CN106232130A - 大麻提取方法和组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了通过使用芦荟提取大麻植物材料的方法，包含所得到的大麻芦荟提取物的组合物，使用该提取物减轻皮肤病症的方法和用于局部施用该提取物的涂药器。

Description

大麻提取方法和组合物

本申请要求2014年3月21日提交的美国临时专利申请61/968,893的申请日的优先权权益，将其公开内容通过引用并入本文中。

发明领域

本发明涉及从生物来源并且特别是从植物物质提取用于化妆品和药物应用的物质的方法。

背景和相关领域的描述

从人类开始之初，植物就已经被用作药理学活性物质的来源。一种这样的植物是大麻(Cannabis sativa)，俗称大麻(marijuana)，其含有如Δ⁹-四氢大麻醇和其他大麻素这样的药理学活性物质，该活性物质在历史上通过抽吸大麻干叶被摄入。

对于药物和化妆品目的，使用粗制植物材料产生许多问题。首先，其使得剂量未知以及潜在地高度可变。其次，药理学活性物质可能只占所讨论植物的一小部分。第三，所需的药理学活性物质可能与有毒的或者不合需要的掺杂物混合。为此，常常希望从其生物来源提取所需的药理学活性成分。这样的考虑促使了，例如，在十八世纪中期从柳树皮提取水杨酸，以及在二十世纪中期从太平洋紫杉树提取紫杉醇。

Elsohly和Ross的US6730519公开了一种涉及使用非极性溶剂并通过氧化铝柱上的柱色谱纯化的提取方法。

Schmidt和Coco提交的US20030017216公开了一种使用各种有机溶剂但以缩短的提取时间段来主要提取植物表面结构的提取方法。

Whittle等的US7622140公开了一种使用热空气来使大麻素挥发的提取方法。

Whittle等的US7344736公开了使用亚临界CO₂从大麻植物材料提取大麻素的提取方法，而Mueller和Mueller提交的US20040049059同样公开了超临界CO₂提取方法。相似地，Castor等提交的US20080103193公开了使用超临界或近临界二氧化碳、一氧化二氮、乙烯、乙烷、丙烷和氯二氟甲烷作为用于大麻植物材料的提取剂，使用或不用有机助溶剂。

Rosenblatt等提交的US20110256245公开了用于具有毛状体(腺毛状附属物)的大麻花修剪物的提取方法，涉及用冷水覆盖修剪物。

Newland提交的US20120264818公开了用二甲基亚砜提取大麻植物材料，并且将所得提取物用作局部施用的组合物，用于各种皮肤疾病(如皮炎)的治疗。

Hospodor的US8343553公开了一种用于制备大麻植物材料的提取物的设备，Hospodor和Rapp提交的US20130251824同样公开了设备。

Barringer提交的US20130079531公开了一种用于快速提取大麻植物材料的方法，通过在低于室温下与有机溶剂短暂接触来最小化非大麻素杂质的提取。

Letzel等的US8337908公开了大麻提取物的用途，尤其是用于在各种皮肤疾病治疗中的局部使用，这样的提取物通过多种已知的提取方法和提取剂来制备。

Whittle的US8603515公开了大麻素的药物制剂，用于通过泵作用喷雾来给药。

Ross等的US8512767公开了适用于舌下气溶胶或喷雾递送的大麻衍生的组合物。

Guy和Pertwee提交的US20080119544公开了大麻提取物的各种治疗用途，Robson和Guy提交的US20080139667同样公开了用途。Di Marzo等提交的US20100249223公开了大麻素提取物的治疗和预防用途，尤其是与皮肤癌有关的。

