CZ303537B6 - Použití konopí pri príprave farmaceutické formulace a pumpickové sprejové zarízení - Google Patents

Abstract

Vynález se týká použití konopí nebo kapalného extraktu získaného z konopné rostliny nebo delta-9-tetrahydrocannabinolu pri príprave farmaceutické formulace ve forme aerosolu nebo spreje pro terapeutické ošetrení pacienta sublingválním podáním, jakož i pumpickového sprejového zarízení obsahujícího farmaceutickou kompozici formulovanou pro sublingvální aerosolové nebo sprejové podání, ve které je farmaceuticky úcinnou látkou konopí.

Description

Použití konopí při přípravě farmaceutické formulace a pumpičkové sprej o vé zařízení

Oblast techniky

Vynález se týká použití konopí při přípravě farmaceutické formulace a pumpiěkového sprejového zařízení. Obecně se vynález týká zlepšeného způsobu podání hašiše (cannabis) a jeho přírodních a syntetických derivátů. Výraz hašiš se zde vztahuje ke všem fyziologicky účinným látkám odvozeným od rostlin čeledi konopovitých a k syntetickým analogům, derivátům, prekurzorům, metabolitům a obdobným látkám nebo k příbuzným látkám majícím fyziologické účinky hašiše.

Dosavadní stav techniky

Lékařské a psychoaktivní vlastnosti konopovitých rostlin jsou známé již několik století. V současné době není hašiš legálně dostupný. Je zde však rostoucí tlak na politiky, aby legalizovali použití hašiše, zejména pro lékařské účely.

Existují důkazy, že hašiš je bezpečná, všestranná a potenciálně laciná léčivá látka. Bylo popsáno, že působí blahodárně na pacienty trpící širokým spek trém symptomů prokázaných ve spojitosti s různými, Často velmi vážnými lékařskými stavy. Tak například byl hašiš použit pro zmírnění symptomů sdružených s rakovinou, anorexií, AIDS, chronickou bolestí, křeěovitostí, glaukomem, artritidou, migrénou a mnoha dalšími nemocemi.

Bylo zjištěno, že hašiš má proti dávivé vlastnosti a byl úspěšně použit pro léčení pocitů nevolnosti a zvracení u pacientů trpících rakovinou a podstoupivších chemoterapii. Studie rovněž popisují použití hašiše při léčení syndromu úbytku hmotnosti u pacientů trpících AIDS a při léčení snížení íntraokulámího tlaku pro léčení glaukomu. Bylo rovněž popsáno, že hašiš má svalově relaxační účinky a protikřečové účinky.

Nicméně je rovněž velmi dobře zdokumentováno, že uvedené léčivé účinky hašiše jsou doprovázeny méně žádoucími účinky. Tvrdí se, že podání hašiše způsobuje změny nálady, vnímání a motivace. Příjemné euforické účinky hašiše vedly kjeho použití jako rekreační „měkké“ drogy a tím i kjeho kriminalizaci. Uvádí se, že psychoaktivní účinky hašiše se mění s dávkou, přičemž typický kuřák hašiše je „nahoře“ po dobu asi 2 hodin, v průběhu kteréžto doby dochází ke zhoršení poznávacích funkcí, vnímání reakční doby, učení a paměti. Tyto vedlejší účinky jednoznačně mají nežádoucí důsledky, například při ovládání provozu strojů a zejména při řízení motorových vozidel. Tyto účinky činí hašiš rovněž méně přitažlivým pro rozsáhlé tradiční použití vzhledem k tomu, že snižuje pacientovu schopnost vykonávat v průběhu léčení relativně jednoduché úkoly.

Uvedené euforické účinky hašiše mohou rovněž představovat nežádoucí vedlejší účinek u pacientů používajících tuto drogu pro lékařské účely, zejména pro „naivní“ uživatele hašiše. Kromě toho byly popsány nepříjemné reakce na hašiš, mezi které patří úzkost, panika nebo halucinace. Předpokládá se, že tyto nežádoucí účinky jsou většinou spojeny s vyššími dávkami hašiše.

Vzdor těmto účinkům se nepodařilo ani po letech výzkumů dokázat, že hašiš je nebezpečný. Ve skutečnosti se zdá, že výsledky těchto výzkumů prokázaly opak. Bylo prokázáno, že hašiš je bezpečnější a má méně vážných vedlejších účinků než většina předepisovaných léčivých látek, které jsou běžně používané jako antiemetika, svalové relaxanty, hypnotika, analgetika a obdobné léčivé látky.

Fyziologické a farmakologické účinky hašiše závisejí na určitém počtu faktorů, mezi které patří úroveň dávkování a způsob podání.

-1 CZ 303537 B6

Běžně existují dva hlavní způsoby podání hašiše. Dodávky hašiše do plic je nejobvykleji dosaženo kouřením hašiše. Bohužel zde existuje znepokojení kvůli účinkům tohoto způsobu podání na plíce. Kouř hašiše obsahuje dokonce více dehtu a dalších částkových látek než tabák a může tudíž způsobovat rakovinu plic. Kromě toho většina pacientů považuje akt kouření za nepřitazlivý a za obecně nezdravý. Je známo, že některé chemikálie produkované kouřením hašiše jsou agresivní a bylo takto prokázáno, že kouření hašiše způsobuje postupné rozpouštění zubů. Z těchto důvodů není kouření schváleno jako způsob podání jakékoliv účinné látky.

Byly učiněny pokusy eliminovat některé problémy spojené s kouřením jak hašiše, tak i tabáku poskytnutím různých bezkouřových inhalovatelných aerosolových formulací pro dodávku příslušných účinných látek do plic. Takto byl dlouho před rokem 1975 vyvinut samopoháněný inhalovatelný aerosol delta-9-tetrahydrocannabinolu jako bronchodilatátor. Inhalovatelné aerosolové formulace byly připraveny tak, že obsahují kapalné složky nebo zahrnují pevnou partikulární složku nesoucí účinnou látkou, jakou je například hašiš. Bylo zjištěno, že různé formulace mají různou účinnost při stejné dodávce účinné látky do plicních sklípků ve formě kouře.

Nicméně bylo zjištěno, že oba výše diskutované způsoby dodávky účinné látky do plic způsobují výrazný a nedobrovolný kašel, pravděpodobně pocházející od podráždění průdušnice a plic. Tento nežádoucí vedlejší účinek není odstraněn ani bezkouřovým způsobem dodávky účinné látky do plic.

Ve Spojených státech amerických je dostupná orální dávková forma hašiše jako účinná látka stupně Schedule II. Kapsle obsahují syntetickou verzi delta-9-tetrahydrocannabinolu (delta-9THC), jejíž hlavní účinnou látkou je hašiš, přičemž tyto kapsle měly omezený úspěch z mnoha důvodů. Především vzhledem k jejich antiemetickým vlastnostem jsou tyto kapsle obvykle používány k léčení pocitu nevolnosti a zvracení. Je zřejmé, že takový orální přípravek není ideální vzhledem k tomu, že pacientovi může činit potíže nevyzvracet kapsli po dobu dostatečnou k tomu, aby se mohl uplatnit její účinek. Bylo rovněž zjištěno, že orálně podaný THC je nereprodukovatelně a pozvolna absorbován do krevního řečišt^, v důsledku čehož je obtížné regulovat dávku a dobu účinku. Kromě toho je orální dávka méně účinná než kouřený hašiš a v důsledku toho je nezbytné podat větší dávky, aby se dosáhlo požadovaného terapeutického účinku.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je použití konopí při přípravě farmaceutické formulace ve formě aerosolu nebo spreje pro terapeutické ošetření pacienta sublingválním podáním.

Předmětem vynálezu je rovněž použití kapalného extraktu získaného z konopné rostliny při přípravě farmaceutické formulace ve formě aerosolu nebo spreje pro terapeutické ošetření pacienta sublingválním podáním.

