チャンバーはマウス
ピース内へ伸びる出口オリフィスを有する。通常、直径0.15〜0.45mmの範囲内
、長さ0.30〜1.7mmのアクチュエーター出口オリフィスが、好適である。好まし
くは、直径0.2〜0.45mm、例えば、0.22、0.25、0.30、0.33ま
たは0.42mmのオリフィスが使用される。
径0.10〜0.22mm、特に、0.12〜0.18mmの範囲内のアクチュエーター
オリフィスを利用することが有用でありうる。前記微細なオリフィス(fine ori
fice)の使用により、雲の発生(cloud generation)の持続期間を
増大させることもでき、ゆえに、雲の発生と患者のゆっくりした吸気との協調を促すこと
ができる。
である(aligned with))缶の縦軸が、アクチュエーターオリフィスと通常
平行であるマウスピースの縦軸に対して90°以上の角度で傾いている従来のアクチュエ
ーターであるが、アクチュエーター出口オリフィスの縦軸がバルブステム容器の縦軸と平
行である、WO 2012/032008によるアクチュエーターも使用できる。
、マウスピース部分の縦軸と平行である縦軸において、オリフィス開口部からマウスピー
ス部分内へ伸びる管状部材(tubular element)の存在を特徴とする、W
O 2014/033057に開示されるアクチュエーターである。特に、前記管状部材
は、凹部(recess)内のオリフィス開口部を囲うように配置される。
でMDI製品を包装することが望まれるかもしれない。キャニスターから漏れる可能性の
あるあらゆる噴射剤および共溶媒を吸着可能であるパッケージ(例えばモレキュラーシー
ブ)内に材料を組み込むことも望まれるかもしれない。
適な補助器具とともに利用できる。前記補助器具は市販されており、その形状やサイズに
よって、「スペーサー」、「リザーバー」または「膨張チャンバー」として知られている
。例えば、Volumatic(登録商標)は、最も広く知られ、使用されているリザー
バーの1つであり、一方、Aerochamber(登録商標)は、最も広く使用され、
知られているスペーサーの1つである。好適な膨張チャンバーは、例えば、WO 01/
49350で報告されている。
h−activated inhaler)、例えば、Easi−Breathe(登録
商標)およびAutohaler(登録商標)の登録名で知られる吸入器などでも使用で
きる。
エーターの外部から上部に搭載される(top−mounted)ことができる、当技術
分野で既知の、機械式もしくは電子式用量カウンターまたは用量インジケーターが備え付
けられたアクチュエーターを通して投与できる。このような用量カウンターまたは用量イ
ンジケーターは、それぞれ、投与された用量数もしくは範囲、および/または、缶に残っ
ている用量数もしくは範囲を示すことができる。
くつかのパラメータによってインビトロで特徴を明らかにすることができる、製剤の空気
力学的粒径分布の影響を受ける。
ート2.9.18に記載される手順に従って、カスケードインパクターを使用して特徴を
明らかにすることができる。30 l/分〜100 l/分の流量範囲内で動く装置Eが
使用される。各カスケードインパクターカップにおける薬剤の沈着が、高速液体クロマト
グラフィー(HPLC)により決定される。
i)空気力学的質量中央径(MMAD)は、放出粒子の空気力学的質量径がその直径を中
心にして均等に分布される直径である。
ii)送達用量は、カスケードインパクターにおける累積沈着から算出され、実験あたり
の作動数で割られる。
iii)呼吸可能用量(微粒子用量=FPD)は、直径5ミクロン以下の粒子の質量に相
当し、実験あたりの作動数で割られる。
iv)呼吸可能画分(微粒子画分=FPF)は、呼吸可能用量と送達用量とのパーセント
比である。
v)「超微粉(superfine)」用量は、カップ6(C6)からフィルターまでの
沈着から得られ、直径1.4ミクロン以下の粒子に相当し、実験あたりの作動数で割られ
る。
しくは30%を超える、より好ましくは35%を超える総FPFを提供することが可能で
ある。
3〜F)までに収集される総微粒子用量と比較して、カスケードインパクターの、カップ
C6からフィルター(C6〜F)までの含有量により定義される、直径1.4ミクロン以
下の放出粒子の15%以上の画分を、作動に際して、提供することが可能である。好まし
くは、直径1.4ミクロン以下の放出粒子の画分は、20%以上、より好ましくは25%
を超える。
提供される。医薬エアゾール製造分野において周知である、従来のバルク製造法および機
械装置が、充填されたキャニスターの商業用生産のための大規模バッチの調製に使用でき
る。
a)組成物が蒸発しない温度−50〜−60℃で、共溶媒(例えば、エタノール)、鉱酸
、HFAを含む噴射剤、ならびに、任意の低揮発性成分における、グリコピロニウム臭化
物、ホルモテロールフマル酸塩、ならびに、任意の、好ましくはジプロピオン酸ベクロメ
タゾンおよびブデソニドから選択される吸入コルチコステロイドの、溶液を調製するステ
ップ、
b)調製した溶液で缶を低温充填する(cold−filling)ステップ、ならびに
、
c)空の缶の上の方にバルブを配置し、圧着するステップ
を含む。
a)共溶媒(例えば、エタノール)、鉱酸、ならびに、任意の低揮発性成分における、グ
