JP2017507168A - グリコピロニウム臭化物およびホルモテロールの組合せの安定な加圧エアゾール溶液組成物 - Google Patents
グリコピロニウム臭化物およびホルモテロールの組合せの安定な加圧エアゾール溶液組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
したがって本発明は、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物であって、
(a)作動1回あたり5〜26μgの範囲内の投与量(dosage)のグリコピロニウム臭化物、
(b)作動1回あたり1〜25μgの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、または前記塩の溶媒和物、
(c)HFA噴射剤、
(d)共溶媒、
(e)安定化させる量の鉱酸
を含み、前記組成物が、少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶中に含まれる、医薬エアゾール溶液組成物を提供する。
(a)作動1回あたり5〜26μgの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
(b)作動1回あたり1〜25μgの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、または前記塩の溶媒和物、
(c)HFA噴射剤、
(d)共溶媒、
(e)安定化させる量の鉱酸、および、任意で、
(f)吸入コルチコステロイド
を含む、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物とともに使用するための、少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶を提供する。
(a)作動1回あたり5〜26μgの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
(b)作動1回あたり1〜25μgの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、または前記塩の溶媒和物、
(c)HFA噴射剤、
(d)共溶媒、
(e)安定化させる量の鉱酸、および、任意で、
(f)吸入コルチコステロイド
を含む、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物の貯蔵寿命中の、分解生成物N−(3−ブロモ)−[2−ヒドロキシ−5−[1−ヒドロキシ−2−[1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド(DP3)の量を低減させる方法であって、
少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶中に前記組成物を含ませるステップを含む、方法を提供する。
(a)作動1回あたり5〜26μgの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
(b)作動1回あたり1〜25μgの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、または前記塩の溶媒和物、
(c)HFA噴射剤、
(d)共溶媒、
(e)安定化させる量の鉱酸、および、任意で、
(f)吸入コルチコステロイド
を含む、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物用の容器としての、少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶の使用を提供する。
(a)作動1回あたり5〜26μgの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
(b)作動1回あたり1〜25μgの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、または前記塩の溶媒和物、
(c)HFA噴射剤、
(d)共溶媒、
(e)安定化させる量の鉱酸、および、任意で、
(f)吸入コルチコステロイド
を含む、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物において、少なくともブチルゴムガスケットを有する特定の計量バルブを備える金属エアゾール缶の使用により、使用される缶の種類とは独立して、組成物が25℃および相対湿度(RH)60%の加速条件下で少なくとも6ヶ月間保管された場合に、ホルモテロールおよびグリコピロニウム臭化物の相互作用により形成される、分解生成物N−(3−ブロモ)−[2−ヒドロキシ−5−[1−ヒドロキシ−2−[1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ]エチル]フェニル]ホルムアミドの濃度が、(理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量6μg/作動に対して)定量下限である、0.10%w/w未満に維持されることが思いがけず判明した。
サルブタモール、フェノテロール、カルモテロール(TA−2005;CHF4226)、インダカテロール、ミルベテロール、ビランテロール(GSK642444)、オロダテロール、アベジテロール、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、メタプロテレノールおよびそれらの塩、任意で単一の立体異性体またはそれらの混合物の形態、の群から選択される、β−2アゴニスト;
ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはその22R−エピマー、シクレソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、ブチキソコルト、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ロテプレドノールおよびロフレポニドの群から選択される、吸入コルチコステロイド;
臭化物塩、またはその他の医薬的に許容可能な対イオンを含む塩としての、メトスコポラミン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、トロスピウム、チオトロピウム、アクリジニウムおよびウメクリジニウムから選択される抗ムスカリン剤;
CHF6001、シロミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、オグレミラストおよびそれらの塩から選択されるホスホジエステラーゼ−4(PDE−4)阻害剤。
i)空気力学的質量中央径(MMAD)は、放出粒子の空気力学的質量径がその直径を中心にして均等に分布される直径である。
ii)送達用量は、カスケードインパクターにおける累積沈着から算出され、実験あたりの作動数で割られる。
iii)呼吸可能用量(微粒子用量=FPD)は、直径5ミクロン以下の粒子の質量に相当し、実験あたりの作動数で割られる。
iv)呼吸可能画分(微粒子画分=FPF)は、呼吸可能用量と送達用量とのパーセント比である。
v)「超微粉(superfine)」用量は、カップ6(C6)からフィルターまでの沈着から得られ、直径1.4ミクロン以下の粒子に相当し、実験あたりの作動数で割られる。
a)組成物が蒸発しない温度−50〜−60℃で、共溶媒(例えば、エタノール)、鉱酸、HFAを含む噴射剤、ならびに、任意の低揮発性成分における、グリコピロニウム臭化物、ホルモテロールフマル酸塩、ならびに、任意の、好ましくはジプロピオン酸ベクロメタゾンおよびブデソニドから選択される吸入コルチコステロイドの、溶液を調製するステップ、
b)調製した溶液で缶を低温充填する(cold−filling)ステップ、ならびに、
c)空の缶の上の方にバルブを配置し、圧着するステップ
を含む。
a)共溶媒(例えば、エタノール)、鉱酸、ならびに、任意の低揮発性成分における、グリコピロニウム臭化物、ホルモテロールフマル酸塩、ならびに、任意の、好ましくはジプロピオン酸ベクロメタゾンおよびブデソニドから選択される吸入コルチコステロイドの、溶液を調製するステップ、
b)バルク溶液で開放缶(open can)を充填するステップ、
c)缶の上の方にバルブを配置し、圧着するステップ、ならびに、
d)バルブを通してHFA噴射剤で缶を圧力充填(pressure−filling)するステップ
を含む。
a)加圧容器を使用して、共溶媒(例えば、エタノール)、鉱酸、HFAを含む噴射剤、ならびに、任意の低揮発性成分における、グリコピロニウム臭化物、ホルモテロールフマル酸塩、ならびに、任意の、好ましくはジプロピオン酸ベクロメタゾンおよびブデソニドから選択される吸入コルチコステロイドの、溶液を調製するステップ、
