MXPA02008778A - Composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un modo de administracion mejorado Sara cannabis (canamo) y sus derivados naturales y siriteticos. Se proporciona una composicion farmaceutica conveniente para suministro sublingual en aerosol o aspersion de cannabis. La formulacion puede ser dosificada utilizando una bomba aspersora o la formulacion puede incluir un propelente, corno puede ser butano, 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFC-134a) o 1, 1, 1, 2, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano (HFC-227). El termino cannabis se utiliza en la presente para indicar todas las substancias con actividad fisiologica obtenidas de la familia de plantas cannabis y los analogos sinteticos de cannabis y derivados, precursores, metabolitos, etc. o sustancias relacionadas que tengan efectos fisiologicos tipo cannabis.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS La presente invención se refiere a un modo de administración mejorado para cannabis y sus derivados sintéticos y naturales. El término cannabis se usa en la presente para referirse a todas las sustancias activas fisiológicamente derivadas de la familia de plantas cannabis y derivados y análogos sintéticos, precursores, metabolitos etc., de cannabis o sustancias relacionadas que tienen efectos fisológico parecido al de cannabis.

Las propiedades medicinales y psicoactivas de la planta cannabis han sido conocidas durante siglos., En la actualidad, cannabis no esta disponible legalmente. Sin embargo, cada vez hay mayor presión sobre los políticos para legalizar su uso, especialmente para propósitos medicinales.

La evidencia sugiere que cannabis es una droga segura, versátil y potencialmente barata. Ha sido reportada como benéfica para pacientes que sufren de una amplia gama de síntomas experimentados en relación con algunas, a menudo muy serias, condiciones médicas. Por ejemplo, cannabis ha sido usada para aliviar síntomas asociados con cáncer, anorexia, sida, dolor crónico, espasticidad, glaucoma, artritis, migraña y muchas otras enfermedades .

Se sabe que cannabis tiene propiedades antieméticas, que ha sido ampliamente utilizada para tratar náusea y vómito en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia. Estudios también han reportado el uso de cannabis en el tratamiento de síndrome de pérdida de peso por SIDA y para reducir la presión intraocular para el tratamiento de glaucoma. También se ha reportado que Cannabis tiene efecto relajante muscular y efectos anticonvulsivos.

Sin embargo, también se ha documentado bien que estos efectos medicinales de cannabis son a costa de los efectos menos deseables. Se afirma que la administración de cannabis causa cambios en el estado de ánimo, percepción y motivación. Los efectos eufóricos comunes han conducido el uso de cannabis como una droga recreativa, "suave" y a considerar su uso como criminal . Se dice que los efectos psicoactivos varían con la dosis, con la cannabis común el fumador experimenta un "viaje" que dura aproximadamente 2 horas, durante las cuales se deterioran las funciones cognitivas, la percepción, el tiempo de reacción, el aprendizaje y la memoria. Estos efectos colaterales claramente tienen implicaciones, como para operar maquinaria, y en particular al conducir. Estos efectos también hacen de cannabis menos atractiva para su uso generalizado, corriente, puesto que puede reducir en un paciente su habilidad para realizar tareas relativamente simples durante el tratamiento.

Los efectos eufóricos de cannabis también pueden constituir un efecto lateral indeseable para pacientes que usan la droga para propósitos medicinales, especialmente para "usuarios ingenuos" de cannabis. Además, se han dado informes de reacciones desagradables por cannabis, como ansiedad, pánico o alucinaciones. Se creyó que todos estos efectos indeseables se asociaban comúnmente con altas dosis de cannabis.

A pesar de estos efectos, años de investigación han fracasado en mostrar que cannabis es dañino. En efecto, los resultados parecen haber probado lo opuesto. Se ha mostrado que Cannabis es seguro, con menos efectos laterales serios que la mayoría de los medicamentos que actualmente se utilizan y que por lo regular se recetan como los antieméticos, relajantes musculares, hipnóticos y analgésicos, etcétera.

Los efectos farmacológicos y fisiológicos de cannabis dependen de diversos factores, que incluyen el grado de dosificación y la vía de administración.

Por lo regular hay dos métodos principales de suministro de cannabis. El suministro al pulmón por lo regular se consigue fumando cannabis. Por desgracia, hay perocupación acerca del efecto de este modo de administración en los pulmones. Fumar cannabis acarrea aún más alquitranes y otras materias particuladas que el tabaco, y también puede ser una causa de cáncer pulmonar. Además, muchos pacientes no encuentran atractivo el hábito de fumar, asi como no saludable. Se sabe que algunos productos químicos producidos por cannabis fumada son agresivos y se ha demostrado que fumar es causa de progresiva disolución de los dientes. Por estas razones, el fumar no es un medio aprobado de administración médica para ningún medicamento.

Se han hecho intentos para superar algunos de los problemas asociados con el fumar cannabis y tabaco proporcionando algunas formulaciones en aerosol inhalables sin humo para el suministro en el pulmón. Hace ya mucho tiempo, en 1975, se desarrolló un aerosol inhalable, con el autopropelente delta-9-tetrahidro cannabinol como broncodilatador . Las formulaciones en aerosol inhalables se prepararon conteniendo únicamente cualquier componente líquido y/o incluyendo un componente particulado sólido y con el agente activo, como la cannabis. Se encontrque que estas formulaciones tenían eficacia variable en el suministro del agente activo en los alveolos de los pulmones en la misma forma como el humo .

Sin embargo, se encontró que ambos métodos de suministro en el pulmón antes discutidos causan una pronunciada e involuntaria tos, posiblemente por irritación de la tráquea y los pulmones. Este efecto lateral desagradable no se supera por el método sin humo del suministro en el pulmón.

En Estados Unidos esta disponible una forma de dosificación oral de cannabis como medicamento Schedule II. Las cápsulas contienen una versión sintética de delta-9-tetrahidrocannabinol (delta-9-THC) , la principal sustancia activa en [sic] cannabis, y han tenido un éxito limitado por varias razones. En primer lugar, a la luz de sus propiedades antieméticas, las cápsulas por lo regular se utilizan para tratar nausea y vómito. Desde luego, una administración oral no es ideal cuando el paciente puede tener dificultad en mantener la cápsula lo suficiente para que tenga efecto. También se encontró que la THC administrada oralmente se absorbe de manera irregular y lentamente a la corriente sanguínea, haciendo que la dosis y duración de acción dificulte su control. Además, la dosis oral es menos efectiva que la cannabis fumada y, por tanto, se requieren mayores dosis para alcanzar un efecto terapéutico deseado.