Předmětem vynálezu je rovněž použití delta-9-tetrahydrocannabinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli při přípravě farmaceutické formulace ve formě aerosolu nebo spreje pro terapeutické ošetření pacienta sublingválním podáním. Výhodně je delta-9-tetrahydrocannabinol v bezvodém, hydratovaném nebo solvátovaném stavu.

Výhodné formulace dále obsahuje alespoň jeden nosič.

Výhodně je alespoň jedním nosičem ethanol.

Výhodně je alespoň jedním nosičem propylenglykol.

Výhodně je alespoň jedním nosičem je polyoxyethy lenový derivát ricínového oleje.

-2CZ 303537 B6

Výhodně formulace obsahuje více nosičů.

Výhodné formulace dále obsahuje organické povrchově aktivní činidlo.

Výhodně je organickým povrchově aktivním činidlem oleylalkohol, sorbitantrioleát, sorbitanmonooleát, sorbitan mono laurát, polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurát, polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleát, přírodní lecitin, oleyl póly oxy ethylen (2)ether, stearylpolyoxyethylen(2)ether, laurylpolyoxyethylen(4)ether, blokové kopolymery oxyethylenu a oxypropylenu, kyselina olejová, syntetický lecitin, diethylenglykoldioleát, tetrafurfuryloleát, ethyoleát, isopropyl myrístát, glyceiylmonooleát, glyceryl mono stearát, glycerylmonoricinoleát, stearyl alkohol, cetylpyridiniumchlorid, olivový olej, glyceryl mono laurát, kukuřičný olej, bavlníkový olej nebo slunečnicový olej.

Výhodně je povrchově aktivním činidlem oleylalkohol.

Výhodně je formulace prosta slabých organických kyselin nebo silných anorganických kyselin. Výhodně formulace dále obsahuje aromatizační olej.

Výhodně formulace obsahuje další farmaceuticky aktivní činidlo.

Výhodně formulace dále obsahuje pohonnou látku.

Předmětem vynálezu je rovněž pumpičkové sprej ové zařízení, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmaceutickou kompozici formulovanou pro sublingvální aerosolové nebo sprej ové podání, ve kteréje farmaceuticky účinnou látkou konopí.

Předmětem vynálezu je rovněž pumpičkové sprej ové zařízení, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmaceutickou kompozici formulovanou pro sublingvální aerosolové nebo sprej ové podání, ve kteréje farmaceuticky účinnou látkou kapalný extrakt získaný z konopné rostliny.

Předmětem vynálezu je rovněž pumpičkové sprej ové zařízení, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmaceutickou kompozici formulovanou pro sublingvální aerosolové nebo sprej ové podání, ve které farmaceuticky účinná látka obsahuje delta-9-tetrahydrocannabinol.

Výhodně je delta-9-tetrahydrocannabinol v bezvodém, hydratovaném nebo solvátovaném stavu. Výhodně kompozice dále obsahuje alespoň jeden nosič.

Výhodné je alespoň jedním nosičem ethanol.

Výhodně je alespoň jedním nosičem polyethylenglykol.

Výhodně je alespoň jedním nosičem póly oxy ethy lato vý derivát ricínového oleje.

Výhodně kompozice obsahuje více odlišných nosičů.

Výhodně je ústní člen zařízení uzpůsoben pro vypuštění dávky spreje směrem k pacientově sublingvální sliznici.

Výhodně je zařízení uzpůsobeno pro vypuštění částic specifické velikosti pro optimalizaci sublingvální absorpce.

Výhodně zařízení dále obsahuje dávkovači ventil.

-3CZ 303537 B6

Přihlašovatelé zjistili, že alternativní způsob podání umožňuje dosáhnout maximálního klinického nebo medicinálního účinku a to při snížení výše diskutovaných nežádoucích a negativních vedlejších účinků. V rámci vynálezu se hašiš formuluje pro sublingvální dodávku ve formě aerosolu nebo spreje, což nabízí neočekávané výhody oproti známým způsobům podání hašiše. Vynález se rovněž týká zařízení pro dodávku takové kompozice ve formě aerosolu nebo spreje.

Formulace podle vynálezu mohou obsahovat pohonnou látku nebo mohou být vypouštěny pomocí pumpičkového sprejového zařízení. Sprejové nebo aerosolové zařízení může mít svislý nebo obrácený ventil. Kromě toho může být aerosolové nebo sprejové zařízení specificky uzpůsobeno pro sublingvální dodávku. Tak například ústní část může být uzpůsobena tak, že vede dávku spreje směrem k sublingvální sliznici. Toto zařízení může být rovněž uzpůsobeno k tomu, aby vypouštělo částice specifické velikosti, čímž se optimalizuje sublingvální absorpce.

Je známo, že sublingvální podání farmaceuticky účinné látky má za následek rychlou absorpci účinné látky. Účinná látka se dodá na sublingvální sliznici, kterou se rychle absorbuje do krevního řečiště. Sublingvální podání rovněž zabraňuje rychlému metabolismu účinné látky.

Aerosolová nebo sprejová dodávka kompozice do sublingvální oblasti je obzvláště vhodné a účinné a podporuje rychlou absorpci účinné látky. Sprejová kompozice se řídce rozpráší na sublingvální oblast, takže se rychleji absorbuje více kompozice než v případě, kdy se sublingvální dodávka provádí některým jiným způsobem, spočívajícím například v tom, že se tableta ponechá rozpustit pod jazykem.

Rychlý nástup terapeutických účinků sublingválně podaného hašiše má výhodu spočívající v tom, že poskytuje rychlou úlevu od symptomu, které mají být léčeny. Výhoda tohoto podání rovněž spočívá v tom, že se snižuje riziko toho, že se podá nadměrná dávka s cílem dosáhnout bezprostřední potlačení léčených symptomů, k čemuž často dochází v souvislosti s pomalu působícími účinnými látkami, což je potenciálně nebezpečné,

Sublingvální podání je jednoznačně přitažlivější než injekce, která představuje alternativní způsob podání poskytující rychlou absorpci účinné látky. Injekce je bolestivá, zejména v případě, kdy se požaduje pravidelné podání. Pro pacienta může být rovněž obtížné píchat si injekci sám, zejména v případě, kdy je slabý nebo postrádá pohybovou koordinaci, přičemž je takto nezbytné, aby injekci píchal pacientovi někdo jiný.

Sublingvální podání má rovněž výhodu oproti orálnímu podání. Je totiž obzvláště vhodné pro podání anti-emetik. neboť dochází k rychlému nástupu účinku a samotné podání nezpůsobuje nevolnost a zvracení. Sublingvální dávka je rovněž absorbována v předem určeném množství a tak podané množství účinné látky může být přesně kontrolováno. K sublingválnímu vypuštění účinné látky mohou být použita zařízení s dávkovač ím i ventily, což umožňuje vypouštět přesné objemy kompozice a podávat tak přesné reprodukovatelně dávky účinné látky.

Při sublingválním podání se rovněž eliminují negativní účinky spojené s kouřením. Je zde vyloučeno riziko plicní rakoviny v důsledku dehtu a nečistot unášených do plic kouřem. Kromě toho nebyl pozorován při sublingválním podání výrazný a nedobrovolný kašel, ke kterému dochází při dodávce hašiše do plic.

Další neočekávanou výhodou spojenou se sublingválním podáním hašiše je to, že toto podání je významně účinnější než podání kouřením (o kterém je zase známo, že je výrazně účinnější než orální podání). To je překvapující vzhledem k obrovské povrchové ploše plic, u které by se dalo předpokládat, že umožní větší absorpci hašiše, než k jaké by mělo dojít při sublingválním podání, u kterého je k dispozici pro styk s účinnou látkou mnohem menší plocha.

Tato vysoká účinnost umožňuje potlačit některé z nežádoucích účinků podání hašiše, neboť tyto nežádoucí účinky jsou převážně spojeny s vyššími dávkami. Takto přihlašovatelé prokázali, že

-4CZ 303537 B6 sublingvální podání hašiše umožňuje využití příznivých léčivých účinků hašiše při potlačení na minimum negativních účinků hašiše, mezi které patří zejména euforie a zhoršení schopností pacienta. Nicméně je rovněž možné sublingvální podání dávek hašiše, které jsou dostatečně vysoké k tomu, aby vyvolaly euforii v případě, že je to žádoucí.

