TR201809356T4 - Gli̇kopi̇ronyum bromür ve formoterol kombi̇nasyonunun stabi̇l basinçli aerosol çözelti̇ kompozi̇syonu. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, glikopironyum bromür ve formoterol ya da bunların bir tuzu ya da söz konusu tuzun bir solvatını, isteğe bağlı olarak, seçilen bir miktarda bir mineral asit ile stabilize edilen bir inhalasyon kortikosteroidi (ICS) ile kombinasyon halinde içeren bir basınçlı ölçülü doz inhaler (pMDI) ile kullanım için amaçlanan bir aerosol çözeltisi kompozisyonu ile ilgilidir, bahsedilen kompozisyon, en az bir bütil kauçuk contaya sahip bir ölçüm valfi ile donatılmış bir aerosol kutu içinde bulunabilir.

Description

TEKNIK ALAN Mevcut bulus, glikopironyum bromür ve formoterol ya da bunlarin bir tuzu ya da söz konusu tuzun bir solvatini, istege bagli olarak, seçilen bir miktarda bir mineral asit ile stabilize edilen bir inhalasyon kortikosteroidi (ICS) ile kombinasyon halinde içeren bir basinçli ölçülü doz inhaler (pMDl) ile kullanim için amaçlanan bir aerosol çözeltisi kompozisyonu ile ilgilidir, bahsedilen kompozisyon, en az bir bütil kauçuk contaya sahip bir ölçüm valfi ile donatilmis bir aerosol kutu içinde bulunabilir.

Daha özel olarak söz konusu bulus, siddetli sicaklik ve nispi nem (RH) kosullarinda uzun bir süre boyunca yukarida bahsedilen ölçüm valfi ile donatilmis bir aerosol kutu içinde saklandiginda, yukaridaki pMDl kompozisyonlarini saglamakta, miktar tayini sinirinin oldukça altinda (yani, 6 ug/aktüasyonun teorik formoterol fumarat içerigine göre %010' a/a'dan daha düsük), özellikle de N-(3-br0mo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2- ürünü göstermistir.

Bulus ayrica solunum yolu hastaliklarinin, özellikle astim ve KOAH gibi obstrüktif solunum rahatsizliklarinin önlenmesi ve tedavisinde kullanim için bu tip stabil aerosol çözelti kompozisyonlari ile ilgilidir.

TEKNIGIN BILINEN DURUMU Glikopironyum bromür (ayrica glikopirolat olarak da bilinir), belirli anesteziklerin uygulanmasi ile iliskili salivasyonu azaltmak için ve peptik ülserler için yardimci tedavi olarak kullanilan muskarinik M3 antikolinerjik bir maddedir. Ayrica astim semptomlarinin tedavisinde de etkili oldugu bildirilmistir (Hansel et al., Chest 2005; kullanimi ile ilgilidir.

WO 01/76575, glikopirolatin pulmoner olarak verilmesi için kontrollü bir salinim formülasyonunu açiklamaktadir. Formülasyon, özellikle kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) olmak üzere solunum yolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilmak üzere tasarlanmistir. Patent basvurusu, esas olarak, bir kuru toz inhaleri (DPl) vasitasiyla uygulama için uygun kuru toz formülasyonlarina odaklanmaktadir. bunlarin solunum yolu hastaliklarini tedavi etmek için kullanimlarini açiklamaktadir. için indan ya da benzotiyazoI-Z-on türevlerinin sinifi olan beta-2 agonisti ile glikopirolat ile kombinasyonlarini ifade eder. önlenmesi ve tedavisi için bir antikolinerjik, bir kortikosteroid ve uzun etkili bir beta-2 agonistinin kombinasyonlarina yöneliktir; glikopirolat istege bagli antikolinerjik ajanlar arasindadir. enflamatuar steroid, özellikle mometazon furoat ile kombinasyonlarinin, enflamatuar ve obstrüktif solunum yollari hastaliklarinin tedavisinde terapötik bir fayda sagladigi bildirilmistir. da analogu) ya da bir anti enflamatuar steroid, özellikle mometazon furoat ile bir glikopironyum tuzunun kombinasyonlarina yöneliktir.

WO 00/07567, örnek 4'te, mikronize edilmis etkenlerin, yani formoterol fumarat, glikopironyum bromür ve disodyum kromoglikat, bir itici gaz karisimi HFA ve dinitrojen monoksitin, agirlikça %2 etanol ile bir karisiminin ilave edildigi bir süspansiyon aerosol formülasyonunu açiklamaktadir. monografi (sayfa 467), bu maddenin, enjeksiyonlar ve katki maddeleri için sulu infüzyon çözeltileri ile geçimliligi üzerine yapilan arastirmalarda, glikopironyum bromür stabilitesinin ester hidrolizinden dolayi, pH 6'nin üzerinde sorgulanabilir oldugunu göstermektedir. olan farkli etken maddeleri, ayrica HCI ile asitlendirilmis ve paslanmaz çelik ya da eloksalli alüminyum gibi belirli kutularda saklanabilir ve hatta inert bir organik kaplama ile kaplanabilir basinçli aerosol çözelti formülasyonlarini açiklar. için bir beta-2 mimetik ajan ile bir antikolinerjik ajanin solunabilir bir kombinasyonunu açiklayan, örneklerde, DPI formülasyonu ya da pMDl süspansiyonu olarak, formoterol ile kombinasyon halinde R,R-enantiomer glikopironyum bromür formülasyonlarini göstermektedir. dagilimina sahip olan ve ayni akciger bölgesi yolunda birlikte birikmesine izin veren bir HFA itici gaz- kosolvent sisteminde bir kombinasyonunun verilmesini açiklamaktadir.

Bu formülasyonlar, bir beta-2 agonisti (örnek olarak formoterol ya da karmoterol) ve bir kortikosteroid (örnek olarak beklometason dipropiyonat) ya da ipratropium, oksitropium, tiotropium ya da glikopironyum bromür gibi antikolinerjik bir maddeyi içerirler, ve bu sonuncular açiklamada sadece jenerik olarak belirtilmektedir.

Formoterol, bronslarda düz kaslari gevsetebilen ve hirilti soluma rahatsizliklarini azaltmak için solunum yollarini açabilen bir beta-2 adrenerjik agonist ilacidir. Astim ve diger solunum rahatsizliklarinin tedavisinde yaygin olarak kullanilir.

Son zamanlarda, formoterol fumarat ve beklometason dipropiyonat (BDP) içeren etkili bir kombinasyon terapisi, Foster® ticari adi altinda piyasaya çikmistir. Söz konusu ürün, basinçli ölçülü doz inhaleri (pMDl) dahil olmak üzere çesitli aerosol araçlari araciligiyla akcigerlere ulastirilmak üzere tasarlanmistir.

Bu baglamda, formoterol fumaratin aerosol çözeltilerinin nispeten kararsiz oldugu ve suboptimal kosullar altinda saklandiginda kisa bir raf ömrüne sahip oldugu bilinmektedir. Bu dezavantaji gidermek için, Foster® kompozisyonu, örnek olarak EP 1157689'da tarif edildigi gibi, seçilmis bir görünür pH araliginda formoterol bilesenini stabilize etmek için uygun bir miktarda inorganik asit eklenerek uygun sekilde gelistirilmistir. kortikosteroidini içeren formoterol ya da bunlarin tuzlari ile kombinasyon halinde glikopironyum bromür içeren pMDl aerosol çözelti formülasyonlarini açiklamistir, burada uygun bir miktarda bir mineral asit, özellikle O.1-0.3 tig/pl araliginda 1M HCI eklenmistir, böylece hem formoterol hem de glikopironyum bromür bilesenleri uygun sekilde stabilize edilmistir. Ek olarak, yukaridaki kompozisyonlar, DP3 olarak adlandirilan bir indirgeme ürününün miktarinin düsük seviyelere kadar muhafaza edilmesini saglamistir.

Bununla birlikte, hem formoterol hem de glikopironyum bilesenlerine stabilize edici bir yardimci madde olarak nispeten yüksek miktarlarda asit kullanildiginda, 3 ay boyunca °C'de ve %60 nispi nemde (RH) saklandiginda tespit edilen DP3 miktari gerçekten dikkate degerdir. oksijenin ayrilmasini içeren bir baska adim, örnek olarak, aerosol kanisterin doldurulmasi isleminde vakumla sikma yoluyla bir oksijen temizleme adiminin dahil edilmesi, DP3 içerigini düsürmek için gerekli olabilir.