Los solicitantes han descubierto que un modo de administración alternativo permite aumentar al máximo los efectos medicinales o clínicos de cannabis, mientras se reducen los efectos laterales negativos y desagradables anteriormente discutidos. De acuerdo con la presente invención, la cannabis esta formulada para una forma de suministro sublingual en aerosol o aspersión, que ofrece ventajas inesperadas sobre los modos de suministro conocidos de cannabis. La invención también se refiere a un dispositivo para suministrar una composición como un aerosol o rocío.

Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden incluir un propelente o pueden ser dosificadas usando un dispositivo con bomba aspersora. Los dispositivos para rocío o aerosol pueden tener válvulas rectas o invertidas. Además, el dispositivo para aerosol o roció puede ser adaptado específicamente para suministro sublingual. Por ejemplo, la pieza para la boca del dispositivo puede ser adaptada para dirigir la dosis pulverizada en dirección a la mucosa sublingual. El dispositivo también puede ser adaptado para dosificar partículas de un tamaño específico, optimizando con esto la captación sublingual.

Se sabe que el suministro sublingual de un agente farmacéutico activo da como resultado una rápida captación. El agente activo se administra a la mucosa sublingual, para que éste sea rápidamente absorbido a la corriente sanguínea. El suministro sublingual también evita el metabolismo de primer paso del agente activo.

El suministro en aerosol o rocío de una composición para el área sublingual es particularmente conveniente y eficaz, y favorece la captación rápida. La composición pulverizada se esparcirá finamente sobre el área sublingual, de modo que la mayor parte de la composición dosificada se absorberá y se absorberá con mayor rapidez que cuando el suministro sublingual se hace de algún algún otro modo, por ejemplo, permitiendo que una tableta se disuelva bajo la lengua.

El rápido inicio de los efectos terapéuticos de la cannabis administrada por vía sublingual tiene la ventaja de proporcionar rápido alivio de los síntomas que van a ser tratados. También tiene la ventaja de reducir el riesgo de dosis excesiva administrada en un intento para lograr el alivio inmediato de los síntomas, que a menudo se observa en relación con los agentes activos y medios de administración que actúan lentamente y que son potencialmente dañinos.

El suministro sublingual es claramente más atractivo que la inyección, como método alternativo de suministro que ofrece rápida captación. La inyección es dolorosa, especialmente cuando se requiere administración regular. También puede ser difícil para un paciente inyectarse él mismo, especialmente si la coordinación es débil o deficiente, a menudo haciendo necesario que otra persona realice la administración.

EL suministro sublingual también tiene ventajas sobre el suministro oral. Es bien adecuado para administración de antieméticos, tiene rápido inicio y el suministro no es afectado por nausea y vómito. Una dosis sublingual también es absorbida a una velocidad predecible y por esto su administración puede ser controlada con precisión. Los dispositivos con válvulas dosificadoras pueden ser usados para distribuir los agentes activos sublingualmente, permitiendo volúmenes con precisión, y por tanto dosificar dosis precisas.

El suministro sublingual también evita los efectos negativos asociados con el fumar. Se evita el riesgo de cáncer pulmonar debido al alquitrán e impurezas arrastradas dentro del pulmón por fumar. Además, la tos pronunciada e involuntaria asociada con el suministro de cannabis en el pulmón no se experimenta con el suministro sublingual .

Otra ventaja inesperada asociada con el suministro sublingual de cannabis es que es significativamente más eficaz que fumar (que a su vez se conoce por ser significativamente más eficaz que el suministro oral) . Esto es sorprendente a la luz de la enorme área superficial de los pulmones que se esperaría que permita mucho mayor captación de la cannabis que el suministro sublingual que expone un área superficial mucho menor para el agente activo.

Esta eficacia permite evitar algunos de los efectos indeseables de la administración de cannabis, efectos principalmente asociados con grandes dosis. Los solicitantes, verdaderamente han descubierto que el suministro sublingual de cannabis permite disfrutar los efectos medicinales benéficos de cannabis mientras se reducen al mínimo los efectos negativos, como la euforia y el deterioro de las facultades. Incluso es posible, si se desea, que la administración sublingual de dosis de cannabis produzca el efecto eufórico.

En una de las modalidades preferidas de la presente invención, se proporciona una adecuada composición farmacéutica para el suministro sublingual que comprende un agente farmacéutico activo que es cannabis y un propelente. El propelente puede ser, por ejemplo, 1, 1, 1, 2-tetrafluroetano (HFC-134a) , 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFC-227) o butano. Más preferiblemente, el propelente incluido en la composición es HFC-134a o HFC-227.

En el pasado, una formulación en aerosol o atomización frecuentemente incluía uno o más fluorocarbonos como propelente, usando comúnmente dicloro-difluorometano . Esta bien documentado que los flurocarbonos están implicados en el deterioro de la capa de ozono y su producción, por tanto, esta siendo eliminada por fases. El 1 , 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano (HFC-134a) y 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano (HFC-227) son significativamente menos dañinos para la capa de ozono y son de baja toxicidad y de presión de vapor adecuada para su uso como propelentes para aerosol, haciéndolos adecuados para su uso en aerosoles farmacéuticos. Otro beneficio es que los HFC~134a y HFC-227 pueden utilizarseen combinación con muchos agentes farmacéuticos activos, sin causarles ninguna degradación o reducir su actividad fisiológica. Estos también son no flamables.

Preferiblemente, la composición de la presente invención incluye un portador. En una modalidad preferida de la invención, el portador es un alcohol de alquilo inferior (de C1-C4) , un poliol, o un derivado (poli ) alcoxi . En modalidades, el portador es un alcohol de alquilo de C1-C4 o un alcohol de lanolina y, preferiblemente es etanol o alcohol isopropilico . El alcohol más preferido es etanol.

Los polioles preferidos incluyen propilen glicol y glicerol y el derivado (poli)alcoxi preferido incluye polialcoxi alcoholes, en particular 2- (2-etoxietoxi) etanol (disponible bajo la marca registrada Transcutol®) .

Otros derivados (poli)alcoxi preferidos incluyen éteres y ésteres de polioxialquilo, tales como éteres o ésteres de polioxietileno . Los éteres y ésteres de polioxietileno preferidos son polioxietileno de éteres alquilicos, derivados de aceite de ricino polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitan polioxietileno y estearatos de polioxietileno.

Los alquilésteres de ácidos grasos preferidos son oleato de etilo, miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo. El polioxialquileno preferido es polietilenglicol .

En modalidades preferidas, la composición de la invención puede comprender hasta 50% o, preferiblemente 25% p/p de portador. Modalidades más preferidas incluyen entre 3% y 15% p/p, o entre 4 y 10% p/p del portador. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender entre 50% y 99% p/p, y más preferiblemente entre 88% y 95% p/p de HFC-134a o HFC-227.

