CN102548537A - 福莫特罗和二丙酸倍氯米松的药用气雾制剂 - Google Patents

福莫特罗和二丙酸倍氯米松的药用气雾制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于通过吸入给药药物中的药物制剂。特别地，本发明涉及包含二丙酸倍氯米松和福莫特罗盐的用于加压计量吸入器(pMDI)中的药物制剂。

Description

福莫特罗和二丙酸倍氯米松的药用气雾制剂
发明领域
本发明涉及用于通过吸入给药的药物制剂。特别地，本发明涉及用于加压计量吸入器(MDI)中的包含二丙酸倍氯米松和福莫特罗盐的药物制剂。
本发明还涉及制备所述药物制剂的方法及其在治疗中的用途。
发明背景
加压计量吸入器(pMDI)是公知的用于通过吸入将药物活性成分给药于呼吸道的装置。它们由含有多个剂量(例如，数十乃至上百个剂量)的容器组成，并且通过合适的计量阀来传送这些剂量中的每一个。
用于pMDI的制剂通常由液化推进剂中的一种或多种活性物质的悬浮液或溶液组成，所述液化推进剂用来将含有活性成分的固体颗粒或液滴作为气雾制剂分别喷射至呼吸道。
最常用的气雾制剂推进剂是氢氟代烷(HFA；也称为氢氟碳或HFC)，特别地，1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-六氟丙烷(HFA 227)。
气雾制剂装置(如pMDI)的效率是沉积在肺合适部位的剂量的函数。沉积受到几个因素的影响，其中最重要的一个是空气动力学的粒径。可以通过质量中值空气动力学直径(MMAD)来表征气雾制剂中的固体颗粒和/或液滴。
通常认为可呼吸的颗粒是具有低于5微米的MMAD的那些。
通常通过吸入传送的活性物质包括支气管扩张剂，如β-2肾上腺素受体激动剂和抗胆碱能药、皮质类固醇、抗过敏药和可以通过吸入有效给药的其他活性成分，由此提高活性物质的治疗指数和降低副作用。
福莫特罗，即，2’-羟基-5’-[(RS)-1-羟基-2{[(RS)-p-甲氧基-α-甲基苯乙基]氨基}乙基]甲酰苯胺，特别是其富马酸盐，是公知的目前在临床上用于治疗支气管哮喘和相关失调的β-2肾上腺素受体激动剂。
二丙酸倍氯米松是用于预防和/或治疗炎性呼吸障碍的有效抗炎类固醇，命名为(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-9-氯-11-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧-17-[2-(丙酰氧基)乙酰基]-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[α]菲-17-基丙酸盐，可依据多种商标获得。
通过加压计量吸入器(pMDI)共同给药富马酸福莫特罗和二丙酸倍氯米松在哮喘的治疗和控制中提供了显著的优势。
目前市售的制剂含有溶解于作为助溶剂的HFA134a和乙醇的混合物中的两种活性成分。
当制剂是溶液形式时，不存在悬浮药物颗粒的体积问题，并且产生更细小的液滴云，这很大程度上是由溶液中的药物浓度来限定的。
所述溶液制剂的主要优势与溶液中皮质类固醇的存在相关，因为细小的液滴呈现出提高的肺部沉积和提高的渗透至呼吸树的细支气管肺泡远端，在哮喘症状的自发加重中，炎症在那里起着作用。
然而，尽管根据WO 01/89480的教导，由于福莫特罗在溶液中有限的稳定性，通过调节表观pH，来提高其化学稳定性，所述制剂可以在冰箱温度下(+2至+8℃)存储不超过15个月，在室温下不超过5个月。
这些稳定性特征不是最优的，特别在亚热带和热带国家。
其中福莫特罗作为悬浮颗粒存在的HFA制剂显然将遇到较少的化学稳定性问题。