Bu gibi kombinasyonlarin formülasyonunun gelistirilmesi sirasinda, bozunma ürünü ilamino]etil] fenil]formamid olarak tanimlanmistir (deney bölümünde analitik detaylara bakiniz).

Bu bozunma ürününün olusumu, tanima/ kalifikasyon esiginin (6 pg/aktüasyonun teorik formoterol fumarat içerigine göre 2 % 'de tanimlandigi gibi]) önemli ölçüde üzerinde sayildiginda, bu pMDI kombinasyon formülasyonlari için potansiyel bir sorunu temsil edebilir, DP3 içerigini kabul edilebilir bir esigin altina Indirmek için, oksijen uzaklastirma islemini içeren ve Imalat sirasinda aerosol kanisterinin doldurulmasinda özel bir temizleme asamasi gerektirmesi gibi bu ve bunlarin disindaki araçlar, özellikle avantajli olabilir.

Bu nedenle, formoterolün ya da bunlarin tuzlarinin ya da glikopironyum bromürün ve söz konusu tuzlarin bir solvantinin, istege bagli olarak inhalasyon kortikosteroidleri, özellikle beklometazon dipropiyonat ya da budesonid gibi ilave etken maddeler ile baglantili olarak terapötik yararlarini birlestiren klinik olarak yararli bir aerosol kombinasyon ürünü saglanmasi arzu edilebilir, böylece her bir farmasötik olarak etken madde, uzatilmis bir ürün kullanim süresi boyunca etkili ve tutarli dozlarda akcigerlere düzgün bir sekilde verilir ve sicaklik ya da nemin belirli saklama kosullarina ihtiyaç duyulmadan, DP3 gibi düsük seviyelerde bozunma ürünleri muhafaza edilmesi için farkli bir sekilde gerekli olabilir_ Su anda beklenmedik bir sekilde, bir aerosol kutu içinde uygun sekilde saklanmis olan yukaridaki formülasyon kombinasyonlarinin, bir klorobutil ya da bromobutil kauçuk conta ve özellikle bir ölçüm valfi ile seçilebilen en az bir bütil kauçuk contaya sahip bir ölçüm valfi ile donatilmis olabilecegini bulduk, burada tüm contalar, raf ömrü boyunca, bozulma ürünlerinin, özellikle de. sicaklik ve nem gibi ciddi kosullar altinda saklandiktan sonra tespit edilen, saptama esiginin altinda bile olsa, DP3'ün miktarlarini en aza indirmek için bir bütil kauçukla yapilir.

BULUSUN TANIMI Mevcut bulus, bu nedenle asagidakileri içeren bir basinçli ölçülü doz inhalerinde kullanim için amaçlanan bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonu saglar: (a) aktüasyon basina 5 ila 26 ug araligindaki bir dozajda glikopironyum bromür; (b) aktüasyon basina 1 ila 25 pg araliginda bir dozajda, formoterol ya da bunun birtuzu ya da söz konusu tuzun bir solvati; (o) bir HFA itici gaz; (d) bir kosolvent; (e) bir mineral asitin stabilize edici bir miktari; bahsedilen kompozisyon, en az bir bütil kauçuk contaya sahip olan bir ölçüm valfi ile donatilmis bir aerosol kutu içinde bulunabilir.

Mevcut bulusa göre, bundan sonra kisaca DP3 olarak anilacak olan bozunma ürünü fenil]f0rmamidin miktari, en az 6 ay boyunca 25 °C'de ve % 60 bagil nemde (RH) hizlandirilmis kosullarda saklandiginda, kantifikasyon siniri olan 6 ug/aktüasyonun teorik formoterol fumarat içerigine göre % 0.10 a/a'dan daha düsüktür.

Istege bagli olarak, kompozisyon ayrica beklometason dipropiyonat, mometazon furoat, budesonid, flunisolid, flutikazon propionat, flutikazon furoat, siklesonid, triamsinolon, triamsinolon asetonid, metilprednizolon ve prednizondan olusan gruptan seçilen bir inhalasyon kortikosteroidini içerir.

Baska bir yönüyle bulus, asagidakileri içeren bir basinçli ölçülü doz inhalerinde kullanim için amaçlanan bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonu ile kullanilmak üzere en az bir bütil kauçuk contaya sahip bir ölçüm valfi ile donatilmis bir aerosol kutu (3) aktüasyon basina 5 ila 26 pg araligindaki bir dozajda glikopironyum bromür; (b) aktüasyon basina 1 ila 25 pg araliginda bir dozajda, formoterol ya da bunun birtuzu ya da söz konusu tuzun bir solvati; (c) bir HFA itici gaz; (d) bir kosolvent; (e) bir mineral asitin stabilize edici bir miktari; ve istege bagli olarak, (f) bir inhalasyon kortikosteroid.

Yine baska bir yönüyle bulus, asagidakileri içeren bir basinçli ölçülü doz inhalerinde kullanilmak üzere bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonunun raf ömrü boyunca ilamino] etil] fenil]formamid (DP3) miktarini düsürmek için bir yöntem saglar: (a) aktüasyon basina 5 ila 26 ug araligindaki bir dozajda glikopironyum bromür; (b) aktüasyon basina 1 ila 25 ug araliginda bir dozajda, formoterol ya da bunun birtuzu ya da söz konusu tuzun bir solvati; (o) bir HFA itici gaz; (d) bir kosolvent; (e) bir mineral asitin stabilize edici bir miktari; ve istege bagli olarak, (f) bir inhalasyon kortikosteroid. bahsedilen yöntem, en az bir bütil kauçuk contaya sahip olan bir ölçüm valfi ile donatilmis bir aerosol kutu içinde yukaridaki kompozisyonu içerir.

Yine baska bir yönüyle bulus, asagidakileri içeren bir basinçli ölçülü doz inhalerinde kullanilmak üzere bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonu için bir kap olarak en az bir bütil kauçuk contaya sahip bir ölçüm valfi ile donatilmis bir aerosol kutu kullanimini saglamaktadir: (a) aktüasyon basina 5 ila 26 ug araligindaki bir dozajda glikopironyum bromür; (b) aktüasyon basina 1 ila 25 ug araliginda bir dozajda, formoterol ya da bunun birtuzu ya da söz konusu tuzun bir solvati; (0) bir HFA itici gaz; (d) bir kosolvent; (e) bir mineral asitin stabilize edici bir miktari; ve istege bagli olarak, (f) bir inhalasyon kortikosteroid.

Baska bir yönüyle bulus, astim ve KOAH dahil olmak üzere bir obstrüktif solunum bozuklugunun önlenmesi ve/ veya tedavisinde kullanim için yukarida açiklandigi gibi bir aerosol kompozisyonu saglamaktadir.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLANMASI Asagidakileri içeren bir basinçli ölçülü doz inhalerinde kullanim için amaçlanan bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonunun (a) aktüasyon basina 5 ila 26 ug araligindaki bir dozajda glikopironyum bromür; (b) aktüasyon basina 1 ila 25 ug araliginda bir dozajda, formoterol ya da bunun birtuzu ya da söz konusu tuzun bir solvati; (o) bir HFA itici gaz; (d) bir kosolvent; (e) bir mineral asitin stabilize edici bir miktari; ve istege bagli olarak, (f) bir inhalasyon kortikosteroid. en az bir bütil kauçuk contaya sahip özel bir ölçüm valfi ile donatilmis bir metal aerosol kutunun kullanilmasi ile, kullanilan kutu tipinden bagimsiz olarak, kompozisyon en az 6 ay boyunca 25 °C'de ve % 60 bagil nemde (RH) hizlandirilmis kosullarda saklandiginda, formoterol ve glikopironyum bromürün etkilesimi ile olusan bozunma ürünü N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil) propan-2- ilamino]etil]fenil]formamidin seviyesi, kantifikasyon siniri olan %0.10 a/a'dan (6 ug/aktüasyon teorik formoterol fumarat içerigine göre) daha düsük bir degerde tutugu, beklenmedik bir sekilde bulunmustur.