V rámci jednoho z výhodných provedení vynálezu je poskytnuta farmaceutická kompozice vhodná pro sublingvální podání, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje farmaceuticky účinnou látku, kterou je hašiš, a pohonnou látku. Pohonnou látkou může být například 1,1,1,2-tetrafluorethan (HFC-134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFC-227) nebo butan. Výhodněji je pohonnou látkou obsaženou v kompozici HFC-134a nebo HFC-227.

V minulosti aerosolové nebo sprejové formulace často obsahovaly jako pohonnou látku jeden nebo několik chlorfluoruhlovodíků, přičemž obvykle byl používán dichlor^diťluormethan. Je velmi dobře prokázáno, že chlorfluoruhlovodíky se podílí na zmenšování ozonové vrstvy ajejich produkce je postupně redukována. 1,1,1,2-tetrafluorethan (HFC-134a) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFC-227) jsou výrazně méně škodlivé pro ozonovou vrstvu, mají nízkou toxicitu a mají vhodnou tenzi par pro použití jako aerosolové pohonné látky, což z nich dělá vhodné látky pro použití ve farmaceutických aerosolech. Jejich dodatečnou výhodou je to, že HFC-134a a HFC-227 mohou být použity v kombinaci s mnoha farmaceuticky účinnými činidly, aniž by způsobily jejich degradaci nebo snížily jejich fyziologickou účinnost. Navíc jsou nehořlavé.

Výhodně kompozice podle vynálezu obsahuje nosič. Ve výhodném provedení vynálezu je nosičem (nižší alkyl)alkohol obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, polyol nebo (poly)alkoxy-derivát.

V rámci provedení podle vynálezu je nosičem C]-C4-alkylalkohol nebo lanolinalkohol a výhodně ethanol nebo isopropylalkohol. Nej výhodnějším alkoholem je ethanol.

Výhodné polyoly zahrnují propylenglykol a glycerol a výhodné (poly)alkoxy-deriváty zahrnují polyalkoxyalkoholy, zejména 2-(2-ethoxyethoxy)ethanol (který je dostupný pod ochrannou známkou Transcutol).

Další výhodné (poly)alkoxy-deriváty zahrnují polyoxyalkylethery a estery, jako například polyoxyethylenethery nebo -estery. Výhodnými polyoxyethylenethery a -estery jsou po lyoxy ethylenové deriváty ricínového oleje, po lyoxyethy len sorbitane stery mastných kyselin a polyoxyethylenstearáty.

Výhodnými alkylestery mastných kyselin jsou ethyloleát, isopropylmyristat a isopropylpalmitát. Výhodným polyalkylenglykolem je polyethylenglykol.

Ve výhodných provedeních kompozice podle vynálezu může obsahovat až 50 % hmotnosti nebo výhodně 25 % hmotnosti nosiče. Výhodnější provedení obsahují 3 až 15 % hmotnosti nebo 4 až 10% hmotnosti nosiče. Farmaceutická kompozice může obsahovat 50 až 99 % hmotnosti, výhodně 75 až 99 % hmotnosti a ještě výhodněji 88 až 95 % hmotnosti HFC-134a nebo HFC227.

V jiném provedení mohou použité kompozice obsahovat několik různých nosičů.

Do formulací použitých v rámci vynálezu mohou být zahrnuty i další pomocné látky. Do těchto formulací mohou být například zahrnuty, neutrální oleje, jakož i povrchově aktivní látky (povrchově aktivní látky se přidávají za účelem dobré funkce ventilu), které jsou pro odborníky v daném oboru velmi dobře známé.

Takto v rámci dalších výhodných provedení mohou kompozice použité v rámci vynálezu obsahovat organickou povrchově aktivní látku. Výhodně je organickou povrchově aktivní látkou oleylalkohol, i když mohou být použity i další takové látky, jakými jsou například sorbitantrioleát, sorbitanmonooleát, sorbitanmonolaurát, polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurát, po lyoxyethy len-5CZ 303537 B6 (20)sorbitanmonooleát, přírodní lecitin, oleylpolyoxyethylen (2)ether, stearylpolyoxyethylen(2)ether, laurylpolyoxyethylen(4)ether, blokové kopolymery oxyethylenu a oxypropylenu, kyselina olejová, syntetický lecitin, diethylenglykoldioleát, tetrafurfuryloleát, ethyoleát, isopropylmyristát, glycerylmonooleát, glycerylmonostearát, glycerylmonoricinoleát, cetylalkohol, stearylalkohol, cetylpyridiniumchlorid, olivový olej, glycerylmonolaurát, kukuřičný olej, bavlníkový olej ze semen bavln íku a slunečnicový olej.

Do formulace určené pro sublingvální podání je výhodně zahrnout aromatizaění olej. Výhodným aromatizačním olejem je silice máty pepmé, i když je zřejmé, že mohou být výhodně použity podle potřeby i další aromatizaění oleje.

Některé z výhodných kompozic pro sublingvální podání podle vynálezu obsahují tetrahydrocannabinoly (THCs), jako například delta-9-tetrahydrocannabinol, což je hlavní složka hašiše.

Mnoho snadno dosažitelných látek odvozených od konopovitých rostlin lze získat extrakci těchto rostlin v kapalné formě, přičemž samotná taková kapalná forma může být rozprašována pomocí sprejové pumpičky anebo může být přímo rozpuštěna v pohonné látce, zatímco ostatní hašišové formy musí být solubilizovány v korozpouštědle, jakým je například ethanol, čímž se dosáhne rozpuštění části nebo veškerého podílu účinné látky přítomné v kompozici nebo/a toho, že tato účinná látka zůstane v roztoku i po tom, co byla vypuštěna ze sprejového zásobníku.

Uvedené farmaceutické kompozice mohou být částečnými roztoky, ve kterých je pouze určitý podíl farmaceuticky účinné látky rozpuštěn v pohonné látce a korozpouštědla, zatímco zbývající podíl účinné látky je ve formě suspenze nebo v suspendovatelné formě. Přesný poměr rozpuštěné a suspendované účinné látky bude záviset na použité účinné látce, její koncentraci a na povaze a množství použité korozpouštědla nebo korozpouštědel. Ve výhodných provedeních jsou kompozice ve formě kapalných roztoků v případě, že jsou udržovány pod tlakem v zařízeních podle vynálezu.

V rámci obzvláště výhodného provedení vynálezu je kompozice tvořena roztokem delta-9tetrahydrocannabinolu v ethanolu použitém jako korozpouštědla a v HFC-134a použitém jako pohonná látka.

Kompozice podle vynálezu mohou rovněž obsahovat hašiš v kombinaci s dalšími farmaceuticky účinnými činidly. Tak například formulace obzvláště vhodná pro poskytnutí zlepšeného antiemetického účinku obsahuje hašiš jako základní složku společně s kortikosteroidem ve funkci dodatečného činidla. Za účelem snížení toxicity základní složky může být hašiš formulován společně s dodatkovým činidlem tvořeným fenothiazinem. Současné použití hašiše s nízkými dávkami prochlorperazinu může omezit výskyt dysforie, která by mohla doprovázet podání hašiše.

V rámci dalšího předmětu vynálezu vynález poskytuje zařízení pro podání kompozice hašiše podle vynálezu.