另一方面，用于溶解皮质类固醇的乙醇的含量对于确保悬浮药物的稳定性可能不适当或不是最佳的。实际上公知如果悬浮药物在介质中微溶，一种称为奥斯特瓦尔德熟化的过程可以导致粒径生长。奥斯特瓦尔德熟化的影响对于如福莫特罗这样必须低剂量配制的药物可能特别严重。
鉴于上述问题，提供一种用于pMDI的包含福莫特罗和二丙酸倍氯米松的在化学上和物理上都稳定的气雾制剂药物制剂是非常有利的，使得在室温下的保存期长于现有技术的制剂。
发明概述
本发明的目的是提供一种用于pMDI的包含药物学上可接受的福莫特罗盐和二丙酸倍氯米松的在化学上和物理上都稳定的气雾制剂药物制剂，使得在室温下的保存期长于现有技术的制剂。
因此，本发明提供了一种用于pMDI中的药用气雾制剂，其包含：
(a)0.001至0.05％w/w的药物学上可接受的福莫特罗盐或溶剂化物；
(b)0.05至0.16％w/w的二丙酸倍氯米松(BDP)；
(c)2.0至4.8％w/w的乙醇；
(d)HFA 134a，
其特征在于HFA 134a是仅有的推进剂，并且福莫特罗盐以微粉化形式悬浮，同时皮质类固醇是完全溶解的。
根据另一个方面，本发明提供了一种加压计量吸入器(pMDI)，其包含填充有本发明药物制剂的罐，和用于传送治疗有效量的活性成分的计量阀。
在进一步的方面中，本发明包括一种预防和/或治疗哺乳动物中炎性或梗阻性气道疾病的方法，所述疾病如哮喘或慢性梗阻性肺病(COPD)，所述方法包括通过吸入有效量的上述制剂来给药。
最后，本发明涉及皮质类固醇用于吸入性气雾制剂的用途，所述气雾制剂包含作为活性成分的药物学上可接受的福莫特罗盐或溶剂化物以及作为载体的HFA134和乙醇的混合物，用于降低所述福莫特罗盐在所述载体中的溶解度，其中载体具有表示为约9.5至约11.0(优选约9.5至约10.5)的介电常数εm的极性。
皮质类固醇有利地选自二丙酸倍氯米松及其溶剂化物、布地缩松及其差向异构体、氟替卡松及其酯(如丙酸酯和糠酸酯)、糠酸莫米他松、氟尼缩松和环索耐德，优选二丙酸倍氯米松。
定义
术语“活性药物”、“活性成分”、“活性物”、“活性化合物”、“活性物质”和“治疗剂”作为同义词来使用。
福莫特罗包括两个不对称中心，并因此可以以四种不同的立体异构体存在；此外，其富马酸盐可以以两种不同的化学计量存在，例如，1∶1和2∶1。
术语“富马酸福莫特罗”指的是其中福莫特罗可以是基本上纯形式的或任何比例混合的每种可能异构体的盐，优选作为(R，R)和(S，S)立体异构体的外消旋混合物。
表述“％w/w”和“％w/v”意思是各自相对于组合物总重或总体积的成分重量百分比。通过测定载体的密度，可以计算对应于“％w/v”的“％w/w”。
“日治疗有效剂量”意思是在启动吸入器时通过吸入一次给药的活性成分的含量。
“启动”意思是活性成分通过单次活动(例如，机械的或呼吸)从装置的释放。
“质量中值空气动力直径”意思是吸入器启动时50％重量的气雾化颗粒的直径。
“助溶剂”意思是比推进剂具有更高极性的物质。
“化学稳定制剂”意思是其中活性成分的稳定性和保质期满足关于“新活性物质(和药品)的稳定性测试”的ICH指导Q1A的需求的制剂。
“物理稳定”指的是如下的制剂：其中悬浮的活性成分在延长时间段中呈现出基本上没有粒径生长，并且易于再分散，而且在再分散时，没有很快絮凝以致于妨碍其恒定的定量给药。
“可呼吸部分”指的是将到达病人深肺的活性颗粒的百分比指数。
使用合适的体外装置，如多级撞击分级取样器(MultistageCascade Impactor)或多级液体采样器(Multi Stage Liquid Impinger(MLSI))，根据常用药典报道的程序，来评价可呼吸部分，该部分也称为细颗粒部分。通过可呼吸剂量和传送剂量之间的比例来计算。
从装置中的累积沉积来计算传送剂量，同时从阶段3(S3)的沉积到对应于颗粒≤4.7微米的滤器(AF)来计算可呼吸剂量(细颗粒剂量)。