Mevcut kombinasyonun basinçli aerosol çözelti kompozisyonu. bu spesifik ölçüm valfi ile birlikte donatilmis kutu ile üretilmis, 6 ay boyunca 25 °C ve % 60 RH'de saklandiktan sonra, % 0.10 a/ a kalifikasyon sinirindan (6 pg/ aktüasyonun teorikformoterol fumarat içerigi ile ilgili olarak) daha düsük olan bozunma ürünü DP3 seviyesine ek olarak, kabul edilebilir sinirlar içinde % 10 a/ a oranindan (6 ug/ aktüasyonun teorik formoterol fumarat içerigi ile ilgili olarak) daha düsük, tercihen % 3 ala oranindan daha düsük ve en çok tercihen % 2 a/ a oranindan daha düsük olan genel bir formoterol bozunma ürünleri seviyesini ve kompozisyonun en kararsiz bileseni olan formoterol fumarat`in kalinti seviyesinin sürdürülmesi, % 90 a/ a oranindan daha yüksek, tercihen % 92'den daha yüksek ve en çok tercihen baslangiç içerigine göre % 95 a/ a oranindan daha yüksek oldugu gösterilmistir.

Glikopironyum bromür ve istege bagli inhalasyon kortikosteroid seviyeleri, ilgili baslangiç seviyeleri ile hemen hemen ayni tutuldu.

Piyasada mevcut olan diger valf tipleri, söz konusu spesifik bozunma ürününün olusumunu ve söz konusu kombinasyonun bilesenlerinin ilgili kimyasal stabilite profilini siki bir sekilde kontrol altinda tutamamislardir.

Kimyasal olarak 3-[(siklopentilhidroksifenilasetil) oksi]-1,1-dimetilpirolidinyum bromür konfigürasyonlari ile dört potansiyel farkli stereoizomere karsilik gelen iki kiral merkeze sahiptir. Bu saf enantiomerlerin ya da diastereomerlerin herhangi birinin formunda glikopironyum bromür ya da bunlarin herhangi bir kombinasyonu, mevcut bulusun uygulanmasinda kullanilabilir. Bulusun bir uygulamasinda, ayni zamanda glikopirolat olarak bilinen, (38,2'R), (3R,2'S)-3-[(siklopentilhidroksifenilasetil) oksi]-1,1- dimetilpirolidinyum bromür rasemik karisimi tercih edilir. Glikopironyum bromür, tercihen % 0.01 ila % 0.045 (a / a) araliginda bir miktarda bulunur, burada % (a/a), kompozisyonun toplam agirligina göre yüzde olarak ifade edilen, bilesenin agirlikça miktarini ifade eder.

Glikopirolat ticari olarak temin edilebilir ve US 2,956,062 ya da Franko BV and Lunsford Normalde rasemik karisim (RR), (8,8) olarak tedavide kullanilan, formoterol, kimyasal olarak (±),(R*,R*)-N-[2-hidr0ksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-met0ksifenil)propan-2- ilamino]etil]feniI]formamid olarak tanimlanir, serbest baz formunda ya da bunun bir tuzu ya da solvati seklinde olabilir. Tercihen formoterol, fumarat tuzu formunda saglanir ve daha tercihen formoterol tuzunun solvat formu, formoterol fumarat dihidrattir. Formoterol fumarat örnek olarak, formülasyonda % 0.002-0.08 ala, tercihen Kompozisyonun farmasötik olarak etken maddelerinin, itici ve yardimci çözücü karisimi içinde tamamen ve homojen olarak çözünmesi tercih edilir, yani kompozisyon tercihen bir çözelti formülasyonudur.

Mevcut bulusta amaçlanan, etken maddelerin formülasyonda tamamen çözündügü bir çözelti formülasyonundur, bu tarifname jenerik olarak formoterol fumarata atifta bulundugunda bunun piyasada mevcut olan solvat formlari formoterol fumarat ve formoterol fumarat dihidratin formlarina atifta bulunmaktadir.

Bulusa ait formülasyonlara dahil edilen kosolvent, itici gazinkinden daha yüksek bir polariteye sahiptir ve farmasötik olarak kabul edilebilir alkol ya da poliol gibi bir ya da daha fazla maddeyi, kompozisyonun farmasötik olarak etkin bilesenlerini (formoterol fumarat, glikopironyum bromür ve istege bagli olarak bir inhalasyon kortikosteroidi) itici gazda çözme kapasitesine sahip bir miktarda içerebilir.

Avantajli olarak alkol kosolvent, etanol ve izopropil alkol gibi alt dallanmis ya da dogrusal alkil (C1-C4) alkollerden olusan gruptan seçilir. Tercihen kosolvent etanoldür.

Avantajli olarak poliol kosolvent, gliserol, propilen glikol ya da polietilen glikolden seçilir.

Kosolventin konsantrasyonu, formülasyondaki etken maddenin nihai konsantrasyonuna ve itici gaz türüne bagli olarak degisecektir. Örnek olarak etanol, % bir konsantrasyonda kullanilabilir. Tercih edilen uygulamalardan birinde etanol konsantrasyonu yaklasik % 12 (a/a)'dir.

Kompozisyonun itici bileseni, herhangi bir basinçla sivilastirilmis itici madde olabilir ve tercihen bir hidrofloroalkan (HFA) ya da farkli HFA'Iarin bir karisimidir, daha tercihen bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Tercih edilen HFA, HFA 134a'dir.

HFA'Iar kompozisyonda % 70 ila 95 (a/a), tercihen % 85 ila 90 (a/a) araliginda bir miktarda mevcut olabilir.

Kompozisyondaki itici gazin kosolvente orani 70:30 ila 95:5 (a/a) araligindadir.

Glikopironyum bromür ve formoterolün stabilize edilmesi için yeterli olan bir mineral asidin stabilize edici miktari, 0.1 ila 0.3 ug/ul formülasyon araliginda, tercihen 0.15 ila hidroklorik aside (HCI) esdeger miktarda asittir.

Farkli molaritede HCl ya da alternatif inorganik asitler (mineral asitler), bulusun bilesiminde 1M HCl'nin yerini alabilir. Örnek olarak, 1M HCl'den farkli bir konsantrasyonda bir asit kullaniminda, miktar, uzman tarafindan bilinen hesaplama adimlarina göre, konsantrasyona göre oranlanmalidir.

Alternatif asitler, herhangi bir farmasötik olarak kabul edilebilir monoprotik ya da poliprotik asit (bunlarla sinirli olmamak kaydiyla) örnegin: hidrojen halojenürler (hidroklorik asit, hidrobromik asit, hidroiyodik asit vb.), fosforik asit, nitrik asit, sülfürik asit ve halojen oksoasitler olabilir.

Istege bagli olarak, aerosol çözelti kompozisyonu, alanda bilinen baska farmasötik yardimci maddeler ya da katki maddeleri içerebilir. Özellikle, bulusun kompozisyonlari bir ya da daha fazla düsük uçuculuga sahip bileseni içerebilir. Düsük uçuculuga sahip bilesenler, inhalerin aktüasyonu sirasinda aerosol taneciklerinin kütlesel medyan aerodinamik çapinin (MMAD) arttirilmasi ve/ veya etken maddenin itici/ kosolvent karisiminda çözünürlügünün arttirilmasi için faydalidir.

Düsük uçuculuga sahip bilesen, mevcut oldugunda, 25 °C'de 0.1 kPa'dan daha düsük, tercihen 0.05 kPa'dan daha düsük bir buhar basincina sahiptir. Düsük uçuculuga sahip bilesenlerin örnekleri arasinda, izopropil miristat, askorbil miristat, tokoferol esterler gibi esterler; propilen glikol, polietilen glikol, gliserol gibi glikoller; ve doymus organik karboksilik asitler (örnegin Iaurik, miristik, stearik asit) ya da doymamis karboksilik asitler (örnegin, oleik ya da askorbik asit) gibi yüzey aktif ajanlari bulunmaktadir.

Düsük uçuculuga sahip bilesen miktari, % 0.1 ila% 10 ala, tercihen % 0.5 ila % 5 (a/a), daha tercihen % 1 ila 2 (a/a) arasinda degisebilir.