b)空の缶の上の方にバルブを配置し、圧着するステップ、ならびに、
c)バルブを通して最終溶液で缶を圧力充填するステップ
を含む。
25℃および相対湿度(RH)60%で保管された、3つの組合せのエアゾール溶液組成物の安定性
様々な種類のバルブで圧着された、様々な種類の缶中で、25℃および相対湿度(RH)60%で6ヶ月間保管された、表1にその組成を示すエアゾール溶液製剤中の、ホルモテロールフマル酸塩(FF)、グリコピロニウム臭化物(GLY)およびジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)の3つの組合せの安定性を調査する研究を実施した。
25℃および相対湿度(RH)60%で6ヶ月間保管された、さらなる3つの組合せのエアゾール溶液組成物の安定性
様々な種類のバルブで圧着された、様々な種類の缶中で、25℃および相対湿度(RH)60%で6ヶ月間保管された、表3にその組成を示すエアゾール溶液製剤中の、ホルモテロールフマル酸塩(FF)、グリコピロニウム臭化物(GLY)およびブデソニドの3つの組合せの安定性を調査する研究を実施した。
Claims (18)
- 加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物であって、
(a)作動1回あたり5〜26μgの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
(b)作動1回あたり1〜25μgの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、または前記塩の溶媒和物、
(c)HFA噴射剤、
(d)共溶媒、
(e)安定化させる量の鉱酸
を含み、
前記組成物が、少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶中に含まれる、医薬エアゾール溶液組成物。 - 25℃および相対湿度(RH)60%の加速条件下で少なくとも3ヶ月間保管した場合、分解生成物N−(3−ブロモ)−[2−ヒドロキシ−5−[1−ヒドロキシ−2−[1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ]エチル]フェニル]ホルムアミドの量が、理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量6μg/作動に対して0.10%w/w未満であることを特徴とする、請求項1に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- 安定化させる量の鉱酸が、0.15〜0.28μg/μlの範囲内の1M塩酸に相当する酸の量である、請求項1または2に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- 鉱酸が、0.22μg/μlの1M塩酸に相当する酸の量である、請求項3に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- 共溶媒がエタノールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- ホルモテロール塩がホルモテロールフマル酸塩である、請求項1に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- ホルモテロール塩の溶媒和物形態がホルモテロールフマル酸塩二水和物である、請求項1に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- β−2アゴニスト、吸入コルチコステロイド、抗ムスカリン薬およびホスホジエステラーゼ−4阻害剤からなる群から選択される、1つ以上の医薬的に活性な成分をさらに含む、請求項1に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- 吸入コルチコステロイドが、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはその22R−エピマー、シクレソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、ブチキソコルト、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ロテプレドノールおよびロフレポニドの群から選択される、請求項8に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- 吸入コルチコステロイドであるジプロピオン酸ベクロメタゾンが、作動1回あたり50〜250μgの範囲内の量で存在する、請求項9に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- 吸入コルチコステロイドであるブデソニドが、作動1回あたり50〜250μgの範囲内の量で存在する、請求項9に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- ホルモテロール分解生成物の濃度が、理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量6μg/作動に対して10%w/w未満であり、ホルモテロールフマル酸塩の残留濃度がその最初の含有量に対して90%w/wを超える、請求項1に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- ホルモテロール分解生成物全体の濃度が、理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量6μg/作動に対して2%w/w未満であり、ホルモテロールフマル酸塩の残留濃度がその最初の含有量に対して95%w/wを超える、請求項12に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
- (a)作動1回あたり5〜26μgの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
(b)作動1回あたり1〜25μgの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、または前記塩の溶媒和物、
(c)HFA噴射剤、
(d)共溶媒、
(e)安定化させる量の鉱酸、および、任意で、
(f)吸入コルチコステロイド
を含む、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物とともに使用するための、少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶。 - (a)作動1回あたり5〜26μgの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
(b)作動1回あたり1〜25μgの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、または前記塩の溶媒和物、
(c)HFA噴射剤、
(d)共溶媒、
(e)安定化させる量の鉱酸、および、任意で、
(f)吸入コルチコステロイド
を含む、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物の貯蔵寿命中の、分解生成物N−(3−ブロモ)−[2−ヒドロキシ−5−[1−ヒドロキシ−2−[1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド(DP3)の量を低減させる方法であって、
少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶中に前記組成物を含ませるステップを含む、方法。 - ホルモテロール分解生成物全体の濃度が、理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量6μg/作動に対して10%w/w未満であり、ホルモテロールフマル酸塩の残留濃度がその最初の含有量に対して90w/wを超えること(fact)をさらに特徴とする、請求項15に記載の方法。
- ホルモテロール分解生成物全体の濃度が、理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量6μg/作動に対して2%w/w未満であり、ホルモテロールフマル酸塩の残留濃度がその最初の含有量に対して95%w/wを超えることをさらに特徴とする、請求項15または16に記載の方法。
- 喘息およびCOPDから選択される閉塞性呼吸器障害の予防および/または処置のための、請求項1から13のいずれか一項で定義される医薬エアゾール溶液組成物の使用。
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