Zařízení pro podání odměřených dávek farmaceutických přípravků jsou v daném oboru velmi dobře známé. Mezi taková zařízení patří zařízení popsaná v patentových dokumentech WO92/11190, US-A-4819834 a US-A-4407481. Mnohá z těchto zařízení mají dávkovači ventily, jejichž díly jsou vytvořené z plastových materiálů, přičemž takové dávkovači ventily jsou například dostupné u společnosti Bespak PLC, Bergen Way, Kings Lynn, Norfolk PE30 2JJ, United Kingdom a jejich ventilové jádro, odměřovací komora a některé další strukturní díly jsou vytvořeny z plastů. Plastové materiály běžně používané pro vytvoření těchto strukturních dílů ventilů, použitých pro průtok formulací obsahujících chlorfluoruhlovodíky ve funkci pohonných látek, zahrnují některé acetálové kopolymery.

I když plasty použité pro výrobu dávkovačích ventilů a zahrnuj ící výše uvedené acetálové kopo55 lymery byly rovněž shledány stabilními v přítomnosti samotného HFC-134a, přihlašovatelé ke

-6CZ 303537 B6 svému překvapení zjistili, že mnohé z těchto plastů mohou zbobtnat v přítomnosti formulací, které obsahují některé nosiče nebo korozpouštědla solubilizující účinnou látku společně s HFC134a. V případě, že k takovému zbobtnání ve ventilu dojde, zhorší se vůle mezi vzájemně na sobě kluzně dosedajícími díly, jakými jsou odměřovací komory a ventilová jádra, přičemž tyto díly se mohou stát vzájemně nepohyblivými nebo mohou být naopak volné, což znamená, že ventil potom začne podtékat a není těsný nebo může přestat fungovat.

Tento problém byl nyní vyšetřen použitím zařízení pro dodávku farmaceutických dávek obsahujícím zásobník naplněný kompozicí, obsahující farmaceuticky účinnou látku v roztoku zkapalněného HFC-134a nebo HFC-227 a nosič zvolený z množiny zahrnující farmaceuticky přijatelné alkoholy, polyoly, (poly)alkoxy-deriváty, alkylestery mastných kyselin, polyalkylenglykoly a dimethylsulfoxid, a ventilový prostředek uspořádaný pro dodávku aerosolových dávek uvedené farmaceutické kompozice do prostoru mimo zásobník, přičemž alespoň část zařízení je vytvořena z polyesteru. Výhodně ventilový prostředek zahrnuje alespoň jednu složku vytvořenou z polyesteru, přičemž touto složkou je výhodněji odměřovací komora nebo/a ventilové jádro.

V rámci dalších provedení zásobník obsahuje polyester a výhodně je vytvořen z kovu vyloženého polyesterem. Takto může být rovněž vytvořeno víčko zásobníku.

Kromě toho, že toto uspořádání eliminuje výše uvedený problém bobtnání, je výhodou tohoto předmětu vynálezu také to, že v tomto případě není nezbytné použít drahé kovové ventilové komponenty.

Výhodnými polyestery jsou polyalkylenbenzendikarboxyláty, výhodněji polyalkylentereftaláty a nej výhodněji polybutylentereflalát.

Takové materiály mají výhodně hustotu asi 1,3 g/cm³ a absorpci vody asi 0,6 % (při teplotě 23 °C a stavu nasycení). Tyto polyestery mají výhodně rovněž částečně krystalický charakter a mají teplotu tání krystalů v rozmezí od 220 do 225 °C.

Příklady vhodných polybutylentereftalátů zahrnují polybutylentereftaláty, které jsou dostupné pod obchodním označením Celanex u společnosti Hoechst UK Limited, Walton Manner, Milton Keynes, Bucks MK7 7AJ, Velká Británie. Obzvláště výhodnými produkty jsou Celanex 2500 a Celanex X 500/2.

Mnoho typů existujících sprejových zařízení je schopno uvolňovat velmi přesné objemy. Nicméně to samotné nemůže zajistit podání specifické dávky.

V případě, že se farmaceutické kompozice podávají sublingválně, je obzvláště důležité, aby farmaceutická kompozice byla přesně dodána do sublingvální oblasti. Tato sublingvální oblast je poměrně malá a těžko dosažitelná, protože se nachází pod jazykem. Jestliže kompozice nepřijde do styku se sublingvální sliznicí, nebude rychle absorbována a nemůže být ani celá absorbována. To vede k tomu, že dojde k podání nepřesné dávky a pacient takto nedostane požadované množství farmaceuticky účinné látky.

Proto problém spojený se sublingválním podáním farmaceutických kompozic spočívá v obtížném zajištění toho, aby se předem stanovená dávka dostala do styku se sublingvální sliznicí. Tento problém je obzvláště citelný v případě, kdy se kompozice podává ve formě spreje. Existuje několik faktorů, které ovlivňují schopnost zajistit, aby uvolněná kompozice přišla do styku s relativně malou oblastí sublingvální sliznice.

Především přichází v úvahu směr a rozprostření rozprášené kompozice. Jestliže se sprejová kompozice po opuštění aerosolového nebo sprejového zařízení rozprostře do šířky, potom je pravděpodobné, že přijde do styku s velkou oblastí ústní dutiny, která se nachází mimo sublingvální sliznici. Za této situace bude nepravděpodobné, že by došlo k absorpci veškeré aplikované kom-7CZ 303537 B6 pozice a že tedy určitý podíl účinné látky nebude mít žádný účinek, čímž se ve skutečnosti zmenší podávaná dávka.

Rovněž rychlost sjakou se kompozice uvolňuje bude hrát určitou úlohu, protože sublingvální sliznice bude relativně blízko vypouštěcímu zařízení při jeho chodu. Jestliže se kompozice pohybuje vysokou rychlostí, když vstupuje do ústní dutiny, je pravděpodobnější, že se rozptýlí po ústní dutině místo toho, aby přišla do styku téměř výhradně se sublingvální sliznicí, jak je to žádoucí.

ίο V současné době neexistují žádná sprejová zařízení pro sublingvální podání vyráběná na zakázku. Obecně se spíše používají konvenční sprejová zařízení různých typů, přičemž uživatel se musí sám snažit usměrnit sprej do sublingvální oblasti.

Velká většina známých konvenčních sprejových zařízení v podstatě obsahuje zásobník, ve kterém je uložena kompozice, přičemž tato kompozice je uvolňována otvorem nebo výstupem, ze kterého je obecně dispergována a často tvoří mrak kapiček vypouštěné kompozice. Když se použije zařízení pro sublingvální podání, uživatel může v nej lepším případě ovládat obecný směr, kterým je kompozice vypouštěna, tím, že zamíří vypouštěcí zařízení jako celek do určitého směru. Bude však obtížné, ne-li nemožné, takto zaměřit malou oblast, jakou představuje sublingvální sliznice a to zejména vzhledem k tomu, že je tato oblast umístěna pod jazykem.

Mnoho konvenčních sprejových zařízení používá pohonnou látku, ve které je kompozice vypouštěna skrze jediný otvor. To má za následek, že kompozice je vypouštěna vysokou rychlostí, která je nežádoucí pro sublingvální sprejové podání, jak to již bylo diskutováno výše.

Příkladem konvenčního sprejového zařízení, které je obecně schopné uvolňovat přesné dávky je tak zvaný inhalátor s odměřenou dávkou, zkráceně označovaný jako MDI (Metered Dose Inhaler), který je často používán pro vypouštění farmaceutických účinných látek pro léčení astmatu nebo angíny a který má obrácený ventil. Konvenční zařízení MDI obsahuje natlakovaný aeroso30 lový zásobník obsahující kompozici, která má být vypouštěna za účelem inhalační terapie. Uvedený zásobník je uložen v krytu, který obsahuje ústní člen a vedení spojující otvor nebo výstup zásobníku s ústním členem. Ústní člen je tvarován tak, aby mohl být pohodlně držen mezi rty po dobu, co je vypouštěna farmaceutická kompozice.

Běžně dostupná zařízení MDI jsou specificky určena pro podání farmaceuticky účinných látek do plic. Vypouštěná kompozice je usměrněna do zadní části hrdla a inhalace kompozice pacientem je dosaženo unášením této kompozice nadýchnutým vzduchem z ústní dutiny do plic. I když zařízení MDI mohou vypouštět přesné a reprodukovatelné dávky účinných látek, nejsou tato zařízení dosti vhodná pro sublingvální podání ze dvou důvodů. Za prve, tato zařízení jsou tvarována pro usměrnění vypouštěné látky do zadní části hrdla a nikoliv pod jazyk. Za druhé, vzhledem k tomu, že inhalovaná látka je vypouštěna vysokou rychlostí.