根据全球哮喘防治创议(GINA)指导2002，将“轻度持续性哮喘”限定为特征在于一周日症状少于两次、一月夜发性哮喘症状少于两次和一秒强制呼气容积(FEV1)高于80％(具有20至30％的可变性)的形式。
已知每种纯溶剂的ε值，通过以下等式来计算溶剂混合物的介电常数εm：
εm＝(％溶剂1/100)ε1+(％溶剂2/100)ε2+…..(％溶剂n/100)εn
纯HFA 134a和乙醇的介电常数各自为9.51和25.7(Solvay
Figure BDA0000149712050000051
HFA13a专著；Duncan Q等，Dielectric Analysis ofPharmaceutical Systems(药物系统的介电分析)，1995，Taylor和Francis，伦敦)。
以w/w表示的浓度是合适的，因为它们没有抵偿HFA13a和乙醇之间的密度不匹配。然而，本领域技术人员可以容易地测定精确值。
附图
附图-含有递增含量(％，w/w)乙醇的HFA134a中的BDP溶解度(％w/w)。
发明详述
本发明提供了一种用于pMDI中的药用气雾制剂，其包含：
(a)0.001至0.05％w/w的药物学上可接受的福莫特罗盐或溶剂化物；
(b)0.05至0.16％w/w的二丙酸倍氯米松(BDP)；
(c)2.0至4.8％w/w的乙醇；
(d)HFA 134a，
其特征在于HFA 134a是仅有的推进剂，并且福莫特罗盐以微粉化形式悬浮于制剂中，同时皮质类固醇是完全溶解的。
优选，该制剂只包含福莫特罗盐和二丙酸倍氯米松的组合物作为活性成分。
福莫特罗盐优选作为(R，R)和(S，S)立体异构体的外消旋混合物存在。还优选以晶体形式存在，更优选具有高于95％，甚至更优选高于98％的结晶度，如根据已知方法测定的。
福莫特罗盐的浓度范围为0.001至0.05％w/w，优选0.002至0.03％w/w，更优选0.0025至0.01％w/w。
药物学上可接受的盐有利地选自富马酸盐、马来酸盐、昔耐酸盐(xinafoate)和双羟萘酸盐，优选福莫特罗是富马酸盐的形式，更优选富马酸福莫特罗二水合物。
有利地，以无水形式或作为溶剂化物(如，一水合物形式)来使用二丙酸倍氯米松(BDP)。
BDP的浓度为0.05至0.16％w/w，优选0.06至0.12％w/w，更优选0.07至0.10％w/w。
已经令人惊讶地发现了：在足以溶解治疗量的二丙酸倍氯米松的乙醇和HFA134a推进剂的混合物中，所述皮质类固醇的存在明显降低了富马酸福莫特罗二水合物的溶解度，这阻碍了奥斯特瓦尔德熟化过程的发生，并因此阻碍了粒径的生长。
这种发现有助于提高福莫特罗盐的悬浮颗粒在延长时间段内的物理稳定性。
悬浮液中福莫特罗盐的存在使得制剂的化学稳定性基本上取决于溶解的BPD的化学稳定性，并且发现了乙醇/HFA134a混合物中的BDP可以在室温下储存至少35个月，而没有明显降解。
此外，将悬浮药物的粒径控制在固体药物通过微粉化减小得到的大小，而将溶解药物的大小控制在吸入器启动时产生的液滴大小。
因此，在吸入器启动时，本发明的制剂是高度有效的，特别是对于轻度持续性哮喘的治疗，产生了MMAD在2-5μm范围内的福莫特罗颗粒，已知其是更有效的支气管扩张药，和具有更小MMAD(＜1.5μm)的BDP颗粒，其可以容易地到达呼吸树的支气管肺泡远端，已知在哮喘症状的自发加重中，炎症在那里起着作用。
与现有技术建议使用较低极性的HFA227推进剂或其与HFA134a的混合物来制备悬浮制剂的优选教导相反，鉴于BDP对福莫特罗盐溶解度出人意料的影响，本发明的气雾制剂将利用HFA134a作为唯一的推进剂，其呈现出更高的蒸汽压。较高的压力随后可以导致更有效的气雾化和更细的喷雾。
总之，在一些或全部实施方案中，本发明的优点包括如下事实：本发明的气雾制剂是环保的，化学上比现有技术的制剂更稳定，不太易于奥斯特瓦尔德熟化，因此在物理上是稳定的，由于低含量的乙醇而能够传送高可呼吸部分，并且可以容易和/或经济地制造。