En otras modalidades, las composiciones usadas en la presente invención pueden comprender una pluralidad de portadore diferentes.

En las formulaciones empleadas en la presente invención es posible incluir otros excipientes. Por ejemplo, pueden incluirse aceites neutrales, asi como tensoactivos (el último como auxiliar en la operación uniforme de la válvula) , como son bien conocidos por los expertos en la técnica.

De esta manera, en otras modalidades preferidas, las composiciones empleadas de la invención pueden comprender un tensoactivo orgánico. El tensoactivo orgánico preferido es oleil alcohol, aunque pueden emplearse otros, que incluyen trioleato de sorbitan, monoleato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, polioxietilenos (20) monolaurato sorbitan, polioxietileno (20) monooleato de soribitan, lecitina natural, oleil éter polioxietileno (2) , estearil éter polioxietileno (2) , lauril éter polioxietileno (4), copolimeros en bloque de oxietileno y oxipropileno, ácido oléico, lecitina sintética, dioleato de dietilenglicol, oleato de tetrahidrofurfurilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monorrisinoleatode glicerilo, alcohol cetílico, alcohol estearilico, cloruro de cetil piridinio, aceite de olivo, monolaurato de glicerilo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de semilla de girasol.

Es preferible incluir un aceite saborizante en una formulación para el suministro sublingual. El aceite saborizante preferido es aceite de menta, aunque esta claro que pueden usarse otros aceites saborizantes, de acuerdo con la preferencia.

Algunas de las composiciones preferidas para el suministro sublingual de acuerdo con la presente invención contienen tetrahidrocannabinoles (THC) , como delta-9-tetrahidrocannabinol, el mayor constituyente activo de cannabis.

Muchas de las sustancias rápidamente disponibles derivadas de la planta cannabis son extraídas en forma líquida que pueden por sí mismas ser pulverizadas directamente usando una bomba aspersora o pueden ser directamente solubles en el propelente, mientras otras formas de cannabis necesitan ser solubilizadas en un co-solvente como etanol, de esta manera haciendo o permitiendo que todo o una proporción del agente activo presente en la composición sedisuelva y/o permanezca en solución, aún después de haber sido dosificado.

Las composiciones farmacéuticas pueden ser soluciones parciales en las cuales sólo una proporción del agente farmacéutico activo presente en éstas se disuelve en el propelente y co-solvente, el resto esta en suspensión o puede ser suspendido. Las proporciones exactas de agente activo disuelto o suspendido dependerán del agente activo específico, su concentración y la identidad y cantidad del (los) co-solvente (s) . En modalidades preferidas, las composiciones están en forma de soluciones líquidas cuando se mantienen bajo presión en los dispositivos de acuerdo con la invención.

En una modalidad particularmente preferida de invención, las composiciones comprenden una solución de delta-9-tetrahidrocannabinol en etanol como co-solvente y HFC-134a como propelente.

Las composiciones de la presente invención también pueden comprender cannabis en combinación con otros agentes farmacéuticos activos. Por ejemplo, una formulación particularmente adecuada para proporcionar efecto antiemético mejorado comprende cannabis como el agente principal, con corticosteroide como agente suplementario. Para disminuir la toxicidad del agente principal, cannabis fue formulado junto con el agente suplementario fenotiazina. El uso corriente de cannabis con proclorperazina en dosis bajas puede reducir la insidencia de disforia que puede acompañar la administración de cannabis.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan los dispositivos para suministrar las composiciones de cannabis del primer aspecto de la invención.

Son bien conocidos en la técnica los dispositivos para administrar dosis reguladas en aerosol de preparaciones farmacéuticas. Tales dispositivos incluyen los que enseña O 92/11190, US-A4819834 y US-A-4407481. Muchos de estos dispositivos incluyen válvulas reguladoras que tienen componentes formados de materiales plásticos, como las válvulas disponibles por Bespak PLC de Bergen Way, Kinas, Lynn, Norfolll PE30 2JJ, Reino Unido, el núcleo de la válvula, la cámara reguladora, y algunos otros componentes estructurales están formados de materiales plásticos. Los materiales plásticos comúnmente usados para formar estas partes estructurales en las válvulas que se emplean con muchos clorofluorcarbonos contienen formulaciones que incluyen ciertos co-polimeros de acetal.

Aunque los plásticos empleados para elaborar válvulas dosificadoras incluyen los co-polimeros de acetal antes mencionados, también se encontró que son estables en presencia de HFC-134a solo, los solicitantes, para su sorpresa, han determinado que muchos de estos materiales plásticos pueden ser causa de dilatación en presencia de formulaciones que incluyen ciertos portadores o co-solventes solubilizantes de los agentes activos con HFC-134a. Cuando tiene lugar tal dilatación en la válvula, el ajuste de los componentes mutuamente deslizables, como las cámaras dosificadoras y los núcleos de las válvulas, se afecta adversamente y pueden adherirse entre sí o soltarse, haciendo que la válvula se fugue o deje de funcionar por completo.

Este problema ahora ha sido resuelto utilizando un dispositivo para proporcionar dosis farmacéuticas, el cual comprende un recipiente, rellenado con una composición farmacéutica que incluye un agente farmacéutico activo en una solución de HFC-134a o HFC-227 licuados, y un portador seleccionado de alcoholes, polioles, derivados (poli) alcoxi, ésteres alquílicos de ácidos grasos, polialquilenglicoles y dimetilsulfóxido aceptables para uso farmacéutico, y medios válvula arreglada para suministrar dosis de aerosol de la composición farmacéutica hacia el exterior del recipiente, en donde cuando menos una porción del dispositivo esta formada de un poliéster. Preferiblemente, la válvula propuesta incluye cuando menos un componente formado de un poliéster, cuyo componente, más preferiblemente, es una cámara dosificadora/o un núcleo de válvula.

En otras modalidades, el recipiente comprende un poliéster y preferiblemente, consiste en metal forrado con un poliéster. La tapa del recipiente también puede ser asi formada.

Además de permitir la solución de los problemas de dilatación antes mencionados, la ventaja de este aspecto de la presente invención es que puede evitarse el uso de componentes metálicos de la válvula, costosos.

Los poliésteres preferidos son dicarboxilatos de polialquilenbenceno, más preferiblemente tereftalatos de polialquilenos y, más preferiblemente, un tereftalato de polibutileno .

Estos materiales, preferiblemente, tienen una densidad de aproximadamente 1.3 g/cm3 y una absorción de agua de aproximadamente 0.6% (saturación a 23°C) . Los poliésteres también son preferiblemente de naturaleza parcialmente cristalina y tienen un intervalo de fusión cristalina de 220-225°C.