リコピロニウム臭化物、ホルモテロールフマル酸塩、ならびに、任意の、好ましくはジプ
ロピオン酸ベクロメタゾンおよびブデソニドから選択される吸入コルチコステロイドの、
溶液を調製するステップ、
b)バルク溶液で開放缶(open can)を充填するステップ、
c)缶の上の方にバルブを配置し、圧着するステップ、ならびに、
d)バルブを通してHFA噴射剤で缶を圧力充填(pressure−filling)
するステップ
を含む。
a)加圧容器を使用して、共溶媒(例えば、エタノール)、鉱酸、HFAを含む噴射剤、
ならびに、任意の低揮発性成分における、グリコピロニウム臭化物、ホルモテロールフマ
ル酸塩、ならびに、任意の、好ましくはジプロピオン酸ベクロメタゾンおよびブデソニド
から選択される吸入コルチコステロイドの、溶液を調製するステップ、
b)空の缶の上の方にバルブを配置し、圧着するステップ、ならびに、
c)バルブを通して最終溶液で缶を圧力充填するステップ
を含む。
定化させるために、従来技術を使用して、酸素が、エアゾールキャニスターのヘッドスペ
ースから実質的に除去される。これは容器を充填する方法によって決まる種々の方法で達
成できる。パージングは、例えば、真空圧着または噴射剤の使用により達成できる。好ま
しい実施形態において、上記第2(the second)の充填方法は、真空圧着によ
る酸素をパージするステップをステップ(c)に組み込むように変更される。
、長期間安定である。好ましい実施形態において、パッケージされた組成物は、25℃お
よびRH60%で6ヶ月を超えて、より好ましくは少なくとも9ヶ月間安定である。安定
性は、残留活性成分の含有量および不純物/分解生成物の含有量を測定することにより評
価される。本明細書で定義される「安定な」組成物は、HPLC/UV−VISで測定さ
れるように、所定の時点で、残留活性成分の含有量が、少なくとも約90%w/w(時間
0でのその最初の含有量に対する含有量の重量パーセントである)、好ましくは少なくと
も約95%w/wであり、分解生成物の総含有量が、時間0での最初の活性成分含有量に
対して約10重量%以下、好ましくは、約5重量%以下であることを意味する。
HガイドラインQ1A(R2)によって必要とされる規格を満たす。
的、または、治療目的のために使用でき、それ故に、一態様において、本発明は、薬物と
してのこれらの医薬組成物のうちいずれかの使用に関する。特に、本発明の組合せ製品は
、全種類の喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの多くの呼吸器障害の予防また
は処置において有用である。
防および/または処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治
療上有効な量の本発明による医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
ための、本発明の医薬組成物の使用も提供する。
気管支炎、慢性気管支炎、気腫、急性肺損傷(ALI)、嚢胞性線維症、鼻炎および成人
または急性呼吸窮迫症候群(ARDS)などの、炎症および粘液の存在の結果としての末
梢気道の閉塞を特徴とする障害である。
25℃および相対湿度(RH)60%で保管された、3つの組合せのエアゾール溶液組
成物の安定性
様々な種類のバルブで圧着された、様々な種類の缶中で、25℃および相対湿度(RH
)60%で6ヶ月間保管された、表1にその組成を示すエアゾール溶液製剤中の、ホルモ
テロールフマル酸塩(FF)、グリコピロニウム臭化物(GLY)およびジプロピオン酸
ベクロメタゾン(BDP)の3つの組合せの安定性を調査する研究を実施した。
orst case condition)と考えられる、逆さ向きで保管し、6ヶ月の
チェックポイントで各バッチについてのキャニスター3つを、活性成分の残留含有量およ
び総ホルモテロール分解生成物(その中には、N−(3−ブロモ)−[2−ヒドロキシ−
5−[1−ヒドロキシ−2−[1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ
]エチル]フェニル]ホルムアミドに相当するDP3が含まれる)について解析した。
プロピオン酸ベクロメタゾンの3つの組合せの分解試料について実施されたHPLC/M
S/MS実験により、DP3の構造を同定した。
(N−(3−ジュウテロ)−[2−ヒドロキシ−5−[1−ヒドロキシ−2−[1−(4
−メトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド)、
グリコピロニウム臭化物およびジプロピオン酸ベクロメタゾンの3つの組合せを、普通の
(plain)アルミニウム缶中で製造し、EPDM(エチレンプロピレンジエンモノマ
ー)ゴムシール(Bespak製RB700)を備えるバルブで圧着し、40℃およびR
H75%で1ヶ月間保管した。分解生成物の解析により、重水素化されたホルモテロール
フマル酸塩の重水素原子が、分解生成物DP3を与える臭素原子により置換されたことが
指摘された。さらに、N−(3−ブロモ)−[2−ヒドロキシ−5−[1−ヒドロキシ−
2−[1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ]エチル]フェニル]ホ