制剂的载体包含HFA134a和乙醇的混合物。
优选，所述载体表示为介电常数的极性为约9.5至约11.0，更优选约9.5至约10.5。
乙醇的含量应当为2.0至4.8％w/w。优选，所述含量为2.2至4.5％w/w，更优选2.5％至4.0％w/w，再更优选2.6％至3.5％w/w。
在特定的实施方案中，所述含量为3.0至3.5％w/w。
有利地，本发明的制剂适用于在一次或两次吸入器的启动(喷射)中传送治疗量的福莫特罗盐和二丙酸倍氯米松。
例如，制剂将适用于每次启动时传送6-12μg，尤其是每次启动时传送6μg或12μg福莫特罗(作为富马酸盐二水合物)，以及每次启动时传送50-200μg，尤其是每次启动时传送50或100μg二丙酸倍氯米松。
根据本发明的制剂将结合合适的计量阀来一起使用。有利地，可以通过能够传送50μl至100μl(例如，50μl或63μl或100μl)体积的计量阀来启动制剂。
本领域技术人员将根据计量阀的体积来调节活性成分的浓度在所述范围内。
例如，对于6μg福莫特罗剂量(作为富马酸盐二水合物)和50μg二丙酸倍氯米松剂量，使用63μl计量阀时，每次启动传送的富马酸福莫特罗二水合物的终浓度为0.0095％(w/v)，而每次启动BDP的终浓度为0.079％(w/v)。
对于6μg福莫特罗剂量(作为富马酸盐二水合物)和100μg二丙酸倍氯米松剂量，使用100μl计量阀时，每次启动传送的福莫特罗的终浓度为0.006％(w/v)，而每次启动时传送BDP的终浓度为0.1％(w/v)。
对于12μg福莫特罗剂量(作为富马酸盐二水合物)和100μg二丙酸倍氯米松剂量，使用100μl计量阀时，每次启动传送的福莫特罗的终浓度为0.012％(w/v)，而每次启动传送的BDP的终浓度为0.1％(w/v)。
对于6μg福莫特罗剂量(作为富马酸盐二水合物)和50μg二丙酸倍氯米松剂量，使用50μl计量阀时，每次启动传送的福莫特罗的终浓度为0.012％(w/v)，而每次启动传送的BDP的终浓度为0.1％(w/v)。
在本发明的制剂中，低含量的乙醇作为用于溶解BDP的助溶剂，但也有助于制剂的物理稳定性。
然而，本发明的制剂可以包含低含量的表面活性剂，用于进一步稳定悬浮的活性成分和阀润滑的目的。
合适的已知表面活性剂包括聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、山梨聚糖三油酸酯和卵磷脂。
例如，可以将含量为0.002-0.05％w/w卵磷脂或油酸加入制剂中。
在一个实施方案中，本发明的制剂还可以进一步包含适于吸入的活性成分，如毒蕈碱受体拮抗剂和PDE4抑制剂。
可以将根据本发明的药物制剂装入适用于传送药用气雾制剂的罐中。罐通常包括容器，如塑料瓶或塑料涂覆的玻璃瓶，或优选金属罐，例如，铝罐，其任选是阳极化的、涂漆的和/或塑料涂覆的，该容器用计量阀密封。
优选，使用铝罐，例如，从Presspart购得的那些。
计量阀结合了密封圈，以防止推进剂通过阀渗漏。
密封圈可以包含任何合适的弹性体材料，如，例如，低密度聚乙烯、氯丁基橡胶、黑色和白色丁二烯-丙烯腈橡胶、丁基橡胶、氯丁橡胶、EPDM(例如，如WO95/02651中所述的)和TPE(热塑性弹性体；例如，WO92/11190中所述的)。优选EPDM橡胶。
合适的阀可以从已知的制造商购得，例如，从Valois，法国，Bespak plc UK，3M，Neotechnic Ltd UK购得。优选，使用依据编码000100200376销售的Bespack阀。
常规的散装制造方法和已知的机械设备可以用于制备大规模批次的填充罐的商业生产。
在用于形成用于将药物给药于病人肺部的计量吸入器之前，将每个填充的罐方便地填入合适的沟槽式装置中。合适的沟槽式装置包括，例如，阀启动器和圆柱状或圆锥形通道，通过其药物可以从填充的容器通过计量阀传送至病人的口腔，例如，这种装置为吹口启动器。