Takto má v rámci výhodného provedení vynálezu sprejové nebo aerosolové zařízení zakázkový ústní člen, který je tvarován do formy kanálu a usměrňuje vypouštěnou kompozici podle vynále45 zu z vypouštěcího otvoru zařízení směrem k sublingvální oblasti uživatele. Takový ústní člen by mohl být použit v kombinaci s konvenčním sprejovým zařízením, jakým je některé z výše popsaných typů zařízení.

Výhodně je ústní člen vypouštěcího zařízení ohnut vzhledem k základnímu tělu zařízení, takže ústní člen usměrňuje vypouštěcímu kompozici k sublingvální sliznicí, když je zařízení aktivováno a drženo v normální uživatelské poloze.

Takový ústní člen by mohl být použit v kombinaci se zařízeními majícími buď nahoru směřující svislý nebo obrácený ventil. V rámci výhodného provedení má zařízení obrácený ventil, přičemž taková zařízení jsou obecně schopná vypouštět přesné objemy kompozice.

-8CZ 303537 B6

Podle dalšího výhodného provedení je ústní člen pro usměrňování vypouštěné kompozice do sublingvální oblasti součástí pouzdra, ve kterém je uloženo základní tělo sprejového zařízení včetně zásobníku sprejového zařízení. Uvedený ústní Člen by mohl být pevně spojen s uvedeným pouzdrem nebo by mohlo být spojení mezi pouzdrem a ústním členem ohebné, takže by bylo možné nastavit úhel mezi ústním členem a základním tělem sprejového zařízení.

V rámci dalšího provedení je ústní člen tvarován takovým způsobem, že přispívá ke směrovanému vypouštění kompozice do sublingvální oblasti úst.

Výhodně je ústní člen dostatečně dlouhý ktomu, aby umožnil usazení otvoru ústního členu pod jazykem po dobu, co je kompozice vypouštěna. To umožní zmenšit množství kompozice vypouštěné do částí ústní dutiny nacházejících se mimo sublingvální oblast. Ještě výhodněji má ústní člen z hlediska zajištění většího pohodlí uživatele a snadnějšího použití štíhlý tvar, které pohodlně zapadá pod jazyk neboje pohodlně držen pri zaměření spreje do sublingvální oblasti.

Kromě toho může být ústní člen rovněž tvarován takovým způsobem, že znemožňuje rozptýlení vypouštěné kompozice potom, co tato kompozice opouští ústní otvor. Jak již bylo uvedeno výše, je kompozice rozptýlena za tvorby mraku, když je vypouštěna konvenčním sprejovým zařízením. To je nežádoucí v případě, kdy má být zaměřena malá oblast ústní dutiny. V rámci výhodného provedení není otvor ústního členu větší než průměrná velikost sublingvální oblasti. To znamená, že vzdor určité míre rozptýlení vypouštěné kompozice potom, co opustila ústní člen, bude rozptýlení omezeno k zajištění toho, že plocha ústní dutiny uvedená do styku s vypouštěnou kompozicí bude obecně odpovídat sublingvální oblasti za předpokladu, že kompozice bude vypouštěna v přesném směru.

Je rovněž výhodné, aby bylo vypouštěcí zařízení uzpůsobeno ke snížení nebo regulování rychlosti, při které vypouštěná kompozice opouští zařízení. To napomůže k zajištění toho, že kompozice přijde do styku se sublingvální sliznicí a zůstane s ní ve styku po dobu dostatečně dlouhou k tomu, aby bylo dosaženo absorpce farmaceuticky účinné látky. Taková regulace rychlosti může být do určité míry zajištěna tvarem ústního členu vypouštěcího zařízení.

Takto v souladu s dalším výhodným provedením vynálezu má ústní člen sprejového zařízení průřezovou plochu, která se zprvu postupně zvětšuje a potom zmenšuje. Výsledný „ptakopyskový“ tvar bude jednak regulovat rychlost vypouštěné kompozice a jednak omezovat její rozptyl. Je zřejmé, že pro snížení rychlosti vypouštěné kompozice může být použito široké spektrum tvarů ústního Členu.

V jiném výhodném provedení se rychlost, se kterou se kompozice vypouští rovněž sníží poskytnutím zařízení s množinou otvorů, skrze které se kompozice vypouští. Provedením více než jednoho otvoru zmenší sílu, kterou je vypouštěná kompozice vytlačována ze základního těla zařízení, čímž se sníží její výstupní rychlost. Čím více je otvorů, skrze které je kompozice vypouštěna, tím nižší je rychlost vypouštěné látky.

V rámci ještě dalšího výhodného provedení mohou být otvory v zařízení s množinou otvorů tvarovány a směrově polohovány, což výhodně slouží ke směrování jednotlivých proudů vypouštěné kompozice jeden ke druhým s cílem vyvarovat se nežádoucího rozptylu kompozice v ústní dutině.

Výhodně jsou uvedené otvory směrovány tak, že se proudy vypouštěné kompozice sbíhají v bodu, kterýje při aktivovaném zařízení přibližně ve stejné vzdálenosti jak od vypouštěcí trysky zařízení, tak i od sublingvální oblasti. Takto by měla vypouštěná kompozice přijít do styku s relativně malou oblasti, čímž se zabrání plýtvání s touto kompozicí způsobenému tím, že je kompozice vypouštěna do oblastí ústní dutiny, které se nacházejí mimo sublingvální oblast.

-9CZ 303537 B6

V rámci výhodného provedení vynálezu jsou otvory zařízení dále upraveny pro vypouštění částic specifické velikosti, čímž se optimalizuje absorpce přes sublingvální sliznici.

Problém, který je někdy třeba řešit u konvenčních sprejových a aerosolových zařízení, spočívá v určité míře interakce mezi zásobníkem a kompozicí, která je v něm obsažena. Tato interakce může mít formu koroze zásobníku způsobenou kompozicí, nebo vyluhování materiálů ze zásobníku do kompozice, přičemž oba tyto jevy jsou samozřejmě nežádoucí. Taková interakce mezi zásobníkem a jeho obsahem může významným způsobem zkrátit životnost zásobníku. Kromě toho může být takto způsobená kontaminace kompozice nebezpečná. Dokonce i zdánlivě inertní kompozice mohou případně vstupovat do interakce se zásobníkem v případě, že tyto kompozice jsou přechovávány v zásobníku po dlouhou dobu.

Taková interakce mezi zásobníkem ajeho obsahem představuje obzvláště problém u kompozic podle vynálezu, protože hašiš a jeho analoga a deriváty jsou vysoce korozivní. Tyto kompozice nemohou být takto přechovávány v konvenčních kovových zásobnících po výrazně dlouhou dobu.

Bylo rovněž zjištěno, že skleněné zásobníky jsou výrazně odolnější proti interakci s kompozicemi než konvenčně používané kovové a plastové zásobníky. Takto v rámci výhodného provedení vynálezu zařízení pro vypouštění kompozic ve formě spreje obsahují skleněný zásobník, ve kterém je obsažena kompozice určená k vypouštění.

Výhodně a s cílem poskytnout dodatečnou ochranu proti uvedené interakci může být vnitřní povrch skleněného zásobníku ovrstven. Ovrstvené zásobníky mají povrchové vlastnosti jako křemen a jsou vysoce inertní. V rámci výhodného provedení vynálezu je povrch skleněného zásobníku ovrstven chemicky vázanou, ultratenkou vrstvou čistého oxidu křemičitého. Tloušťka takové vrstvy by měla činit 0,1 až 0,2 mikrometrů. Taková vrstva může být nanesena postupem, při kterém se vnitřní povrch zásobníku nejdříve aktivuje za použití čistého kyslíku. V dalším kroku se do vnitřku zásobníku zavede plyn určený k vytvoření povlaku oxidu křemičitého. Potom se mikrovlnnou energií iniciuje plazmová reakce vedoucí k vytvoření vrstvy oxidu křemičitého na vnitřním povrchu skleněného zásobníku.