Baska bir uygulamada, % 0.005 ila % 0.3 (a/a) arasinda bir miktarda su, aktüasyon sirasinda aerosol damlaciklarinin MMAD'sini arttirmadan etken maddelerin çözünürlügünü olumlu bir sekilde etkilemek için kompozisyonlara istege bagli olarak ilave edilebilir.

Avantajli olarak, bulusun kompozisyonlari, kosolvent, itici madde ve stabilize edici bir asit miktarindan baska yardimci madde (sürfaktanlar gibi) içermez.

Bulusun farmasötik kompozisyonlari ayrica, ayri, ardisik ya da eszamanli kullanim için bir ya da daha fazla ilave farmasötik olarak etkin madde içerebilir. Kompozisyonun bir ya da daha fazla ilave farmasötik olarak etkin maddesi, solunum yolu hastaliklarinin ve profilaksisi ya da semptomlarinin tedavisi için teknikte bilinen herhangi bir etkin maddeyi içerir. Bir ya da daha fazla ilave farmasötik olarak etkin maddenin örnekleri, salbutamol, fenoterol, karmoterol (TA-, indasaterol, milveterol, vilanterol (GSK 642444), olodaterol, abeditrol, terbultalin, salmeterol, bitolterol, metaproterenol ve bunlarin bir tuzu, istege bagli olarak tek bir stereoizomer ya da bunlarin bir karisimi halinde olan gruptan seçilen beta-2 agonisti; beklometazon dipropiyonat, budesonid ya da bunun 22R-epimeri, siklesonid, flunisolid, flutikazon propionat, flutikazon furoat, mometazon furoat, butixocort, triamsinolon asetonid, triamsinolon, metilprednizolon, prednizon, Ioteprednol ve rofleponid grubu arasindan seçilen inhalasyon kortikosteroidi; metilskopolamin, ipratropiyum, oksitropiyum, trospiyum, tiyotropiyum, aklidinyum ve umeklidinyumdan bromür tuzu ya da baska herhangi bir farmasötik olarak kabul edilebilir karsi iyon ile bir tuzdan seçilen anti-muskarinik ilaç; CHF 6001, silomilast, roflumilast, tetomilast, oglemilast ve bunlarin bir tuzu arasindan seçilen fosfodiesteraz-4 (PDE-4) inhibitörü.

Tercih edilen bir uygulamada bulusun kompozisyonu, formoterol fumarat ve glikopironyum bromür bilesenlerine ek olarak, beklometason dipropiyonat (BDP), budesonid, flutikazon furoat, flutikazon propiyonat ve mometazon furoat arasindan seçilen bir inhalasyon kortikosteroidini içerir. Böyle bir uygulamada daha fazla tercihen inhalasyon kortikosteroidi BDP ve budesonid arasindan seçilir. BDP ya da budesonid, edilen inhalasyon kortikosteroidi BDP'dir.

Bulusun kompozisyonlari, uygun herhangi bir bilinen basinçli MDI cihazindan inhale edilebilir. Formülasyonun tek tek farmasötik olarak etkin bilesenlerinin arzu edilen dozlari, bilesenin özdesligine ve hastalik rahatsizliginin tipine ve siddetine baglidir, ancak tercihen, etkin maddenin terapötik bir miktarinin bir ya da iki aktüasyon ile iletilecegi sekildedir. Genel olarak konusmak gerekirse, etken maddenin dozu, aktüasyon ve bazen yaklasik 5-150 pg/ aktüasyondur. Alandaki uzman kisi, her bir farmasötik olarak etkin bilesen için uygun dozajin nasil belirlenecegine asinadir.

Dihidrat formunda formoterol fumarata referansla, tercih edilen dozaj, aktüasyon basina 1 ila 24 pg araliginda, daha tercihen, aktüasyon basina 6 ila 12 pg araligindadir.

Spesifik bir uygulamada, formoterol fumarat dihidratin dozu, aktüasyon basina 6 ya da 12 pg'dir.

Glikopironyum bromüre referansla, tercih edilen dozaj, aktüasyon basina 5 ila 26 ug arasindadir, daha tercihen aktüasyon basina 6 ila 25 pg arasindadir. Spesifik bir düzenlemede, glikopironyum bromür dozu, aktüasyon basina 6, 125 ya da 25 ug'dir.

Istege bagli bilesene atifla, bir inhalasyon kortikosteroidinden seçildiginde, tercih edilen dozaj, aktüasyon basina 20 ila 1000 pg arasinda, tercihen de her aktüasyon basina 50 ila 250 ug araligindadir. Spesifik uygulamalarda beklometason dipropiyonat ve budesonidin dozu, aktüasyon basina 50, 100 ya da 200 ug arasindan seçilir.

Bulusun farmasötik kompozisyonu, alanda bilinen pMDI cihazlarina doldurulur.

Bahsedilen cihazlar, bir ölçüm valfi ile donatilabilen bir kutu içerir. Ölçüm valfinin aktüasyonu, sprey ürününün küçük bir kisminin serbest birakilmasina izin verir.

Alanda bilinen kutularin bir kismi ya da tamami, bir metal, örnegin alüminyum, alüminyum alasimi, paslanmaz çelik ya da eloksalli alüminyumdan yapilabilir. Alternatif olarak kanister, bir plastik kutu ya da plastik kapli bir cam sise olabilir. pMDI için metal kutularin, iç yüzeylerinin bir kismi ya da tamami, geleneksel kaplama ya da plazma kaplama ile uygulanan bir inert organik ya da Inorganik kaplama ile kaplanmis ya da pasiflestirilmis olabilir. Kaplamalarin örnekleri arasinda epoksi-fenol reçineleri, perfloroalkoksialkan, perfloroalkoksialkilen gibi perflorlanmis polimerler, poII-tetrafloroetilen (Teflon), florlanmis-etilen-propilen (FEP), polieter sülfon (PES) ya da florlanmis-etilen-propilen polieter sülfon (FEP-PES) karisimlari gibi perfloroalkilenler ya da bunlarin bir kombinasyonu bulunmaktadir. Diger uygun kaplamalar poliamid, poliimid, poliamidimid, polifenilen sülfid ya da bunlarin kombinasyonlari olabilir.

Uygun kutular örnek olarak SM, Presspart ve Pressteck gibi üreticilerden temin edilebilir.

Kutu, etken maddelerin terapötik olarak etkili bir dozunu vermek için bir ölçüm valfi ile kapatilir. Genel olarak, ölçüm valfi düzenegi, içinde olusturulmus bir açikliga sahip bir halka, ölçüm haznesinde bulunan halkaya bagli bir gövde kalibi, bir çekirdekten ve bir çekirdek uzantisindan olusan bir sap, bir iç ve bir ölçüm haznesinin etrafinda bir iç ve dis conta, çekirdegin etrafinda bir yay ve valf içinden itici gazin sizmasini önlemek için bir conta içermektedir.

Conta damgasi ve ölçüm valfi çevresindeki damgalar, EPDM (etilen propilen dien monomeri), neopren ve bütil kauçuk arasindan seçilen ayni ya da farkli elastomerik materyali içerebilir. Bütil kauçuk arasinda, klorobutil kauçuk ve bromobutil kauçuk tercih edilir ve özellikle klorobutil kauçuk tercih edilir. En çok tercih edilen Ölçüm valfi, bir bütil kauçugundan ve özellikle bir klorobutil kauçugundan ya da bir bromobutil kauçugundan seçilen ayni elastomerik materyal ile yapilmis olan tüm contalara sahiptir. Ölçüm haznesi, çekirdek ve çekirdek uzantisi, paslanmaz çelik, polyesterler (örnegin polibutilentereftalat (PBT)) ya da asetaller gibi, uygun materyaller kullanilarak üretilmektedir. Yay, sonuç olarak titanyum dahil paslanmaz çelikten üretilmistir. Halka, bir metalden, örnegin alüminyum, alüminyum alasimi, paslanmaz çelik ya da eloksalli alüminyumdan yapilabilir. Uygun valfler, örnegin Valois-Aptar, Bespak plc, V.A.R.I., 3M-Neotechnic Ltd, Rexam, Costern gibi üreticilerden temin edilebilir. her aktüasyon sirasinda 50 pl ya da 63 pl araliginda bir hacim iletebilen bir ölçüm valfi Her doldurulmus kanister, ilacin bir hastanin akcigerlerine uygulanmasi için bir ölçülü doz inhaleri olusturmak üzere kullanilmadan önce uygun bir kanallama cihazina uygun sekilde yerlestirilir. Uygun kanallama cihazlari, örnegin, bir valf aktüatörünü ve ilacin doldurulmus kanisterden, ölçüm valfi araciligiyla bir hastanin agzina, örnegin bir agizlik aktüatörüne, verilebildigi silindirik ya da koni benzeri bir geçit içermektedir.