Los ejemplos de los tereftalatos de polibutileno adecuados incluyen los disponibles con la marca registrada Celanex® de HOECHST UK Limited, Walton Manner, Milton Keynes, Bucks MK7 7AJ, Reino Unido. Particlarmente preferidos son Celanex® 2500 y Celanex® X 500/2.

Existe una variedad de tipos de dispositivos para aerosol convencionales que son capaces de dosificar volúmenes muy precisos. Sin embargo, esto solo no puede asegurar la administración de una dosis especifica.

Cuando las composiciones farmacéuticas se administradas por vía sublingual, es particularmente importante que estas sean precisamente suministradas en el área sublingual. El área sublingual es relativamente pequeña y puede ser difícil de llegar debido a la posición bajo la lengua. Si la composición no se pone en contacto con la mucosa sublingual, no será rápidamente absorbida y, en realidad, no podrá ser absorbida directamente deningún modo. Es claro que esta situación conduce a administrar una inadecuada dosis y el paciente no recibe la cantidad deseada de agente farmacéutico activo.

Por tanto, un problema asociado con la administración sublingual de las composiciones farmacéuticas es la dificultad de asegurar que una dosis predecible se ponga en contacto con la mucosa sublingual. Esto puede ser particularmente problemático cuando la composición se suministra por aspersión. Hay algunos factores que influyen particularmente en la capacidad de asegurar que una composición dosificada entre en contacto con el área relativamente pequeña de la mucosa sublingual .

En primer lugar, la dirección y distribución de la composición nebulizada son claramente importantes. Si la composición nebulizada se extiende o dispersa al salir del dispositivo en aerosol o aspersión, es muy probable que haga contacto con otra área grande de la cavidad oral además de la mucosa sublingual. Esto hará poco probable que todas la composicione sea absorbida y algo del agente activo no tenga un efecto, reduciendo con esto efectivamente la dosis administrada.

En segundo lugar, la velocidad a la cual se dosifica la composición también desempeña un papel, en vista de que la mucosa sublingual esta relativamente cerca del dispositivo dosificador cuando se utiliza. Si la composición viaja a gran velocidad, cuando entra en la cavidad orales muy probable que rocíe alrededor de la cavidad, en lugar de entrar en contacto casi exclusivamente con la mucosa sublingual, como se desea.

En la actualidad no hay dispositivos para aerosol a la medida para administración sublingual. En cambio, generalmente se utilizan los dispositivos para aerosol convencionales de diversos tipos, y el usuario debe intentar dirigir el aerosol al área sublingual.

La mayor parte de los dispositivos para aerosol convencionales, conocidos, constan principalmente de un recipiente en el cual se almacena la composición, la composición siendo dosificada desde un orificio o salida, desde donde se deja dispersar generalmente, a menudo creando una nube de gotas de la composición dosificada. Cuando se usan tales dispositivos para suministro sublingual, el usuario puede, cuando menos, intentar controlar la dirección generalmente en la que la composición es dosificada apuntando el dispositivo como un todo en una cierta dirección. Sin embargo, será difícil, sino imposible, a un área pequeña objetivo como la mucosa sublingual, especialmente cuando esta colocada bajo la lengua.

Muchos dispositivos par i aerosol convencionales usan un propelente, en donde la composición es dosificada a través de un solo orificio, Esto generalmente condece en la composición dosificada a gran velocidad que, como ya se describió, es indeseable en el suministro por aerosol sublingual .

Un ejemplo de dispositivo para uso convencional generalmente capaz de dosificar dosis exactas es un dispositivo regulador de dosis también llamado inhalador, o dispositivo MDI, frecuentemente usado para dosificar fármacos para el tratamiento de asma o angina y que tiene una válvula invertida. Un dispositivo MDI convencional comprende un recipiente para aerosol presurizado, el cual lleva la composición que será administrada para terapia por inhalación. El recipiente esta encerrado en una envoltura que incluye una pieza bucal y un pasaje que conduce desde el orificio o salida del recipiente hasta la pieza bucal. La pieza bucal esta moldeada para mantenerse cómodamente entre los labios cuando se dosifica la composición farmacéutica.

Los dispositivos MDI disponibles por lo regular propuestos específicamente para suministro hacia el pulmón. La composición dosificada se dirige a la parte posterior de la garganta, y la inhalación por parte del paciente da como resultado que la composición vaya hacia adentro de los pulmones desde la cavidad oral. Aunque los dispositivos MDI pueden distribuir dosis reproducibles y exactas, tale dispositivos no son bien adecuados para el suministro sublingual por dos razones. Primera, los dispositivos son moldeados para dirigir las sustancias dosificada a la parte posterior de la garganta y no bajo la lengua. En segundo lugar, debido a que la sustancia es inhalada, esta es dosificada a gran velocidad.

De esta manera, en una modalidad preferida de la presente solicitud, un dispositivo para aerosol o atomizador, tiene una pieza bucal a la medida, la pieza bucal se adaptada a un canal y dirige la composición dosificada de acuerdo con la presente invención, desde un orificio del dispositivo, hacia el área sublingual del usuario. Una pieza bucal asi puede utilizarse junto con un dispositivo para aerosol habitual, como uno de los tipos ya descritos.' Preferiblemente, la pieza bucal del dispositivo dosificador se inclina en relación con el cuerpo principal del dispositivo, para que la pieza bucal dirija la composición dosificada hacia la mucosa sublingual cuando el dispositivo es activado cuando se mantiene en la posición normal para su uso.

Puede utilizarse una pieza bucal asi junto con cualquier dispositivo que tenga una válvula recta o invertida. En una modalidad preferida, el dispositivo tiene una válvula invertida, tales dispositivos generalmente son capaces de dispensar volúmenes exactos de composición.

De acuerdo con otra modalidad preferida, la pieza bucal para dirigir la composición dosificada hacia el área sublingual es parte de una envoltura en la cual se sostiene el cuerpo principal, incluido el recipiente, del dispositivo, de aerosol. La pieza bucal puede ser fijada rígidamente con relación con la envoltura o la conexión entre la envoltura y la pieza bucal puede ser flexible, permitiendo ajusfar el ángulo de la pieza bucal en relación con el cuerpo principal del dispositivo.

En otra modalidad, la pieza bucal se moldea en forma tal que ayude a la dispersión dirigida de la composición hacia el área sublingual de la boca.

Preferiblemente, la pieza bucal es bastante larga para permitir situar la abertura de la pieza bucal bajo la lengua cuando se dosifica la composición. Esto reduce la cantidad de composición dosificada a otras partes de la cavidad oral que no sea el área sublingual. Aún más preferiblemente, para mayor comodidad y mayor facilidad de uso, la pieza bucal también es una forma delgada, que se adapta cómodamente bajo la lengua o se sostiene cómodamente para dirigir el aerosol hacia el área sublingual .