在通常的设置中，将阀杆安装在喷嘴组件中，喷嘴组件具有通向膨胀室的开口。膨胀室具有延伸至吹口中的出口。具有0.15-0.45mm范围直径和0.30至1.7mm长度的启动器(出)口通常是合适的。
优选，可以使用具有0.2至0.44mm直径，例如，0.22、0.25、0.30、0.33或0.42mm的开口。
为了避免万一水进入制剂中，希望将MDI产品包装在能够抵抗水进入的柔性包装中。
还可能希望在包装内结合能够吸收从罐中泄漏出来的任何推进剂和助溶剂的材料(例如，分子筛)。
任选，可以将填充有本发明制剂的pMDI装置与有助于吸入器正确使用的合适辅助装置一起使用。
所述的辅助装置是可购得的，并且根据它们的形状和大小，称为“间隔物”、“存储器”或“膨胀室”。
例如，VolumaicTM是最出名和最常使用的存储器之一，而AerochamberTM是最常用和最出名的间隔物之一。
例如，在WO 01/49350中报道了合适的膨胀室。
pMDI装置还可以装备剂量计数器或剂量指示器，其记录给药剂量的次数并且在数量上表示，或通过一些其他表示剩余剂量数量的方式，使得病人将知道什么时候药物罐传送了规定的内含物。
本发明的制剂还可以与常规的加压呼吸启动吸入器一起使用，如已知的具有注册名称Easi-BreatheTM和AutohalerTM的那些。
本发明气雾制剂的给药可以表述为用于预防和/或治疗轻度、中度或重度急性或慢性症状或用于预防性处理呼吸道疾病，如哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD)。作为炎性和粘液存在结果的特征在于外周气道梗阻的其他呼吸道病，如慢性梗阻性细支气管炎和慢性支气管炎，可以受益于这种制剂。
特别地，如上所述，本发明的气雾制剂的指证为用于控制受轻度持续性哮喘影响的病人的症状。
通过以下实施例更好地说明了本发明。
实施例1
根据Gupta A等，J Aerosol Medicine 2003，16(2)，167-174中报道的方法，测定了BDP在HFA134a/乙醇混合物中的溶解度，稍微进行了如下的修改。
在HFA134a中的2％、3％、4％和5％乙醇下，制备了含有过量BDP的小瓶。
平衡后，将样品通过与Presspart标准C126罐直列式排列的0.2μm PTFE滤器过滤样品，罐与具有汲取管的Bespak EPDM相配合。
在曲线图中记录了结果，从其可以推断出BDP溶解度。
实施例2
根据实施例1的方法，估算出在0.1％w/w BDP的存在和不存在的情况下，富马酸福莫特罗二水合物在HFA134a∶乙醇97.3∶2.7(w/w)中的溶解度。
在不含BDP的情况下，富马酸福莫特罗二水合物在20℃的溶解度计算为约0.005μg/μl，对应于约0.0005％w/w。
加入50μl的0.1w/w BDP溶液，降低超过一半，即，降至0.002μg/μl，对应于约0.0002％w/w。
比较实施例3
根据实施例2的方法，估算出在BDP的存在和不存在的情况下，富马酸福莫特罗二水合物在HFA227∶乙醇92.5∶7.5(w/w)中的溶解度。
在不含BDP的情况下，富马酸福莫特罗二水合物在20℃的溶解度计算为约0.03μg/μl，对应于约0.003％w/w，在BDP存在的情况下没有变化。
比较实施例4
根据实施例2的方法，估算出在BDP的存在和不存在的情况下，富马酸福莫特罗二水合物在HFA227∶乙醇97.3∶2.7(w/w)中的溶解度。
在不含BDP的情况下，富马酸福莫特罗二水合物在20℃的溶解度计算为约0.006μg/μl，对应于约0.0006％w/w，并且在BDP存在的情况下没有变化。
实施例5
从通过研磨获得的具有2微米MMD的微粉化富马酸福莫特罗二水合物开始制备气雾制剂，二丙酸倍氯米松是购得的。
所述制剂具有以下组成：
Figure BDA0000149712050000121