Tipik bir düzenlemede, valf sapi, bir ekspansiyon haznesine giden bir delige sahip olan püskürtücü baslik blogu içine bir valf sapi yuvasina yerlestirilmistir. Ekspansiyon haznesi, agizlik içine uzanan bir çikis deligine sahiptir. 0.15 - 0.45 mm arasinda bir çapa ve 0.30 ila 1.7 mm arasinda bir uzunluga sahip olan aktüatör çikis delikleri genellikle uygundur. Tercihen, 0.2 ila 0.45 mm arasinda bir çapa sahip olan, örn. 0.22, 0.22 mm arasinda, özellikle de 0.12 ila 0.18 mm arasinda bir çapa sahip olan aktüatör deliklerinin kullanilmasi yararli olabilir. Söz konusu ince deliklerin kullanilmasi, ayni zamanda çikan hava üretiminin süresini uzatabilmektedir ve dolayisiyla, hastanin yavas nefes almasi ile çikan hava üretiminin koordinasyonunu kolaylastirabilmektedir.

Bulusun kompozisyonunun verilmesine yönelik uygun aktüatörler geleneksel olanlardir, burada kutunun uzunlamasina ekseni (valf sapi haznesinin uzunlamasina ekseni ile hizali) genel olarak aktüatör deligiyle hizali olan agizligin boy eksenine göre 90 dereceye esit ya da daha büyük bir açiya egimlidir, ancak ayni zamanda, burada aktüatör çikis deliginin uzunlamasina ekseninin, valf sapi haznesinin uzunlamasina Bulusun kompozisyonunun verilmesine yönelik diger uygun aktüatörler, WO agizlik kisminda, agizlik kisminin uzunlamasina ekseni ile hizali bir uzunlamasina eksende delik açikligindan uzanan boru seklinde bir elementin varligi ile karakterize edilir. Özellikle, bahsedilen boru seklindeki element, bir girinti içindeki delik açikligini kaplayacak sekilde konumlandirilmistir.

Formülasyona su girmesi engellenir ise, MDI ürününün su girisine direnç gösterebilecek esnek bir ambalaj ile sarilmasi istenebilir. Ayni zamanda, ambalajin içinde, kanisterden (örn., bir moleküler elek) sizabilecek herhangi bir itici gaz ve kosolventi adsorbe edebilen bir materyalin dahil edilmesi de istenebilir.

Istege bagli olarak, bulusun kompozisyonu ile doldurulmus MDl cihazi, inhalerin dogru kullanimini destekleyen uygun yardimci cihazlar ile birlikte kullanilabilir. Bahsedilen yardimci cihazlar ticari olarak temin edilebilir ve sekillerine ve boyutlarina bagli olarak örnegin, en çok bilinen ve kullanilan rezervuarlardan biridir, Aerochamber TM ise en çok kullanilan ve bilinen spacerlardan biridir. Uygun bir ekspansiyon haznesi, örnegin WC 01/ 49350'de bildirilmistir.

Bulusun kompozisyonu, ayni zamanda, Easi-BreatheTM ve AutohalerTM'in kayitli isimleri ile bilinenler gibi, yaygin basinçli, nefesle aktive edilen inhalerlerle de kullanilabilir.

Ek olarak, bulusun kompozisyonu, alanda bilinen aktüatöre harici olarak monte edilebilen ya da aktüatöre dahili olarak entegre edilebilen mekanik ya da elektronik bir doz sayaci ya da doz indikatörü ile donatilmis bir aktüatör araciligiyla uygulanabilir.

Böyle bir doz sayaci ya da doz indikatörü, sirasiyla, verilen dozlarin sayisini ya da araligini ve/ veya hala kutuda kalan dozlarin sayisini ya da araligini gösterebilir.

Bir MDI cihazinin etkinligi, akcigerlerde uygun bölgede biriken dozun birfonksiyonudur.

Birikme, çesitli parametreler araciligi ile in vitro karakterize edilebilen formülasyonun aerodinamik partikül boyutu dagilimindan etkilenir.

Bulusun kompozisyonunun aerodinamik partikül boyutu dagilimi, European kademeli ayristirici kullanilarak karakterize edilebilir. 30 1/ dak ila 100 1/ dak akis hizinda çalisan bir Aparat E kullanilmaktadir. Her kademeli ayristirici kabi üzerindeki ilacin birikmesi, yüksek performansli sivi kromatografisi (HPLC) ile belirlenmektedir.

Basinçli bir MDI tarafindan yayilan partiküllerin asagidaki parametreleri tespit edilebilir: i) kütlesel medyan aerodinamik çapi (MMAD), yayilan partiküllerin kütlesel aerodinamik çaplarinin esit olarak dagildigi çaptir; ii) verilen doz, kademeli ayristiricidaki kümülatif birikimden, deney basina düsen aktüasyonlarin sayisina bölünerek hesaplanir; iii) Solunabilir doz (ince partikül dozu = FPF), deney basina aktüasyonlarin sayisina bölünerek, çapin s 5 mikronluk partiküllerin kütlesine karsilik gelir; iv) Solunabilir fraksiyon (ince partikül fraksiyonu = FPF), solunabilir doz ile verilen doz arasindaki yüzde oranidir; v) "süper ince" doz, , deney basina aktüasyonlarin sayisina bölünerek, çapin 5 1.4 mikron partiküllerine karsilik gelen, kap 6 (CG) ile filtre arasinda birikimden elde edilir; Bulusa ait çözeltiler, içinde bulunduklari pMDI cihazinin aktüasyonu üzerine, toplam FPF'nin % 25'ten daha yüksek, tercihen % 30'dan daha fazla, daha tercihen % 35'ten daha yüksek bir degerde olmasini saglama yetenegine sahiptir.

Bundan baska, bulusun kompozisyonlari, aktüasyon oldugunda, kademeli ayristiricinin filtrelenmesi (CS-F) için C3'ten kaplarda toplanan toplam ince partikül dozu ile ilgili olarak, kademeli ayristiricinin filtrelenmesi (CG-F) için Cö'dan gelen içerik kaplari tarafindan tanimlandigi sekilde, 1.4 mikrona esit ya da daha küçük çapa sahip yayilan partiküllerin % 15'ine esit ya da daha yüksek bir fraksiyonu saglayabilmektedir.

Tercihen, 1.4 mikrona esit ya da daha küçük çapa sahip yayilan partiküllerin fraksiyonu, % 20'ye esit ya da daha yüksektir, daha tercihen % 25'ten daha yüksektir.

Bulusun bir baska yönüne göre, bulusun bir kompozisyonu ile bir aerosol inhalerini doldurmak için bir metot saglanmaktadir. Farmasötik aerosol üretimi alaninda iyi bilinen geleneksel bulk üretim metotlari ve makineleri, doldurulmus kanisterlerin ticari üretimi için büyük ölçekli serilerin hazirlanmasi için kullanilabilir.

Birinci metot sunlari içerir: a) tercihen bir kosolvent (ör. etanol), mineral asit, bir HFA ve kompozisyonun buharlasmadigi -50 ila -60 °C arasindaki bir sicaklikta istege bagli düsük uçuculukta bir bilesen içeren itici gaz içinde beklometason dipropiyonat ve budesonid arasindan seçilen, glikopironyum bromür, formoterol fumarat ve istege bagli olarak inhalasyon kortikosteroidinin bir çözeltisinin hazirlanmasi; b) hazirlanan çözelti ile kutunun soguk doldurulmasi; ve c) valfin bos kutuya yerlestirilmesi ve sikilmasi.