ルムアミド標準物質を合成し、1H−NMRおよびMS/MS解析により特徴を明らかに
した。N−(3−ブロモ)−[2−ヒドロキシ−5−[1−ヒドロキシ−2−[1−(4
−メトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド標準
物質のMS/MSスペクトルは、DP3のフラグメンテーションパターンに相当するフラ
グメンテーションパターンを示した。
PLC/UV−VIS法を使用して測定した。マススペクトル検出器は、各缶において発
見された、検出された分解生成物の分子量を確認するために使用した。
告されたように、より高い活性成分(特にグリコピロニウム臭化物およびホルモテロール
の)含有量に関して最高な結果を為した構成、(理論上のホルモテロールフマル酸塩含有
量6μg/作動に対して)最低濃度の総ホルモテロール分解生成物を為した構成、および
、思いがけず、分解生成物DP3において、(理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量
に対して)定量下限である0.10%w/w未満を為した構成が、ブチルゴムガスケット
を有する計量バルブを備えるエアゾール缶中で組成物が保管されたものであったことを示
した。
アゾール缶からの酸素の除去によって、組成物の安定性を改善するとしても、実際に、安
定性に対する予期しない改善が、ブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエア
ゾール缶を使用することにより得られた。
本発明の組成物は、報告された条件での保管後、(理論上のホルモテロールフマル酸塩含
有量6μg/作動に対して)定量下限である0.10%w/w未満の分解生成物DP3濃
度、(理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量6μg/作動に対して)2%w/w未満
の総ホルモテロール分解生成物濃度、および95%w/wを超える残留濃度の、組成物の
最も不安定な成分であるホルモテロールフマル酸塩の維持を示した。
25℃および相対湿度(RH)60%で6ヶ月間保管された、さらなる3つの組合せの
エアゾール溶液組成物の安定性
様々な種類のバルブで圧着された、様々な種類の缶中で、25℃および相対湿度(RH
)60%で6ヶ月間保管された、表3にその組成を示すエアゾール溶液製剤中の、ホルモ
テロールフマル酸塩(FF)、グリコピロニウム臭化物(GLY)およびブデソニドの3
つの組合せの安定性を調査する研究を実施した。
6ヶ月のチェックポイントで各バッチについてのキャニスター3つを活性成分の残留含有
量および総ホルモテロール分解生成物(その中には、N−(3−ブロモ)−[2−ヒドロ
キシ−5−[1−ヒドロキシ−2−[1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イル
アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミドに相当するDP3が含まれる)について解析し
た。
PLC/UV−VIS法を使用して測定した。マススペクトル検出器は、各缶において発
見された、検出された分解生成物の分子量を確認するために使用した。
高い活性成分(特にグリコピロニウム臭化物およびホルモテロールの)含有量に関して最
高な結果を為した構成、(理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量6μg/作動に対し
て)最低濃度の総ホルモテロール分解生成物を為した構成、および、思いがけず、分解生
成物DP3において、(理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量6μg/作動に対して
)定量下限である0.10%w/w未満を為した構成が、異なる吸入コルチコステロイド
(BDPの代わりにブデソニド)の存在下でさえも、ブチルゴムバルブを備える缶中で組
成物が保管されたものであったことを裏付けた。
Claims (14)
- 加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物であって、
(a)作動1回あたり5〜26μgの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
(b)作動1回あたり1〜25μgの範囲内の投与量のホルモテロールフマル酸塩二水和物、
(c)HFA噴射剤、
(d)共溶媒、
(e)安定化させる量の鉱酸、ならびに
(f)作動1回あたり50〜250μgの範囲内の量のジプロピオン酸ベクロメタゾンおよび作動1回あたり50〜250μgの範囲内の量のブデソニドから選択される、吸入コルチコステロイド
を含み、