Además, la pieza bucal también puede ser moldeada en tal forma que impida que la composición dosificada se disperse después de que ésta sale de la pieza bucal. Como se mencionó antes, cuando una composición se dosifica por un dispositivo para aerosol convencional, ésta generalmente se dispersa, formando una nube. Esto es indeseable cuando el objetivo es un área pequeña de la cavidad oral. En una modalidad preferida, la abertura de la pieza bucal no es mayor que el tamaño promedio del área sublingual. Esto significa que, a pesarde algún grado de dispersión de la composición dosificada después de que ésta sale pieza de la boca, la dispersión será limitada para asegurar que el área de la cavidad oral que entra en contacto con la composición dosificada corresponda generalmente al área sublingual, siempre que la composición sea dosificada en la dirección correcta.

También es ventajoso que el dispositivo dosificador esté adaptado para reducir o controlar la velocidad a la cual la composición dosificada sale del dispositivo. Esto ayudará a asegurar que la composición entre en contacto con la mucosa sublingual y permanezca en contacto por bastante tiempo para que el agente farmacéutico activo sea absorbido. Tal control puede ser proporcionado, hasta cieto punto, por la forma de la pieza bucal del dispositivo dosificador.

De esta manera, de acuerdo con otra modalidad preferida de la presente invención, la pieza bucal del dispositivo para aerosol tiene un área de sección transversal que primero aumenta progresivamente y luego disminuye. La forma de "ornitorrinco" resultante controla la velocidad de dosificación de la composición y limita su dispersión. Es claro que una variedad de formas moldeadas para la pieza bucal pueden utilizarse para reducir la velocidad de la composición dosificada.

En otra modalidad preferida, la velocidad a la cual se dosifica la composición también se reduce proporcionando al dispositivo una pluralidad de orificios a través de los cuales se libera la composición. La disposición de más de un orificio reduce la fuerza con la que se libera la composición dosificada desde el cuerpo principal del dispositivo, con esto se reduce su velocidad de salida. A más orificios a través de los cuales se dosifica la composición, menor la velocidad de la sustancia dosificada.

En una modalidad todavía más preferida, en un dispositivo que tiene una pluralidad de orificios, éstos orificios pueden ser moldeados y colocados para que sean dirigidos, preferiblemente sirven para dirigir los chorros individuales de la composición dosificada hacia otro, para evitar una dispersión indeseable e innecesaria de la composición alrededor de la cavidad oral.

Más preferiblemente, los orificios se dirigen para que los chorros converjan en un punto que sea aproximadamente la misma distancia desde la boquilla del dispositivo donde estará el área sublingual a partir de la boquilla cuando se utilice el dispositivo. De esta manera, la composición deberá hacer contacto con un área relativamente pequeña, evitando desperdicio causado por la composición dispersada hacia otras áreas que no sean la mucosa sublingual.

En una modalidad preferida de la invención, los orificios del dispositivo además se adaptan para dosificar partículas de un tamaño particular, optimizando asi la absorción a través de la mucosa sublingual.

Un problema que algunas veces se encuentra con los dispositivos para aerosol o aspersión convencionales es que hay algún grado de interacción entre el recipiente y la composición almacenada en éste. Esta interacción puede ser en forma de corrosión del recipiente por la composición, o lixiviación de los materiales del recipiente hacia la composición, de los cuales, ambos son evidentemente indesables. Tal interacción entre el recipiente y sus contenidos pueden acortar significativamente la vida media del recipiente. Además, la contaminación resultante de la composición puede ser dañina. Incluso composiciones aparentemente inertes pueden eventualmente interactuar con sus recipientes cuando se almacenan por periodos prolongados.

Tal interacción entre el recipiente y sus contenidos es un problema particular con las composiciones de la presente invención porque cannabis y sus análogos y derivados son altamente corrosivos. De esta manera, estas composiciones no pueden ser almacenadas en los recipientes metálicos acostumbrados durante periodos de tiempo significativos.

Se encontró que los recipientes de vidrio son considerablemente más resistentes a las interacciones con composiciones que los recipientes de plástico y metálicos usados normalmente. Por tanto, en otra modalidad preferida de la presente invención, los dispositivos para dispersar en aerosol las composiciones de la invención incluyen recipientes de vidrio dentro de los cuales se almacena la composición.

Preferiblemente, para proporcionar protección adicional contra la interacción, la superficie interna del recipiente de vidrio puede ser revestida. Los recipientes revestidos deberán tener propiedades superficiales parecidas al cuarzo, que es altamente inerte. En una modalidad particularmente preferida, la superficie del recipiente de vidrio se reviste con una capa ultradelgada, unida químicamente, de óxido de silicona puro. El grosor de tal capa puede estar preferiblemente entre 0.1 y 0.2 micrones. Una capa tal puede ser aplicada por un proceso en donde la superficie inerte del recipiente primero se activa usando oxígeno puro. Después, el gas de revestimiento de óxido de silicona se introduce en del recipiente. Entonces se inicia una reacción de plasma por energía de microondas, conduciendo a la formación de una capa de óxido de silicona sobre la superficie inerte de recipiente de vidrio .

Desde luego, otros revestimiento inertes aplicados a la superficie del recipiente de vidrio también puedne proteger el vidrio de la interacción con la composición que será almacenada en éstos. El efecto de tal revestimiento es particularmente evidente con el tiempo, el revestimiento proporciona una barrera inerte entre el recipiente de vidrio y la composición almacenada en éste.

Una ventaja adicional de los recipientes de vidrio es que es mucho más difícil manipularlos indebidamente, o adulterarlos, que los recipientes convencionales. El abastecimiento de recipientes a prueba de adulteraciones para composiciones farmacéuticas dificulta el acceso a la composición. Es particularmente deseable prevenir la extracción de la composición del recipiente cuando la composición farmacéutica puede ser utilizada para abuso, como las composiciones de la presente invención.

Los recipientes hechos de materiales convencionales como metal, como aluminio, o plásticos, son vulnerables a la manipulación indebida. Estos materiales pueden ser perforados, por ejemplo, con una jeringa, y la composición farmacéutica dentro del recipiente puede ser extraída o puede adicionarse material a los contenidos del recipiente. En algunas circunstancias, tal manipulación indebida puede hacerse sin que se note.