Alternatif bir metot sunlari içerir: a) tercihen bir kosolvent (ör. etanol), mineral asit, ve istege bagli düsük uçuculukta bir bilesen içinde beklometason dipropiyonat ve budesonid arasindan seçilen, glikopironyum bromür, formoterol fumarat ve istege bagli olarak inhalasyon kortikosteroidinin bir çözeltisinin hazirlanmasi; b) bulk çözeltisi ile açik kutunun doldurulmasi; c) valfin kutuya yerlestirilmesi ve sikilmasi; ve d) valf araciligiyla HFA itici gaz ile kabin basinç ile doldurulmasi Baska bir alternatif metot sunlari içerir: a) tercihen bir kosolvent (ör. etanol), mineral asit, bir HFA ve bir basinçli kap kullanilarak istege bagli düsük uçuculukta bir bilesen içeren itici gaz içinde, beklometason dipropiyonat ve budesonid arasindan seçilen, glikopironyum bromür, formoterol fumarat ve istege bagli olarak inhalasyon kortikosteroidinin bir çözeltisinin hazirlanmasi: b) valfin bos kutuya yerlestirilmesi ve sikilmasi; ve c) valf araciligiyla nihai çözelti ile kabin basinç ile doldurulmasi Bulusun bir uygulamasinda, özellikle de daha yüksek asit konsantrasyonlarinda, formoterol bilesenini daha da stabilize etmek için geleneksel teknikler kullanilarak oksijen, aerosol kanisterinin üst boslugundan büyük ölçüde uzaklastirilmaktadir. Bu, kabi doldurma metoduna bagli olarak farkli sekillerde basarilabilir. Temizleme, örnek vermek gerekirse vakumlu sikma ya da itici gaz kullanilarak gerçeklestirilebilir. Tercih edilen bir uygulamada, yukarida tarif edilen ikinci doldurma metodu, oksijen temizleme asamasini (c) vakumlu sikma asamasina dahil etmek üzere modifiye edilmektedir.

Bulusun ambalajlanmis kompozisyonu, normal sicaklik ve nem kosullari altinda saklandiginda uzun süreler boyunca stabildir. Tercih edilen bir uygulamada, ambalajlanmis kompozisyon, 6 aydan fazla bir süre boyunca 25 °C ve % 60 RH'de, daha tercihen en az 9 ay boyunca stabildir. Stabilite, kalinti etken maddenin ve safsizlik/ bozunma ürünlerinin içeriginin ölçülmesi ile degerlendirilmektedir. Burada tanimlandigi gibi "stabil" bir kompozisyon, kalinti etken maddenin içeriginin en az yaklasik % 90 a/ a oraninda (ki bu, 0 zamaninda baslangiç içerigi ile ilgili olarak agirlikça içerik yüzdesidir), tercihen en az yaklasik % 95 a/ a oraninda oldugu anlamina gelir, ve toplam bozunma ürünü içerigi, 0 zamaninda etken maddenin baslangiç içerigi ile ilgili olarak agirlikça yaklasik % 10'dan fazla degildir, HPLC/ UV-VlS ile ölçüldügü üzere, belirli bir zaman noktasinda, tercihen agirlikça yaklasik % 5'ten fazla degildir.

Optimize edilmis stabil kompozisyonlar, ilaç tescil amaçlari Için ilaç ürün stabilitesi testi ile ilgili ICH Guideline Q1A (R2) tarafindan talep edilen özellikleri karsilamaktadir.

Bulusa ait kombinasyon ürünü kompozisyonlari, profilaktik amaçlar ya da terapötik amaçlar ya da genis bir araliktaki kosullarin semptomatik olarak rahatlatilmasi için kullanilabilir ve bir yönüyle bu bulus, dolayisiyla bu farmasötik kompozisyonlarin herhangi birinin bir ilaç olarak kullanilmasi ile ilgilidir. Özellikle, bulusun kombinasyon ürünleri, her türlü astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) gibi, birçok solunum yolu rahatsizliginin önlenmesi ya da tedavisinde faydalidir.

Bu nedenle, baska bir yönüyle bulus, bulusa göre farmasötik bir kompozisyonun terapötik olarak etkili bir miktarinin bu tür bir tedaviye ihtiyaci olan bir hastaya uygulanmasini içeren, astim ve KOAH gibi, bir solunum hastaliginin önlenmesi ve/ veya tedavisi için bir metot ile ilgilidir.

Bulus ayni zamanda, bulusun farmasötik kompozisyonlarini, solunum yolu hastaliklarinin ve bunlarin semptomlarinin terapötik ya da palyatif tedavisinde ya da önlenmesinde kullanim için saglamaktadir.

Bulusun farmasötik kompozisyonlarinin kullanildigi solunum yollari rahatsizliklari, kronik obstrüktif bronsiyolit, kronik bronsit, amfizem, akut akciger hasari (ALI), kistik fibroz, rinit ve yetiskin ya da akut solunum sikintisi sendromu (ARDS) gibi mukusun ve enflamasyonun varliginin bir sonucu olarak periferik hava yollarinin tikanmasi ile karakterize edilenler için de yararli olabilir. 6 ay boyunca 25 °C'de ve % 60 nispi nemde (RH) saklanan üçlü kombinasyonlu aerosol çözelti kompozisyonunun stabilitesi.

Kompozisyonu Tablo 1'de gösterilen ve farkli tiplerdeki valfler ile kivrilan, farkli tiplerdeki kutuda, 25 °C ve % 60 nispi nemde (RH) 6 ay boyunca saklanmis olan bir aerosol çözeltisi formülasyonunda formoterol fumarat (FF), glikopironyum bromür (GLY) ve beklometason dipropiyonattin (BDP) üçlü bir kombinasyonunun stabilitesini arastirmak için bir çalisma gerçeklestirilmistir.

Tablo 1: Formoterol fumarat (FF) dihidrat, glikopironyum bromür (GLY) ve beklometason dipropiyonat”in (BDP) üçlü kombinasyonunun aerosol çözeltisi kompozisyonunun kompozisyonu. Içerik % a/ a, kompozisyonun toplam agirligi ile ilgili olarak her bilesenin agirlikça yüzde içerigini ifade etmektedir.

Bilesen Aktüasyon pg I pL cinsinden Içerik % (al a) basina pg kütle cinsinden kütle (63pL) Numune serileri, ilaç ürün stabilitesi için en kötü durum kosulu olarak kabul edilen, ters pozisyonda saklanmistir, ve her bir seri için 3 kanister, 6 aylik kontrol noktasinda etken maddelerin ve toplam formoterol bozunma ürünlerinin (bunlarin arasinda, DP3: N-(3- bromo)-[2-hidr0ksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-met0ksifenil) propan-2-ilamino] etil] fenil] formamid'e karsilik gelen) kalinti içerigi için analiz edilmistir.

DP3 yapisi, bir aerosol çözelti formülasyonunda formoterol fumarat, glikopironyum bromür ve beklometason dipropiyonat'in üçlü kombinasyonunun bozulmus numuneleri üzerinde gerçeklestirilen HPLC/ MS/ MS deneyleri ile tanimlanmistir.

Substitüte edici brom atomunun pozisyonuna atifta bulunmak için, döteryumlanmis formoterol fumarat (N-(3-deuter0)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4- metoksifenil)propan-2-ilamin0]etil]fenil] formamid), glikopironyum bromür ve beklometazon dipropiyonat'in üçlü bir kombinasyonu, 1 ay boyunca 40 °C ve % 75 nispi nemde saklanmis ve EPDM (etilen propilen dien monomeri) kauçuk contalar (Bespak'tan RB700) ile donatilmis valflerle kivrilmis, düz alüminyum kutular içinde üretilmistir. Bozunma ürünlerinin analizi, döteryumlanmis formoterol fumaratin döteryum atomunun, bozunma ürünü DP3'ü veren brom atomu ile substitüte edildigine isaret etmistir. Bundan baska, N-(3-br0m0)-[2-hidroksi-S-[i-hidroksi-2-[1-(4- metoksifenil) propan-Z-ilamino]etil] fenil] formamid standardi sentezlenmis ve 1H-NMR ve MS / MS analizi ile karakterize edilmistir. N-(3-br0mo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1- (4-met0ksifenil) propan-2-ilamin01etil] fenil] formamid standardinin M8/ M8 spektrumu, DP3 fragmantasyon paterni ile karsilastirilabilir bir fragmantasyon paterni göstermistir.