Smothers的US8524286公开了使用芦荟从欧洲夹竹桃(Nerium oleander)提取强心苷。

将以上每篇参考文献的全部内容通过引用并入本文中。

尽管从1937年开始在美国拥有或使用大麻一直是非法的，但大麻素的药性(例如，用于治疗青光眼)已经变得越来越被重视，这推动了促进合法和受控的大麻素的医疗应用的尝试。从大麻植物材料提取大麻素和四氢大麻醇通过允许已知和/或预定功效和纯度的组合物的给药促进了其在临床上的使用。因此，需要一种从大麻属植物有效提取药物活性化合物的方法，并且特别是使用自身是化妆品可接受的或有益的提取剂。

发明概述

本发明提供了一种使用芦荟(如源自真芦荟(Aloe vera))作为提取剂从源自大麻属植物的植物材料提取大麻素(如大麻二醇和Δ⁹-四氢大麻醇)，以产生大麻芦荟提取物的方法。该提取物尤其对于减轻皮肤病症是有用的。在更多的实施方案中，本发明提供了包含所得到的大麻芦荟提取物的药物或化妆品组合物，使用这类组合物的方法，和包含所述提取物或组合物的涂药器。

优选实施方案的详述

定义

除非另外指出，技术术语采用McGraw-Hill Dictionary of Scientific andTechnical Terms(McGraw-Hill科学和技术术语词典)，第6版中说明的含义。

“植物材料”是指植物的任何部分，并且包括树皮、木材、叶、茎、根、花、果实、种子、浆果以及渗出物，其任选已经干燥、切成片、研磨或粉末化。

“大麻”是指大麻属的植物。所述属包括大麻(Cannabis sativa)(有时候分成两个亚种印度大麻(Cannabis indica)和莠草大麻(Cannabis ruderalis)，及其所有变种、化学变型和亚种，以及还包括从遗传杂交、自杂交获得的植物或其杂种。

“大麻植物材料”是指源自大麻属植物的植物材料。其包括大麻叶和茎，其优选可以切成片、研磨、干燥和/或粉末化，以促进提取。

“芦荟”是指源自芦荟(Aloe)属植物的粘液，芦荟属其中包括木立芦荟(Aloearborescens)、珍珠芦荟(Aloe aristata)、二歧芦荟(Aloe dichotoma)、恩戈培芦荟(Aloenyeriensis)、斑纹芦荟(Aloe varvegata)、Aloe wildii和库拉索芦荟(Aloe barbadensismiller)种，其中“粘液”在此是指从芦荟属植物叶内获得的粘性凝胶。通过本领域技术人员公知的方法获得源自芦荟种(如库拉索芦荟)的粘液。例如，US4957907，将其全部通过引用并入本文中，详细描述了一种用于生产芦荟的程序。由此获得的芦荟可以以液体形式或作为粉末(例如，通过冻干制得)来使用，所述粉末在加入水中时重建成液体形式。

如本文中使用的“大麻素”是指大麻属植物中发现的药物活性化合物，最主要是Δ⁹-四氢大麻醇、Δ⁸-四氢大麻醇和大麻二醇，但也包括大麻醇和大麻萜酚。

“低级烷基”是指C₁-C₆线性、支链和脂环族烃。

“载体”是指促进化合物渗入细胞或组织中的化合物和/或提供用于将提取物例如施用于皮肤的介质的化合物，如二甲亚砜。

“稀释剂”是指引入组合物中以改变组合物的pH和/或渗透强度的盐和缓冲剂的水溶液，其中一个实例是磷酸盐缓冲盐水。

“真皮剂”是指加入组合物中以促进其局部施用的物质。实例包括配制化妆品中使用的成分，所述配制化妆品如油性软膏、水性软膏、霜剂、乳液(例如，化妆水、面乳)、乳状液、粉饼、肥皂、洗面奶、彩妆(身体彩妆、脸部彩妆)、遮斑霜、软膏或洗液，及其组合。