Por el contrario, el vidrio no puede ser perforado de esta manera. Generalmente, debido a su tendencia a la ruptura o estrellarse, será muy difícil, sino imposible la manipulación indebido con un recipiente de vidrio, sin destruir el recipiente. Con un recipiente de vidrio presurizado en un dispositivo para aerosol o aspersor será particularmente difícil la manipulación indebida. Estos recipientes serán presurizados , por ejemplo, a una presión de 6-8 bar y son verdaderamente propensos explotar si se manipulan indebidamente, en vista de que el vidrio tiene una tendencia a la ruptura o estrellarse, como se discutió antes. Esto hará prácticamente imposible que los contenidos del recipiente sean recolectados.

Para reducir el riesgo de rompimiento accidental del recipiente de vidrio relativamente frágil durante el uso normal, es preferible encerrarlo en una envoltura protectora. Una envoltura así reducirá el riesgo de rompimiento del recipiente por accidente, cuando se caiga .

Otra ventaja obviamente proporcionada por el uso de un recipiente hecho de vidrio es el hecho de que es transparente. De esta manera, los contenidos del recipiente serán potencialmente visibles. Cuando se encierra el recipiente en una envoltura, la envoltura puede ser provista con una ventana, o puede ser transparente, para permitir observar se contenido del recipiente .

La posibilidad de ver la cantidad de composición que sobra en el recipiente puede ser muy útil, especialmente cuando el usuario depende del uso frecuentemente de la composición, ya que podría ser sumamente indeseable que la composición se acabase de manera impredecible . Por ejemplo, cuando el recipiente contiene un analgésico fuerte, sería sumamente indeseable que el paciente únicamente se diera cuenta que la composición se ha acabado cuando requiere una dosis que no esta disponible. Cuando el paciente puede ver la composición dentro del recipiente, será fácil averiguar cuándo el suministro de la composición esta próximo a acabarse y cuando será necesario adquirir más.

De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, para ayudar más al monitoreo de la cantidad de composición que sobra en un recipiente, el recipiente esta provisto con marcas para mostrar cuantas dosis sobran dentro del recipiente. De esta manera, por ejemplo, se proporciona una línea de aviso, indicando que es tiempo de obtener más composición cuando el nivel dentro del recipiente llega a esa línea. De otro modo, cuando el recipiente esta encerrado en una envoltura, las marcas están sobre la envoltura, preferiblemente pegadas al recipiente.

Algunos ejemplos de dispositivos para suministro sublingual de cannabis ahora serán descritos, únicamente por medio de ejemplos, y con referencia a los siguientes dibuj os .

La Figura 1 es una vista de un corte transversal de una modalidad de un dispositivo de acuerdo con la invención, el dispositivo tiene una válvula recta.

La Figura 2 es una vista de un corte transversal de una modalidad de una envoltura, que incluye una pieza bucal, para un dispositivo de válvula invertida, de acuerdo con la presente invención.

La Figura 3 es una vista de la parte inferior de la envoltura que se muestra en la Figura 2.

La Figura 4 es una vista en perspectiva de la envoltura mostrada en la Figura 2.

La Figura 5 es una vista hacia abajo de la pieza buca de la envoltura mostrada en Figura 2, la envoltura contiene un dispositivo para aerosol con una boquilla que tiene tres orificios.

La Figura 6 es una vista lateral de un dispositivo con una válvula recta, y una pieza bucal de acuerdo con la presente invención.

La Figura 7 es una vista en perspectiva del dispositivo mostrado en Figura 6, en donde el dispositivo para aerosol se activa por presión descendente de la parte superior del dispositivo.

El dispositivo 1, mostrado en la Figura 1, consiste en una lata pequeña substancialmente cilindrica 2 sellada con una tapa 3. La lata pequeña 2 y la tapa 3 pueden ser elaboradas de una variedad de materiales. Preferiblemente, la lata pequeña y el casco están formados de acero inoxidable o vidrio. Esto es por que algunas de las substancias cannabis, que pueden ser usadas en la presente invención, son productos químicos "agresivos" y pueden atacar o "debilitar" los materiales del recipiente. La lata pequeña y la tapa pueden estar forradas con un poliéster (como Celanex® 2500) o una laca (no se muestra) .

Una pieza moldeada para el cuerpo de la válvula 4 consiste en una porción cilindrica 5, que define una cámara dosificadora 6 y una porción de pestaña escalonada 7, y esta formada por moldeo por inyección de Celanex® 2500. La porción de pestaña escalonada define un primer asiento anulado 8 revestido exteriormente y un segundo asiento anular 9 revestido interiormente. El primer asiento anular acomoda un anillo que sella el anillo 10 y el segundo asiento anular 9 acomoda una primera arandela sellante 11. La primera arandela sellante 11 esta ubicada para cooperar con la porción cilindrica 5 de la pieza moldeado para el cuerpo de la válvula 4 delimitando la cámara dosificadora 6.

Una base 12 de la porción cilindrica 5 de la pieza moldeada para el cuerpo de la válvula 4 completa el limite de la cámara dosificadora 6 y proporciona un asiento para una segunda arandela sellante 13.

El anillo sellante 10 y la primera y segunda arandelas sellantes 11 y 13 pueden ser formadas de un caucho de butilo, neopreno o uno de los elastómeros revelados para tal propósito en WO 92/11190.

Un núcleo de válvula 14 parcialmente hueco y substancialmente cilindrico, alargado, se ubica de manera deslizable dentro de la primera y segunda arandelas sellantes 11 y 13 y se extiende a través de un orificio 15, definido en la base 12. El núcleo de válvula 14 se forma moldeado por inyección de Celanex® 2500.

Un pasaje de entrada escalonada 16 se comunica entre un primer extremo 17 del núcleo de la válvula 14 y un orificio de entrada 18, formado a través del costado del núcleo de la válvula 14. De la misma manera, un pasaje de salida 19 se comunica entre el segundo extremo 20 del núcleo de la válvula 14 y un orificio de salida 21 formado a través del costado del núcleo de la válvula 14. Una pestaña anular 22 se extiende radialmente hacia afuera desde el núcleo de la válvula 14 entre los orificios de entrada y salida 18 y 21 y junto al orificio de salida 21.

Un resorte helicoidal para compresión, de acero inoxidable, 23 actúa entre la pestaña anular 22 y la segunda arandela sellante 13, empujando la pestaña anular 22 para entrar en contacto con la primera arandela sellante 11, de modo que el orificio de salida 21 se sitúa dentro de la primera arandela sellante 11 y con eso se aisla de la cámara dosificadora 6. En esta posición, como se muestra en la figura 1, el orificio de entrada 18 se localiza dentro de la cámara dosificadora 6. Un tubo flexible 24 es encajado dentro del pasaje de la entrada escalonado 16 y se extiende desde la cámara de aire 14 hasta la base de la lata pequeña 2 (como se muestra en la Figura 1) . De esta manera, el orificio de entrada 18 esta en comunicación con una región dentro de la lata pequeña 2 junto a su base 12.