Her etken maddenin kalinti içerigi, DP3 ve formoterol bozunma ürünlerinin toplam miktari, valide edilmis bir HPLC/ UV-VIS yöntemi kullanilarak ölçülmüstür. Bir kütle spektrum detektörü, her kutuda bulunan tespit edilmis bozunma ürünlerinin moleküler agirliklarini dogrulamak için kullanilmistir.

Asagidaki Tablo 2'de, rapor edildigi üzere 25 °C/ % 60 nispi nemde (RH) 6 aylik saklamadan sonra özetlenen sonuçlar, toplam formoterol bozunma ürünlerinin en düsük seviyeleri (6 ug/ aktüasyonun teorik formoterol fumarat içerigine göre), daha yüksek etken madde içerigi (özellikle glikopironyum bromür ve formoterol) açisindan en iyi sonuçlari veren konfigürasyonlar oldugunu göstermis ve, beklenmedik bir sekilde daha düsük olan bozunma ürünü DP3'te, kompozisyonun, bir bütil kauçuk contaya sahip bir ölçüm valfi ile donatilmis bir aerosol kutusunda saklandigi kompozisyonlardi. aerosol kutusundan oksijen uzaklastirilmasi ile kompozisyonun stabilitesini artirir; stabilitede beklenmedik gelismeler, bir bütil kauçuk contaya sahip olan bir ölçüm valfi ile donatilmis bir aerosol kutusu kullanilarak elde edilmistir.

Bir bütil kauçuk contaya sahip bir ölçüm valfi ile donatilmis bir aerosol kutusu içinde paketlenmis bulusun kompozisyonu, bozunma ürünü DP3 seviyesinin % 0.10 a/ a oranindan daha düsük (6 ug/ aktüasyonun teorik formoterol fumarat içerigine göre), toplam formoterol bozunma ürün seviyelerinin % 2 a/ a oranindan daha düsük (6 ug/ aktüasyonun teorik formoterol fumarat içerigi ile ilgili olarak) ve kompozisyonun en kararsiz bileseni olan formoterol fumaratin sürdürülmesinin, rapor edilen kosullarda saklandiktan sonra % 95 a/ a oranindan daha yüksek kalinti seviyesi oldugunu göstermistir.

Tablo 2: 25 °C`de ve % 60 nispi nemde (RH) 6 ay boyunca saklanan kompozisyon üzerinde gerçeklestirilen Örnek 1,in stabilite testinin sonuçlari KUTU VALF SIKMA FF GLY BDP DP3 (teorik FORMOTEROL KALINTISI KALINTISI KALINTISI formoterol BOZUNMA (% a/a) (% ala) (% a/a) fumarat içerigi ÜRÜNLERININ TOPLAM ile ilgili olarak MIKTARI (teorik ile ilgili olarak % a/a) levha Kauçuk 1 levha Kauçuk 1 levha Kauçuk 2 levha Kauçuk 3 alüminyum Kauçuk 1 alüminyum Kauçuk 2 alüminyum Kauçuk 3 alüminyum 2 alüminyum 2 alüminyum 2 alüminyum 2 alüminyum 2 alüminyum alüminyum alüminyum Kauçuk 1 alüminyum Kauçuk 2 alüminyum Kauçuk 3 alüminyum 3 alüminyum 3 Kauçuk 1 pasivasyonlu alüminyum pasivasyonlu alüminyum pasivasyonlu alüminyum pasivasyonlu alüminyum pasivasyonlu Kauçuk 1 alüminyum pasivasyonlu Kauçuk 2 alüminyum pasivasyonlu Kauçuk 3 alüminyum levha Kauçuk4 alüminyum Kauçuk 4 alüminyum Kauçuk 4 pasivasyonlu Kauçuk 4 alüminyum alüminyum 3 Kauçuk 4 - Spesifik olarak tarif edilmedikçe` % (a/ a), formülasyondaki baslangiç içerigi ile ilgili olarak her bir maddenin agirligina göre içerik ile ilgilidir.

- Her bir valf ya da kutu tanimlarina yakin farkli numaralar, asagida rapor edildigi üzere, ayni ya da farkli tedarikçilerden farkli tiplerde kutu ya da valfi tanimlamaktadir: VALFLER: EPDM 2 ve 3 sirasiyla Bespak: BK700, BK701'i temsil eder; EPDM 4 ve sirasiyla Aptar 808 ve 810 'u temsil eder Bütil Kauçuk 1 ila 4 sirasiyla VARI, Rexam, Coster'den bütil kauçuk valflerini temsil eder; Bülil Kauçuk 5 bromo-butilik valf Bespak'i (BK357) temsil eder; KUTULAR: 3M'den kaplanmis FEP; Alüminyum levha, Eloksalli alüminyum, Plazma kapli alüminyum 2 ve 3 ve flor pasivasyonlu alüminyum yüzey kutular Presspart'tan alinmistir.

°C'de ve % 60 nispi nemde (RH) 6 av boyunca saklanan bir baska üçlü kombinasyonlu aerosol Çözelti kombinasyonunun stabilitesi Kompozisyonu Tablo 3'te gösterilen ve farkli tipteki valfler ile kivrilan, farkli tiplerdeki kutuda, 25 °C'de ve % 60 nispi nemde (RH) 6 ay boyunca saklanmis olan bir aerosol çözelti formülasyonunda formoterol fumarat (FF), glikopironyum bromür (GLY) ve budesonidiin üçlü bir kombinasyonunun stabilitesini arastirmak için bir çalisma gerçeklestirilmistir.

Tablo 3: Formoterol fumarat (FF) dihidrat, glikopironyum bromür (GLY) ve budesonidin üçlü kombinasyonunun aerosol çözeltisi kompozisyonunun kompozisyonu. Içerik % a/ a, kompozisyonun toplam agirligi ile ilgili olarak her bilesenin agirlikça yüzde içerigini ifade etmektedir.

Bilesen Aktüasyon basina ug I uL cinsinden Içerik % (a/ a) pg cinsinden kütle kütle (63pL) Numune serileri, ilaç ürün stabilitesi için en kötü durum kosulu olarak kabul edilen, ters pozisyonda saklanmistir, ve her bir seri için 3 kanister, 6 aylik kontrol noktasinda etken maddelerin ve toplam formoterol bozunma ürünlerinin (bunlarin arasinda, DP3: N-(3- bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-iIamino]etil] fenil] formamidie karsilik gelen) kalinti içerigi için analiz edilmistir.

Her etken maddenin kalinti içerigi, DP3 ve formoterol bozunma ürünlerinin toplam miktari, valide edilmis bir HPLC/ UV-VIS yöntemi kullanilarak ölçülmüstür. Bir kütle spektrum detektörü, her kutuda bulunan tespit edilmis bozunma ürünlerinin moleküler agirliklarini dogrulamak Için kullanilmistir.

Asagidaki Tablo 4'te özetlenen sonuçlar, 25 °C/ % 60 nispi nemde (RH) 6 aydan sonra, toplam formoterol bozunma ürünlerinin en düsük seviyeleri (6 ug/ aktüasyonun teorik formoterol fumarat içerigine göre), daha yüksek etken maddenin içerigi (özellikle glikopironyum bromür ve formoterol) açisindan en iyi sonuçlari veren konfigürasyonlarin oldugunu teyit etmistir ve beklenmedik bir sekilde, % 0.10 a/ a miktar tayini sinirindan (teorik formoterol fumarat içerigi ile ilgili olarak) daha düsük olan bozunma ürünü DPS'te, kompozisyonun, farkli bir inhalasyon kortikosteroidinin (BDP yerine budesonid) varliginda bile bir bütil kauçuk valfi ile donatilmis bir kutuda saklandigi kompozisyonlardi.

Tablo 4: 25 °C'de ve % 60 nispi nemde (RH) 6 ay boyunca saklanan kompozisyon üzerinde gerçeklestirilen Örnek 2,in stabilite testinin sonuçlari KUTU VALF SlKMA FF GLY BDP DP3 (teorik FORMOTEROL KALINTISI KALINTISI KALINTISI formoterol BOZUNMA (% ala) (%a/a) (%a/a) fumaratiçerigiile ÜRÜNLERININ TOPLAM ilgili olarak % MIKTARI (teorik formoterol a/a) fumarat içerigi ile ilgili pasivasyonlu alüminyum pasivasyonlu Kauçuk 1 alüminyum alüminyum3 alüminyum 3 Kauçuk 1 - Spesifik olarak tarif edilmedikçe, % (a/ a), formülasyondaki baslangiç içerigi ile ilgili olarak her bir maddenin agirligina göre içerik ile ilgilidir - Her bir valf ya da kutu tanimlarina yakin farkli numaralar, asagida rapor edildigi üzere, ayni ya da farkli tedarikçilerden farkli tiplerde kutu ya da valfi tanimlamaktadir: VALFLER: EPDM 2 Bespak BK701'i temsil eder; Bütil Kauçuk 1 VARI'den bütil kauçuk valfi temsil eder; KUTULAR: Plazma kapli alüminyum 3 ve flor pasivasyonlu alüminyum yüzey kutular Pressparftan alinmistir.