“皮肤病症”是指皮肤的各种临床病状和化妆弊病，并且包括脓肿、干性皮肤、日光损伤的皮肤、老化皮肤、痤疮、光滑性角化病、老年斑、雀斑、烧伤、日光损伤、热烧伤、放射烧伤、感冒疮、鸡眼、湿疹、牛皮癣、癣、疥疮、皮肤癌、基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、黑色素瘤皮肤癌、皮赘和/或疣目。

“药物学上可接受的载体”是指生物相容的(即，对宿主无毒)并且适用于药物学上有效物质的局部给药的物质。合适的药物学上可接受的载体包括但不限于稳定剂、润湿剂和乳化剂、用于改变摩尔渗透压浓度的盐、包囊剂、缓冲剂和皮肤渗透增强剂。药物学上可接受的载体的实例描述于Remington's Pharmaceutical Sciences(Alfonso R.Gennaro编辑，第18版，1990)。

所述组合物可以包含一种或多种药物学上可接受的载体。本领域公知的制备化妆品和适用于施用于皮肤的其他产品的其他成分可以用作药物学上可接受的载体。实例包括亲脂性化合物，如长链脂肪酸的甘油酯(例如，单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、月桂酸肉豆蔻酯和棕榈酸肉豆蔻酯)、羊毛脂醇、棕榈油和化妆品领域已知的其他化合物。

提取方法

在本发明的方法中，将大麻植物材料与提取剂混合，所述提取剂包含芦荟、基本上由芦荟组成或由芦荟组成，以形成大麻芦荟提取物。

提取方法包括以约1至约100份芦荟比1份大麻植物材料(w/w)，并且优选5-20份芦荟比1份大麻植物材料(w/w)，并且最优选约9份芦荟比1份大麻植物材料(w/w)的比例，将大麻植物材料与芦荟混合，尽管本领域技术人员可以针对任何特定的植物材料或提取剂来确定用于提取的最有效比例。

提取混合物可以任选地加热至约40℃至约100℃的温度，持续约1至10小时，但提取温度和时间对于提取都不是关键的，但可以增强提取的程度。相似地，在提取过程中，可以搅动提取混合物，通过例如搅拌、振荡、涡旋、超声波或其他方法，其的选择也不是关键的。

提取方法可以任选地进一步包括使用另外的提取剂，如低级烷基醇、酮和酯，其与芦荟一起形成提取混合物。合适的另外的提取剂的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、正-和异-丙醇、正-丁醇、叔-丁醇、丙酮、甲乙酮、甲氧基乙醇、2-丁氧基乙醇、二乙醚、丙酮、丁酮和乙酸乙酯。

由此获得的大麻芦荟提取物的芦荟提取物可以是并且优选是基本上与剩余的大麻植物材料分离的，通过例如过滤、分离、离心、过筛(例如，通过1或0.5微米筛网)和倾析或其他分离方法，包括使用滤网、筛网或纤维材料或其他人造材料或自然界发现的来自各种类型的岩石、沙子、粘土或木炭类型材料的多孔性质的材料，其选择不是关键的，以促进植物成分的进一步分离，如本领域已知的。此外，可以任选地通过如“冬化”这样的方法从大麻芦荟提取物除去各种脂质，所述冬化即冷却(例如，冷却至-20℃)，接着过滤，以除去蜡质渣。

大麻芦荟提取物正常是作为液体来回收的，但也可以转化和保持为固体(例如，冻干的)用于贮存，其例如可以通过加水重建成液体。

对于一些目的，生产具有不同比例的组分大麻素的大麻芦荟提取物可能是所需的。例如，在一些情况中，希望具有比例高于其他的Δ⁹-四氢大麻醇，以及比例高于Δ⁹-四氢大麻醇的大麻二醇。通过改变提取剂或提取条件，和/或针对其含有的大麻素的相对比例而选择的特定大麻栽培品种的选择，可以容易地实现这种不同大麻素的相对比例的操作。

药物组合物

如上所述获得的大麻芦荟提取物为包含大麻芦荟提取物和至少一种药物活性载体的药物组合物提供了基础。另一个实施方案提供了包含大麻芦荟提取物和至少一种真皮剂的化妆品组合物。