Je zřejmé, že i jiné inertní povlaky nanesené na povrch skleněného zásobníku mohou chránit sklo před interakcí s kompozicí, která je v zásobníku přechovávána. Účinek takových povlaků je obzvláště zřejmý v průběhu času, kdy povlak představuje inertní bariéru mezi skleněným zásobníkem a kompozicí, která je v něm přechovávána.

Další výhodou skleněných zásobníků je to, že je mnohem obtížnější je otevřít ve srovnání s konvenčními zásobníky. U zásobníků pro farmaceutické kompozice, které jsou odolné proti otevření je velmi obtížný přístup ke kompozici, kterou zásobník obsahuje. Je obzvláště žádoucí zabránit odebrání kompozice ze zásobníku, neboť tyto kompozice, mezi které patří i kompozice podle vynálezu, mohou být zneužity.

Zásobníky zhotovené z konvenčních materiálů, jakými jsou kovy, například hliník, nebo plasty, mohou být poměrně snadno otevřeny. Tyto materiály mohou být propíchnuty, například jehlou injekční stříkačky, a obsah zásobníku může byt vypuštěn anebo k obsahu zásobníku může být tímto způsobem dodatečně přidán jiný materiál. Za určitých okolností může takové otevření zásobníku provedeno, aniž by si ho bylo možné později všimnout.

Naproti tomu nemůže být sklo proraženo tímto způsobem. Vzhledem ktomu, že sklo je náchylné k rozbití nebo roztříštění, je velmi obtížné, ne-li nemožné otevřít skleněný zásobník bez poškození zásobníku. Natlakovaný skleněný zásobník uložený v aerosolovém nebo sprejovém zařízení je mimořádně odolný proti otevření. Takové zásobníky jsou natlakované, například na tlak 0,6 až 0,8 MPa a mají takto tendenci k explodování v případě, že je snaha je otevřít, vzhledem k tomu, že mají sklon k rozbití nebo roztříštění, jako to již bylo uvedeno výše.

- 10CZ 303537 B6

Za účelem snížení rizika náhodného rozbití relativně křehkého skleněného zásobníku v průběhu normálního použití je výhodné uložit zásobník do ochranného pouzdra. Takové pouzdro sníží riziko náhodného rozbití zásobníku, například v případě upadnutí na zem.

Další zjevnou výhodu poskytnutou použitím zásobníku ze skla je skutečnost, že tento zásobník je průhledný. Obsah kontejneru je takto viditelný. V případě, zeje zásobník uložen v pouzdru, může být toto pouzdro opatřeno okénkem nebo může být toto pouzdro rovněž průhledné a obsah zásobníku je takto viditelný i v případě, že zásobník je uložen v pouzdru.

Skutečnost, že množství kompozice zbývající v zásobníku je viditelné, může být důležitá zejména v případě, kdy je uživatel na obsahu kompozice v zásobníku výrazně závislý, takže by pro něj mohlo být velmi nežádoucí zjištění, že kompozice neočekáváte 1 ně došla. Tak například v případě, že zásobník obsahuje silný lék proti bolesti, bylo by pro pacienta velmi nežádoucí zjištění, že lék došel za situace, kdy potřebuje další dávku, která by mu však v tomto případě chyběla. V případě, že pacient může vidět kompozici uvnitř zásobníku bude pro něj snadnější zjistit, že kompozice v zásobníku již pozvolna dochází a že tedy bude nezbytné mít k dispozici další zásobník s kompozicí.

V rámci výhodného provedení vynálezu je zásobník za účelem poskytnutí další možnosti monitorovat množství kompozice zbylé v zásobníku opatřen značkami ukazujícími kolík dávek kompozice ještě zbývá uvnitř zásobníku. Tak například zásobník obsahuje varovnou čáru oznamující, že je čas opatřit si další kompozici v případě, obsah kompozice uvnitř zásobníku dosáhne uvedenou varovnou čáru. Alternativně v případě, že je zásobník uložen v pouzdře, mohou být uvedené značky provedeny na pouzdru, výhodně v části pouzdra přilehlé k zásobníku.

V následující části popisu budou pouze pro ilustraci popsány některé příklady zařízení pro sublingvální podání hašiše a to za použití odkazů na připojené výkresy.

Přehled obrázků na výkresech

Na připojených výkresech obr. 1 znázorňuje průřez provedením zařízení podle vynálezu majícím svislý, směrem nahoru obrácený ventil, obr. 2 znázorňuje průřez pouzdrem obsahujícím ústní člen pro obrácené ventilové zařízení podle vynálezu, obr. 3 znázorňuje pohled na spodek pouzdra zobrazeného na obr. 2, obr, 4 znázorňuje perspektivní pohled na pouzdro zobrazené na obr. 2, obr. 5 znázorňuje pohled do ústního členu pouzdra zobrazeného na obr. 2, přičemž pouzdro obsahuje sprejové zařízení s tryskou mající tři otvory, obr. 6 znázorňuje bokorysný pohled na zařízení se svislým horním ventilem a ústním členem podle vynálezu a obr. 7 znázorňuje perspektivní pohled na zařízení zobrazené na obr. 6, přičemž sprejové zařízení je aktivovatelné tlakem vedeným směrem dolů na horní část zařízení.

Zařízení 1 zobrazené na obr. 1 obsahuje v podstatě válcovitý zásobník 2 uzavřený víkem 3. Jak zásobník 2, tak i víko 3 mohou být vyrobeny z různých materiálů. Výhodně jsou zásobník 2

- 11 CZ 303537 B6 a víko 3 vyrobeny z nerezavějící oceli nebo ze skla. To z toho důvodu, že některé hašišové látky, které mohou být použity v rámci vynálezu, jsou „agresivní“ chemikálie, které by mohly atakovat jiné, méně odolné materiály, ze kterých by byl zásobník 2 zhotoven. Zásobník 2 i víko 3 mohou být vyloženy polyesterem (jakým je například Celanex 2500) nebo lak (toto vyložení není zobrazeno).

Ventilové tělo 4 obsahuje válcovitou část 5, která vymezuje odměrovací komoru 6 a stupňovitou přírubovou část 7, a je vytvořeno injekčním vstřikováním materiálů Celanex 2500. Stupňovitá přírubová část 7 vymezuje první vnější prstencovité lůžko 8 a druhé vnitřní prstencovité lůžko 9. První vnější prstencovité lůžko 8 dosedá na prstencovitý těsnicí kroužek 10 a druhé vnitřní prstencovité lůžko dosedá na první těsnicí podložku 11. Tato první těsnicí podložka lije umístěna tak, že společně s válcovitou částí 5 ventilového těla 4 vymezuje odměrovací komoru 6.

Základna Γ2 válcovité části 5 ventilového těla 4 dokončuje vymezení odměřovací komory a poskytuje lůžko pro druhou těsnicí podložku 13.

Těsnicí kroužek W a první a druhá těsnicí podložka JJ. resp. 13 mohou být vytvořeny z butylkaučuku, neoprenu nebo některého z elastomerů popsaných pro tyto účely v patentovém dokumentu WO92/11190.

Podélné, v podstatě válcové a částečně duté ventilové jádro 14 je kluzně uloženo v první a druhé těsnicí podložce 11 resp. 13 a probíhá skrze otvor 15 provedený v základně 12. Uvedené ventilové jádro Η je vytvořeno injekčním vstřikováním Celanexu 2500.