TANIMLAMADA BELIRTILEN REFERANSLAR Basvuran tarafindan belirtilen bu referanslar listesi yalnizca okuyucu için bir kolaylik saglamasi Avrupa patent dokümaninin bir parçasini teskil etmez.

Referanslarin derlenmesinde büyük bir özen gösterilmis olmakla birlikte hatalar veya eksiklikler olabilir ve EPO bu anlamda hiçbir sorumluluk üstlenmemektedir.

Tarifnamede Atifta Bulunulan Patent Belgeler EP 1157689 A US 2956062 A Tarifnamede Atifta Bulunulan Patent Disi Dökümanlar MARTINDALE. The complete drug reference, January 2002 European Pharmacopoeia. 2013, vol. 7.8

Claims (18)

ISTEMLER

1. Bir basinçli ölçülü doz inhalerinde kullanima yönelik bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonu olup: (a) aktüasyon basina 5 ila 26 ug araligindaki bir dozajda glikopironyum bromür; (b) aktüasyon basina 1 ila 25 ug araliginda bir dozajda, formoterol ya da bunun bir tuzu ya da söz konusu tuzun bir solvati; (0) bir HFA itici gaz; (d) bir kosolvent; (e) bir mineral asitin stabilize edici bir miktarini içermekte olup; özelligi; bir aerosol için bulunan söz konusu kompozisyonun, en az bir bütil kauçuk contaya sahip olan bir ölçüm valfi ile donatilabilmesidir.

2. Istem 1'e göre bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonu olup, özelligi; en az 6 ay boyunca 25 °C`de ve °/o 60 bagil nemde (RH) hizlandirilmis kosullarda saklandiginda, bozunma ürünü N-(3-brom0)-[2-hidroksi-5-[1-hydroksi-2-[1-(4- metoksifenil)pr0pan-2-ilamin0]etil] fenil]formamid miktarinin, 6 ug/aktüasyon teorik formoterol fumarat içerigine göre %010 a/a'dan daha düsük olmasidir.

3. Istem 1 ya da 2'ye göre bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonu olup, özelligi; burada bir mineral asitin stabilize edici miktarinin, 0.15 ila 0.28 ug/ul araliginda 1M hidroklorik aside esdeger bir asit miktari olmasidir.

4. istem 3'e göre bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonu olup, özelligi; burada bir mineral asitin, 0.22 ug/ul 1M hidroklorik aside esdeger bir asit miktari olmasidir.

5. istem 1 ila 4'ten herhangi birine göre bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonu olup, özelligi; burada kosolventin etanol olmasidir.

6. Istem 1'e göre bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonu olup, özelligi; burada formoterol tuzunun formoterol fumarat olmasidir.

7. Istem 1'e göre bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonu olup. özelligi; burada formoterol tuzunun solvat formunun formoterol fumarat dihidrat olmasidir.

8. Istem 1'e göre bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonu olup, özelligi; ayrica beta-2 agonistleri, inhalasyon kortikosteroidleri, antimuskarinik ajanlar ve fosfodiesteraz-4 inhibitörlerinden olusan gruptan seçilen bir ya da daha fazla farmasötik olarak etkin madde içermesidir.

9. Istem 8'e göre bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonu olup, özelligi; burada inhalasyon kortikosteroidin beklometason dipropiyonat, budesonid ya da bunun 22R-epimeri, siklesonid, flunisolid, flutikazon propiyonat, flutikazon furoat, mometazon furoat, butixocort, triamsinolon asetonid, triamsinolon, metilprednizolon, prednizon, Ioteprednol ve rofleponid grubu arasindan seçilmesidir.

10. Istem 9'a göre bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonu olup, özelligi; burada inhalasyon kortikosteroid beklometazon dipropiyonatin aktüasyon basina 50 ila 250 ug arasinda bir miktarda bulunmasidir.

11. Istem 9'a göre bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonu olup, özelligi; burada inhalasyon kortikosteroid budesonidin aktüasyon basina 50 ila 250 ug arasinda bir miktarda bulunmasidir.

12. Istem 1'e göre bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonu olup, özelligi; burada formoterol bozunma ürünlerinin seviyesinin, Gug/ aktüasyon teorik formoterol fumarat içerigine göre % 10'dan daha düsük olmasi ve formoterol fumaratin kalinti seviyesinin, baslangiç içerigine göre % 90 a/a'dan daha yüksek olmasidir.

13. Istem 12'ye göre bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonu olup, özelligi; burada toplam formoterol bozunma ürünlerinin seviyesinin, öug/ aktüasyon teorik formoterol fumarat içerigine göre %2 a/a'dan daha düsük olmasi ve formoterol fumaratin kalinti seviyesinin, baslangiç içerigine göre % 95 a/a'dan daha yüksek olmasidir.

14. En az bir bütil kauçuk contaya sahip bir ölçüm valfi ile donatilabilen bir aerosol kutu içeren bir basinçli ölçülü doz inhaler olup, özelligi; söz konusu kutunun asagidakileri içeren farmasötik bir aerosol çözelti kompozisyonunu içermesidir: (a) aktüasyon basina 5 ila 26 ug araligindaki bir dozajda glikopironyum bromür; (b) aktüasyon basina 1 ila 25 ug araliginda bir dozajda, formoterol ya da bunun bir tuzu ya da söz konusu tuzun bir solvati; (0) bir HFA itici gaz; (d) bir kosolvent; (e) bir mineral asitin stabilize edici bir miktari; ve istege bagli olarak, (f) bir inhalasyon kortikosteroid.

15. Bir basinçli ölçülü doz inhalerinde kullanilmak üzere bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonunun raf ömrü boyunca bozunma ürünü N-(3-bromo)-[2- hidroksi-ö-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)pr0pan-2-ilamino] etil] fenil]formamid (DP3) miktarini düsürmek için bir yöntem olup: (a) aktüasyon basina 5 ila 26 ug araligindaki bir dozajda glikopironyum bromür; (b) aktüasyon basina 1 ila 25 ug araliginda bir dozajda, formoterol ya da bunun bir tuzu ya da söz konusu tuzun bir solvati; (o) bir HFA itici gaz; (d) bir kosolvent; (e) bir mineral asitin stabilize edici bir miktari; ve istege bagli olarak, (f) bir inhalasyon kortikosteroid içermekte olup, özelligi; bahsedilen yöntemin, en az bir bütil kauçuk contaya sahip olan bir ölçüm valfi ile donatilabilen bir aerosol kutu içinde yukaridaki kompozisyonu içermesidir.

16. istem 15'e göre bir yöntem olup, özelligi; ayrica toplam formoterol bozunma ürünlerinin seviyesinin, öug/ aktüasyon teorik formoterol fumarat içerigine göre %10 a/a'dan daha düsük olmasi ve formoterol fumaratin kalinti seviyesinin, baslangiç içerigine göre 90 a/a'dan daha yüksek olmasidir.

17. istem 15 ya da 16'ya göre bir yöntem olup, özelligi; ayrica toplam formoterol bozunma ürünlerinin seviyesinin, öug/ aktüasyon teorik formoterol fumarat içerigine göre %2 a/a'dan daha düsük olmasi ve formoterol fumaratin kalinti seviyesinin, baslangiç içerigine göre %95 a/a'dan daha yüksek olmasidir.

18. Istem 1 ila 13'ten herhangi birinde tanimlanan bir farmasötik aerosol çözelti kompozisyonu olup, özelligi; astim ve KOAH'tan seçilen bir obstrüktif solunum bozuklugunun önlenmesi ve/ veya tedavisinde kullanim için olmasidir.