La tapa 3 se une firmemente a la lata pequeña 2 por engarce y, de esta manera, mantiene el montaje de la pieza moldeada del cuerpo de la válvula 4, el núcleo de la válvula 14, el resorte helicoidal 23, las arandelas sellantes 11 y 13 y el anillo sellante 10 en su lugar, como se muestra en Figura 1, con el anillo sellante 10 y la primera arandela sellante 11 suficientemente comprimidos para sellar el interior del dispositivo 1 e impedir la salida de este contenido.

El movimiento hacia abajo de la cámara de aire en dirección de la flecha A, contra la acción del resorte 22 conducirá el orificio de salida 21 dentro de la cámara dosificadora inmediatamente después que el primer orificio 18 ha sido sellado desde la cámara dosificadora 6 por la segunda junta sellante 13.

Cuando se rellena con una composición de acuerdo con la presente invención, como se muestra en 25, el dispositivo 1 proporciona dosis medidas de la composición cuando se usa como sigue. El dispositivo 1 deberá sostenerse en la posición como se muestra en Figura 1, para que la composición 25, en virtud de su presión, entre en la cámara dosificadora 6 por el tubo 24, el pasaje de entrada 16 y el orificio de entrada 18. La opresión posterior del núcleo de la válvula 14, en dirección de la flecha A, sella el orificio de entrada 18 y de ahí el resto de la lata pequeña 2, desde la cámara dosificadora 6 y abre el pasaje de salida a la cámara dosificadora 6, por el orificio de salida 21. Debido a que la composición 25 en la cámara dosificadora 6 esta presurizada con el propelente, esta será expulsada de la cámara dosificadora 6 a través del orificio de salida 21 y el pasaje de salida 19. Si el núcleo de la válvula 14 entonces se deja regresar a la posición como se muestra en Figura 1, bajo la influencia del resorte 22, el orificio de salida 21 de nuevo se sella de la cámara dosificadora 6 y la cámara dosificadora 6 se volverá a llenar con la composición presurizada 25 desde la lata pequeña 2, por medio del tubo 24 r el pasaje de entrada escalonada 16 y el orificio de entrada 18.

Aunque la descripción anterior se refiere a un dispositivo que tiene una válvula recta, es evidente que también pueden utilizarse los dispositivos con válvulas invertidas para dosificar la composición de la presente invención. Los proveedores comunes de válvulas invertidas incluyen Bespak pie, King' s Lynn, UK, 3M, Neotechnic, Clitheroe, UK y Valois Pharm, Le Vaudreuil, Francia.

Las Figuras 2 a 7 muestran una pieza bucal de acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención. En las Figuras 2 a 5, la pieza bucal 100 se ilustra como parte de la envoltura 102 que se usa para contener un dispositivo de aerosol de válvula invertida. En las Figuras 6 a 7, la pieza bucal 200 se utiliza con un dispositivo de válvula recta habitual 202 y está fijada a la parte móvil del botón 204 del dispositivo dispensador. De esta manera, cuando el dispositivo esta en uso, se hunde el botón móvil 204 y la pieza bucal también es mueve en relación con el cuerpo principal del dispositivo dispensador.

Con la activación de cualquier tipo de dispositivo para aerosol ilustrado en las figuras, la composición contenida dentro del recipiente es dosificada desde el dispositivo en aerosol. Cuando esta deja el dispositivo en aerosol, la composición dosificada entra en la pieza bucal. La pieza bucal entonces canaliza la composición hacia la abertura de la pieza bucal 106. Durante el uso, la pieza bucal preferiblemente se coloca bajo la lengua, con la abertura de la pieza bucal junto al área sublingual. Esto asegura que la composición dosificada haga contacto, casi exclusivamente, con el área sublingual cuando sale de la pieza bucal.

Las figuras ilustran la forma preferida de la pieza bucal. La pieza bucal tiene una forma lisa, con un área que aumenta progresivamente en la sección transversal, que luego disminuye de nuevo hacia la abertura.

En la Figura 5 se muestran los orificios 300 del dispositivo dosificador. Hay tres orificios, y cada uno es direccional, para que los chorros de la composición dosificada converjan a una distancia predeterminada desde las salidas de los mismos.

Ahora siguen algunos ejemplos de composiciones de acuerdo con la presente invención.

Ejemplo 1 Una composición que contiene delta-9- tetrahidrocannabinol (delta-9-THC) con HFC-134a adecuada para su uso en un dispositivo como se describió antes puede ser formulada de los siguientes ingredientes: El aceite de menta se adiciona a la solución de delta-9-THC/etanol y se mezcla vigorosamente. 2.17 g de la solución resultante entonces es introducen en la lata pequeña 2 y se ensambla la válvula, que comprende la pieza moldeada del cuerpo de la válvula 4, la primera arandela sellante 11, la segunda arandela sellante 13, el resorte 22, el tubo 23, y un sello anular 10 entonces se sellan sobre la lata pequeña 2 como se muestra en Figura 1 por la tapa 3. Entonces se adiciona el propelente a la 5 lata pequeña siendo forzado a través del núcleo de la válvula 14 a gran presión, y entonces se revisan las fugas del dispositivo completo.

Ejemplo 2 [0 Una segunda composición que contiene delta-9-THC con HFC-134a adecuada para su uso en un dispositivo como se describió antes puede ser formulada de los siguientes ingredientes : 15 El delta-9-THC se disuelve en etanol en las proporciones expuestas arriba y 0.315 g de la solución resultante entonces se introduce en una lata pequeña 2 y se ensambla la válvula, que comprende la pieza moldeada del cuerpo de la válvula 4, la primera arandela sellante 11, la segunda arandela sellante 13, el resorte 22, el tubo 23 y un sello anular 10 entonces se sellan sobre la lata pequeña 2 como se muestra en Figura 1 mediante la tapa .3. Entonces se adiciona el propelente a la lata pequeña siendo forzado a través del núcleo de la válvula 14 a gran presión, y entonces se revisan las fugas del dispositivo completo. Después de que el propelente se introdujo a la lata, se disuelven las porciones restantes de la composición.

Ej emplo Una tercera composición que contiene delta-9-THC y es adecuada para su uso en un dispositivo como se describió arriba puede ser formulada de los siguientes ingredientes : Componente Porcentaje p/p g/lata Delta-9-THC 0.164 0.010 Etanol 96% BP 7.5 0.458 HFC-134a 92.336 5.641 total 100 6.11 El delta-9-THC se disuelve en etanol en las proporciones presentadas arriba y 0.315 g de la solución resultante entonces se coloca en una lata pequeña 2. Una válvula ensamblada (como se describió en el Ejemplo 2) entonces se sella sobre la lata pequeña 2 doblando o engarzando para dar forma y luego se adiciona el propelente HFC-134 a la lata pequeña, siendo forzado a través de la cámara de aire 14 a gran presión, y entonces se revisan las fugas del dispositivo completo. Después que el propelente entra a la lata se disuelven las porciones restantes de la composición.