Odstupňované vedení 16 spojuje první konec 17 ventilového jádra 14 se vstupním otvorem 18, vytvořeným v boku ventilového jádra 14. Obdobným způsobem výstupní vedení 19 spojuje druhý konec 20 ventilového jádra 14 s výstupním otvorem 21 vytvořeným v boku ventilového jádra

14. Prstencová příruba 22 vybíhá radiálně směrem ven od ventilového jádra 14 mezi vstupním otvorem 18 a výstupním otvorem 21.

Spirálová tlačná pružina 23 ie uložena mezi prstencovou přírubou 22 a druhou těsnicí podložkou 13 a působí tak, že pritlačuje prstencovou přírubu 22 do styku s první těsnicí podložkou U, v důsledku čehož se výstupní otvor 21 nachází uvnitř první těsnicí podložky H a je takto oddělen od odměřovací komory 6. V této poloze, která je zobrazena na obr. 1, se vstupní otvor 18 nachází v odměřovací komoře 6. Do odstupňovaného vedení 16 je zasazena ohebná trubka 24 a tato ohebná trubka 24 vybíhá od ventilového jádra 14 ke dnu zásobníku 2 (jak je to zobrazeno na obr. 1). Takto je vstupní otvor J_8 spojen s oblastí uvnitř zásobníku 2 přilehlou kjeho dnu.

Víko 3 je pevně spojeno se zásobníkem 2 obrubováním a drží takto sestavu ventilového těla 4, ventilového jádra 14, spirálové tlačné pružiny 23, první těsnicí podložky 11 a druhé těsnicí podložky 13 a těsnicího kroužku 10 v poloze zobrazené na obr. 1, přičemž těsnicí kroužek 10 a první těsnicí podložka 11 jsou dostatečně přitlačeny ke svým protějškům a utěsňují vnitřek zařízení 1 a zabraňují tak úniku obsahu zásobníku 2 z tohoto zásobníku 2. Pohyb ventilového jádra 14 směrem dolů ve směru šipky A proti účinku spirálové tlačné pružiny 23 způsobí zavedení výstupního otvoru 21 od odměřovací komory 6 bezprostředně potom, co byl vstupní otvor 18 oddělen od odměřovací komory 6 druhou těsnicí podložkou J_3.

Když je zásobník 2 naplněn kompozicí 25 podle vynálezu, bude zařízení 1 poskytovat odměřené dávky kompozice 25 v případě, že bude obsluhováno následujícím způsobem. Zařízení 1 by mělo být drženo v poloze zobrazené na obr. 1, takže kompozice 25 v důsledku jejího tlaku vstoupí do odměřovací komory 6 ohebnou trubkou 24, odstupňovaným vedením 16 a vstupním otvorem 18. Následné stlačení ventilového jádra 14 ve směru šipky A uzavře vstupní otvor 18 a tudíž i zbývající část zásobníku 2 a oddělí je od odměřovací komory 6 a otevře spojení výstupního vedení 19 s odměřovací komorou 6 prostřednictvím výstupního otvoru 2T Poněvadž kompozice 25 nacházející se v odměřovací komoře 6 je natlakovaná pohonnou látkou, bude vytlačena z odmě- 12CZ 303537 B6 řovací komory 6 skrze výstupní otvor 21 do výstupního vedení 19. Jestliže se potom ventilovému jádru 14 umožní vrátit do polohy zobrazené na obr. 1 v důsledku působení spirálové tlačné pružiny 22. je výstupní otvor 21 znovu oddělen od odměřovací komory 6 a odměřovací komora 6 bude naplněna natlakovanou kompozicí 25 ze zásobníku 2 prostřednictvím ohebné trubky 24, odstupňovaného vedení 16 a vstupního otvoru 18.

I když se výše uvedený popis týká zařízení majícího svislý homí ventil, je zřejmý, že k vypuštění kompozice ze zásobníku může být rovněž použit obrácený ventil. Typičtí dodavatelé obrácených ventilů jsou společnosti Bespak plc, King's Lynn, UK, 3M Neotechnik, Clitheroe, UK a Valois Pharm, Le Veudreuil, Francie.

Obr. 2 až obr. 7 znázorňují ústní člen podle výhodného provedení vynálezu. Na obr. 2 až obr. 5 je ústní člen 100 zobrazen jako součást pouzdra 102, které je použito k uložení sprejového zařízení s obráceným ventilem. Na obr. 6 a obr. 7 je ústní člen 200 použit v kombinaci s konvenčním zařízením 202 se svislým horním ventilem a je připojen k pohyblivé knoflíkové části 204 vypouštěcího zařízení. Když je takto zařízení aktivováno, je knoflíková část 204 stlačena a ústní člen 200 se rovněž posune směrem k základnímu tělu vypouštěcího zařízení.

Po aktivování některého z typů sprejových zařízení zobrazených na obrázcích dojde k vypuštění kompozice obsažené v zásobníku ze sprejového zařízení. Když kompozice opustí sprejové zařízení vstoupí následně do ústního členu. Tento ústní člen potom vede kompozici k výstupnímu otvoru ústního členu 106. Při použití je ústní člen výhodně umístěn pod jazykem, přičemž výstupní otvor ústního členu přiléhá k sublingvální oblasti. To zajišťuje, že vypouštěná kompozice vstoupí do styku téměř výlučně se sublingvální oblastí, když opouští ústní Člen.

Obrázky znázorňují výhodný tvar ústního členu, který má plynule se měnící tvar, přičemž průřezová plocha ústního členu se postupně zvětšuje a potom opět zmenšuje směrem k výstupnímu otvoru ústního členu.

Na obr. 5 jsou zobrazeny otvory 300 vypouštěcího zařízení. Jsou zde tři otvory, přičemž každý z těchto otvorů je směrován tak, že proudy kompozice vypouštěné těmito otvory se sbíhají v předem stanovené vzdálenosti od těchto otvorů.

V následující části popisu bude uvedeno několik příkladů kompozic podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kompozice obsahující delta~9-tetrahydrocannabinol (delta-9-THC) s HFC-134a, která je vhodná pro použití ve výše popsaném zařízení, může být formulována z následujících složek:

Složka	Obsah(% hmotn.)	g/zásobník
Delta-9-THC	0,7	0,099
Ethanol 96% BP	13,2	1,866
Olej z máty peprné	1,4	0,205
HFC-134a	84,7	12,02
Celkem	100	14,19

-13CZ 303537 B6

Olej z máty pepmé se přidá k delta-9-THC/ethanolovému roztoku a směs se důkladně promísí. 2,17 g rezultujícího roztoku se potom zavede do zásobníku 2 a nad zásobníkem 2 se potom víkem 3 v poloze zobrazené na obr. 1 uzavře ventilová sestava obsahující ventilové tělo 4, první těsnicí podložku JJ., druhou těsnicí podložku H, spirálovou tlačnou pružinu 23, ohebnou trubku 24 a těsnicí kroužek 10. Potom se do zásobníku zavede pohonná látka natlačená dovnitř ventilovým jádrem 14 pod vysokým tlakem a získané zařízení se potom zkontroluje za účelem zjištění, že těsní.

io

Příklad 2

Druhá kompozice obsahující delta-9-THC sHFC-134a, která je vhodná pro použití ve výše popsaném zařízení, může být formulována z následujících složek:

Složka Obsah (% hmotn. )g/zásobnik

Delta-9-THC	0,164	0,010
Ethanol 96% BP	4,992	0,305
HFC-134a	94,844	5,795
Celkem	100	6,11

Delta-9-THC se rozpustí v ethanolu ve výše uvedených množstvích a do zásobníku 2 se potom zavede 0,315 g takto získaného roztoku, načež se nad zásobníkem 2 víkem 3 v poloze zobrazené na obr. 1 uzavře ventilová sestava obsahující ventilové tělo 4, první těsnicí podložku 11, druhou těsnicí podložku 13, spirálovou tlačnou pružinu 23. ohebnou trubku 24 a těsnicí kroužek J_0. Potom se do zásobníku 2 zavede pohonná látka (HFC-134a) natlačená dovnitř ventilovým jádrem 14 pod vysokým tlakem a získané zařízení se potom zkontroluje za účelem zjištění, že těsní. Po zavedení pohonné látky do zásobníku 2 rozpustí tato pohonná látka zbývající podíl kompozi25 ce.