如本文中所使用的术语“药物组合物”是指与其他化学组分(如稀释剂、载体、赋形剂和助剂)结合以促进大麻芦荟提取物局部施用于生物体的大麻芦荟提取物。如本文中使用的术语“药物组合物”包括化妆品组合物和食品或营养药物组合物，其不一定打算用于特定皮肤病的治疗中。本发明的药物组合物可以以软膏、敷剂、糊剂、粉饼、香膏、油膏、药膏、润肤剂和其他适用于将物质给药于皮肤的形式来给药于皮肤。

此外，本发明的药物组合物还可以配制用于除了局部以外的其他给药途径。在一些情况中，例如，可能希望通过口服、舌下、颊、阴道或直肠来给药基于大麻芦荟提取物的组合物，为此，可以使用针对所考虑的给药途径选择的稀释剂、载体、赋形剂和助剂来制备合适的制剂。因此，本发明考虑了片剂、胶囊、液体凝胶、栓剂和其他公知的剂型作为用于给药包含大麻芦荟提取物的药物组合物的介质。

用于配制和给药药物组合物的技术可以在“Remington's PharmaceuticalSciences,”Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，第18版，1990中找到。

本文中所述的药物组合物本身可以给药于人患者，或作为其他药物组合物的一部分给药，在所述其他药物组合物中，将其与其他活性成分混合，如在联合治疗中，或与合适的载体或赋形剂混合。

治疗方法

本申请还公开了一种治疗或者减轻皮肤病症(如以上限定的)的方法，包括将有效量的本发明的药物组合物施用于受试者的皮肤。在这点上，治疗皮肤病症不一定表示药物治疗，并且因此例如可以包括提供通常与施用化妆品相关的益处，如使得皮肤变滑、变软或湿润，有利于肤色和皮肤紧致，缩小毛孔和减少痘印(blemishes)、斑和皱纹和/或毛发的外观。

在实践中，有效量的药物组合物表示施用含有足量大麻素的大麻芦荟提取物，以预防、减轻或改善待治疗受试者的疾病症状。确定多少构成有效量在本领域技术人员的能力范围之内，并且可能涉及针对其大麻素含量来测定给定部分的大麻芦荟提取物。

测定大麻素的方法，尤其是通过免疫方法，是文献中公知的，并且允许大麻芦荟提取物样品中的大麻素浓度的即时测定。Yan等的US5747352，Johnson等的US5910419，Viel和Ensing的US6720192，Pull等的US7749712和Takkinen等的US8518653分别描述了测定给定样品中的大麻素的量和相对比例的方法，将每篇全部通过引用并入本文中作为参考。

本发明的药物组合物的给药量通常将取决于待治疗的受试者、受试者的体重、皮肤病症的性质和严重性、给药方式、大麻芦荟提取物中的大麻素的浓度和性质以及开处方的医生的判断。

涂药器

本发明的更多实施方案提供了与大麻芦荟提取物或药物组合物结合使用的涂药器，其中该涂药器含有提取物或药物组合物并用于将其施用于受试者的皮肤。该涂药器可以采用手动泵、气溶胶罐、贴剂或滚涂装置(如用于施用除臭剂的那些)的形式。

实施例

实施例1

将干燥的大麻叶和茎(100g)研磨成细粉，称重至玻璃容器中并与源自库拉索芦荟叶子汁液的芦荟(900g)混合，所述芦荟已经加工成具有最大1ppm的蒽醌(芦荟素和/或芦荟大黄素)含量的液体，pH为3.7-4.1，并且含有0.1％山梨酸钾。