将该制剂在压力下装入铝罐中，并且配备具有63μl计量室的计量阀。
其适用于每次启动传送6μg福莫特罗和50μg二丙酸倍氯米松。
根据欧洲药典第6版，2009(6.5)，分2.09.18部中所述的程序，使用安德森撞击分级取样器(Andersen Cascade Impactor)来评价气雾制剂性能。使用HPLC方法进行了二丙酸倍氯米松(BDP)和富马酸福莫特罗二水合物(FF)的定量。
测定了以下参数：
i)从ACI中的累积沉积计算传送的剂量，除以每次实验的启动次数；
ii)从ACI的阶段3(S 3)至滤器(AF)的沉积获得可呼吸剂量(细颗粒剂量＝FPD)，对应于直径≤4.7微米的颗粒，除以每次实验的启动次数；
iii)可呼吸部分(细颗粒部分＝FPF)，其是可呼吸剂量和传送剂量之间的百分比；
iv)质量中值空气动力学直径(MMAD)，其是一种直径，围绕该直径发射颗粒的质量空气动力学直径相等分布；
v)几何标准偏差(GSD)，其是空气动力学粒径分布的展开的测量。
结果概括于表中。
表：气雾制剂性能概述。数据表示平均(n＝2)
Figure BDA0000149712050000131
对于两种活性成分，本发明的溶液能够在pMDI装置启动时提供在其中所含溶液的高于50％的FPF。
实施例6
制备了具有以下组成的气雾制剂：
Figure BDA0000149712050000132
将该制剂在压力下装入铝罐中，并且配置具有100μl计量室的计量阀。
实施例7
制备了具有以下组成的气雾制剂：
Figure BDA0000149712050000133
将该制剂在压力下装入铝罐中，并且配置具有50μl计量室的计量阀。
实施例8
制备了具有以下组成的气雾制剂：
Figure BDA0000149712050000141
将该制剂在压力下装入铝罐中，并且配置具有63μl计量室的计量阀。
实施例9
制备了具有以下组成的气雾制剂：
Figure BDA0000149712050000142
将该制剂在压力下装入铝罐中，并且配置具有63μl计量室的计量阀。

Claims (10)

1.一种用于加压计量吸入器(pMDI)中的药用气雾制剂，其包含
(a)0.001至0.05％w/w的药物学上可接受的福莫特罗盐或溶剂化物；
(b)0.05至0.16％w/w的二丙酸倍氯米松(BDP)；
(c)2.0至4.8％w/w的乙醇；
(d)HFA 134a，
其特征在于HFA 134a是仅有的推进剂，并且福莫特罗盐以微粉化形式悬浮于所述制剂中，同时皮质类固醇是完全溶解的。
2.权利要求1中所要求的制剂，其只包含福莫特罗盐和二丙酸倍氯米松的组合作为活性成分。
3.权利要求1或2中所要求的制剂，其中福莫特罗盐选自富马酸盐、马来酸盐、昔耐酸盐和双羟萘酸盐。
4.权利要求3中所要求的制剂，其中盐是富马酸福莫特罗二水合物。
5.前述任一项权利要求中所要求的制剂，其中乙醇的含量为2.5至4.5％w/w。
6.权利要求5中所要求的制剂，其中所述含量为2.5％至4.0％w/w。
7.一种加压计量吸入器，其包含填充有权利要求1至6任一项的药物制剂的罐和用于传送治疗有效量的活性成分的计量阀。
8.权利要求7中所要求的加压计量吸入器，其中福莫特罗盐的剂量为6或12μg。
9.权利要求7或8中所要求的加压计量吸入器，其中二丙酸倍氯米松的剂量为50或100μg。
10.皮质类固醇用于包含福莫特罗药物学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分以及HFA134和乙醇混合物作为载体的吸入气雾制剂的用途，用于降低所述福莫特罗盐在所述载体中的溶解度，其中所述载体具有表示为介电常数εm的约9.5至约11.0的极性。
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