前記組成物が、少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶中に含まれる、医薬エアゾール溶液組成物。 - 25℃および相対湿度(RH)60%の加速条件下で少なくとも3ヶ月間保管した場合、分解生成物N−(3−ブロモ)−[2−ヒドロキシ−5−[1−ヒドロキシ−2−[1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ]エチル]フェニル]ホルムアミドの量が、理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量6μg/作動に対して0.10%w/w未満であることを特徴とする、請求項1に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- 安定化させる量の鉱酸が、0.15〜0.28μg/μlの範囲内の1M塩酸に相当する酸の量である、請求項1または2に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- 鉱酸が、0.22μg/μlの1M塩酸に相当する酸の量である、請求項3に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- 共溶媒がエタノールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- 前記エタノールが8〜25%w/wの濃度である、請求項5に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- 前記エタノールが10〜15%w/wの濃度である、請求項6に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- ホルモテロール分解生成物の濃度が、理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量6μg/作動に対して10%w/w未満であり、ホルモテロールフマル酸塩の残留濃度がその最初の含有量に対して90%w/wを超える、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- ホルモテロール分解生成物全体の濃度が、理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量6μg/作動に対して2%w/w未満であり、ホルモテロールフマル酸塩の残留濃度がその最初の含有量に対して95%w/wを超える、請求項8に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- 少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶を含む加圧定量吸入器であって、
前記缶が、
(a)作動1回あたり5〜26μgの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
(b)作動1回あたり1〜25μgの範囲内の投与量のホルモテロールフマル酸塩二水和物、
(c)HFA噴射剤、
(d)共溶媒、
(e)安定化させる量の鉱酸、ならびに、
(f)作動1回あたり50〜250μgの範囲内の量のジプロピオン酸ベクロメタゾンおよび作動1回あたり50〜250μgの範囲内の量のブデソニドから選択される、吸入コルチコステロイド
を含む医薬エアゾール溶液組成物を含む、加圧定量吸入器。 - (a)作動1回あたり5〜26μgの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
(b)作動1回あたり1〜25μgの範囲内の投与量のホルモテロールフマル酸塩二水和物、
(c)HFA噴射剤、
(d)共溶媒、
(e)安定化させる量の鉱酸、ならびに、
(f)作動1回あたり50〜250μgの範囲内の量のジプロピオン酸ベクロメタゾンおよび作動1回あたり50〜250μgの範囲内の量のブデソニドから選択される、吸入コルチコステロイド
を含む、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物の貯蔵寿命中の、分解生成物N−(3−ブロモ)−[2−ヒドロキシ−5−[1−ヒドロキシ−2−[1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド(DP3)の量を低減させる方法であって、
少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶中に前記組成物を含ませるステップを含む、方法。 - ホルモテロール分解生成物全体の濃度が、理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量6μg/作動に対して10%w/w未満であり、ホルモテロールフマル酸塩の残留濃度がその最初の含有量に対して90w/wを超えること(fact)をさらに特徴とする、請求項11に記載の方法。
- ホルモテロール分解生成物全体の濃度が、理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量6μg/作動に対して2%w/w未満であり、ホルモテロールフマル酸塩の残留濃度がその最初の含有量に対して95%w/wを超えることをさらに特徴とする、請求項11または12に記載の方法。
- 喘息およびCOPDから選択される閉塞性呼吸器障害の予防および/または処置における使用のための、請求項1から9のいずれか一項で定義される医薬エアゾール溶液組成物。
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