将所得到的提取混合物搅拌至均匀，并且将含有提取混合物的容器放入80-85℃的温度控制水浴中五小时，不搅拌。然后将调节后的提取混合物覆盖并使其冷却。

提取混合物冷却后，通过倾析从残余的植物材料分离出一部分混合物。然后通过过滤从任何剩余的植物材料分离提取物。然后将提取物搅拌至均匀。

然后将提取物通过大约1微米孔隙的介质过滤，接着通过0.5-1.0微米孔隙的介质第二次过滤，并且将所得到的提取物(基本上不含植物材料)储存在环境温度下的密封玻璃容器中。

实施例2

将如实施例1所述制备的提取物(基本上不含残留植物材料)以4重量份提取物比1重量份真皮剂的比例与真皮剂混合，基于药物组合物的总重。真皮剂含有甘油、甲基磺酰甲烷、水稻(Oryzo Sativa)(米糠)油、蓖麻(Ricinus Communis)(蓖麻)油、硬脂酸甘油酯、苯乙烯/丙烯酰胺共聚物、PEG-100硬脂酸酯、鲸蜡醇、二甲基硅油、卡波姆、辛乙二醇、甘油、辛酸甘油酯、苯丙醇、对羟基苯甲酸甲酯、生育酚(维生素E)和香料。

本领域技术人员将认识到可以进行各种不同的改变，而不脱离本发明的精神。本文中所述的本发明的各种实施方案只是说明性的而不是用来限制本发明的范围。

Claims (18)

1.制备大麻(Cannabis)芦荟提取物的方法，包括将大麻植物材料与包含芦荟的提取剂混合，由此形成大麻芦荟提取物。

2.权利要求1的方法，进一步包括从大麻芦荟提取物中分离大麻植物材料，以回收基本上不含大麻植物材料的大麻芦荟提取物。

3.权利要求1的方法，其中大麻植物材料源自选自大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)和莠草大麻(Cannabis ruderalis)的种。

4.权利要求1的方法，其中大麻植物材料源自大麻(Cannabis sativa)。

5.权利要求1的方法，其中将约1重量份至约50重量份的大麻植物材料与约1重量份至约100重量份的芦荟混合。

6.权利要求1的方法，其中提取混合物任选地进一步包含至少一种选自醇、酮和酯的另外的提取剂。

7.权利要求6的方法，其中另外的提取剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正-和异-丙醇、正-丁醇、叔-丁醇、丙酮、甲乙酮、甲氧基乙醇、2-丁氧基乙醇、二乙醚、丙酮、丁酮和乙酸乙酯，及其混合物。

8.权利要求1的方法，其中分离方法选自过滤、离心和倾析或其组合。

9.权利要求1的方法，进一步包括将混合物从约25℃加热至约100℃，持续在约1小时和约10小时之间的时间段。

10.按照权利要求1中所述制备的大麻芦荟提取物。

11.药物组合物，包含权利要求10的大麻芦荟提取物和至少一种药物学上可接受的载体。

12.化妆品组合物，包括权利要求10的大麻芦荟提取物和至少一种真皮剂。

13.治疗有需要的患者的皮肤病症的方法，包括将有效量的权利要求11的药物组合物施用于患者的皮肤。

14.权利要求13的治疗方法，其中皮肤病症选自脓肿、干性皮肤、日光损伤的皮肤、老化皮肤、痤疮、光化性角化病、老年斑、雀斑、烧伤、日光损伤、热烧伤、放射烧伤、感冒疮、鸡眼、湿疹、牛皮癣、癣、疥疮、皮肤癌、基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、黑色素瘤皮肤癌、皮赘和/或疣目。

15.通过美容治疗皮肤的方法，包括鉴定需要化妆品施用的受试者，并且将美容有效量的权利要求12的化妆品组合物施用于受试者的皮肤。

16.含有权利要求10的大麻芦荟提取物的涂药器装置。

17.权利要求16的涂药器，其中涂药器选自手动泵、气溶胶罐、贴剂或滚涂装置。

18.含有权利要求12的化妆品组合物的涂药器装置。