Příklad 3

Třetí kompozice obsahující delta-9-THC, která je vhodná pro použití ve výše popsaném zařízení, může být formulována z následujících složek:

Složka_Obsah(% hmotn.)g/zásobník

Delta-9-THC	0,164	0,010
Ethanol 96% BP	7,5	0,458
HFC-134a	92,336	5,641
Celkem	100	6,11

Delta-9-THC se rozpustí v ethanolu ve výše uvedeném množství a 0,315 g rezultujícího roztoku se potom zavede do zásobníku 2. Nad zásobníkem 2 se potom uzavře víkem 3 ventilová sestava popsaná v příkladu 2. Potom se do zásobníku 2 zavede pohonná látka (HFC-134a) natlačená dovnitř ventilovým jádrem Í4 pod vysokým tlakem a získané zařízení se potom zkontroluje za

- 14CZ 303537 B6 účelem zjištění, že těsní. Po zavedení pohonné látky do zásobníku 2 rozpustí tato pohonná látka zbývající podíl kompozice.

Příklad 4

Další kompozice obsahující delta-9-THC s HFC-134a, které jsou vhodné pro použití ve výše popsaném zařízení, mohou být formulovány za použití údajů uvedených v následující tabulce, ve které jsou všechny údaje uvedené v procentech hmotnosti.

Formulace	A	B	C	D	E
Delta-9-THC	0,164	0,164	0,164	0,164	0,164
Transcutol	9,984	4,992
Oleylalkohol			2,496
Propylenglykol				4,992
Ethanol		4,992	7,488	4,992	20,51
pl34a	89,952	89,852	89,852	89,852	79,326
Celkem	100	100	100	100	100

Formulace A až E se připraví za použití stejné techniky, jaká byla popsána ve výše uvedeném příkladu 2. Stručně charakterizováno, delta—9—THC se rozpustí s další pomocnou látkou nebo pomocnými látkami (s výjimkou HFC-134a) a získaný roztok se potom zavede do zásobníku 2. Nad zásobníkem 2 se potom vrubovaným víkem uzavře výše popsaná ventilová sestava a do zásobníku 2 se přidá pohonná látka natlačená dovnitř ventilovým jádrem 14 pod vysokým tlakem a získané zařízení se potom zkontroluje za účelem zjištění, že těsní. Po zavedení pohonné látky do zásobníku 2 rozpustí tato pohonná látka zbývající podíl kompozice.

I když je ve výše uvedených příkladech uváděn pouze delta-9-tetrahydrocannabinol mohou tuto látku nahradit další hašišové účinné látky, které byly uvedeny výše, v množství, které by se alespoň Částečně rozpustilo ve směsi pohonné látky a korozpouštědla.

Claims (28)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití konopí při přípravě farmaceutické formulace ve formě aerosolu nebo spreje pro terapeutické ošetření pacienta sublingválním podáním.
2. 2. Použití kapalného extraktu získaného z konopné rostliny při přípravě farmaceutické formu35 láce ve formě aerosolu nebo spreje pro terapeutické ošetření pacienta sublingválním podáním.
3. 3. Použití delta—9-tetrahydrocannabinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli při přípravě farmaceutické formulace ve formě aerosolu nebo spreje pro terapeutické ošetření pacienta sublingválním podáním.

   -15CZ 303537 B6
4. 4. Použití podle nároku 3, při kterém je delta-9-tetrahydrocannabinol v bezvodém, hydratovaném nebo solvátovaném stavu.
5. 5. Použití podle některého z předcházejících nároků, pri kterém formulace dále obsahuje alespoň jeden nosič.
6. 6. Použití podle nároku 5, při kterém alespoň jedním nosičem je ethanol.
7. 7. Použití podle nároku 5, pri kterém alespoň jedním nosičem je propylenglykol.
8. 8. Použití podle nároku 5, pri kterém alespoň jedním nosičem je póly oxy ethy lenový derivát ricínového oleje.
9. 9. Použití podle některého z nároků 5 až 8, při kterém formulace obsahuje více nosičů.
10. 10. Použití podle některého z předcházejících nároků, při kterém formulace dále obsahuje organické povrchově aktivní činidlo.
11. 11. Použití podle nároku 10, při kterém organickým povrchové aktivním činidlem je oleylalkohol, sorbitantrioleát, sorbitanmonooleát, sorbitanmonolaurát, polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurát, póly oxy ethy len(20)sorbitanmonooleát, přírodní lecitin, oleylpolyoxyethylen (2)ether, stearyl póly oxy ethy len(2)ether, laurylpolyoxyethylen(4)ether, blokové kopolymery oxyethylenu a oxypropylenu, kyselina olejová, syntetický lecitin, diethylenglykoldioleát, tetrafurfuiyl oleát, ethyloleát, isopropylmyristát, glycerylmonooleát, glycerylmonostearát, glycerylmonoricinoleát, stearylalkohol, cetylpyridiniumchlorid, olivový olej, glycerylmonolaurát, kukuřičný olej, bavlníkový olej nebo slunečnicový olej.
12. 12. Použití podle nároku 11, pri kterém povrchově aktivním činidlem oleylalkohol.
13. 13. Použití podle některého z předcházejících nároků, při kterém formulace je prosta slabých organických kyselin nebo silných anorganických kyselin.
14. 14. Použití podle některého z předcházejících nároků, pri kterém formulace dále obsahuje aromatizačni olej.
15. 15. Použití podle některého z předcházejících nároků, při kterém formulace obsahuje další farmaceuticky aktivní činidlo.
16. 16. Použití podle některého z nároků 1 až 3, při kterém formulace dále obsahuje pohonnou látku.
17. 17. Pumpičkové sprejové zařízení, vyznačené tím, že obsahuje farmaceutickou kompozici formulovanou pro sublingvální aerosolové nebo sprejové podání, ve které je farmaceuticky účinnou látkou konopí.
18. 18. Pumpičkové sprejové zařízení, vyznačené tím, že obsahuje farmaceutickou kompozici formulovanou pro sublingvální aerosolové nebo sprejové podání, ve které je farmaceuticky účinnou látkou kapalný extrakt získaný z konopné rostliny.
19. 19. Pumpičkové sprejové zařízení, vyznačené tím, že obsahuje farmaceutickou kompozici formulovanou pro sublingvální aerosolové nebo sprejové podání, ve které farmaceuticky účinná látka obsahuje delta-9-tetrahydrocannabinol.

    - 16CZ 303537 B6
20. 20. Zařízení podle nároku 19, vyznačené tím, že delta-9-tetrahydrocannabinol je v bezvodém, hydratovaném nebo solvátovaném stavu.
21. 21. Zařízení podle některého z nároků 17až20, vyznačené tím, že dále obsahuje ales5 poň jeden nosič.
22. 22. Zařízen í podle nároku 21, vyznačené tím, že alespoň jedním nosičem je ethanol.
23. 23. Zařízení podle nároku 21, vyznačené tím, že alespoň jedním nosičem je polyío ethylenglykol.
24. 24. Zařízení podle nároku 21, vyznačené tím, že alespoň jedním nosičem je polyoxyethylátový derivát ricínového oleje.

    15
25. 25. Zařízení podle některého z nároků 17 až 24, vyznačené tím, že kompozice obsahuje více odlišných nosičů.
26. 26. Zařízení podle některého z nároků 17 až 25, vyznačené tím, že jeho ústní člen je uzpůsoben pro vypuštění dávky spreje směrem k pacientově sublingvální sliznici.
27. 27. Zařízení podle některého z nároků 17 až 26, vyznačené tím, že je uzpůsobeno pro vypuštění částic specifické velikosti pro optimalizaci sublingvální absorpce.
28. 28. Zařízení podle některého z nároků 17až27, vyznačené tím, že dále obsahuje dáv25 kovací ventil.