Ejemplo 4 Otras composiciones que contienen delta-9-THC con HFC-134a, adecuadas para uso en un dispositivo como se describió en la presente, pueden ser formuladas con los detalles que se presentan en la siguiente tabla, en la que todas las figuras se dan en por ciento en peso.

Formulación A B C D E Delta-9-THC 0.164 0.164 0.164 0.164 0.164 Transcutol 9.984 4.992 Oleil alcohol 2.496 Propilenglicol 4.992 Etanol 4.992 7.488 4.992 20.51 pl34a 89.852 89.852 89.852 89.852 79.326 Total 100 100 100 100 100 Las formulaciones A-E se preparan usando una técnica similar a la mostrada en el Ejemplo 2 anterior. En resumen, el delta-9-THC se disuelve con el otro excipiente o excipientes (el excipiente HFC-134a) y la solución resultante entonces se coloca en una lata pequeña 2. Entonces se sella una válvula ensamblada sobre la lata pequeña 2 doblando y dándole forma y el propelente HFC-134a entonces se adiciona a la lata pequeña 2, siendo forzado a través del núcleo de la válvula 14 a gran presión. Después que el propelente entra en la lata pequeña 2, se disuelven las porciones restantes de cada composición.

Aunque únicamente se menciona delta-9-tetrahidrocannabinol en los ejemplos antes mencionados, otros agentes activos de cannabis previamente discutidos en esta solicitud, por tanton pueden ser substituidos en cantidades que se puedan disolver cuando menos parcialmente en la mezcla propelente/co-solvente .

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES Una composición farmacéutica formulada para suministro sublingual en aerosol que contiene un agente farmacéutico activo que es cannabis. La composición, como se menciona en la reivindicación 1, que además contiene un propelente. La composición como se menciona en la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde la cannabis es un extracto liquido derivado de la planta cannabis. La composición, como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, además contiene cuando menos un portador. La composición, como se menciona en la reivindicación 4, en donde cuando menos un portador es etanol. La composición como se menciona en la reivindicación 4, en donde cuando menos un portador es propilenglicol . La composición, como se menciona en la reivindicación 4, en donde cuando menos un portador es un polioxietileno derivado de aceite de ricino. La composición, como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 1, en donde la composición contiene una pluralidad de portadores . La composición, como se menciona en la reivindicación 8, en donde la pluralidad de portadores consiste en etanol y propilenglicol . La composición, como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición además contiene un surfactante orgánico. La composición como se menciona en la reivindicación 10, en donde el surfactante orgánico es oleil alcohol, trioleato de sorbitan, monoleato sorbitan, monolaurato de sorbitan, polioxietileno (20) monolaurato de sorbitan, polioxietileno (20) monooleato de soribitan, lecitina natural, oleil éter polioxietileno (2), estearil éter polioxietileno (2), lauril éter polioxietileno (4), copolímeros en bloque de oxietileno y oxipropileno, ácido oléico, lecitina sintética, dioleato de dietilenglicol, oleato de tetrahidrofurfurilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monorisinoleato de glicerilo, alcohol cetilico, alcohol estearilico, cloruro de cetilpiridinio, aceite de olivo, monolaurato de glicerilo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de semilla de girasol. La composición, como se menciona en la reivindicación 11, en donde el surfactante es oleil alcohol . La composición, como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente farmacéutico activo es delta-9-tetrahidrocannabinol o una sal aceptable para uso farmacéutico de éste. La composición, como se menciona en la reivindicación 13, en donde el delta-9-tetrahidrocannabinol está en estado anhidro, hidratado o solvatado, preferiblemente, en cualquier estado anhidro. 15. La composición, como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones anteriores substancialmente libre de ácidos orgánicos débiles o inorgánicos fuertes . 16. La composición, como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, además contiene un aceite saborizante, preferiblemente aceite de menta. 17. La composición, como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, además contiene un agente farmacéutico activo. 18. El uso de cannabis en la preparación de una formulación farmacéutica en aerosol para administrar a un paciente por la vía sub-lingual. 19. El uso, como se menciona en la reivindicación 18, en donde la formulación farmacéutica tiene una composición como se menciona en una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 17. Un dispositivo para proporcionar dosis f rmacéuticas, el cual comprende un recipiente relleno con una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 17 y un medio válvula arreglado para suministrar dosis en aerosol de la composición farmacéutica hacia el exterior del recipiente. Un dispositivo bomba aspersora que contiene una composición farmacéutica formulada para suministro sublingual en aerosol, en donde el agente farmacéutico activo es cannabis. El dispositivo, como se menciona en la reivindicación 21, en donde el cannabis es un extracto liquido derivado de la planta cannabis. El dispositivo, como se menciona en la reivindicación 21 ó 22, en donde la composición además contiene cuando menos un portador. El dispositivo, como se menciona en la reivindicación 23, en donde cuando menos un portador es etanol. El dispositivo, como se menciona en la reivindicación 23, en donde cuando menos un portador es prolietilenglicol . El dispositivo, como se menciona en la reivindicación 23, en donde cuando menos un portador es un derivado de aceite de ricino polioxietilado . El dispositivo, como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 21 hasta 26, en donde la composición contiene una pluralidad de portadores diferentes . El dispositivo, como se menciona en la reivindicación 27, en donde la pluralidad de portadores consiste en etanol y propilenglicol . El dispositivo, como se menciona en una cualquiera de las reivindicaciones 21 hasta 28, en donde se adapta una válvula o pieza bucal para pulverizar una dosis hacia la mucosa sublingual de un paciente. El dispositivo, como se menciona en una cualquiera de las reivindicaciones 21 hasta 29, en donde el dispositivo se adapta para dosificar partículas de un tamaño especifico, optimizando así la captación sublingual . El dispositivo, como se menciona en una cualquiera de las reivindicaciones 21 hasta 30, además comprende una válvula dosificadora . El dispositivo, como se menciona en una de las reivindicaciones 21 hasta 31, en el cual el dispositivo comprende una lata pequeña o tapa formadas de acero inoxidable o vidrio. El dispositivo, como se menciona en la reivindicación 33, el cual se adaptada para dosificar partículas de un tamaño específico, optimizando así la captación sublingual. El dispositivo, como se menciona en la reivindicación 33 ó 34, además comprende una válvula dosificadora .